PT1374906E - Um processo para a preparação de compostos de inclusão de piroxicam: beta-ciclodextrina - Google Patents

Description

mh m otmmrm m msMmm m mmmmm t beta-ç iclooextriea.'» A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de inclusão de piroxicam com β-ciclodextrina.

Mais particularmente, de acordo com o processo da invenção, a solução aquosa de dois componentes é sujeita, antes da secagem, a um processo de congelação rápida. Os produtos resultantes têm caracteristicas fisico-quimicas assim como propriedades tecnológicas e biofarmacológicas que são vantajosas quando comparadas com as obtidas de acordo com os processos da arte anterior. Os produtos resultantes são adequados para preparar composições farmacológicas para administração oral. 0 piroxicam é um composto que pertence a classe dos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ) largamente aplicado na artrite reumatóide, osteoartrite, dor aguda nos distúrbios músculo-esqueléticos, dor pós-operatória ou pós-traumática e dismenorreia. 0 piroxicam tem uma fraca solubilidade na água (0,003% a um de pH de 5, 37 °C) e mostra uma molhabilidade de superfície baixa (ângulo de contacto com a água de 76°) e o seu ponto de fusão (198-200 °C) demonstra uma rede cristalina altamente ordenada.

Dado que a referida molécula mostra boas caracteristicas de permeabilidade de membrana, a sua fraca solubilidade é responsável pela velocidade de dissolução lenta nos fluidos gastrointestinais, que resulta por sua vez numa absorção lenta e num atraso do inicio da acção. A dissolução lenta também pode exacerbar efeitos secundários locais associados ao fármaco (por exemplo, irritação gástrica). O manuseamento do piroxicam é complicado devido ao seu possível polimorfismo e alterações tautoméricas. A referida molécula pode na verdade existir em duas formas polimórficas a e β, que têm a mesma estrutura intramolecular ΕΖΕ (I), mas diferentes interacções das ligações de hidrogénio intra e intermoleculares e no pseudopolimorfo que é o hidrato da forma iónica anfótera ZZZ; uma das formas de ressonância possíveis das quais está representada na fórmula (II) (Reck et al., Pharmazie, 1988, 43, 477; Bordner et al., Acta Crystallogr., 1984, C40, 989) .

Um método eficiente de superar os problemas relacionados com a solubilidade baixa do piroxicam baseia-se na preparação de complexos de inclusão com ciclodextrinas, como reivindicado na EP 153998. Na descrição que se segue, as expressões «complexos», «complexos de inclusão» e «compostos de inclusão» são utilizadas indiferenciadamente.

As ciclodextrinas (CD) são oligossacarideos cíclicos naturais que têm uma forma em macroanel semelhante a um toro, obtida por degradação enzimática de amido. As três ciclodextrinas principais consistem de unidades 6(a), 7(β) ou 8 (y) (l->4) D-glucopiranosídicas. Entre elas, a βϋϋ acabou por se revelar a mais útil para os complexos de piroxicam.

Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que o composto de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina (daqui em diante referido como ΡβΟϋ) se caracteriza por um padrão de absorção oral que é mais rápido e mais eficiente do que o do piroxicam sozinho (Deroubaix et al, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1995, 531). Em particular, a biodisponibilidade do ingrediente activo em termos de velocidade assim como de extensão de absorção nas primeiras duas horas é geralmente melhorada. No que diz respeito a estequiometria, o complexo de inclusão com a razão molar 1:2,5 foi melhor em comparação com complexos com razões de 1:1 ou 1:4 (Acerbi, Drug Inves., 1990, 2(4), 42). A formação do complexo de inclusão produz uma velocidade de dissolução e absorção maior de piroxicam do que qualquer alteração tecnológica da forma cristalina conhecida até ao momento (Acerbi et al., A pilot pharmacokinetic study after single oral administration of a sachet formulation of piroxicam:β-cyclodextrin inclusion complex versus a lyotablet formulation of plain piroxicam in healthy volunteers, póster apresentado no 8.° Simpósio Internacional de Ciclodextrina, Budapeste, 30 de Março a 2 de Abril, 1996 ; Wang et al., J. Clin. Pharmacol., 2000, 40(11), 1257-1266). O começo de acção mais rápido torna ο ΡβΟϋ particularmente eficaz como analgésico, isto é, para a gestão de doenças como a dor dentária, a dor pós-traumática, as cefaleias e a dismenorreia.

Os bons resultados alcançados com a utilização de ciclodextrinas baseiam-se no facto de, através da complexação, ser possível obter uma estrutura amorfa estável; dado que a forma amorfa tem uma área de superfície grande e a sua energia de rede é muito menor do que em cristais, quer a molhabilidade, quer a solubilidade aquosa do piroxicam aumentam. O piroxicam amorfo como tal é, na verdade, uma forma tão metastável que cristaliza em poucas horas (Redenti et al., J. Pharm., 1996, 129, 289).

Além disso, foi igualmente demonstrado pelos estudos de Raman que o piroxicam, no composto de inclusão de β-ciclodextrina, assume uma estrutura iónica anfótera com cargas positivas e negativas deslocalizadas semelhantes as do pseudopolimorfo de hidrato (II). Esta estrutura está estabilizada devido a interacção química com β-ciclodextrina por meio de ligações electroestáticas e de hidrogénio. 0 carácter dipolar da estrutura iónica anfótera melhora a solubilidade e a velocidade de dissolução do piroxicam e assim a sua velocidade de absorção (Bertoluzza et al., J. Mol. Struct., 1999, 480-481, 535).

Assim, para assegurar os melhores desempenhos em termos de velocidade de dissolução e velocidade de absorção, tão importantes para uma acção analgésica, o processo de produção do ΡβΟϋ deverá ser capaz de alcançar não só a totalidade da reacção de inclusão, mas também a amorfização completa de todo o produto. Além disso, dado que o perfil de dissolução é estritamente dependente da estrutura intramolecular assumida pelo piroxicam no composto de inclusão, o processo de produção deverá ser capaz de alcançar a conversão completa do piroxicam na forma iónica anfótera. O composto de inclusão de ΡβΟϋ amorfo na razão molar de 1:2,5 e no qual o piroxicam está completamente presente na forma iónica anfótera pode ser caracterizada pelo seu espectro de Raman, padrão de difracção de raio X sobre pó e comportamento térmico. 0 espectro de FT-Raman, obtido pela simples colocação do pó num recipiente, é apresentado na Figura 1. Ela mostra os seguintes picos principais no intervalo de 1650-1000 cm’:: (acuidade 1 1 csf ^ : 1613 e»;": (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w) , 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s) , 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (w) , 1234 (w), 1217 (vw) , 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w) , 1053 (w) , 1036 (w), 992 (w), 947 (brw).

Legenda: sh = ombro; s = forte; m = médio; w = fraco; vw = muito fraco; br = largo O traçado térmico depois da análise de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) não mostra nenhum pico de fusão endotérmico a 190-200°C típico de piroxicam cristalino. A curva de DSC típica é apresentada na Figura 2. As condições são as seguintes: temperatura inicial de 20 °C; velocidade de análise de 10 temperatura final de 250 °C.

Em termos gerais, os complexos de inclusão de ciclodextrina podem ser preparados com base nas reacções de estado líquido, estado sólido ou estado semi-sólido entre os componentes. O primeiro é conseguido pela dissolução da ciclodextrina e do fármaco num solvente conveniente e isolamento subsequente do complexo de estado sólido por cristalização, evaporação, secagem por pulverização (Tokomura et al., Yakuzaigaku, 1985, 45, 1) e liofilização (Kurozumi et al., Chem. Pharm. Buli., 1975, 23, 3062).

No estado semi-sólido, os dois componentes são amassados na presença de pequenas quantidades de um solvente adequado, e o complexo resultante é seco em estufa, peneirado e homogeneizado (Torreicelli et al., Int. J. Pharm., 1991, 75, 147). No método de estado sólido, os dois componentes podem ser opcionalmente peneirados para uniformizar o tamanho de partícula e misturado exaustivamente após o que são moídos num moinho de grande energia com aquecimento opcional, peneirados e homogeneizados.

Os referidos métodos também foram aplicados na preparação de compostos de inclusão constituídos por piroxicam (P) e ciclodextrinas (CD).

Por exemplo, a EP 153998 descreve que os complexos de P e CD numa razão molar compreendida entre 1:1 e 1:10 podem ser preparados de diferentes maneiras: a) por cristalização a partir de uma solução aquosa ou uma solução orgânica/aquosa contendo os dois ingredientes; b) por evaporação de uma solução de água/amónia; c) por liofilização ou atomização num feixe de ar (secagem por pulverização) de uma solução de água/amónia.

Todos os exemplos se referem a preparações de PβCD 1:2,5 numa escala laboratorial (de miligramas a gramas). A EP 449167 descreve um processo para preparar complexos de P:CD caracterizados pelo facto de os dois ingredientes, ambos em forma de pó, serem misturados juntos, e depois co- moídos num moinho de grande energia, cuja câmara de moagem tenha sido saturada com vapor.

Também neste caso se obteve a preparação de PpCD 1:2,5 que mostrava o melhor desempenho numa escala de gramas.

No Exemplo 2 da EP 449167, a velocidade de dissolução dos comprimidos contendo como ingrediente activo ο ΡβΟϋ 1:2,5 preparado de acordo com o processo reivindicado foi comparada com a de uma composição farmacológica análoga contendo o mesmo ingrediente activo obtido por diferentes métodos e com a composição de piroxicam na forma de cápsulas disponíveis no mercado. As condições do teste de dissolução não estão especificadas.

Neste teste, apesar de a velocidade de dissolução do piroxicam do complexo de inclusão obtido de acordo com o método da patente ter sido a mais alta, alcançou-se uma dissolução > 90% do piroxicam em dez minutos (600 ”) a partir de todas as formulações, incluindo as cápsulas. A WO 9528965 descreve complexos de inclusão com multicomponentes consistindo basicamente de um fármaco contendo um grupo ácido, uma ciclodextrina e uma base. A liofilização é genericamente mencionada apenas na descrição, que não dá nenhuma informação sobre as condições do processo.

Nagarsenker et ai., Indian J. Pharm. Scí. (1997), vol. 59, pp. 174-180 analisam a influência da hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPB) na dissolução de piroxicam e na irritação do estômago de ratazanas depois de administração oral. 0 problema técnico subjacente a invenção é obter bons desempenhos dos comprimidos preparados com o complexo, em termos de velocidade de dissolução, na passagem de uma escala laboratorial a escala industrial.

De acordo com a invenção, numa escala industrial, ο ΡβΟϋ 1:2,5 pode ser obtido por secagem por congelamento (liofilização). A liofilização é o processo de remover água de um produto por sublimação, isto é, a uma temperatura de produto que é mais baixa do que a sua temperatura eutética. Este processo é levado a cabo em equipamento de liofilização (secador por congelamento), que consiste de uma câmara de secagem com prateleiras de temperatura controlada, um condensador para reter a água retirada do produto, um sistema de arrefecimento para fornecer refrigeração as prateleiras e ao condensador e um sistema de vácuo para reduzir a pressão na câmara e no condensador, para facilitar o processo de secagem.

No caso do PpCD 1:2,5, o processo de liofilização de acordo com a invenção compreende os seguintes passos: i. dissolver piroxicam e β-ciclodextrina em água quente na presença de hidróxido de amónio; ii. dividir a solução nas bandejas colocadas nas prateleiras de temperatura controlada; iii. levar a solução até a uma temperatura de cerca de -10 °C para alcançar o seu congelamento completo; iv. baixar ainda mais a temperatura da solução congelada, isto é, a uma temperatura mais baixa do que a temperatura eutética do produto (-18 °C), isto é, pelo menos -20 °C e preferencialmente entre -30 °C e -40 °C; v. secar a solução congelada sob vácuo.

Descobriu-se, o que constitui um primeiro aspecto da presente invenção, que para obter ο ΡβΟϋ 1:2,5 caracterizado por: i) totalidade da reacção de inclusão; ii) amorfização completa; iii) conversão completa do piroxicam para uma forma iónica anfótera, é necessário arrefecer a solução até a uma temperatura em que o congelamento ocorra tão rápido quanto possível e de qualquer forma a uma velocidade igual ou maior do que cerca de 1

Uma velocidade de arrefecimento elevada é necessária para «congelar» e assim manter o estado sólido da mesma estrutura do complexo de inclusão em solução, com piroxicam na forma iónica anfótera.

Os inventores descobriram mesmo que, se o processo de arrefecimento for levado a cabo a uma velocidade mais baixa, a β-ciclodextrina começa a recristalizar antes do congelamento total da solução seguido da descomplexação do piroxicam e da perda parcial da estrutura iónica anfótera.

Para arrefecer a solução a uma velocidade igual ou maior do que cerca de 1 'C/Éis* as prateleiras de temperatura controlada deverão ser pré-arrefecidas a uma temperatura de pelo menos -30 °C, preferencialmente -40 °C.

Noutro modo de realização, para acelerar ainda mais o processo de arrefecimento, a solução do produto pode ser congelada fora do liofilizador, por exemplo, colocando-a num recipiente Dewar cheio de azoto liquido, submetendo depois o produto resultante, uma vez recuperado, ao processo de secagem no liofilizador.

Na verdade, descobriu-se que, e este é outro aspecto da invenção, como resultado do congelamento com azoto liquido, se forma um produto na forma de grânulos sólidos. Os grânulos sólidos, por sua vez, têm uma superfície de sublimação maior do que o pó na forma de camadas como obtido por congelamento da solução nas prateleiras de temperatura controlada, proporcionando assim a redução do tempo de secagem e um aumento do rendimento de produção.

Nenhum dos documentos da técnica anterior menciona a dificuldade da velocidade de arrefecimento para obter ΡβΟϋ liofilizado numa razão molar de 1:2,5 respeitando as características apresentadas acima, isto é; i) totalidade da reacção de inclusão; ii) amorfização completa; iii) conversão completa do piroxicam para uma forma iónica anfótera. Ainda assim, existe uma menção das vantagens que se podem conseguir em termos de rendimento produtivo submetendo a solução contendo o complexo a um tratamento de pré-congelamento em azoto líquido. 0 Exemplo 4 da EP 153998, que diz respeito a preparação de PPCD através de liofilização, afirma que a solução límpida foi colocada num liofilizador, pré-arrefecido a -20 °C. Não há referência a importância da velocidade de arrefecimento da solução e a temperatura de -20 °C não é suficiente para garantir uma velocidade de arrefecimento da solução quente igual ou maior do que 1 °C/min. Em Acerbi et al. (Drug Invest., 1990, 2, Supl. 4, 29-36), está esboçado um fluxograma que mostra o(s) processo (s) de produção do PPCD. No que diz respeito a liof ilização, só está indicada a temperatura da solução congelada antes da secagem (-40 °C).

Também neste caso nada se diz sobre a importância das condições do passo de congelamento e em particular da velocidade de arrefecimento.

As características do processo da invenção para preparar compostos de inclusão de PPCD tornar-se-ão mais claras a partir da descrição pormenorizada que se segue. O processo da invenção consiste na liofilização. Pode-se utilizar liofilizadores de uma grande variedade de tamanhos e configurações. Num primeiro passo, adicionam-se piroxicam e β-ciclodextrina numa razão molar conveniente e hidróxido de amónio num tanque que tenha uma torneira contendo água e que esteja a uma temperatura maior do que 60 °C, de preferência maior do que 70 °C, de maior preferência entre 70 e 75 °C, e depois agitam-se até dissolução. Num segundo passo, a solução quente é passada através da torneira para prateleiras de temperatura controlada pré-congeladas a pelo menos -30 °C, de maneira a que se alcance a temperatura de congelamento total (-10 °C) em menos de 90 minutos (velocidade de » 1 &C/wi'n«> , de preferência em menos de 60 minutos (velocidade de 1,5 ) . De preferência, as prateleiras são pré-congeladas a -40 °C para alcançar a temperatura de congelamento inicial (cerca de -5 em cerca de 30 minutos. Num terceiro passo, a temperatura é reduzida ainda a pelo menos -20 °C e de preferência até cerca de -30 °C e -40 °C, isto é, até uma temperatura mais baixa do que a temperatura eutética do produto (-18 °C), em cerca de 120 minutos (tempo total de congelamento: 210 minutos). O produto congelado é depois submetido a fase de secagem sob vácuo, fazendo com que a temperatura das prateleiras fique a 50-60 °C, de preferência a 55 °C.

Em alternativa, a solução quente é passada através da torneira para um recipiente Dewar cheio de azoto liquido, de maneira a que se alcance uma temperatura mais baixa do que a temperatura eutética (-18 °C) quase instantaneamente (velocidade muito maior do que 1 °C/min.). O produto congelado é recuperado e submetido a fase de secagem nas prateleiras da forma acima descrita.

De acordo com a invenção, utilizam-se piroxicam e β-ciclodextrina numa razão molar de 1:1 e 1:4, de preferência 1:2,5. No primeiro passo do processo, deve-se utilizar hidróxido de amónio concentrado, de preferência numa concentração de 28-30% p/p numa razão de 1:1 p/p no que diz respeito ao piroxicam. 0 complexo de ΡβΟϋ obtido com o processo da invenção pode ser vantajosamente utilizado para preparar composições farmacológicas que tenham actividade analgésica, anti-inflamatória e anti-reumática, para administração oral, rectal e tópica, de preferência sob a forma de comprimidos, comprimidos efervescentes ou saquetas para administração oral.

Os comprimidos para administração deverão conter entre 40 mg e 200 mg do complexo de 1:2,5 por unidade de dosagem, de preferência 95,6 mg ou 191,2 mg (correspondendo respectivamente a 10 e 20 mg de piroxicam) e lactose, crospovidona, amido glicolato de sódio, sílica, amido e estearato de magnésio como excipientes.

Os exemplos que se seguem ilustram melhor a invenção.

Exemplo 1 - Preparação de ΡβΟϋ 1:2,5 por liofilização

Verteram-se cerca de 50 litros de água para um tanque e aqueceram-se a temperatura entre 70° a 73° C. Adicionaram-se 8,6 kg (7,57 moles) de β-ciclodextrina, 1 kg (3,02 moles) de piroxicam e 1 kg de 28% de hidróxido de amónio sucessivamente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi deitada através da torneira para as prateleiras de temperatura controlada do liofilizador pré-arrefecido até -40 °C. Passados 210 minutos, o produto congelado alcança a temperatura de -30 para que seja submetido primeiro a uma fase de secagem primária sob vácuo fazendo com que a temperatura das prateleiras fosse de 50 a 60 °C, e depois a uma segunda fase de secagem a mesma temperatura para reduzir o conteúdo de água residual.

Retirou-se dos tabuleiros o produto de PPCD 1:2,5 sob a forma de camadas. O produto resultante mostra o espectro Raman e a curva térmica apresentados respectivamente nas Figuras 1 e 2. A análise por pó de raio X mostra o padrão de difracção difuso típico dos produtos amorfos.

Exemplo 2 - Velocidade de dissolução dos comprimidos

Prepararam-se comprimidos contendo PPCD 1:2,5 como ingrediente activo preparado de acordo com o método do Exemplo 1, por compressão directa de acordo com a seguinte composição:

Ingrediente Quant idade (mg/comprimido) ΡβΟϋ 1:2,5 191,2 Lactose monohidratada Crospovidona so Amido glicolato de sódio •'•D Sílica hidratada coloidal Amido pré-gelatinizado Ih Estearato de magnésio V Total 400 É bem sabido que os parâmetros utilizados para levar a cabo o teste de dissolução são muito importantes e podem afectar fortemente os desempenhos de dissolução. Para discriminar os vários complexos de inclusão, o teste de dissolução foi levado a cabo de acordo com o método USP com as seguintes alterações: dissolveram-se seis comprimidos em 300 ml de água a 37 °C e a 125 r.p.m.; retirou-se uma alíquota passados 10 minutos e o conteúdo do piroxicam foi determinado por análise espectrofotométrica.

Para obter o perfil de absorção desejado, a especificação de dissolução necessita de uma quantidade de piroxicam dissolvido > 90% em 10 minutos.

Os comprimidos contendo o complexo de ΡβΟϋ 1:2,5 obtidos de acordo com o processo da presente invenção (Exemplo 1) satisfazem essa especificação, enquanto os que contêm o mesmo complexo preparado de acordo com o processo da arte anterior não o fazem.

Lisboa, 12/07/2007

Claims (14)

1. Um processo de liofilização para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina numa razão molar de 1:2,5 compreendendo os seguintes passos: a) dissolver o piroxicam e a β-ciclodextrina numa razão molar de 1 para 2,5 e hidróxido de amónio em água a uma temperatura de pelo menos 60 °C; b) arrefecer a solução quente até a uma temperatura de cerca de -10 para alcançar o seu congelamento completo; c) secar a solução congelada sob vácuo. caracterizado pelo facto de a temperatura de -10 °C de congelamento completo da solução quente do passo a) ser alcançada a uma velocidade de arrefecimento igual ou maior do que 1 °C/min.

2. Um processo como reivindicado na reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a temperatura de congelamento completo da solução quente ser alcançada em menos de 90 minutos.

3. Um processo como reivindicado na reivindicação 2 caracterizado pelo facto de a temperatura de congelamento completo da solução quente ser alcançada em menos de 60 minutos.

4. Um processo como reivindicado na reivindicação 3 caracterizado pelo facto de a velocidade de arrefecimento ser de 1,5 °C/min.

5. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo facto de a solução quente do passo a) ser derramada sobre as prateleiras de temperatura controlada de um liofilizador e as referidas prateleiras do referido liofilizador serem pré-arrefecidas até uma temperatura de pelo menos -30 °C para alcançar uma velocidade de arrefecimento igual ou maior do que 1 °C/min.

6. Um processo como reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de as prateleiras do liofilizador estarem pré-arrefecidas a temperatura de -40 %:„

7. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 que compreende ainda o passo de baixar a temperatura da solução congelada do passo b) a uma temperatura de pelo menos -20 °C.

8. Um processo como reivindicado na reivindicação 7 caracterizado pelo facto de a temperatura ser reduzida a entre -30 °C e -40 °C.

9. Um processo como reivindicado na reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a solução quente do passo a) ser derramada para dentro de um recipiente Dewar cheio de azoto liquido.

10. Um processo como reivindicado na reivindicação 9 caracterizado pelo facto de o produto obtido estar na forma de grânulos sólidos.

11. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo facto de o passo c) de secagem ser levado a cabo a uma temperatura compreendida entre 50 e 60 °C.

12. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo facto de a água no passo a) ser levada a uma temperatura de pelo menos 70 °C.

13. Um processo como reivindicado na reivindicação 11 caracterizado pelo facto de a água ser levada a uma temperatura compreendida entre 70 e 75 °C.

14. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de o hidróxido de amónio ser utilizado numa concentração entre os 28 e os 30% e numa razão de 1:1 (p/p) no que diz respeito ao piroxicam. Lisboa, 12/07/2007