TWI341731B - Process of lyophilization for the preparation of piroxicam: β-cyclodextrin inclusion compound - Google Patents
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Description
1341731 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、，本發明關於-種炎痛喜康及p一環糊精之包涵物的製 e更特別地’根據本發明，兩成分之水溶液係於乾燥前 亟高速率之冷;東程序。生成的產物具有相較於根據先 方法所製得者之有利的物化性質以及技術及生物 醬藥性貝。生成的產物適用於製備用於口服施藥之醫藥組 成物。 ν’ 【先前技術】 钃 炎痛喜康係一種廣泛用於風濕性關節炎'骨關節炎'急 f·生肌肉骨絡失調之疼痛、手術後、外傷疼痛及月經困難之 屬於非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs)類型之化合物。 ， 炎痛喜康係難溶於水（〇. 003%，於pH 5，於3rc )，且 展現低表面潤濕性（水接觸角7 6。）及高晶格（由其熔點證 實（1 98-200。(：））。 由於邊分子展現良好的膜滲透性質，因而其低溶解度係 為在腸液中緩慢溶解速率之原因’此亦造成緩慢的吸收及鲁 開始作用時之延遲。 緩慢溶解亦會加重與藥物有關的局部副反應（例如胃刺 激）。 · 由於可能的互變異構轉換及多態性之緣故，炎痛喜康之， 處理是複雜的。此分子確實可以兩種多態形式α&ρ (具有 相同的分子内結構ΕΖΕ (I )，但不同的分子内及分子間氫 鍵父互作用）存在，且以假多態（其為兩性離子形式ζζζ之 326聰檔⑸2\92116236\92116236(替換)-2 5 1341731 水〇物）存在，其可能的共振形式之一係以式（I I)代表 (Reck 等人，1 988，43，477; B〇rdn叶等人， 如’5 1984，C40，989)。
%P
(I)
〇、、P
(II) 一種用以克服與炎痛喜康低溶解度有關的有效率方法 係指望EP 1 53998中所主張之含環糊精的包涵絡合物之製 劑。於以下說明書中，絡合物、包涵絡合物及包涵物等術 語係中立地使用。 環糊精（CDs)係為具有似花托的巨環狀之天然的環狀低 聚醣（藉殿粉之酵素降解製得）。三種主要的環糊精包含 6(〇0、7(β)或8(y)(l~>4)D-葡吼喃配糖單元。其中，pCD 證實是最有效使炎痛喜康絡合者。 臨床前期及臨床研究已證實炎痛喜康：p_環糊精包涵物 (以下稱為PpCD)之特徵在於較單獨使用炎痛喜康更快且 更有效率的口服吸收圖案（Deroubai X等人，公/r y 外仏撕⑺/ 1 995, 47, 531 )。尤其，活性成分之生物可利 用性（基於速率）以及最初2小時之吸收程度大大地提 高。就理想配比而言’相較於比例為1:丨或丨：4之絡合物， 莫耳比例為1:2. 5之包涵絡合物為較佳（Acerbi，处叹 326\H1t\92\92l 16236V92116236(^)-2 6 1341731 /好ew 1 990，2(4)，42)。 包涵絡合物之形成較任一種迄今已知的結晶形式之技 術^飾產生較快的炎痛喜康溶解及吸收速率（Acerbi等 人·於健康自願者中單一口服施用炎痛喜康：p—環糊精包 涵絡合物之小袋配方對未摻雜的液藥片炎痛喜康配方之 \杨^藥物動力學研充、p〇ster presente(j at the
Sth International Cyclodextrin Symposium,
Budapest’1 996 年 3 月 30 至 4 月 2 日；Wang D 等人，/G//7 2000，40 (11)，1257-1266)。 更快的作用開始使得PPCD特別有效地作為止痛劑，即 用於處理疾病（例如牙痛、傷後疼痛、胃痛及月經困難）。 以使用環糊精所獲致之成功的結果依賴一個事實：雖然 複雜仁仔到穩疋的非結晶結構是可能的；因為非結晶形 式具有較大的表面積且其晶格能遠低於晶體中者，炎痛喜 康之潤濕性及水性溶解度同時提高。如是之非結晶炎痛喜 康確實為在很少小時内結晶之亞穩態形式（Redent丨等 人，/ 户1 996，129，289)。 再者，由Raman研究亦已證實，炎痛喜康（於卜環糊精 包涵物中）可認為是具有類似水合物假多態（II)之經電子 移位的正及負電荷之兩性離子結構。由於與卜環糊精之化 學交互作用（經由靜電及氫鍵），此結構被敎化。兩性離 子結構之偶極改良炎痛喜康之溶解度及溶解速率，因而改 良其吸收速率（Bert〇luzza等人，γ -481，535)。 326V總檔 \92\92 丨 16236\92 丨 16236(替換 >2 1341731 因此，為了破保在溶解速率及吸收速率方面的最佳效 能’此對於止痛作用而言相當重要，ppCD之製法應不僅 要能獲致包涵反應完整且要能完成整個產物之非晶體化 =用。再者’由於溶解曲線嚴格地取決於包涵物中之炎痛 喜康所呈現的分子内結構’因而製造方法應能獲致兩性離 子形式之完全轉化的炎痛喜康。 以1 . 2. 5莫耳比例且其中炎痛喜康完全以兩性離子形 式存在之非結晶ppCD包涵物可藉其Raman頻譜、χ射線 粉末繞射圖案及熱行為描述其特徵。 FT-Raman頻譜（藉簡單地包裝粉末於杯狀物中）係報告 於圖1中。其係在1650-1000 cnri範圍（精確度土丨⑽-!) 顯示以下主峰： 1613 cm'sh)、1593 (s)、1578 (sh)、1561 (w)、1525 (br)、1519 (br)、1464 (m)、1436 (m)、1394 (s)、1331 (brm)/1306 (sh)、1280 (w)、1260 (w)、1234 (w)、1217 (vw) 、 1186 (w) 、 1158 (m) 、 1119 (m) 、 1083 (w) 、 1053 (w) 、 1036 (w) 、 992 (w) 、 947 (brw)。 圖例.sh=肩部；s=強烈；m=中等；w=弱；vw=極弱；br= 寬。 於差示掃描量熱計（DSC)分析之後的熱追踪不顯示結晶 炎痛吾康特有之於19 0-200 °C之任何吸熱熔解峰。典型的 DSC曲線係顯示圖2中。條件如下：起始溫度為2〇°c ;掃 描速率為1〇。(：/分鐘；最終溫度為25(TC。 一般而言，環糊精包涵絡合物可基於成分間之液態 '固 326鄉檔\92\92116236V92116236潜換)-2 „ 1341731 態或半固態反應而製得。首先藉溶解環糊精及藥物於適合 的溶劑中，且接著藉結晶、蒸發、噴淋乾燥（T〇k〇mura等 人，Yakuzaigaku 1 985，45，1)及冷凍乾燥（Kur〇zumi 等 人，Chem Pharm Bull 1 975，23，3062)而分離固態絡合. 物。 於半固態中，兩成分係於少量適合的溶劑存在下捏和， 且生成的絡合物經烘箱乾燥、篩分及均質化（丁〇1^丨“丨^ 等人 ’ Int J Pharm 1991，75，147)。 於固態方法中，兩成分可視情況經篩分至均勻的粒度，籲 並且其係於高能量研磨機（視情況伴隨加熱、篩分及均質 化）中研磨後徹底混合。 上述方法亦已應用於製備由炎痛喜康（p)與環糊精（Cds), 組成之包涵物。 舉例來說，歐洲專利EP 153998揭示可以不同方法製備 莫耳比例介於1 :1及1 :1 〇間之P與CDS之絡合物： a) 自含有該兩成分之水溶液或有機/水溶液的結晶 用； 、口日日籲 b) 蒸發水/氨溶液； c) 冷凍乾燥或於空氣流中霧化（噴淋乾燥）水/氨溶液。 所有實施例係關於以實驗室規模（自毫克至克）製備 ‘ 1:2. 5 PPCD。 、 歐洲專利EP 449167揭示一種製備P:CD絡合物之方 法二其特徵在於該兩成分（皆為粉末形式）係混合在一起， 接著在高能量研磨機（其研磨室已以蒸汽飽和）中共同研 32峨檔 \92\92116236\92116236(替換)-2 传以ΐ亦於此例中，顯示最佳效能之1:2.5 PPCD 係以克規模製得。 =洲專利EP44⑽之實施例2中，含有根據其 =:=5PPCD作為活性成分之藥片的溶解迷率： 痛“活性成分(藉不同方法且以市售膠囊形 成物製得)之類似醫藥組成物的溶解速率相比， 冷解试驗之條件則沒有標示出。 於此試驗中，雖純據該專利之方法所製得之包涵络八 責二炎痛喜康的溶解速率是最高的’但所有配方(包心 囊）於10分鐘（600”）後皆可達到y0%之溶解的炎痛喜康。 ♦構成本發明之技術問題係為了當自實驗室移至工業規 ^時’在溶解速率方面得到以絡合物製備之藥片的良好效 。根據本發明，基於工業規模，1:2 5 PPCD可藉冷凍乾 燥（凍乾）製得。凍乾係為一種藉昇華作用（於低於共熔溫 度之產物溫度下）自產物移除水分之方法。此方法係於由 乾燥室（具控溫架）、冷凝器（用以捕集自產物移除之水）、 冷卻系統（用以供應冷卻劑至架子）及冷凝器及真空系統 (用以降低乾燥室及冷凝器令之壓力以促進乾燥程序）之 凍乾裝置（冷凍乾燥機）中進行。 於1 : 2. 5 PpCD之情形中，根據本發明之凍乾程序包含 以下步驟： 1·於氫氧化銨存在下，將炎痛喜康及β_環糊精溶解於 3 26锻檔 \92\92116236\9211623 6(替換)-2 “41731 熱水中； 1 i.將浴液分開於放置於控溫架上之塔盤上； "1·使溶液溫度為約_1〇。。，以便獲致完全冷凍； iv.進-步降低冷;東溶液之溫度，即至溫度低於產物之 :、熔溫度(-18。〇’即至少備’且較佳介於 C間； υ ν.於真空下乾燥冷凍溶液。 頃發現且本發明之第一態樣係為了得到具有如下特徵 之1:2.5 PPCD: ^包涵反應完整；⑴完全的非結晶化作眷 用，11 1 )炎痛喜康完全轉化為兩性離子形式，必須儘可能 快速地且無論如何以等於或大於約丨它/分鐘之速率使溶 液冷卻至完全冷凍出現之溫度。 Λ 高冷卻速率對於「冷凍」且因而於固態中維持包涵絡合 物於溶液中之結構是必要的（其令炎痛喜康係呈兩性離、 形式）。 本案發明人已確實地發現，倘若以較低速率進行冷卻程 序，則β-環糊精於溶液完全冷凍前便開始重新結晶:接^ · 炎痛喜康會去絡合化且部分損失兩性結構。 為了以等於或高於約1°C/分鐘之速率冷卻溶液，溫护： 架應於至少-3(TC (較佳-4(TC)之溫度下預冷卻。里^ ‘ 於另一具體例中，為了進一步加速冷卻程序，產物之容 液可於冷凍乾燥機外部冷凍’例如藉由將其傾倒至已填充 液態氮之杜瓦瓶中，接著使生成的產物（一旦回收）於冷;東 乾燥機中受到乾燥程序。 326鄉檔\92\92116236\92116236(替換)-2 1341731 〜東之绫姑頃發現且本發明之另—態樣為’由於藉液能氮 :有較芦开_；、因而形成固體顆粒形式之產物。固體顆粒亦 Μ卻粉末增加的昇華表面（例如藉著在控溫架 率:增因而提供乾燥時間之降低以及製造產· 件㈣冷卻速率對於得到莫耳比例為 冷=乾燥⑽之重要性者皆未能滿^上述需求， 即.1)包涵反應完整；彳η办入 产士 Α 凡正11：1几全的非結晶化作用；iii)炎 完全轉化為兩性離子形式。然而，藉由使含絡合物· 之洛液於液態氮中受到預冷束處理，可獲致製造產率方面 之優點。 歐洲專利印1 53998實施例4(其係關於藉冷;東乾燥製 備Ρ(〇)指出’將透明溶液倒入冷;東乾燥機中預先冷卻 至-2〇°C。未提到有關溶液冷卻速率之重要性，且_2〇充溫 度不夠保證熱溶液之冷卻速率可等於或高於rc/分鐘。 於 Acerbi 等人（Drug lnvest 199〇,2，Suppl 4 29 36) 中^既略敘述顯示PPCD製造方法之流程圖。就冷康乾燥 而5，其僅指出冷凍溶液於乾燥前之溫度^ 在此例中同樣地未報導關於冷凍步驟且尤其是冷卻速 率之重要性。 【發明内容】 本發明用於製備P(3CD包涵物之方法的特徵得自以下詳 細說明而更加明白。 本發明之方法包含凍乾法。可使用廣泛尺寸及結構種類 326纖、檔\92\92116236\92116236(替換)-2 12 1341731 t来乾機。於第—步财，將適當比例之炎痛喜康及β-%糊精以及氫氧化錢添加至設有龍頭之塔槽（含有溫度高 於=〇C ’較佳高於70eC ’更佳介於7〇及75<t間之水）， 接著混合，直到溶解為止。於第二步驟中，傾倒熱水通過 溫控架上於-30X：預冷卻之龍頭，依此方式，可於不超過 90分鐘（速率《；rc/分鐘），較佳不超過6〇分鐘（速率y · $ °C/分鐘），獲致完全冷凍之溫度（_1〇。〇。更佳地，溫控 架係預冷卻至-4(TC，俾於約30分鐘獲致初冷凍溫度（約 -5 C )。於第三步驟中，溫度係於約丨2〇分鐘（總冷凍時 間：210分鐘）進一步降低至至少_2〇<t ’且較佳介於_3〇。 及-40C間，即至溫度低於產物之共熔溫度（_18t)。接著 藉使溫控架溫度為50-60°C(較佳為55°C)而使冷凍產物 在真空下成為乾燥相。 另外，傾倒熱溶液通過龍頭進入裝填液態氮之杜瓦瓶， 依此方式，幾乎可立即地達到低於共熔溫度（_18它）之溫 度（速率遠高於1°C/分鐘）。 冷珠產物經回收且如上述於溫控架上成為乾燥相。 根據本發明，炎痛喜康及β-環糊精係以1 : 1及1 : 4莫耳 比例（較佳為1 ·· 2. 5)使用。 於本發明第一步驟中係有利地使用濃氫氧化銨，較佳濃 度為28-30% w/w且相對於炎痛喜康為1:1比例w/w。 以本發明方法製得之PPCD絡合物可有利地用以製備具 止痛、抗發炎及抗風濕活性之醫藥組成物，俾供口服、直 腸及局部施藥，較佳為供口服施藥之藥片、泡騰藥片或囊 326總檔\92\92116236N92116236(替換 >2 13 1341731 袋形式。 供口服施藥之藥片有利地係每單位劑量含有介於約4〇 宅克及200毫克間之1:2. 5絡合物，較佳為95 6毫克或 191.2毫克（分別相當於1〇及2〇毫克炎痛喜康），且以乳 糖、克羅聚維酮（crospovid〇ne)、澱粉乙醇醆鈉、矽石、 搬粉及硬脂酸鎮作為賦形劑。 【實施方式】 以下實施例得更清楚地說明本發明。 (實施例卜藉凍乾法製備1:2.5 ppCD；) 將50升水倒入塔槽中，並且加熱升溫至7〇 73它。依 序添加8.6公斤（7.57莫耳）|3_環糊精、1公斤（3.〇2莫耳） 人痛吾康及1公斤28%氫氧化録，並且將混合物擾摔3〇 分鐘。傾倒溶㈣料隸燥機之溫控架上於_抓預冷 卻之龍頭。2H)分鐘後，冷来產物達到溫度為，因 而藉由使溫控架溫度為5"〇t而使其在真空下首先成為 初級乾燥相，接著在相同溫度下成為二級乾燥相，俾降低 殘餘水含量。 自塔盤收集呈層形式之1:2.5 Ρβ(：Ι)。 f成的產物顯示分別報告於圖1及2之Ra—頻譜及熱 曲線。粉末X -射線分析g貿+且上 散繞射圖案。析，4不具代表性的非結晶粉末之擴 (實施例2-藥片之溶解速率） 根據實施例1之方法，勢借入 上、“ 表備各有1: 2. 5 PpCD作為活性 成为之藥片，其係根據以下4 卜、、且成物早元藉直接壓製而成： 326鄉檔\92\92116236\92116236(替換).2 成分 成分
含量（毫克/藥片） 19 1.2 102.8 50 20 2 0 10 6
40 0 地景^響溶解進竹洛解試驗之參數是非常重要的且會強烈 攪拌法進〜士旎。為了區別不同的包涵絡合物，根據USP ♦ 铦1 絲彳亍'合解試驗，但有以下修飾：於37°C且以每分 ， 11里轉，從c _ 取出一敕、，6樂片溶解於300毫升水中；於1G分鐘後 為了:伤’並且藉分光光度分析測定炎痛喜康含量。 onJ 1件到所欲的吸收曲線，溶解規格要求於10分鐘後> 9。故量的溶解炎痛喜康。 · 根，本叙明方法（實施例1)製得之含1 : 2. 5 PPCD絡合 物之華Η、、龙P Μ '、'足此一規格，而根據先前技藝方法製得之含相 同絡合物之藥片則否。 . 【圖式簡單說明】 ， 圖1為以本發明方法製得的1:2, 5 PPCD於1800-600 cm範圍之π Raman頻譜。 圖2為以本發明方法製得的1: 2. 5 PpCD熱曲線。 15 326總檔 \92\92116236\92116236(替換
Claims (1)
1341731 "JUL 1 6 200^ 拾、申請專利範圍： LL蕃换本 1· 一種炎痛喜康及石-環糊精之包涵物的冷凍乾燥製 法，其中炎痛喜康及/3 —環糊精之莫耳比例為丨：2 . 5，該 製法包含以下步驟： a) 將莫耳比例為1: 2. 5之炎痛喜康及冷-環糊精以及氫 氧化銨溶解於溫度至少為601的水中； b) 使該熱溶液降至完全冷凍之_1(rc溫度；以及 c) 於真空下乾燥該冷凍溶液， 其特徵在於’步驟a)之熱溶液係傾注於一冷凍乾燥機 的控溫架上’且該控溫架係預冷至至少—3〇〇c之溫度，以 使冷卻速率等於或高於11/分。 2. 如申晴專利範圍第1項之製法，其中，熱溶液之完全 冷凍溫度係進行不多於9 〇分鐘而達成。 3. 如申凊專利範圍第2項之製法，其中，熱溶液之完全 冷凍溫度係進行少於6 〇分鐘而達成。 4. 如申請專利範圍第3項之製法，其中，冷卻速率係 1. 5t：/分。 5. 如申請專利範圍第1項之製法，其中，該冷凍乾燥機 的控溫架係預冷至-4〇之溫度。 6 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中，更包含降低步 驟b)之冷凍溶液的溫度至至少_2〇1之溫度的步驟。 7. 如申請專利範圍第6項之製法，其中，該溫度係降低 至-30°C和-40°C之間。 8. 如申請專利範圍第1項之製法，其中，所得之產物係 326\M 檔沿2\92116236\92116236(替換 1J41731 呈固體細粒之形式。 9. 如申請專利範圍第1項之製法，其卜步驟c)之乾 燥係在50°C和60t之間溫度進行。 10. 如申請專利範圍第！項之製法，其中，步驟a)之水· 的溫度至少為70。(：。 11. 如申請專利範圍第9項之製法，其中，水的溫度係 在70°C和75°C之間。 12. 如申請專利範圍第1項之製法，箕中，氫氧化銨係 以28-30%之濃度範圍以及與炎痛喜康ι:1之比例（w/w)使籲 用。
326總檔\92\92116236\92116236(替換)-3 17
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