KR20050008642A - 피록시캠 : 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법 - Google Patents

피록시캠 : 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β-사이클로덱스트린을 가진 피록시캠의 포접화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본원 발명에 따라, 두가지 구성성분의 수용액이 과제가 되는 것으로, 건조전에서 동결공정에 이르기까지 매우 빠른 속도로 처리하고, 그 결과 나오는 제품은 기술적 성질 및 생약적 성질은 물론 물리화학적 특성을 가지고 있다. 이 성질은 종래의 기술상의 방법에 따라 얻어지는 것과 비교할 때 잇점을 가진다. 그 결과 나오는 제품들은 경구투여용 약제성분의 제조에 적합하다.

Description

피록시캠 : 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법{A process for the preparation of piroxicam : β-cyclodextrin inclusion compounds}
도 1은 컵속으로 분말을 간단히 채워 얻도록 한 FT-라만 스펙트럼(FT-Raman spectrum)을 나타낸 것이다.
도 2는 대표적인 DSC(Differential Scanning Calorimetry)커브를 나타낸 것이다.
발명분야
본 발명은 β-사이클로덱스트린을 가진 피록시캠의 포접화합물(inclusion compounds)의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 본 발명상의 방법에 따라 건조하기 전에 두가지 성분의 수용액을 냉동 또는 동결공정(freezing process)으로 매우 빠른 속도로 투입되도록 하기 위한 발명에 관한 것이다. 이렇게 하면 종래기술에 의해 얻어지는 제품에 비해 매우 유익한 기술상 및 생약학적 물성은 물론 물리-화학적 특성까지도 갖게 되는 제품을 얻게 된다. 이렇게 해서 나오는 제품은 경구로 투여되는 약제성분의 제조에 적합한 제품으로 만들어지게 되는 것이다.
발명의 기술적 배경
피록시캠은 스테로이드성이 없는 염증을 억제시키거나 약화시키는 제제(Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs : NSAIDs)에 속하는 화합물로, 유사 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골 관절염(osteoarthritis), 골격근 장해(musculoskeletal disorders)로 인한 예리한 통증, 수술후 및 외상후의 통증, 그리고 월경곤란증(dysmenorrhoea) 등과 같은 통증 등에 널리 적용되고 있다.
피록시캠은 빈약한 수용성(PH5, 37℃에서 물에 0.003%용해)을 갖는다. 그리고 낮은 표면 습윤성(물접촉 각도 76°)과 그 용융점(198~200℃)에 따라 높은 결정격자를 갖는다.
상기 분자가 양호한 막삼투 특성(membrane permeation characteristics)을 나타내므로, 따라서 낮은 용해성은 위장과 장액에서의 느린 용해와 분해로 인한 것으로, 이는 다음 초기작용에서 느린흡수와 지연이라는 상태를 초래한다.
느린 용해, 분해는 약제(예컨데 위경련시)와 관련하여 국소측 효과(local side effects)를 악화시키기도 한다.
피록시캠의 취급은 가능한 호변이성 변환성(tautomeric switches)과 동질이상 또는 다형태성(polymorphism)으로 인해 복잡하게 얽혀 있다. 상기 분자는 두가지 다형태성 폼 α와 β의 존재를 가능하게 하는데, 이들은 같은 분자내조직 EZE(I)을 갖지만, 그러나 의사 다형핵 백혈구(pseudopolymorph)에서 내부-분자 사이의 수소결합 내부반응이 서로 다르다.
의사 다형액 백혈구는 쌍성이온의 형태(zwitter-ionic form)ZZZ의 수화물로 되는 식(Ⅱ)로 대표되는 가능한 공명형태(resonance form)의 하나에 관한 것이다.(파마찌에에 실린 1988, 43권 477쪽 레크 등의 발표 ; 아크타 크리스탈로그르 1984, C40, 989 등의 볼드너)
피록시캠의 낮은 용해도에 관련된 문제를 해결하고 극복하기 위한 효율적인 방법은 EP 153998호에서 특허 클레임으로 잡은 사이클로덱스트린(cyclodextrins)을 가진 포접 착화합물(inclusion complexes)의 제조에 달려 있다. 다음의 개시예에서는 화합물, 포접 착화합물 및 포접화합물이라는 용어가 보통으로 사용되고 있다.
사이클로덱스트린(CDs)은 전분의 효소적인 감성(enzymatic degradation)에 의해 얻어지는 융기된 매크로-링 형태(macro-ring shape)를 가진 천연 환상의 과당류(cyclic oligosaccharides)로 되어 있다.
임상전 및 임상연구결과는 피록시캠 : β-사이클로덱스트린 포접화합물(이하 "PβCD"라 칭함)이 피록시캠 단독의 그 것보다(데로우배익스 등 유로져널 클린파마콜지 1995, 47권 531쪽) 신속하고 보다 효율적인 경구 흡수패턴(oral absorptionpattern)에 의해 특징지워져 있음을 밝히고 있다. 특히 최초 2시간 동안 흡수범위는 물론 흡수율에 있어서도 활성성분(active ingredient)의 생물학적 효능은 매우 크게 향상된다. 더우기 화학량론(stoichiometry)이 관련되는 한, 질량비 1:2.5를 가진 포접 착화합물은 분자비(molar ratio) 1:1 또는 1:4를 가진 착화합물에 비해 보다 양호하였다.(아세르비, 드러그 인베스트지 1990, 2(4), 42)
포접 착화합물의 형성은 지금까지 알려진 그 어떤 결정체 형성의 기술적 개량보다도 보다 빠른 용해율과 보다 높은 피록시캠의 흡수율을 가져다 준다.[아세르비 등 : 건강한 지원자들에서의 통상의 피록시캠의 액정방식(lyotablet formulation) 대 피록시캠 : 베타(β)사이클로덱스트린 포접 착화합물의 향낭방식(sachet formulation)의 간단한 경구투여(single oral administration) 후의 실험실적 약물 동태학 연구(pilot pharmacokinetic study)결과가 실린 1996, 3월 30일-1996, 4월 2일간 부다페스트에서 개최된 제 8차 국제 사이클로덱스트린 심포지움 ; 왕 디 등이 발표한 져널 클린 파마콜 2000년도, 40권(11) 1257-1266쪽 참조]
보다 빠른 활성은 작용초기에 PβCD를 특히 진통제(analgestic)로서의 효과를 가져다 주는데, 이는 환언하면 치통, 외상후의 고통, 두통 및 월경통(dysmenorrhoea)과 같은 질병치료에 효과적이다.
사이클로덱스트린 사용으로 성공적인 결과를 얻을 수 있느냐의 여부는 합성을 통해 안정된 비정질조직(amorphous structure)을 얻을 수 있느냐에 달려 있다. 이는 비정질 형태가 큰 표면적을 가지기 때문이고 그 격자에너지가 결정에서의 그것보다 매우 적기 때문이며, 피록시캠의 습윤성(wettability)과 수용해성(agueous solubility)이 증가하기 때문이다. 이와 같이 비정질의 피록시캠은, 몇시간안에 결정화될 정도로 준안정형태(metastable form)의 것이다.(레텐티 등이 국제 져널 팜에 1996, 129권 289쪽에 발표)
더우기, 라만의 연구에 의하면 β-사이클로덱스트린 포접화합물에서 피록시캠이 수화물 위(僞)다형핵백혈구(hydrate pseudopolymorph)(Ⅱ)의 그것과 유사하게 전자를 특정위치에서 분리시킨 양전하와 음전하를 가진 쌍극성 이온조직(zwitter-ionic structure)을 가진 것으로 가정한다. 이 조직은 정전기적 결합과 수소결합을 거쳐 β-사이클로덱스트린으로 화학상호작용(chemical interaction)으로 인해 안정되어 있다. 쌍극성 이온조직의 이극성특성(dipolar character)은 피록시캠의 용해도와 용해율(dissolution rate)을 향상시키고 또한 이에 따라 흡수율을 향상시킨다.(베르토루자 등의 져널 몰 스트락트 1999년, 480-481, 535 참조)
따라서, 최고의 용해율과 흡수율의 확보라는 점에서 가장 양호한 결과를 보장받기 위해서 진통작용(analgestic action)에도 매우 중요하므로, PβCD의 제조공정은 포접반응의 수행 뿐 아니라 전체 제품의 완전한 비정질화 또한 달성되게 한다. 더우기, 용해프로필(dissolution profile)이 포접화합물에서 피록시캠으로 여겨지는 내부분자구조에 직접 좌우된다고 하는 이상, 제조공정은 쌍극성 이온형태(zwitter-ionic form)에서 피록시캠의 완전한 변환을 달성할 수 있어야 한다.
비정질 PβCD 포접화합물은 1:2.5 분자율에서, 그리고 피록시캠이 쌍극성 이온형태에서 완전히 존재하는 곳에서 라만 스펙트럼(Raman spectrum), X-선 분말회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)과 열적활동(thermal behavior)에 따라 특징지워진다.
FT-라만 스펙트럼을 간단히 분말을 컵에 넣어 얻은 것을 도 1에 나타내었다. 이 그림은 1650-1000cm-1범위(정확도±1cm-1)에서 다음의 주 봉(main peaks)들을 보여준다.
1000cm-1범위(정확도 ±1cm-1) :
1613cm-1(sh), 1593(s), 1578(sh), 1561(w), 1525(br), 1519(br), 1464(m), 1436(m), 1394(s), 1331(brm)/1306(sh), 1280(w), 1260(w), 1234(w), 1217(vw), 1186(w), 1158(m), 1119(m), 1083(w), 1053(w), 1036(w), 992(w), 947(brw)
부호 sh=어깨부(shoulder), s=강(strong), m=중간(medium), w=약(weak), vw=매우 약함(very weak), br=넓음(broad)
스캐닝 칼로리미터(DSC) 미세 분석후의 열추적(thermal trace)은 결정상의 피록시캠(crystalline pyroxicam)의 대표적인 온도인 190~200℃에서는 흡열 최대 용융점(endothermal melting peak)을 보여주지는 않는다.
전형적인 DSC 커브곡선은 도 2에 나타나 있다. 이 때의 조건은 다음과 같다. 개시온도 20℃, 10℃/min의 스캐닝율(scanning rate), 그리고 최종온도 250℃
일반적인 조건에서는, 사이클로덱스트린 포접 착화합물은 기본적으로 액상, 고상 또는 준고상의 성분들 사이의 반응으로 제조된다. 제 1의 것은 적절한 용매에서 사이클로덱스트린과 약(drug)을 용해하여 얻어지고, 이어서 결정화, 증발, 분사건조(도꼬무라 등 약재화학 1985, 45권 1쪽) 그리고 동결건조(쿠로즈미 등 화학제약 간행물 1975, 23권 3062쪽)에 의해 고형분 착화합물을 계속적으로 분리시킨다.
준고형상에서, 두가지 성분이 소량의 적절한 용매가 존재하는 가운데 반죽되는데, 그 결과로 나오는 착화합물은 오븐에서 건조하고, 스크린 체질되고 고루 균질화된다.(토리첼리등 국제저널 팜 1991, 75, 147) 고상의 방법에서는 두가지 성분이 피록시캠(P)과 사이클로덱스트린(CDs)으로 구성된 포접화합물의 제조에 적용되기도 한다.
예컨데, EP 153998호에는 1:1~1:10사이의 분자비(molar ratio)에서 상기 P 및 CDs의 착화합물의 여러가지 다른 방법으로 제조될 수 있음이 개시되어 있다.
a) 두가지 요소를 함유하는 수성(aqueous) 또는 유기성/수성 용액으로부터 결정화함에 의한 제조방법
b) 물/암모니아 용액의 증발에 의한 제조방법
c) 물/암모니아 용액의 공기흐름(스프레이 건조)으로 동결건조 또는 분무하여 제조하는 방법
이들 예들은 모두 실험실 규모로 1:2.5 PβCD로 제조한 것들이다.
EP 449167호에는 P:CD 착화합물 제조방법이 개시되어 있는데, 이들 착화합물에는 두가지 요소가 모두 분말형태로서 서로 혼합되고 다음 그라인딩 챔버가 스팀으로 포화되어 있는 상태의 고 에너지 밀(high-energy mill)에서 같이 분쇄된다.
이 경우에도, PβCD의 1:2.5의 비율은 그램 단위에서 가장 잘 얻어지는 것임을 알게 되었다.
EP 449167호의 실시예 2에서는, 활성요소(active ingredient)를 함유하고 있는 정(tablets)의 용해율은 특허청구범위로 청구된 방법에 따라 제조된 1:2.5 PβCD가 서로 다른 방법으로 얻어진 동일 활성요소를 함유하는 유사 약제성분의 그것에 대비하고, 또한 시장에서 이용되는 캡슐의 형태로 피록시캠 성분을 갖고 있는 것과 비교하고 있음을 알 수 있다. 용해실험조건은 특정되지 않는다.
이 실험에서, 특허상의 방법에 따라 얻어진 포접 착화합물로부터 피록시캠의 용해율이 있더라도 10분간(600초) 90%이상 용해된 피록시캠, 가장 높은 이 수치는 모든 약제형태, 예컨데 모든 캡슐에도 사용할 수 있다 하였다.
본원발명에 놓여 있는 기술적 문제점은 용해율이라는 점에서 볼 때 실험실적 규모에서 산업생산규모로 이동할 때, 착화합물로 제조되는 정(tablet)은 양호한 결과를 얻는데 있다.
본원발명에 따라, 산업생산규모로 1:2.5 PβCD는 냉동건조(lyophilization)에 의해 얻어질 수 있다. 냉동건조란 승화(sublimation)에 의해 제품으로부터 물을 제거하는 공정이다. 즉, 제품온도가 그 공정온도(eutectic temperature)보다 낮은 온도로 되는 것을 말한다. 이 공정은 동결건조장비(냉동건조기)에 의해 수행되는데, 이 장비에는 온도제어선반을 가진 건조 챔버(drying chamber)와, 제품으로부터 제거된 수분을 포집하는 응축기(condenser), 응축기와 선반에 동결제 또는 냉동제(refrigerant)를 공급하는 냉각시스템(cooling system), 챔버와 응축기에서 건조공정을 촉진하기 위하여 압력을 경감하기 위한 진공시스템(vacuum system) 등이 있다.
1:2.5 PβCD의 경우에, 동결건조공정은 본원발명에 따라 다음의 제 단계로 구성되어 있다.
(ⅰ) 암모늄 수산화물의 존재하에 더운물에 β-사이클로덱스트린과 피록시캠을 용해하는 단계;
(ⅱ) 완전한 동결을 얻기위해 적어도 약 -10℃의 온도에 용액을 가져다 주는 단계;
(ⅲ) 결빙된 용액의 온도를 더욱 낮추어, 즉 제품(-18℃)의 공융온도 또는 공정온도(eutectic temperature)보다 낮은 온도로, 즉 적어도 -20℃이하, 특히 그 중에서도 -30℃~-40℃의 온도로 온도를 낮추는 단계;
(ⅳ) 진공하에서 얼게 된 용액을 건조시키는 단계
본 발명의 제 1 양태는 1:2.5 PβCD를 얻기 위해
ⅰ) 포접반응의 완료 ⅱ) 비정질화 ⅲ) 피록시캠을 쌍극성 이온형으로의 완전변환으로서, 가능하면, 그리고 약 1℃/min 보다 같거나 높은 속도 또는 비율로 용액을 완전 동결온도로 냉각시키는 단계로 간다는 것이다.
얼리기 위해서는 그리고 쌍극성 이온형에서의 피록시캠을 가진, 용액에서의 포접 착화합물의 동일조직을 가진 고체형의 조직을 유지하기 위하여 높은 냉각속도가 필요하다.
본 발명자들은 냉각공정이 낮은 속도로 수행된다면, β-쌍극성 이온조직의 부분적 손실발생과 피록시캠의 반착화(de-complexation)에 따라 생기는 용액의 완전동결전에 β-사이클로덱스트린이 재결정하기 시작, 즉 재결정을 개시하는 것을 확연히 발견하게 된 것이다.
용액의 신속한 냉각은 동결-건조의 온도제어선반(temperature-controlled shelves of the freeze-dryer)상에 놓이는 쟁반(trays) 위에 용액을 구분지으면서 수행가능하다. 용액을 약 1℃/min 보다 같거나 높은 속도로 냉각하기 위해서는, 온도제어 선반을 적어도 -30℃, 특히 적어도 -40℃의 온도에서 예비냉각해두어야 한다.
또 다른 실시예로서는, 냉각공정을 더욱 가속화시키기 위해, 제품의 용액을 냉각-건조기 바깥에서 얼릴 수 있는 방법이 있다.
예를 들어 액체질소로 채워진 듀어병(Dewar)에 용액을 부어 넣고 그렇게 해서 나오는 제품을 한 번 회수가 되면, 냉동 건조기에서의 건조공정으로 보내는 방법이다.
사실상, 이 것이 본 발명의 다음의 양태로서, 즉, 액체질소에 의해 얻게 된 결과, 고체과립의 형태로 된 제품이 만들어지게 된다는 사실을 알게 된 것이다. 고체과립(solid granules)이란 것은, 온도제어된 선반(temperature-controlled shelves)상의 용액을 냉각하므로써 얻어지는 층(layers)의 형태로 되는 분말보다도 승화표면이 증가되는 형태를 갖는다. 따라서, 이러한 형태는 건조시간을 단축시켜줄 수 있고 생산효율을 증가시켜줄 수 있게 되는 것이다.
종래 기술에서는 어떤 자료도 상술한 요구를 충족시키는 1:2.5 분자율에서 냉동건조된 PβCD를 얻기 위한 냉각속도의 한계치에 대해 언급한 바가 결코 없다.다시 말해, ⅰ) 포접반응의 완료 ⅱ) 완전한 비정질화 ⅲ) 쌍극성 이온형에서의 피록시캠의 완전한 변환 등으로 대표되는 요구사항을 충족시키기 위한 냉각속도의 한계치에 대해서는 종래 어디에도 거론된 바 없는 것이다. 그럼에도 불구하고, 이에 대한 언급은 액체질소에서의 사전 냉동처리로 착화합물을 함유하는 용액을 제공하므로써 생산성을 향상시킬 수 있는 장점이 있다.
EP 153998호의 실시예 4는 냉동건조로 PβCD의 제조에 관련되는 것으로, 맑은 용액을 냉동건조기 속으로 주입하고 -20℃로 예비냉각하는 것에 관해 설명하고 있다. 그러나 -20℃라는 온도와 용액의 냉각속도의 중요성에 관해 언급한 내용은 전혀 없고, -20℃온도라는 것도 열간용액의 냉각속도를 1℃/min 보다 같거나 높은 냉각속도를 보증하기에는 충분하지 않다.
아세르비 등(드러그 인베스트 1990, 2, 서플 4, 29-36)에서, PβCD에 대한 제조방법이 스케치되어 나타나 있다. 냉동건조가 관련되는 한, 건조전 냉동용액의 온도(-40℃)만 지시되어 있을 뿐이다.
또한 이 경우, 냉동단계에서의 조건의 한계치, 특히 냉각속도의 한계치에 대해 보고된 바 없다.
본 발명상의 PβCD 포접화합물 제조를 위한 방법상의 특징은 다음의 상세설명에 따라 더욱 명확해 질 것이다.
본 발명상의 방법은 동결 또는 냉동건조(lyophilization)로 이루어 진다. 냉동건조기(lyophilizers)는 넓은 범위에 걸친 사이즈 크기와 다양한 배치상태로 사용된다.
제 1단계에서, 피록시캠과 β-사이클로덱스트린은 적절한 분자율과 적절한 암모늄수산화물에서 60℃보다 높은 온도로 끌어올린 물을 담고 있는 탭(tap)으로 탱크에 주가하여 공급한다. 그리고 이 온도는 가급적 70℃이상, 보다 바람직하게는 70~75℃로 설정하는 것이 좋으며, 그런 다음에 용해가 되는 선까지 혼합한다.
제 2단계에서는 뜨거운 용액을 적어도 -30℃이하로 예비냉각한 온도제어 선반에 있는 탭(tap)을 통해서 붓고, 이러한 방법으로 완전한 동결(-10℃)온도가 되도록 하며, 이러한 작업은 90분 이상 걸리지 않도록(냉각속도 약 1℃/min)하며 가급적 60분 미만(냉각속도 약 1.5℃/min)으로 수행한다. 보다 바람직하게는 선반은 -40℃까지로 예비냉각하여 약 30분에서 최초동결온도(약 -5℃)가 이루어지도록 하는 것이 좋다.
제 3단계에서는, 온도가 더욱 낮아지도록 적어도 -20℃아래로 하며, 가급적 -30℃~-40℃, 즉, 성품의 공정온도(제품 공정온도 -18℃)보다 더 낮게 하며 약 120분간 수행한다.(총 동결시간 : 210분간)
이 동결된 제품은 다음 50℃~60℃, 가급적 55℃에서 선반온도로 끌고 가므로써 진공하에서 건조상(drying Phase)으로 가져가게 한다. 이 건조상은 1~2단계로 수행한다. 그리고 그 제품 또는 성품은 착화합물의 잔류수의 량을 보다 줄이기 위해 50~60℃와 같은 온도로 선반의 온도를 맞춘 제 2 건조공정(secondary drying)을 거친다.
한편, 뜨거운 용액은 공정온도(eutectic temperature)(-18℃)보다 낮게 거의동시적으로 얻어지도록(냉각속도는 1℃/min 보다 훨씬 높음) 액체질소로 채워진 듀어병 속으로 탭을 통해 주가한다.
동결된 제품은 다시 재생되어 전술한 바와 같이 동결-건조기의 선반상에서 건조상으로 제공된다.
본원발명에 따라 피록시캠과 베타(β)-사이클로덱스트린은 1:1 내지 1:4 분자율, 가급적 1:2.5의 분자율로 사용된다. 농축된 암모늄수산화물공정의 제 1단계는 유익하게 이용되어 특히 28-30% 농도 w/w 및 피록시캠에 관하여는 1:1 비율 w/w로 사용된다.
이 PβCD 착화합물은 본원발명의 방법으로 얻어지고, 약제성분을 제조하는 데 유효히 사용된다. 이는 경구투여, 직장 및 국부투여(rectal and topical administration)를 위해 유사항염증성 및 항류마티즘성(anti-inflammatory and anti-rheumatic activity)을 갖고 가급적 정(tablets), 거품성 정(effervescent tablets) 또는 경구투여를 위한 항낭주머니의 형태로 투여된다.
단위 도스(unit dose)당 착화합물 1:2.5로 된 40mg ~ 200mg 사이에서의 함유량을 갖는 정(tablets)이 경구투여에 효과적인데, 가급적 95.6mg 또는 191.2mg이 바람직하고(각각 피록시캠 10mg 및 20mg에 상당), 락토스(lactose), 크로스포비돈(crospovidone), 전분글리콜산염나트륨(sodium starch glycolate), 실리카(silica), 전분 및 마그네슘 스테아르산염(stearate)이 부형제(excipients)로 사용된다.
다음은 본원 발명의 적합한 실시예를 나타낸다.
실시예 1 - 동결건조(lyophilisation)에 의한 1 : 2.5 PβCD의 제조
약 50ℓ의 물의 탱크에 넣고, 70~73℃의 온도로 가열한다. 그리고 β-사이클로덱스트린 8.6㎏(7.57몰), 피록시캠 1㎏(3.02몰), 28%암모늄수산화산화물 1㎏을 차례로 첨가하고 30분간 혼합교반한다. 이 용액을 동결건조기의 온도제어선반상에서 탭을 통해 부어 넣고 -40℃에서 예비냉각한다.
210분 후에는 얼려진 제품을 -30℃에 달하므로, 50℃~60℃에서 선반온도로 가져가게 하여 진공하에서 초기 건조상으로 먼저 나타나게 된다. 다음 잔류 수량을 줄이기 위해 같은 동일온도에서의 제 2건조상으로 이행하게 된다.
층상에서의 1 : 2.5PβCD 제품은 쟁반으로부터 수집된다.
그 결과 나오는 제품은 도 1 및 도 2에 각각 보고되어 있는 라만 스펙트럼(Raman spectrum)과 열적커브(thermal curve)를 보여주고 있다. 분말 X-선 분석은 비정질제품의 확산된 전형적인 회절패턴(diffused diffraction pattern typical of amorphous products)을 나타낸다.
실시예 2 - 정(tablets)의 용해율
실시예 1의 방법으로 제조된 활성요소로서의 1 : 2.5PβCD를 함유하는 정(tablet)을, 다음의 단위성분으로 직접적으로 압축한 것으로 제조하였다.
요소 량(mg/정)
1 : 2.5PβCD 191.2
락토스 모노하이드레이트 102.8
(lactose monohydrate)
크로스포비돈(crospovidone) 50
전분 글리콜산염나트륨 20
(sodium starch glycolate)
콜로이드상의 수화실리카 20
(colloidal hydrated silica)
예비젤라틴화된 전분 10
(pregelatinized starch)
마그네슘 스테아레이트 6
(magnesium stearate)
계 400
용해테스트를 수행하는데 사용되는 파라미터, 즉 계수는 매우 임계성을 가지고 매우 용해작용에 강한 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있다. 여러가지 포접 착화합물을 구별해 내기 위해, 다음의 수정을 수반한 USP 패들법(paddle method)에 따라 수행된 용해테스트는 다음과 같았다. 즉, 125r.p.m에서 37℃의 온도를 가진 300㎖의 물에 6알(tablets)을 용해하였고; 약수(aliquot)는 10분 후 뒤로 물리고피록시캠의 내용을 스펙트로포토미터분석(spectrophotometric analysis)으로 결정하였다.
소정의 흡수프로필(desired absorption profile)을 얻기 위해서는, 용해시 10분간 용해된 피록시캠의 량 90%의 이상의 량이 요구된다.
본 발명 방법(실시예 1)에 따라 얻어진 1 : 2.5PβCD착화합물을 함유하는 정은 상기 규격(specification)을 만족시킨다. 그 반면 종래기술 상의 방법으로 제조된 동일 착화합물을 함유하는 정은 그렇지 않았다.

Claims (10)

  1. 피록시캠: 베타-사이클로덱스트린 포접화합물(β-cyclodextrin inclusion compounds)의 제조방법은 다음의 제 단계로 이루어지는 피록시캠의 제조방법.
    a) 적어도 60℃의 온도의 물을 담은 적절한 탱크(tank)내에서 암모늄수산화물(ammonium hydroxide)의 존재하에 피록시캠(pyroxicam)과 베타사이클로텍스트린(β-cyclodextrin)을 용해하는 단계;
    b) 이 용액을 적어도 약 -10℃이하의 온도로 가져가는 단계;
    c) 얼려진 용액의 온도를 더욱 낮추어 적어도 -20℃이하로 낮추고 그 중에서도 가급적 -30℃ 내지 -40℃의 사이의 온도로 조절하는 단계;
    d) 진공하에 상기 얼려진 용액을 건조하는 단계
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단계 b)는 적어도 -30℃ 이하에서 예비냉각된 동결건조기의 온도제어선반 상에 용액을 거치하여 수행하는 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단계 b)는 약 1℃/min, 보다 같거나 높은 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 단계 b) 및 단계 c)는 액체질소로 채워진 듀어병에 용액을 주가하여서 수행되는 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 단계 e)는 선반의 온도를 50 ~ 60℃로 가져가도록 한 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 피록시캠에 대한 베타-사이클로덱스트린은 분자율 4:1 ~ 1:1로 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 피록시캠에 대한 베타-사이클로덱스트린은 분자율 2.5 : 1로 되는 것을 특징으로 하는 피록시캠의 제조방법.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에서 얻어지는 상기 1 : 2.5 피록시캠 : 베타사이클로덱스트린 포접화합물은 도 1의 라만 스펙트럼(Raman spectrum)에 의해 이루어지도록 한 것을 특징으로 하는 1 : 2.5 피록시캠 : 베타사이클로덱스트린 포접화합물(1:2.5 piroxicam : β-cyclodextrin inclusion compound).
  9. 제 8항의 포접화합물을 적절한 요소를 가진 혼합물에서 활성요소를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제성분(Pharmaceutical compositions).
  10. 제 9항에 있어서, 단위 도스당 상기 착화합물 50 ~ 200㎎을 함유하는 정(tablets)의 형태로 되는 약제성분(Pharmaceutical compositions).
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