JP2022109243A - メシル酸ナファモスタットの共結晶多形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】様々な共結晶形のメシル酸ナファモスタット及びその製造方法を提供する。【解決手段】メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体が共結晶相からなることを特徴とする、メシル酸ナファモスタットの共結晶化物である。また、メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体を有機溶媒に溶解させて混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液の溶媒を蒸発させるステップとを含むメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法である。【選択図】図２
Description
本発明は、医薬品として有用なメシル酸ナファモスタットの様々な共結晶多形及びその製造方法に関する。
メシル酸ナファモスタット（Ｎａｆａｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｉｌａｔｅ、ＮＭ）は、セリンプロテアーゼ阻害剤であって、速効性抗凝固剤であり、膵炎の治療にも使用されるだけでなく、潜在的な抗ウイルス及び抗癌効果もあると知られている。
このようなメシル酸ナファモスタットの製造方法は、特開昭５７－０５３４５４号公報（特許文献１）に記載されている。
また、メシル酸ナファモスタットの結晶多形及びその製造方法については韓国登録特許第１０－０５３６７８６号公報（特許文献２）に記載されており、ここで、メシル酸ナファモスタットを水に溶解した後、冷却、晶析するという再結晶方法で結晶形と非結晶形を確保できると説明している。
これによって、前記従来技術文献の内容のすべては、本発明の明細書上の背景技術として全て引用され、組み込まれる。
通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が異なるため、同じ化合物であっても全く異なる安定性を示すことがある。
特に、医薬品では、原薬、製薬に関係なく高純度でかつ一定の品質が要求され、化合物として均一で安定性が高い結晶形のものを安定的に製造し、提供しなければならないが、このような医薬品として要求される均一で安定した品質を確保するためには、単一の結晶性の化合物を常に一定に提供することが絶対的に必要である。
ところが、現在製剤として使われている凍結乾燥によって得られたＸ線回折角を持たない非晶質のメシル酸ナファモスタットは、安定性が低く、長期保存によって含量の低下を引き起こし、その結果、メシル酸ナファモスタットの副作用の一つである高カリウム血症の原因物質としての可能性が指摘されているｐ－グアニジノ安息香酸または６－アミジノ－２－ナフトールなどの分解物を生成させるという問題点を抱えている。
したがって、このようにメシル酸ナファモスタットは水にのみ溶解され、凍結乾燥を行わなければならない不安定な状態の薬物であるため、薬学的組成物の活性成分として用いるためには、メシル酸ナファモスタットの安定した結晶性物質に転換して使用する必要がある。
そこで、本発明は、長期保存時に全く含量の低下を起こさず、好ましくない不純物を生成させないメシル酸ナファモスタットの安定化された結晶形を提供しようとする。
本発明は、上述した従来技術の問題点を解決するために案出されたものであって、メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体が共結晶相からなることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、前記共形成体は、マロン酸、サリチル酸、ウレア、ナトリウム８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸（Ｓｏｄｉｕｍ ８－（ｓａｌｉｃｙｌｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｎｏａｔｅ）、８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（８，８’－（１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ））ｄｉｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（８－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、及び８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（８－（２－Ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）から選択される１種以上であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及びマロン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１７．７６３４、１８．７６５５、１９．３１４６、１９．４５４８、２３．１６７５、２３．６０４３、２３．７３８７、２４．３０５１、及び２５．０７８９であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及びサリチル酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１０．９９６０、１７．２６０６、２５．２６５４、及び２８．７４６６であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及びウレアからなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１４．４９４５、１８．７６７３、２１．８５０６、２１．９５３５、２４．３０１６、２４．４７８９、２８．９４４３、２９．２２３８、３１．４３５４、３５．３６７４、及び３６．９０６７であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及びサルカプロザートナトリウムからなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、８．０４８２、１０．３７５２、１１．１２８２、１３．１１９２、１５．８９４０、１９．１９２２、２０．５３７５、２２．２４４２、２３．１８０２、２４．０９３７、２４．２６１５、２６．３７０２、２７．５７２２、２８．８７８１、２９．５０３９、３０．２５４３、３０．８０９５、３１．８３５９、３２．１４１９、３３．１２６７、３５．３２９５、３７．４４２８、及び３８．２０７であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及び８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、６．６６４１、１０．０１８０、１０．２１９３、１１．１５９４、１２．８９９２、１３．２７１９、１５．６３３１、１６．５８３０、１８．３１４９、１８．８３０９、２０．３００８、２０．６４２０、２１．５８５０、２２．９４０９、２３．７１７９、２５．２７５１、２７．７６７６、及び３０．４５７２であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及び８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１６．３２５８、１７．０００４、１８．３０６３、１８．４５５４、１９．２２１１、１９．７８００、２０．６９４９、２０．８０２０、２１．４９１９、２１．６７２５、２２．５１５８、２３．９２０５、２４．２２８０、及び２４．６５７８であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明において、メシル酸ナファモスタット及び８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、８．１３４６、１０．６６４６、１４．４６５６、１６．２１５１、１７．０２６２、１８．３２６８、１９．１６４７、１９．７６９７、２１．３８８３、２２．５５２３、２３．２９２３、２４．２４０２、及び２４．９４４７であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を提供する。
また、本発明のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
また、メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体を有機溶媒に溶解させて混合溶液を製造するステップと、前記混合溶液の溶媒を蒸発させるステップとを含むメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法を提供する。
また、本発明の製造方法において、撹拌または加温工程をさらに含むことを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法を提供する。
また、本発明の製造方法において、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物であることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法を提供する。
本発明のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物は、薬剤組成物の活性成分として要求される事項を全て満足しながらも、医薬品の製剤時に安定かつ有用に使用可能である。また、製造工程が簡便かつ容易であるので、商業的な大量生産が可能である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体が共結晶相からなることを特徴とするメシル酸ナファモスタットの共結晶化物に関する。
前記共結晶とは、一つの結晶格子内に一定の化学量論比（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｉｏ）で２つ以上の異なる分子が結晶構造を形成している形態を意味し、共結晶内の分子間の結合の形態は塩及び混合物と区別される。
また、前記共形成体（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）とは、共結晶医薬品の結晶を構成する分子のうち活性のない分子を指す。
共結晶化物に関する内容は既に知られているが、一般的な有機化合物の１％にも達しないほどに全体的な研究が不十分な実情であり、特に、ナファモスタットの共結晶化物に対する研究は全くない実情である。
本発明者らは、メシル酸ナファモスタットの共結晶は、活性成分として要求される物性は満足しながらも、安定した新たな結晶形を合成できるという驚くべき発見に基づいて本発明を完成した。
ここで、前記共形成体は、薬剤学的に許容可能な共形成体を使用することができるが、特に具体的に、マロン酸、サリチル酸、ウレア、ナトリウム８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸（Ｓｏｄｉｕｍ ８－（ｓａｌｉｃｙｌｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｎｏａｔｅ）、８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（８，８’－（１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ））ｄｉｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（８－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、及び８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（８－（２－Ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）から選択される１種以上を使用することができる。
前記本発明のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物は、実際に薬剤学的に製剤可能な活性成分（ＡＰＩ）として使用され、薬学組成物の形態であり得る。
前記本発明の薬剤組成物は、活性成分としてメシル酸ナファモスタットの共結晶と共に、賦形剤として一般的に使用される担体、補助剤または希釈剤などを含めて通常の製剤化方法で剤形化し、経口投与又は非経口投与が可能であり、液体製剤、固体製剤または半固体製剤のいかなる形態も可能である。
前記液体製剤の例は、溶液剤（真溶液とコロイド溶液）、乳剤（Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型及び複合エマルジョン）、懸濁液、注射剤（液体注射剤と粉末注射剤）、点眼剤、点鼻剤、洗剤及び塗擦剤などが挙げられる。
前記固体製剤の例は、錠剤（普通錠、腸溶錠、トローチ錠、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠）、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル及び腸溶カプセル）、顆粒剤、散剤、ペレット剤、丸剤、坐剤、膜剤、パッチ、エアゾール剤、粉末剤、噴霧剤などが挙げられる。
前記半固体製剤の例は、軟膏剤、ゼリー剤、湿布剤などが挙げられる。
前記本発明の薬剤組成物は、従来よく知られていたメシル酸ナファモスタットに対する適応症や有用性が知られている分野に非制限的に使用することができる。
例えば、タンパク分解酵素阻害作用、血液凝固・線溶系、カリクレイン－キニン系、及びトリプシン、膵カリクレインなどに対する阻害作用を有し、急性膵炎、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止などの抗凝固剤；膵炎治療剤；タンパク質分解抑制剤（特に、血液透析時に線維素原である線維素タンパク質が分解されることを防止）；抗ウイルス；及び抗癌剤などとして使用されてもよい、特に、抗ウイルス効果があるため、コロナウイルス感染症の治療剤としての潜在的な可能性もある。
以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明する。但し、以下の実施例は、発明の詳細な説明のためのものに過ぎず、これによって権利範囲を制限しようとする意図ではないことを明らかにしておく。
実施例１－メシル酸ナファモスタットとマロン酸の結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温で精製水（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にマロン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、凍結乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとマロン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８２％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例１で製造されたメシル酸ナファモスタットとマロン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１７．７６３４、１８．７６５５、１９．３１４６、１９．４５４８、２３．１６７５、２３．６０４３、２３．７３８７、２４．３０５１、２５．０７８９であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図１に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温で精製水（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にマロン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、凍結乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとマロン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８２％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例１で製造されたメシル酸ナファモスタットとマロン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１７．７６３４、１８．７６５５、１９．３１４６、１９．４５４８、２３．１６７５、２３．６０４３、２３．７３８７、２４．３０５１、２５．０７８９であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図１に添付した。
実施例２－メシル酸ナファモスタットとサリチル酸の結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にサリチル酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとサリチル酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８６％、純度９９．６％を獲得した。前記実施例２で製造されたメシル酸ナファモスタットとサリチル酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１０．９９６０、１７．２６０６、２５．２６５４、２８．７４６６であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図２に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にサリチル酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとサリチル酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８６％、純度９９．６％を獲得した。前記実施例２で製造されたメシル酸ナファモスタットとサリチル酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１０．９９６０、１７．２６０６、２５．２６５４、２８．７４６６であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図２に添付した。
実施例３－メシル酸ナファモスタットとウレアの結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温で精製水（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にウレア（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、凍結乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとウレアの結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８１％、純度９９．７％を獲得した。前記実施例３で製造されたメシル酸ナファモスタットとウレアの結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１４．４９４５、１８．７６７３、２１．８５０６、２１．９５３５、２４．３０１６、２４．４７８９、２８．９４４３、２９．２２３８、３１．４３５４、３５．３６７４、３６．９０６７であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図３に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温で精製水（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にウレア（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、凍結乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとウレアの結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８１％、純度９９．７％を獲得した。前記実施例３で製造されたメシル酸ナファモスタットとウレアの結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１４．４９４５、１８．７６７３、２１．８５０６、２１．９５３５、２４．３０１６、２４．４７８９、２８．９４４３、２９．２２３８、３１．４３５４、３５．３６７４、３６．９０６７であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図３に添付した。
実施例４－メシル酸ナファモスタットとナトリウム８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸（Ｓｏｄｉｕｍ ８－（ｓａｌｉｃｙｌｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｎｏａｔｅ）の結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にサルカプロザートナトリウム（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとサルカプロザートナトリウムの結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８２％、純度９９．６％を獲得した。前記実施例４で製造されたメシル酸ナファモスタットとサルカプロザートナトリウムの結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、８．０４８２、１０．３７５２、１１．１２８２、１３．１１９２、１５．８９４０、１９．１９２２、２０．５３７５、２２．２４４２、２３．１８０２、２４．０９３７、２４．２６１５、２６．３７０２、２７．５７２２、２８．８７８１、２９．５０３９、３０．２５４３、３０．８０９５、３１．８３５９、３２．１４１９、３３．１２６７、３５．３２９５、３７．４４２８、３８．２０７１であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図４に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液にサルカプロザートナトリウム（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットとサルカプロザートナトリウムの結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８２％、純度９９．６％を獲得した。前記実施例４で製造されたメシル酸ナファモスタットとサルカプロザートナトリウムの結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、８．０４８２、１０．３７５２、１１．１２８２、１３．１１９２、１５．８９４０、１９．１９２２、２０．５３７５、２２．２４４２、２３．１８０２、２４．０９３７、２４．２６１５、２６．３７０２、２７．５７２２、２８．８７８１、２９．５０３９、３０．２５４３、３０．８０９５、３１．８３５９、３２．１４１９、３３．１２６７、３５．３２９５、３７．４４２８、３８．２０７１であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図４に添付した。
実施例５－メシル酸ナファモスタットと８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（８，８’－（１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ））ｄｉｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率７８％、純度９９．４％を獲得した。前記実施例５で製造されたメシル酸ナファモスタットと８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、６．６６４１、１０．０１８０、１０．２１９３、１１．１５９４、１２．８９９２、１３．２７１９、１５．６３３１、１６．５８３０、１８．３１４９、１８．８３０９、２０．３００８、２０．６４２０、２１．５８５０、２２．９４０９、２３．７１７９、２５．２７５１、２７．７６７６、３０．４５７２であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図５に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率７８％、純度９９．４％を獲得した。前記実施例５で製造されたメシル酸ナファモスタットと８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、６．６６４１、１０．０１８０、１０．２１９３、１１．１５９４、１２．８９９２、１３．２７１９、１５．６３３１、１６．５８３０、１８．３１４９、１８．８３０９、２０．３００８、２０．６４２０、２１．５８５０、２２．９４０９、２３．７１７９、２５．２７５１、２７．７６７６、３０．４５７２であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図５に添付した。
実施例６－メシル酸ナファモスタットと８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（８－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８０％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例６で製造されたメシル酸ナファモスタットと８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１６．３２５８、１７．０００４、１８．３０６３、１８．４５５４、１９．２２１１、１９．７８００、２０．６９４９、２０．８０２０、２１．４９１９、２１．６７２５、２２．５１５８、２３．９２０５、２４．２２８０、２４．６５７８であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図６に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８０％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例６で製造されたメシル酸ナファモスタットと８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、１６．３２５８、１７．０００４、１８．３０６３、１８．４５５４、１９．２２１１、１９．７８００、２０．６９４９、２０．８０２０、２１．４９１９、２１．６７２５、２２．５１５８、２３．９２０５、２４．２２８０、２４．６５７８であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図６に添付した。
実施例７－メシル酸ナファモスタットと８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（８－（２－Ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の共結晶形の製造（１：１の比率）
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８０％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例７で製造されたメシル酸ナファモスタットと８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、８．１３４６、１０．６６４６、１４．４６５６、１６．２１５１、１７．０２６２、１８．３２６８、１９．１６４７、１９．７６９７、２１．３８８３、２２．５５２３、２３．２９２３、２４．２４０２、２４．９４４７であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図７に添付した。
メシル酸ナファモスタット（１ｇ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に撹拌して溶解させる。この反応液に８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（１ｇ）を添加して１時間撹拌した後、減圧乾燥を通じて溶媒を除去し、短時間内にメシル酸ナファモスタットと８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸の結晶形が自発的に形成された。真空乾燥下で結晶のみを回収し、収率８０％、純度９９．５％を獲得した。前記実施例７で製造されたメシル酸ナファモスタットと８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸の結晶の粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）は、８．１３４６、１０．６６４６、１４．４６５６、１６．２１５１、１７．０２６２、１８．３２６８、１９．１６４７、１９．７６９７、２１．３８８３、２２．５５２３、２３．２９２３、２４．２４０２、２４．９４４７であり、粉末ＸＲＤスペクトル（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は図７に添付した。
Claims (13)
- メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体が共結晶相からなることを特徴とする、メシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- 前記共形成体は、マロン酸、サリチル酸、ウレア、ナトリウム８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸（Ｓｏｄｉｕｍ ８－（ｓａｌｉｃｙｌｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｎｏａｔｅ）、８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（８，８’－（１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ））ｄｉｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（８－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、及び８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（８－（２－Ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及びマロン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１７．７６３４、１８．７６５５、１９．３１４６、１９．４５４８、２３．１６７５、２３．６０４３、２３．７３８７、２４．３０５１、及び２５．０７８９であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及びサリチル酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１０．９９６０、１７．２６０６、２５．２６５４、及び２８．７４６６であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及びウレアからなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１４．４９４５、１８．７６７３、２１．８５０６、２１．９５３５、２４．３０１６、２４．４７８９、２８．９４４３、２９．２２３８、３１．４３５４、３５．３６７４、及び３６．９０６７であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及びサルカプロザートナトリウムからなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、８．０４８２、１０．３７５２、１１．１２８２、１３．１１９２、１５．８９４０、１９．１９２２、２０．５３７５、２２．２４４２、２３．１８０２、２４．０９３７、２４．２６１５、２６．３７０２、２７．５７２２、２８．８７８１、２９．５０３９、３０．２５４３、３０．８０９５、３１．８３５９、３２．１４１９、３３．１２６７、３５．３２９５、３７．４４２８、及び３８．２０７であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及び８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、６．６６４１、１０．０１８０、１０．２１９３、１１．１５９４、１２．８９９２、１３．２７１９、１５．６３３１、１６．５８３０、１８．３１４９、１８．８３０９、２０．３００８、２０．６４２０、２１．５８５０、２２．９４０９、２３．７１７９、２５．２７５１、２７．７６７６、及び３０．４５７２であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及び８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、１６．３２５８、１７．０００４、１８．３０６３、１８．４５５４、１９．２２１１、１９．７８００、２０．６９４９、２０．８０２０、２１．４９１９、２１．６７２５、２２．５１５８、２３．９２０５、２４．２２８０、及び２４．６５７８であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- メシル酸ナファモスタット及び８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸からなり、粉末ＸＲＤスペクトル上の回折角（２θ）が、８．１３４６、１０．６６４６、１４．４６５６、１６．２１５１、１７．０２６２、１８．３２６８、１９．１６４７、１９．７６９７、２１．３８８３、２２．５５２３、２３．２９２３、２４．２４０２、及び２４．９４４７であることを特徴とする、請求項２に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物。
- 請求項１、３乃至９のいずれか一項に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物を有効成分として含む薬学組成物であって、
前記薬学組成物の用途は、膵炎治療剤、抗血液凝固剤、タンパク質分解抑制剤、抗ウイルス剤、または抗癌剤であることを特徴とする、薬学組成物。 - メシル酸ナファモスタット及び薬剤学的に許容可能な共形成体を有機溶媒に溶解させて混合溶液を製造するステップと、
前記混合溶液の溶媒を蒸発させるステップとを含むメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法であって、
前記共形成体は、マロン酸、サリチル酸、ウレア、ナトリウム８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸（Ｓｏｄｉｕｍ ８－（ｓａｌｉｃｙｌｏｙｌａｍｉｎｏ）ｏｃｔａｎｏａｔｅ）、８，８’－（１，２－フェニレンビス（オキシ））ジオクタン酸（８，８’－（１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ））ｄｉｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、８－（３－ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸（８－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、または８－（２－アセチルフェノキシ）オクタン酸（８－（２－Ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）のうちの１つであることを特徴とする、メシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法。 - 撹拌または加温工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１１に記載のメシル酸ナファモスタットの共結晶化物の製造方法。
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