TW202031674A - 一類新型二肽類化合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及式I所示的新化合物，或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物的藥物組合物。還提供了製備式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。本發明還提供了使用式I的新型化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，例如用於抑制凝血酶和/或用於預防和/或治療凝血酶介導的以及凝血酶相關的疾病。
Description
相關申請案之交互參照
本申請要求在2018年10月29日提交的美國臨時申請號為62/751,984的專利權益，其全部內容系以引用的方式全部併入本文中。
發明領域
本發明涉及新穎的二取代的二肽類藥用化合物，和其鹽，特別是與有機或無機酸所形成的生理上可接受的鹽。具體涉及該類化合物的製備方法、其用於預防和治療血栓栓塞疾病的藥物的用途以及含有它們的藥用組合物。本發明的新的藥用化合物可作為類胰蛋白酶絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶的競爭性抑制劑。
背景技術
目前全世界心腦血管疾病的死亡率一直居於第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心腦血管疾病發病和死亡的主要原因。尤其隨著人們生活方式的變化以及人口老齡化程度日益加劇，這類疾病的發病率呈現出持續上升的趨勢。這使得探索和研究有效防治此類疾病的藥物顯得尤為緊迫，無論在臨床應用還是基礎研究方面都具有重大意義。
血栓形成是由一系列複雜反應引起凝血而導致。生物機體正常的凝血級聯反應可迅速並牢靠的密閉破損的血管壁，因此能避免出血。不受控的凝血系統的活化或缺乏活化過程的抑制作用可能導致多種相關的疾病或併發症。例如：深層靜脈栓塞（Deep Venous Thrombosis, DVT）、肺栓塞（Pulmonary Embolism, PE）、心肌或腦梗塞（Myocardial Infarction or Cerebral Infarction）、動脈原纖維形成（Atrial Fibrillation）等。
目前已上市的口服抗凝藥物主要有兩類：直接凝血酶抑制劑和直接Xa因數抑制劑。血液凝固是複雜的系列酶作用的結果，其中關鍵的一步是內源性和外源性連鎖反應通過多個放大步驟導致凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一種類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，主要作用是水解纖維蛋白原生成不溶性的纖維狀凝合物，引發凝血和血小板凝集，在血液凝固級聯反應中起關鍵作用。因此，抑制凝血酶的活性，就能阻斷血栓的形成。於2008年上市的達比加群酯（dabigatran etexilate）為目前唯一的口服有效的直接凝血酶抑制劑。臨床已證明能夠替代華法林成為預防非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation, NVAF）患者中風和全身栓塞及預防術後深靜脈栓塞事件的首選用藥之一。但達比加群酯的口服生物利用度低，主要經腎臟排泄，因此仍有其缺陷。迄今為止，對血栓形成的方便治療、有效的選擇性且具有口服生物藥效的凝血酶抑制劑仍代表了一個具吸引力的目標。
本發明的目的在於提供一種新穎的具有顯著的抗血栓形成作用，並具有良好穩定性、溶解性、藥代動力學特性、低毒性或長效的可口服的系列化合物。
本發明的第一個目的是提供一類新穎的式（I）所示的化合物，以及其藥學上可接受的鹽：
（I）
其中：
R1
代表H、任選被取代的烷基，任選被取代的烯基或任選被取代的炔基；
R2
代表H、
或
；
其中：
p代表1~6；
R3
代表任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基；
R6
代表氫、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基；
R1
和R2
不同時為H。
根據本發明優選的方面，式（I）化合物中R1
代表任選被取代的C1~6
烷基，更進一步的R1
代表未取代的C1~6
烷基。在上述定義中特別優選的，R1
代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
根據本發明優選的方面，式（I）化合物中R2
代表時，R3
代表任選被取代的C1~12
烷基，例如：未取代，或被1、2或3個獨立地選自羥基、羧基、鹵素（例如：F）、烷基（例如：C1~6
烷基）、雜烷基（例如：C1~6
雜烷基）、烷氧基（例如：C1~6
烷氧基）、芳基（例如：苯基）、芳族雜環基（例如：5或6元芳族雜環基）、醯基、磺醯基、巰基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、酯基或三氟甲基。
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表時，R3
代表被雜環烷基取代的C1~4
烷基，例如：R2
為
；
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表時，R3
代表未取代的直鏈或支鏈C1~12
烷基（例如：正己基）。在上述定義中特別優選的，R3
代表未取代的直鏈或支鏈C1~6
烷基，例如：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或正己基。
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
可以代表
；
其中：
n代表1~6；
R4
代表H、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基；
在上述定義中特別優選的，n代表1、2或3；
在上述定義中特別優選的，R4
代表H、C1~12
烷基（例如：C1~6
烷基， 如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或正己基）、苯基或苄基；
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
可以代表
；
其中：
R5
代表H、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基；
在上述定義中特別優選的，R5
代表H、C1~12
烷基（例如：C1~6
烷基）、苯基或苄基；
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表時，p代表1、2或3；
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表時，R6
代表H或C1~12
烷基（例如：C1~6
烷基）。
根據本發明另一個優選的方面，當式（I）化合物中的R1
或R2
中的“任選被取代”的基團含有取代基時，如1、2或3個取代基，“取代基”可以優先獨立選自C1-4
烷基（例如：甲基，乙基等），鹵素尤其是氟，或三氟甲基。
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，或
。
根據本發明另一個優選的方面，式（I）化合物中R2
代表：，，，，，， 或。
根據本發明有些方面，式（I）化合物中R1
為H。根據本發明有些方面，式（I）化合物中R2
為H。
本發明中，使用以下定義：
按照本技術領域的慣例，這裡在結構式中使用
，用於描繪基團部分或取代基與核心或主鏈結構連接點處的鍵。
本文使用的術語"烷基"是指直鏈或支鏈飽和烴鏈， 比如含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。術語 “Cx-y
烷基"是指含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。例如 “C1-6
烷基"是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。烷基的代表性的例子包括但不局限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2， 2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文使用的術語"烯基"是指含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈, 比如含有2至20個碳並且含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語"Cx-y
烯基"是指含有至少一個碳-碳雙鍵的、含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。術語"C3-6
烯基"是指含有3-6個碳原子的烯基。烯基的代表性的例子包括但不局限於：丁-2，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己稀基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的術語"炔基"是指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈炔基團比如含有2至20個碳原子並且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈炔基團。術語“Cx-y
炔基"是指含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈烴基團。例如："C3-6
炔基"是指含有3至6個碳原子並且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團。炔基的代表性的例子包括但不局限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的術語"雜烷基"是指烷基中的一個或多個CH2
或CH被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2
、N 或NH替代的基團。
本文使用的術語"芳烷基"是指具有一個或多個獨立選擇的芳基取代的烷基。
本文使用的術語"雜芳烷基"是指具有一個或多個獨立選擇的雜芳基取代的烷基。
本文使用的術語"烷氧基"是指“O-Ra
”，其中Ra
為烷基。
本文使用的術語"環氧基"是指“O-Ra
”，其中Ra
為環烷基或雜環烷基。
本文使用的術語"環烷基"是指單環或橋環的碳環系統。單環環烷基是含有3至10個碳原子、零個雜原子、飽和或不飽和（非芳環）的碳環系統。飽和單環系統的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。飽和單環可以含有一個或兩個亞烷基橋，每個包括一個、兩個或三個碳原子，每個橋連接環系的兩個非相鄰碳原子。這種橋接環烷基環狀系統的代表性的例子包括但不局限於：二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷、二環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.0 3,7]壬烷(八氫-2,5_亞甲基並環戊二烯或去甲金剛烷)和三環[3.3.1.13, 7]癸烷（金剛烷）。有些不飽和單環可以含有烯鍵，具有四個至十個碳原子和零個雜原子。四元環系統具有一個雙鍵，五或六元環系統具有一個或兩個雙鍵，七或八元環系統具有一個、兩個或三個雙鍵，九或十元環具有一個、兩個、三個或四個雙鍵。不飽和單環環烷基的代表性的例子包括但不局限於：環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。不飽和單環可以含有一個或兩個亞烷基橋，每個包括一個、 兩個或三個碳原子，每個橋連接環系的兩個非相鄰碳原子。不飽和橋環含有烯鍵的代表性的例子包括但不局限於：4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6-二氫-並環戊二烯。單環和橋接環烷基可以通過環系內所含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。
本文使用的術語"雜環"或"雜環烷基"或"亞雜環烷基"是指含有至少一個雜原子、飽和或不飽和（非芳環）的、單環或橋接的三、四、五、六、七或八元環，雜原子獨立地選自O、N和S。雜環中的氮和硫雜原子可以任選被氧化，並且氮原子可以任選被季銨化。飽和雜環烷基團的代表性的例子包括但不局限於：嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基、呱啶基、二氧戊環基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、1，4-二噁烷基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基、氧雜環丁烷基、呱嗪基、咪唑烷基、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環庚烷基、二硫雜環戊基、二硫雜環己烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、噁二唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、四氫噻吩基、噻二唑烷基、噻唑烷基、硫嗎啉基、三噻烷基和三噻烷基。不飽和雜環比如雜環含有烯鍵的代表性的例子包括但不局限於：1，4，5，6-四氫噠嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、二氫吡喃基、咪唑啉基、異噻唑啉基、噁二唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基和硫吡喃基。不飽和雜環也包括如下基團：
。
單環和橋接雜環可以通過包含在環內的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接。
本文使用的術語"芳基"是指不含有雜原子的單環或多環芳香環，比如苯基或萘基。
本文使用的術語"雜芳環"或"雜芳基"或"亞雜芳基"是指具有至少一個碳原子和一個或多於一個獨立選擇的氮、氧或硫原子的五元或六元芳香環。本發明的雜芳環通過環中的任何相鄰原子連接，條件是：保持正常的原子價。雜芳基的代表性的例子包括但不局限於：呋喃基(包括但不局限於：呋喃-2-基）、咪唑基(包括但不局限於：IH-咪唑-1-基）、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基（例如：吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基）、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基(包括但不局限於：噻吩-2-基和噻吩-3-基）、三唑基和三嗪基。如式（II）代表的結構單元：
（II）
本文使用的術語“任選被取代”是指其所修飾基團不含有取代基，或含有取代基，比如1、2或3個取代基。當“任選被取代”的基團含有取代基時，如1、2或3個取代基，“取代基”可以獨立地選自羥基、羧基、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、芳族雜環基、醯基、磺醯基、巰基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、酯基或三氟甲基，其中所述基團（如烷基等）可以進一步任選地被，如1、2或3個獨立選擇的取代基取代。有些時候，當“任選被取代”的基團含有取代基時，如1、2或3個取代基，“取代基”可以優先獨立選自C1-4
烷基（例如：甲基，乙基等），鹵素尤其是氟，或三氟甲基。例如，“任選被取代的烷基”包括不被取代的烷基，也包括被1、2或3個獨立地選自羥基、羧基、鹵素（例如：F）、烷基（例如：C1~6
烷基）、雜烷基（例如：C1~6
雜烷基）、烷氧基（例如：C1~6
烷氧基）、芳基（例如：苯基）、芳族雜環基（例如：5或6元芳族雜環基）、醯基、磺醯基、巰基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、酯基或三氟甲基的基團所取代的烷基。
“本發明的化合物”或“本發明所示的化合物“包括任何式（I）所示化合物（比如任一個或多個化合物1-19），其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素取代物等。本發明的化合物也可以以水合物或溶劑化物形式存在。
本發明的化合物含有不對稱取代的R或S構型的碳原子。優選地，本發明的化合物式（I）中的兩個手性中心的構型主要為所示構型, 比如，對每個手性中心而言, 大於80% ee. 比如，本發明的化合物式（I）, 對每個手性中心而言，所示構型比另一構型過量大約85%-90%，更優選地過量大約95%-99%，更加優選過量大約99%，或檢測不到另一構型。
本發明的化合物可以存在同位素示蹤或富集形式，其包含一個或多個原子，該原子的原子量或質量數不同於自然界中最大量發現的原子的原子量或質量數。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限於：2
H、3
H、13
C、14
C、15
N、18
O、32
P、35
S、18
F、36
Cl 和125
I。包含這些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本發明範圍之內。
本發明優選的具體化合物包括但不限制於：
| 編號 | R1 | R2 |
| 1 | 乙基 | |
| 2 | 乙基 | |
| 3 | 乙基 | |
| 4 | 乙基 | |
| 5 | 乙基 | |
| 6 | 乙基 | |
| 7 | 乙基 | |
| 8 | 乙基 | |
| 9 | 乙基 | |
| 10 | 乙基 | |
| 11 | 乙基 | |
| 12 | 乙基 | |
| 13 | 乙基 | |
| 14 | 乙基 | |
| 15 | 乙基 | |
| 16 | 乙基 | |
| 17 | 乙基 | |
| 18 | 丙基 | |
| 19 | 叔丁基 | |
在這些化合物中，特別優選的化合物為：
| 編號 | R1 | R2 |
| 1 | 乙基 | |
| 6 | 乙基 | |
| 8 | 乙基 | |
| 10 | 乙基 | |
| 12 | 乙基 | |
| 13 | 乙基 | |
| 17 | 乙基 | |
| 19 | 叔丁基 | |
本發明還包括其藥學上可接受的鹽。
本發明式（I）的化合物可用於介導類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性。更具體的說，本發明化合物可用作抗凝劑和用於調製或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶活性的藥劑，由此治療血栓栓塞疾病和其他相關的心血管疾病。
除另有說明，本發明中公開的術語和縮寫具有它們標準的含義。
式（I）化合物藥學上可接受的鹽包括源於藥學上可接受的無機和有機酸的鹽。適當酸的實例包括但不限於硫酸、亞硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、焦磷酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、高氯酸、酒石酸、甲酸、乙酸、丙酸、庚酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、煙酸、扁桃酸。
本發明的第二個目的是提供式（I）化合物的製備方法，該方法包括以氮位由保護基保護的氨基酸為原料制得最終產物的步驟。該方法可以用現有技術中已知的類似標準化學反應製備（本發明的化合物可以按照以下幾個大致的過程來製備），路線中所用起始原料、試劑、技術和方法都是眾所周知的，並且對於本領域任何普通技術人員都是熟知的和理解的。
本發明的化合物可以按照以下大致的過程來製備：
路線一：
將保護的氨基酸如N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸使用縮合劑如EDCI/HOBt偶聯至所需的胺上。再通過氫解反應脫去保護基將偶聯產物轉化為脒。脒隨後接上R2
基團，脫除保護基T，再經親核取代反應轉化為最終化合物。
路線二：
將已經接上修飾基團並保護的氨基酸使用縮合劑如EDCI/HOBt偶聯至所需的胺上，再通過氫解反應脫去保護基將偶聯產物轉化為脒。脒隨後接上R2
基團，脫除保護基T轉化為最終化合物。
上述合成路線中，醯胺偶聯採用標準肽偶合方法，例如：疊氮化方法、混合酸酐方法、碳化二亞胺（二環己基碳化二亞胺DCC，二異丙基碳化二亞胺EDC）方法、活性酯方法、羰基二咪唑方法、磷試劑如BOP-Cl方法。這些方法中有些方法（尤其是碳化二亞胺方法）可以通過加入1-羥基苯並三唑改進。該方法可以在惰性氣體如氮氣下進行，如果有需要，偶合反應中可以在縛酸劑存在下進行，適當的縛酸劑的實例包括有機叔胺，例如：二異丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉等，特別優選N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺作為縛酸劑。
上述偶聯反應通常在無水溶劑下進行，能夠選用的溶劑實例包括但不限於：二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸。反應溫度通常不重要，優選0~30℃下反應2～24小時。
除去氨基保護基的方法可以通過常規方法進行，例如在酸（例如：有機酸如三氟乙酸、苯磺酸、甲酸等，或無機酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等）存在下的水解或在堿（例如：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氫化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，或有機堿如二異丙基乙胺、三乙胺、呱啶等）存在下的水解，或在催化劑（如鈀、鉑、鎳等金屬催化劑）存在下通過氫氣進行的氫解還原。適宜方法可參見《有機合成中的保護基團》，第三版，T.W.Green和Peter G.M.Wuts(1999)，出版商：John Wiley&Sons，Inc。
一般情況下，除去氨基保護基的反應能在對反應無不利影響的溶劑存在下進行，能夠選用的溶劑實例包括：二氯甲烷、醇（如甲醇、乙醇等）、四氫呋喃、二氧六環、丙酮、醋酸、乙酸乙酯。反應溫度通常不重要，優選0~40℃。
N上烷基化反應一般可採用親核取代方法。合適的親核取代試劑包括但不限於：烷基溴，烷基碘，烷基氯、烷基磺酸酯，烷基苯磺酸酯，烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯或含有酸式硫酸基團的試劑如硫酸二甲酯。優選烷基碘或烷基對甲苯磺酸酯。親核取代反應一般需要在縛酸劑存在下進行，適當的縛酸劑可以是無機堿（鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氫化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，磷酸氫鹽，如氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀等），或有機堿如二異丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉等，特別優選磷酸氫二鉀或二異丙基乙胺作為縛酸劑。能夠選用的溶劑實例包括但不限於：四氫呋喃、二氧六環、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺等。反應溫度可以調整，優選20~80℃。
每個步驟的產物可以通過本領域已知方法如柱色譜和重結晶法純化。
本發明的第三個目的是提供式（I）所示的化合物在抑制凝血酶方面的應用以及在預防和治療凝血酶介導的和與凝血酶有關的疾病中的應用。如本文實施例部分所述，有代表性的式（I）化合物在動物模型中有顯著的抗血栓形成作用。
本發明的化合物可用於預防和治療凝血酶介導的和與凝血酶有關的疾病。本發明涉及將本發明所述的化合物，如式（I）所示的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19）或藥學上可接受的鹽用於預防和治療血栓性疾病，尤其是靜脈或動脈血栓栓塞，例如：下肢深靜脈血栓栓塞、旁路手術或血管成形術後的再阻塞、外周動脈疾病阻塞、冠狀動脈血栓栓塞等。
本發明涉及將本發明所述的化合物，如式（I）所示的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19）或藥學上可接受的鹽用於預防和治療血栓形成引起的中風、肺栓塞、心肌或腦梗塞、心房纖顫與心律失常。
本發明涉及將本發明所述的化合物，如式（I）所示的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19）或藥學上可接受的鹽用於預防和治療動脈粥樣硬化疾病如冠狀動脈病、腦動脈病和末梢動脈病。
本發明涉及將本發明所述的化合物， 如式（I）所示的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19）或藥學上可接受的鹽用於預防和治療任何發病機理的腫瘤學疾病。
本發明所述的化合物也可作為體外血液管路中的抗凝劑。
另外，本發明所述的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19或藥學上可接受的鹽）可與血栓溶解劑聯合治療，例如：來減少再灌注時間和延長再閉塞時間。此外，本發明所述的化合物可用於防止顯微外科手術之後重新形成血栓。本發明所述的化合物在血液透析和散播性血管內凝血的抗凝血治療方面也可以有效用。本發明所述的化合物還可用於血液、血漿及其他血液產品的離體保存。
本發明的化合物可經口途徑給藥。給藥的具體計量，取決於該病例的特定情況，包括給藥的形式，給藥速率和所治療的病症等等。產生效用的典型口服日劑量可以在約0.01mg/kg和約1000mg/kg之間。可以每日單一劑量，或者每日2~4次多劑量。給藥劑量和給藥方式可根據患者的年齡和體重以及所治療疾病的嚴重程度做調整。
本發明的第四個目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物可包含本發明的化合物， 如式（I）所示的化合物（比如任何一個或多個化合物1-19）或藥學上可接受的鹽，和藥學可接受的惰性藥用輔料。
本發明化合物可以藥物組合物的方式給藥。比如為了經口給藥，把本發明化合物製成片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液體製劑（例如：口服液、懸浮液、乳劑等）或糖漿劑等形式，其中可能含有潤滑劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、分散劑、乳化劑、穩定劑等藥學可接受的賦形劑。
比如注射劑可以將本發明的化合物混合或溶解在生理鹽水中，可加入適當的稀酸或堿或緩衝鹽，將pH調節至最穩定狀態，還可包括抗氧化劑或金屬螯合劑。將溶液通過過濾滅菌，在無菌條件下，填充於無菌安瓶中。
比如片劑可將本發明的化合物和輔料（比如微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉等）充分混合，過篩，在壓片機上壓片。比如硬膠囊劑可將本發明的化合物過篩，與輔料/賦形劑（比如乾燥澱粉、硬脂酸鎂等）混合，用適當的設備，將混合物填充於硬明膠膠囊中。
混懸劑的製備可將本發明的化合物過篩，與輔料(比如羧甲基纖維素鈉和糖漿)混合，形成一種均勻膏狀物，有些時候，色素、苯甲酸等可用一部分純化水稀釋，在攪拌下添加到膏狀物中，然後添加足夠的水以產生所需要的體積。其他製備藥物組合物的方法，輔料等可參照Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Alfonso R. Gennaro(1990), 出版商：Mack Publishing Company和其修訂版。
本發明的藥物組合物可以是由本身已知的常規技術製成的固體、半固體或液體製劑。這些方法例如混合、溶解、制粒、研碎、乳化、包埋、噴霧乾燥或冷凍乾燥。此類組合物中活性成分可以占配方重量0.1%至99.9%。且組合物中所用的載體、稀釋劑或賦形劑與活性成分互相相容，並為藥學上可接受。
本申請中出現的縮寫如下：
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Leu：亮氨醯
Pro：脯氨醯
DIEA：二異丙基乙基胺
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基丙胺) 碳二亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯並三唑
MSA：甲烷磺酸
AcOH：乙酸
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
活性測定
本發明涉及改善了特性的化合物，對這類新型化合物的系統性開發和表徵證實本發明涉及的化合物具有溶解性良好、活化迅速、口服生物利用度良好、生物活性顯著和毒性低的優秀特徵。
本發明化合物優勢之一是其能在胃腸道中被吸收。相對於化合物式（V），親脂性的改善使本發明化合物通過被動擴散穿越細胞膜的脂質雙層的程度提高，從而顯著地提高了口服生物利用度，在被施用者有效吸收後又能夠迅速代謝成活性化合物式（V）。根據體外和體內研究的詳細表徵，式（I）化合物可以在酯酶作用下經過式（III）和/或式（IV）化合物最終到達式（V）化合物，與細胞色素P450
酶系沒有相互作用，因此有較少的藥物相互作用的風險。
如本文所述，有代表性的式（I）化合物在口服給藥後表現出相對於式（V）化合物出乎意料改善的藥代動力學特質，且口服後具有顯著的抗血栓形成作用。如實施例23和實施例24所描述，有代表性的式（I）化合物表現出至少高於1.5%的絕對生物利用度（以式（V）化合物計算）。實施例22顯示單次注射給與 10 mg/kg的式（V）化合物表現出優於達比加群和美拉加群的抗血栓形成的藥理活性；而單次口服給與10 mg/kg的式（I）化合物（化合物1，2，6，8，10，12，17，和19）也表現出顯著的抗血栓形成的藥理活性，其抗血栓形成活性與單次注射等劑量的式（V）化合物或達比加群相仿。
特別地，本發明化合物的有些優勢在於以下的藥代動力學性質：
1. 改善胃腸道的吸收以獲得提高的生物利用度；
2. 通過恒定吸收的方式使生物利用度的個體間和個體內差異最小化；
3. 延長活性化合物的作用持續時間。
本發明化合物相對於之前化合物的進一步的優點在於藥物的高局部濃度不會在靶部位以外發生，因為本發明化合物必須在胃腸道之後或期間通過代謝形成式（V）化合物而發揮作用，其在胃腸道中不會顯著抑制絲氨酸蛋白酶，因此其胃腸道副作用可以較小。
本文所示藥理學試驗進一步說明本發明化合物的優勢。在大鼠體內的藥代動力學實驗顯示，本發明化合物在口服給藥後，除了有效形式化合物式（V）外沒有檢測到式（I）化合物和其他代謝產物，這表明本發明化合物的活化迅速且完全。
同樣，犬體內的藥代動力學實驗顯示，本發明化合物在口服給藥後，除了有效形式化合物式（V）外沒有檢測到式（I）化合物和其他代謝產物其他代謝產物，這表明本發明化合物的活化迅速且完全。這些動物實驗進一步證明本發明化合物具有良好的口服生物利用度。
在大鼠模型中，單次口服本發明化合物對大鼠深靜脈血栓的抑制作用與單次注射等劑量的式（V）化合物或達比加群相仿。這表明本發明化合物可以通過口服來達到其抗血栓形成的藥效，可優化服藥方式和患者依從性。
進一步，本發明化合物的體外血漿穩定性實驗表明，在30min內本發明化合物中的卡巴酶鍵被完全裂解，而且酯鍵的水解很顯著。從而最終產生式（V）化合物，式（V）化合物明顯比較穩定，在8h的研究時間內未發生顯著降解。在血漿中的這種裂解和水解可將式（I）化合物迅速活化並釋放出有效成分式（III）化合物和式（V）化合物。因活化本發明化合物通過酯酶進行，不涉及細胞色素P450
酶，藥物相互作用的風險也可因此降低。
進一步，溶解性實驗表明，本發明化合物的在酸性pH中具有非常好的水溶性，從而給藥物的生產和應用帶來了各種優點。例如不必採用複雜且成本高昂的製劑形式，可優化服藥方式（如口服）和患者依從性。
具體實施方式
下列實施例將詳細說明具體合成方法，並合成了本發明的優選化合物，但本領域技術人員理解所述化學反應可以稍作改動，以製備很多本發明的其他凝血酶抑制劑。例如，通過本領域技術人員顯而易見的改進，可以成功地合成本發明中非實例的化合物。這些實施例僅用於說明，而不是以任何方式限制本發明範圍。
檢測方法：
核磁共振儀採用Varian INOVA-400型核磁共振儀，以四甲基矽為內標，化學位移的單位為ppm。薄層層析(TLC，用HSG-F254高效薄層層析矽膠預製板，煙臺芝罘黃務矽膠開發試驗廠制)和HPLC 用於檢測反應和產品純度。顯色採用碘蒸氣或在254A及310A紫外燈下照射或1%茚三酮的乙醇溶液。所用試劑除特殊說明均為分析純，無水溶劑及試劑按常規方法處理。熔點用顯微熔點測定儀測定，所用溫度計未經校正。
HPLC：Agilent 1100；檢測波長：220nm及254nm；柱溫：50℃；
流動相1：A：0.1%的三氟乙酸水溶液 B： 乙腈
方法1：色譜柱：Sunfire C18(4.6×50mm，3.5μm)；流速：2 ml/min；流動相A從95%到5%，梯度洗脫3分鐘
方法2：色譜柱：XDB C18(4.6×150mm，5μm)；流速：1.5 ml/min；流動相A從95%到5%，梯度洗脫10分鐘
實施例1：合成N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物1）
R1
為乙基；R2
為
a）N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺的製備
將N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸(31.7g)、L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽(41.6g)、DIEA(38.8g)用無水DMF (200ml )溶解，氮氣保護，冷卻至0℃後，加入HOBt(13.5g)，EDCI(26.8g)，在0℃下攪拌20min，自然升至室溫，反應12小時。將反應液滴加入冰浴的水（2L），滴加完畢後室溫攪拌15h，過濾乾燥得白色固體 (58.4g，收率：86%)。
液相方法1，MS：680(M+H)
b）N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺的製備
將N-乙氧羰基甲基- N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺(9g) 溶於乙醇(100mL)中，加入10%鈀碳(1g)，通氫反應，40℃下反應8h，經矽藻土過濾，減壓濃縮除去溶劑得灰色泡狀固體 (7.22g，收率定量)。
液相方法1，MS：546 (M+H)
c）N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺的製備
將N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺 (2.7g)、DIEA(700mg)和DMAP(50mg)溶於四氫呋喃(20ml)，冷卻至0℃，緩慢滴加(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧(4-硝基苯基)卡巴酶(1.77g)，滴加完畢後0℃下反應2h。減壓濃縮除去溶劑，過柱純化得無色粘稠狀物 (1.73g，收率49.3 %)。
液相方法2，MS：702 (M+H)
d）N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽的製備
在上步得到產物加入乙醇(5ml)，冰浴冷卻，加入4M鹽酸甲醇溶液(10ml)，冰浴下反應4h。減壓濃縮除去部分溶劑後滴加入乙醚(50ml)中。過濾乾燥得白色固體(1.4g，收率82.8 %)。
液相方法2，MS：602 (M+H)
實施例2：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4-(N-(2-甲氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物2）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了2 g 標題化合物，為白色固體，收率：68.5 %。
液相方法2，MS：548 (M+H)
實施例3：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4-(N-(2-叔丁氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物3）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.23 g 標題化合物，為白色固體，收率：39.3 %。
液相方法2，MS：590 (M+H)
實施例4：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4-(N-(2-正己氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物4）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了0.88 g 標題化合物，為白色固體，收率：26.9 %。
液相方法2，MS：618 (M+H)
實施例5：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4-(N-(2-(2-羥基)乙氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物5）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了0.66 g標題化合物，為白色固體，收率：21.5 %。
液相方法2，MS：578 (M+H)
實施例6：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-(2-乙氧基)乙氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物6）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了2.2 g 標題化合物，為白色固體，收率：68.5 %。
液相方法2，MS：606 (M+H)
實施例7：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-(2-苯氧基)乙氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物7）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.9 g 標題化合物，為白色固體，收率：55 %。
液相方法2，MS：654 (M+H)
實施例8：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-(2-苄氧基)乙氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物8）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了2.4 g 標題化合物，為白色固體，收率：68.1 %。
液相方法2，MS：668 (M+H)
實施例9：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-(2-(2-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物9）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了3.3 g標題化合物，為白色固體，收率：80.1 %。
液相方法2，MS：650 (M+H)
實施例10：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(3-乙氧基)丙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物10）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了3.2 g 標題化合物，為白色固體，收率：65.3 %。
液相方法2，MS：576 (M+H)
1
H NMR ((400 MHz, CDCl3
) δ0.995 (t, 6H), 1.200~1.271 (m, 6H), 1.655~1.764 (m, 2H), 2.028~2.179 (m, 7H), 3.461~3.717 (m, 9H), 4.157~4.712 (m, 7H), 7.573 (d, 2H), 7.951 (s, 2H), 9.132 ( s, 1H)。
實施例11：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-乙氧羰基)乙基羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物11）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1 g 標題化合物，為白色固體，收率：32.8 %。
液相方法2，MS：574 (M+H)
實施例12：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[(4-(N-(2-乙氧羰基)丙基羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物12）
根據實施例1所述的方法從N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了0.95g 標題化合物，為白色固體，收率：30.4 %。
液相方法2，MS：588 (M+H)
實施例13：合成N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物13）
a）N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺的製備
將N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸(249g)、L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽(416g)和DIEA(181g)用無水DMF (2L)溶解，氮氣保護，冷卻至0℃後，加入HOBt(148g)和EDCI(268g)，在0℃下攪拌20min，自然升至室溫，反應12小時。將反應液滴加入冰浴的水（10L），滴加完畢後室溫攪拌15h，過濾乾燥得白色固體 (551 g，收率：93%)。
液相方法1，MS：594 (M+H)
b）N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺的製備
將N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-苄氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺(60g) 懸浮於乙醇(500mL)中，加入10%鈀碳(6g)，通氫反應，30℃下反應8h，經矽藻土過濾，減壓濃縮除去溶劑得黑灰色泡狀固體 (48g，收率定量)。
液相方法1，MS：460 (M+H)
c）N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺的製備
將N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺 (2.29g)，和DIEA(700mg)溶於四氫呋喃(20ml)，冷卻至0℃，緩慢滴加氯甲酸乙酯(596mg)，滴加完畢後0℃下反應2h。減壓濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯(25ml)溶解，過FLASH柱得到的溶液直接進行下步反應。
液相方法1，MS：432 (M+H)
d）D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺的製備
在上步得到的溶液中加入乙醇(2ml)，冰浴冷卻，加入甲基磺酸(2.4g)，室溫下反應8h。反應完畢後，冷卻至10℃，滴加碳酸鉀(4.1g)的水溶液，滴加完畢後攪拌0.5h，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌後直接進行下步反應。
e）N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-乙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽的製備
在上步得到的溶液中加入DIEA(464mg)和溴乙酸乙酯 (680mg)，50℃下反應8h。反應結束後直接過柱純化再加入鹽酸得到白色固體（2g，收率：72.2 %)。
液相方法1，MS：518 (M+H)
實施例14：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-丙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物14）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.6g 標題化合物，為白色固體，收率：56.3 %。
液相方法1，MS：532 (M+H)
實施例15：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-異丙氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物15）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.1g 標題化合物，為白色固體，收率：38.7 %。
液相方法1，MS：532 (M+H)
實施例16：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-正丁氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物16）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了0.9g 標題化合物，為白色固體，收率：30.9 %。
液相方法1，MS：546 (M+H)
實施例17：N-乙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-正己氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物17）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.8g 標題化合物，為白色固體，收率：59 %。
液相方法1，MS：574 (M+H).
1
H NMR ((400 MHz, CDCl3
) δ0.892 (t,J
=6.8, 6.4 Hz, 3H), 0.935 (d, 6H), 1.179 (t,J
=6.8, 7.2 Hz, 3H), 1.241~1.328 (m, 5H), 1.374~1.471 (m, 3H), 1.717 (quint, 2H), 1.859~2.085 (m, 3.5H), 2.342~2.370 (m, 1.5H), 3.263 (s, 2H), 3.405~3.470 (m, 2H), 3.613~3.658 (m, 1H), 3.996 (q,J
=7.2 Hz, 2H), 4.111~4.151 (m, 2H), 4.330~4.563 (dq,J
=6.4, 71.6 Hz, 2H), 4.616 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.282 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.814 (d,J
=8.4 Hz, 2H)).
實施例18：N-丙氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-正己氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物18）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.1g 標題化合物，為白色固體，收率：35 %。
液相方法1，MS：588 (M+H)
實施例19：N-叔丁氧羧基甲基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-｛[ (4- (N-正己氧羰基)甲脒基苯基]甲基｝醯胺鹽酸鹽（化合物19）
根據實施例13所述的方法從N-叔丁氧羰基-D-亮氨醯-L-脯氨醯-[(4-甲脒基苯基)甲基]醯胺製備了1.4g 標題化合物，為白色固體，收率：43.9 %。
液相方法1，MS：602 (M+H)
實施例20：不同pH值下溶解度實驗
稱取受試物適量懸浮在不同pH值（4.0、6.3、7.4和9.0）的緩衝鹽溶液中，懸浮液於37℃震盪1h。1h後離心分離出上清液，立即通過HPLC測定樣品分析受試物的溶解度。結果如下表所示：
實施例21：血漿穩定性實驗
| 化合物 | 溶解度（µM） | |||
| pH 4.0 | pH 6.3 | pH 7.4 | pH 9.0 | |
| 1 | 7720 | 3986 | 613 | 196 |
| 10 | 6521 | 3353 | 495 | 119 |
| 17 | 5837 | 3721 | 693 | 147 |
取大鼠全血1ml加入50ul的受試物的DMSO儲備溶液（1mg/ml）混勻，得受試物終濃度為50ug/ml的全血樣品。將全血樣品置37℃水浴進行孵育，分別在0min、30min、1h、2h、4h、8h取樣，並加入有機溶劑中止反應。經處理後的樣本經LC-MS/MS檢測式（III）、式（IV）和式（V）化合物的血藥濃度。以下表格為30分鐘時所測不同化合物的水解率，表中所示水解率為轉化成式（V）化合物的水解率，在30分鐘內本發明化合物中的卡巴酶鍵被完全裂解。
實施例22：大鼠深靜脈血栓模型
| 化合物 | 水解率（%） |
| 1 | 100 |
| 2 | 89 |
| 3 | 91 |
| 4 | 93 |
| 5 | 96 |
| 6 | 100 |
| 7 | 96 |
| 8 | 100 |
| 9 | 100 |
| 10 | 100 |
| 11 | 66 |
| 12 | 57 |
| 13 | 100 |
| 14 | 100 |
| 15 | 100 |
| 16 | 100 |
| 17 | 100 |
| 18 | 83 |
| 19 | 100 |
實驗動物：SD大鼠（體重180~210g，性別：雄性）
溶液配製：稱取受試物適量，加入二甲亞碸溶解，再用適量水將受試物配製成所需濃度，使按預定劑量給藥。
操作流程：大鼠適應性飼養3天，隨機分成三組：模型組、陽性對照組和受試物組，每組4~6只。
模型組經靜脈注射或胃內給藥給予等量溶劑，陽性對照或受試物組經靜脈注射或胃內給藥給藥劑量10mg/kg。
注射給藥後5min或灌胃給藥後0.5h，各組大鼠10%水合氯醛經腹腔注射麻醉。經大鼠腹部正中切口進腹，將小腸牽至視野左側，充分暴露下腔靜脈。在左腎靜脈下方2mm處，結紮下腔靜脈造模。縫合腹壁，結紮6小時後重新打開腹腔，在結紮線下方2cm處夾閉血管，剖開血管，取出血栓沾在濕濾紙上，觀察血栓重量。
單次注射給藥（與達比加群對比）：
| 組別 | 血栓濕重 |
| 模型對照組 | 22.7±3.5 |
| 式（V）化合物 | 13.3±1.5 |
| 達比加群 | 15.7±4.0 |
單次注射給藥（與美拉加群對比）：
| 組別 | 血栓濕重 |
| 模型對照組 | 19.6±3.7 |
| 式（V）化合物 | 6.8±5.0 |
| 美拉加群 | 7.8±7.6 |
單次口服給藥：
實施例23：大鼠藥代動力學研究
| 組別 | 血栓濕重 |
| 模型對照組 | 28.4±7.5 |
| 1 | 10.8±5.1 |
| 2 | 16.7±8.0 |
| 6 | 19.7±6.4 |
| 8 | 12.5±3.1 |
| 10 | 14.6±3.6 |
| 12 | 20.5±4.7 |
| 17 | 11.0±5.5 |
| 19 | 13.9±6.0 |
實驗動物：SD大鼠（體重200~300g，性別：雄性）
灌胃給藥溶液配製：稱取受試物適量，加入二甲亞碸溶解，再用0.5%的CMC-Na溶液將受試物配製成所需濃度，使按預定劑量給藥。
靜脈給藥溶液配製：稱取式（V）化合物適量，加生理鹽水溶解並稀釋至所需濃度，使按預定劑量給藥。
操作流程：大鼠適應性飼養3天，隨機分組，每組4只。
除一組靜脈給藥式（V）化合物2mg/kg，其他受試物組灌胃給藥劑量10mg/kg。於給藥後5 min，15 min，30 min，1 h，1.5 h，2 h，4h，6 h，8 h，10h及24 h眼眶採血並經處理後經LC-MS/MS測試式(V)化合物的血藥濃度。
資料處理採用DAS2.0軟體的非房室模型計算大鼠給藥後的藥代動力學參數。包括達峰濃度Cmax
：採用實測值；達峰時間Tmax
：採用實測值；藥時曲線下面積AUC0-t
值：採用梯形法計算；AUC0-∞
= AUC0-t
+ Ct
/ke
，Ct
為最後一個可測得時間點的血藥濃度，ke
為消除速率常數；消除半衰期t1/2
＝0.693 / ke
；平均滯留時間MRT = AUMC / AUC；清除率CL /F= X0
/ AUC0-∞
（X0
為給藥劑量）；分佈容積Vz
= CL /ke
。
採用WPS軟體計算各樣品血藥濃度的平均值、標準差、精密度及準確度。
單次靜脈給予2 mg/kg 式（V）化合物的藥代動力學參數：
| 化合物 | Cmax (μg/L) | AUC(0-∞) (μg/L*h) | T1/2 (h) | CLz/F (L/h/kg) |
| 式（V）化合物 | 4721 | 2962 | 5.02 | 0.696 |
單次灌胃給予10 mg/kg 式（I）化合物的藥代動力學參數：
實施例24：犬藥代動力學研究
| 編號 | Cmax (μg/L) | AUC(0-∞) (μg/L*h) | Tmax (h) | T1/2 (h) | F(%) |
| 1 | 344.4 | 647.1 | 0.5 | 1.25 | 4.36 |
| 2 | 250 | 451.7 | 0.5 | 1.33 | 3.04 |
| 3 | 462.8 | 842.4 | 0.5 | 1.96 | 5.71 |
| 6 | 121.8 | 307.9 | 1 | 1.34 | 2.08 |
| 8 | 613.6 | 1309.5 | 1 | 2.41 | 8.91 |
| 9 | 86.3 | 222.3 | 1 | 1.88 | 1.50 |
| 10 | 267 | 515.5 | 1 | 2.75 | 3.49 |
| 12 | 294.7 | 704.9 | 1.5 | 3.24 | 4.85 |
| 13 | 265.5 | 670.2 | 0.5 | 3.42 | 4.53 |
| 15 | 108.6 | 244.1 | 0.5 | 3.33 | 1.65 |
| 17 | 626 | 1424.3 | 0.5 | 4.20 | 9.6 |
| 19 | 665.1 | 1506.8 | 0.5 | 4.67 | 10.3 |
實驗動物：Beagle犬（性別：雄性）
灌胃給藥溶液配製：稱取受試物適量，加入二甲亞碸溶解，再用0.5%的CMC-Na溶液將受試物配製成所需濃度，使按預定劑量給藥。
靜脈給藥溶液配製：稱取式（V）化合物適量，加生理鹽水溶解並稀釋至所需濃度，使按預定劑量給藥。
操作流程：犬適應性飼養3天，隨機分組，每組4只。
除一組靜脈給藥式（V）化合物2mg/kg，其他受試物組口服給藥5mg/kg。於給藥後5 min，15 min，30 min，1 h，1.5 h，2 h，4h，6 h，8 h，10h及24 h採血並經處理後經LC-MS/MS測試式（V）化合物的血藥濃度。
資料處理採用DAS2.0軟體的非房室模型計算大鼠給藥後的藥代動力學參數。包括達峰濃度Cmax
：採用實測值；達峰時間Tmax
：採用實測值；藥時曲線下面積AUC0-t
值：採用梯形法計算；AUC0-∞
= AUC0-t
+ Ct
/ke
，Ct
為最後一個可測得時間點的血藥濃度，ke
為消除速率常數；消除半衰期t1/2
＝0.693 / ke
；平均滯留時間MRT = AUMC / AUC；清除率CL /F= X0
/ AUC0-∞
（X0
為給藥劑量）；分佈容積Vz
= CL /ke
。
採用WPS軟體計算各樣品血藥濃度的平均值、標準差、精密度及準確度。
單次靜脈給予2 mg/kg 式（V）化合物的藥代動力學參數：
| 化合物 | Cmax (μg/L) | AUC(0-∞) (μg/L*h) | T1/2 (h) | CLz/F (L/h/kg) |
| 式（V）化合物 | 4039 | 4342 | 11.79 | 0.474 |
單次灌胃給予5 mg/kg 式（I）化合物的藥代動力學參數：
| 編號 | Cmax (μg/L) | AUC(0-∞) (μg/L*h) | Tmax (h) | T1/2 (h) | F(%) |
| 1 | 138.4 | 833.1 | 1.03 | 9.24 | 7.79 |
| 8 | 106.9 | 676.5 | 1.86 | 5.73 | 6.35 |
| 17 | 187.5 | 1047.9 | 1.38 | 8.65 | 9.85 |
| 19 | 179.6 | 968 | 1.5 | 9.55 | 9.06 |
儘管本發明已經用具體實例加以說明，但仍應該理解它可以被進一步改進本申請將包括任何變化，用途，或遵循本發明一般遠離並且包括背離本公開但屬於本發明領域已知或常規應用，並且同樣使用於前面所說的基本特徵，而且包括在所附申請專利範圍內。
(無)
Claims (32)
- 一種式（I）所示的化合物，以及其藥學上可接受的鹽：（I） 其中： R1 代表H、任選被取代的烷基，任選被取代的烯基或任選被取代的炔基； R2 代表H、
或
； 其中： p代表1~6； R3 代表任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基； R6 代表氫、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基； R1 和R2 不同時為H。
- 如請求項1所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中R1 代表任選被取代的C1~6 烷基。
- 如請求項1所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中R1 代表未取代的C1~6 烷基。
- 如請求項1所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中R1 代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
- 如請求項1~4中任一項所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中式R2 代表時，R3 代表任選被取代的C1~12 烷基，例如：未取代，或被1、2或3個獨立地選自羥基、羧基、鹵素（例如：F）、烷基（例如：C1~6 烷基）、雜烷基（例如：C1~6 雜烷基）、烷氧基（例如：C1~6 烷氧基）、芳基（例如：苯基）、芳族雜環基（例如：5或6元芳族雜環基）、醯基、磺醯基、巰基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、酯基或三氟甲基。
- 如請求項5所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中R3 代表任選被雜環烷基取代的C1~4 烷基（例如：甲基），例如：R2 為。
- 如請求項5所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R3 代表未取代的直鏈或支鏈C1~12 烷基（例如：正己基）。
- 如請求項7所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R3 代表未取代的直鏈或支鏈C1~6 烷基，例如：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或正己基。
- 如請求項5所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R2 代表； 其中： n代表1~6； R4 代表H、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基。
- 如請求項9所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，n代表1、2或3。
- 如請求項9或10所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R4 代表H、C1~12 烷基（例如：C1~6 烷基， 如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或正己基）、苯基或苄基。
- 如請求項5所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R2 代表； 其中： R5 代表H、任選被取代的烷基（例如：任選被取代的芳烷基或任選被取代的雜芳烷基）、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳族雜環基。
- 如請求項12所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R5 代表H、C1~12 烷基（例如：C1~6 烷基）、苯基或苄基。
- 如請求項1~4中任一項所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R2 代表時，p代表1、2或3。
- 如請求項14所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R6 代表H或C1~12 烷基（例如：C1~6 烷基）。
- 如請求項1~4中任一項所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R2 代表：，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，或
。
- 如請求項1~4中任一項所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽，R2 代表：，，，，，，或。
- 一種根據實施例1~19所述的化合物，以及其藥學上可接受的鹽。
- 一種包含至少一種或多種如請求項1~18中任一項所述的化合物以及其藥學上可接受的鹽、與一種或多種其他藥用輔料載體的藥物組合物。
- 如請求項19所述的藥物組合物，其用於口服給藥，例如製成片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液體製劑（例如：口服液、懸浮液、乳劑等）或糖漿劑等形式。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於預防和治療靜脈和/或動脈血栓性疾病的方法。
- 如請求項21所述的方法，血栓性疾病選於下肢深靜脈血栓栓塞、旁路手術或血管成形術後的再阻塞、外周動脈疾病阻塞、肺栓塞、散播性血管內凝血、冠狀動脈血栓栓塞、中風和分流器或支架的閉塞。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於減少非瓣膜性房顫患者中風和系統性栓塞風險的方法。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於治療深靜脈血栓和/或肺栓塞疾病的方法。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於減少患者深靜脈血栓和/或肺栓塞疾病復發風險的方法。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於預防性治療患者的深靜脈血栓和/或肺栓塞疾病的方法。
- 如請求項26所述的方法，其中患者已進行了髖關節置換手術。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於治療動脈粥樣硬化疾病、冠狀動脈病、腦動脈病和/或末梢動脈疾病的方法。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於與血栓溶解劑聯合使用時提供抗血栓形成支援作用，例如：與rt-PA或鏈激酶聯合。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於預防患者經旁路手術或血管成形術後的長期再狹窄。
- 一種包含一種或多種如請求項1~18中任一項所述化合物以及其藥學上可接受的鹽，或如請求項19~20所述的藥物組合物，其用於預防血塊依賴性腫瘤的轉移，生長和/或纖維蛋白依賴性炎症過程疾病。
- 如請求項21~31中任一項所述的方法，其中給藥方式為口服給藥。
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