JP2013543850A - 新規な化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−SO2R1、−SO3R1、−COR1、−CO2R1、−PO(OR1)2、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2SO3R1、−R2COR1、−R2CO2R1、または−R2PO(OR1)2を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Bは、水素原子を表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基であってよい。
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜8を表し;
R7は水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基であってよい;
Fは、−NH−(CH2)m−R6を表し;
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Eは、
Fは、−NH−(CH2)m−R6であり;
mは、1であり;
R6は、無置換の
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。
式中、Aは、−SO2R1、−SO3R1、−CO2R1、−PO(OR1)2、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2SO3R1、−R2COR1、−R2CO2R1、または−R2PO(OR1)2を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基であってよい;
Fは、−NH−(CH2)m−R6を表し;
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Eは、
Fは、−NH−(CH2)m−R6であり;
mは、1であり;
R6は、無置換の
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。
本技術分野の慣例により、ここに、構造式においてを用いて、基団部分または置換基とコアまたは主鎖構造との連結点での結合を描く。
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
DCHA:ジシクロヘキシルアミン基
Leu:ロイシン
Ile:イソロイシン
Pro:プロリル
Hpro:ホモプロリル
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン基
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
TFA:トリフルオロ酢酸
AcOH:酢酸
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド。
本発明化合物のトロンビンに対する阻害活性(in vitro)は、発色基質法により測定することができる。実験では、S2238を発色基質として用い、ヒトα−トロンビン阻害活性を測定し、そのIC50値を算出した。
核磁気共鳴装置は、Varian社INOVA−400型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシランを用い、化学シフト(δ)の単位はppmである。薄層クロマトグラフィー(TLC、烟台市芝罘黄務硅膠開発試験厂製、HSG−F254高性能薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレハブパネルを使用する)およびHPLCは、反応および生成物の純度の測定に使用される。また、ヨウ素蒸気、254Aおよび310Aの紫外線線ランプでの照射、または1%ニンヒドリンエタノール溶液によって、発色させる。特に明記しない限り、使用される試薬は全てが分析級純度の試薬であり、無水溶媒および試薬は、従来の方法に従って処理される。融点は、顕微鏡融点装置によって測定され、使用される温度計は校正されていない。
移動相1:A:0.1%のトリフルオロ酢酸水溶液 B: アセトニトリル
移動相2:A:pH2.0のトリエチルアミンリン酸緩衝液 B: アセトニトリル
移動相3:A:pH8.0のリン酸塩緩衝液 B: アセトニトリル
方法1:移動相A 75%から25%へ、10分間グラジエント溶出
方法2:移動相A 95%から30%へ、20分間グラジエント溶出
a)N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシンの調製
D,L−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド(3g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.7gの白色固体を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
1H NMR(CDCl3+D2O) ppm:0.845−0.861(3H,d),0.912−0.929(3H,d),1.514−1.562(2H,m),1.732−1.785(1H,m),3.942−4.003(1H,m),7.492−7.888(5H,m)
N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシン(2.7g)、L−プロリンベンジルエステル(2.7g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(3.1g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(1.4g)およびEDCI(2.6g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.8gの白色固体(82%)を得、含有量が98%である。(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
1H NMR(CDCl3+D2O) ppm:0.921−0.950(6H,m),1.223−1.529(3H,m),1.719−2.078(4H,m),3.105−3.494(2H,m),3.816−3.963(1H,m),4.418−4.597(1H,m),5.122(2H,s),7.281−7.854(10H,m)
N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(2g)をメタノール(40ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体(1.6g,99%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリン(921mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(464mg)、DIEA(742mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(338mg)、EDCI(575mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(1.06g,収率:87%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:505(M+Na+)
1H NMR(CDCl3+D2O) ppm:0.860−0.922(6H,m),1.603−1.673(1H,m),1.795−1.878(1H,m),2.047−2.408(4H,m),3.233−3.296(1H,m),3.373−3.418(1H,m),3.968−4.106(1H,m),4.123−4.160(1H,m),4.321−4.619(3H,m),7.284−7.862(6H,m)
前工程で得られた生成物(1.01g)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(978mg,90.7%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:516(M+H)
実施例1で得られた化合物を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(277mg)および10%パラジウム炭素(150mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(250mg,66%)。
MS:560(M+H)
a)N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシンの調製
D,L−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え,冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンジルスルホニルクロリド(3.2g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.5gの白色固体を得た。含有量が99%である(HPLC、移動相1、方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:308(M+Na)
N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシン(4.3g)、L−プロリンベンジルエステル(4.1g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(4.7g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(2g)およびEDCI(3.8g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。2) 減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、5.3gの白色泡状固体(74.8%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:473(M+H)
N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(1.2g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体(1g,99%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリン(1g)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(464mg)、DIEA(742mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(338mg)、EDCI(575mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(905mg,収率:80%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:519(M+H)
前工程で得られた生成物(905mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(871mg,87.7%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:530(M+H)
実施例3で得られた化合物を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(270mg)および10%パラジウム炭素(140mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(540mg,62.7%)。
MS:514(M+1)
a)N−ベンゾイル−D,L−ロイシンの調製
D,L−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゾイルクロリド(2.3g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.6gの無色油状物を得た。含有量が92%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.9 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:258(M+Na)
N−ベンゾイル−D,L−ロイシン(2.3g)、L−プロリンベンジルエステル(2.7g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA (3g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(1.5g)およびEDCI(2.5g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.3gの無色油状物(72%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:423(M+H)
N−ベンゾイル−D,L−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(2g)をメタノール(40ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体(1.5g,98%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンゾイル−D,L−ロイシル−L−プロリン(830mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(464mg)、DIEA(742mg)をジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(338mg)、EDCI(575mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(861mg,収率:77%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:469(M+Na)
前工程で得られた生成物(861mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(863mg,94.7%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:480(M+H)
実施例5で得られた化合物(500mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(250mg)および10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(424mg,81%)。
MS:464(M+H)
a)N−フェニルアセチル−D,L−ロイシンの調製
D,L−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらフェニルアセチルクロリド(2.4g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.5gの無色油状物を得た。含有量が90%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.9 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:272(M+Na)
N−フェニルアセチル−D,L−ロイシン(2.5g)、L−プロリンベンジルエステル(2.4g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA (2.8g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(1.35g)およびEDCI(2.3g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.6gの淡緑色油状物(83%)を得、含有量が97%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:437(M+H)
N−フェニルアセチル−D,L−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(2g)をメタノール(40ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色の粘稠物(1.55g,98%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−フェニルアセチル−D,L−ロイシル−L−プロリン(866mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(464mg)、DIEA(742mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(338mg)、EDCI(575mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.2gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(802mg,収率:69.6%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:483(M+Na)
前工程で得られた生成物(802mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(760mg,88.5%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:494(M+H)
実施例9で得られた化合物(500mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(250mg)および10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(386mg,71.2%)。
MS:478(M+H)
a)N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D,L−ロイシンベンジルエステルの調製
D,L−ロイシンベンジルエステル塩酸塩(4.9g)をDMF(30ml)に溶解し、DIEA(15ml)を加え、ブロモ酢酸tert−ブチル(3.7g)をゆっくり滴下し、40℃で12時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル(30ml)を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml×3)、5%KHSO4溶液(20ml×3)で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、3.6gの淡黄色油状物を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
1H NMR(CDCl3+D2O) ppm:0.913−0.942(6H,d),1.474(9H,s),1.532−1.584(2H,m),1.744−1.761(1H,m),3.236−3.305(2H,m),3.372−3.408(1H,m),5.182(2H,s),7.282−7.385(5H,m)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D,L−ロイシンベンジルエステル(3.4g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、DIEA(1.3g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8g)を滴下し、40℃で36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、4.4gの無色油状物(98%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=20:3 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
1H NMR(CDCl3) ppm:0.910−0.938(6H,d),1.480(18H,s),1.522−1.57(2H,m),1.751−1.764(1H, m),3.321−3.342(2H,m),3.381−3.410(1H,m),5.214(2H,s),7.277−7.384(5H,m)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−ロイシンベンジルエステル(3.5g)を、メタノール(25ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体(2.8g,100%)を得た。直接に次の反応に用いる。
前工程で得られた生成物(2.8g)、L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(2.1g)、DIEA(2.4g)を、ジクロロメタン(無水)(50ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(1.1g)、EDCI(2.1g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.6gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(3.3g,収率:77%)を得た。
Rf=0.7 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:555(M+Na+)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(3.3g)を、メタノール(30ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(330mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色油状物(2.7g,98%)を得た。直接に次の反応に用いる。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
f)N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−[(4−シアノフェニル)メチル]アミドの調製
前工程で得られた生成物(1.4g)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(591mg)、DIEA(974mg)を、ジクロロメタン(無水)(50ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(443mg)、EDCI(754mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.8gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(1.5g,収率:81.7%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:579(M+Na+)
前工程で得られた生成物(757mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(785mg,97.7%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:612(M+Na)
前工程で得られた生成物(200mg)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、15%塩酸/酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体(157mg,99%)を得た。
MS:492(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド(500mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(250mg)および10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(409mg,76%)。
MS:440(M+Na)
a)N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステルの調製
N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−イソロイシン(8g)、L−プロリンベンジルエステル(9.17g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、冷却下でDIEA(10.3g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(4.7g)およびEDCI(6.6g)を加え、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、13.2gの淡緑色油状物(91.42%)を得、含有量が97%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=10:3 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:441(M+Na)
1H NMR(CDCl3) ppm:0.869−0.919(3H,m),0.943−0.961(3H,m),1085−1.215(1H,m),1.424(9H,s),1.485−1.599(1H,m),1.659−1.758(1H,m),1.906−2.123(3H,m),2.145−2.238(1H,m),3.514−3.574(0.5H,m),3.620−3.680(0.5H,m),3.809−3.849(1H,m),4.265−4.306(0.5H,m),4.471−4.483(4H,dd),4.567−4.601(0.5H,m),5.103−5.280(3H,m),7.259−7.362(5H,m)
N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル(13g)を酢酸エチル(34ml)に溶解し、冷却下で15%HCl/酢酸エチル溶液(25ml)を滴下し、滴下終了後室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、得られた油状物をイソプロパノール/n−ヘキサンにて再結晶し、4.5gの白色固体を得、含有量が94%である(HPLC,移動相1,方法2)。
MS:319(M+H)
D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(1.2g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却して、DIEA(860mg)およびベンゾイルクロリド(477mg)を滴下し、室温まで自然昇温して2時間反応させる。減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物(1.1g,79%)を得た。
MS:423(M+H)
N−ベンゾイル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル(1.1g)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物(1.04g,99%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンゾイル−D,L−イソロイシル−L−プロリン(1.04g)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(580mg)、DIEA(929mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(423mg)、EDCI(720mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(1.15g,収率:82.3%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:447(M+H)
前工程で得られた生成物(824mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(861mg,97%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:480(M+H)
実施例11で得られた化合物(667mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(216mg)および10%パラジウム炭素(111mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(454mg,62%)。
MS:464(M+H)
a)N−フェニルアセチル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステルの調製
D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(1.1g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却して、DIEA(776mg)およびフェニルアセチルクロリド(473mg)を滴下し、室温まで自然昇温して2時間反応させ、減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物(1.2g,93%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:437(M+H)
N−フェニルアセチル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル(1.2g)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物(939mg,97%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−フェニルアセチル−D,L−イソロイシル−L−プロリン(693mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(337mg)、DIEA(581mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(270mg)、EDCI(460mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(782mg,収率:85%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:461(M+H)
前工程で得られた生成物(782mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(704mg,84%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:494(M+H)
実施例13で得られた化合物(500mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(200mg)および10%パラジウム炭素(110mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(321mg,59%)
MS:478(M+H)
a)N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステルの調製
D,L−イソロイシル−L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(1.8g)を、アセトニトリル(30ml)に溶解し、DIEA(1.3g)を加え、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.1g)をゆっくり滴下し、40℃で24時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル(30ml)を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml×3)、5%KHSO4溶液(20ml×3)で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、1.7gの淡黄色油状物を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:455(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D,L−イソロイシン−L−プロリンベンジルエステル(1.7g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、DIEA(542mg)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1g)を滴下し、40℃で48時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.7gの淡黄緑色油状物(81.2%)を得、含有量が96%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.6 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=20:4 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:555(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−ロイシンベンジルエステル(1.7g)を、メタノール(25ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体(1.38g,100%)を得た。直接に次の反応に用いる。
前工程で得られた生成物(930mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(390mg)、DIEA(630mg)をジクロロメタン(無水)(50ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(284mg)、EDCI(483mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(708mg,収率:60.6%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:579(M+Na+)
前工程で得られた生成物(680mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(780mg,97.8%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:612(M+Na)
前工程で得られた生成物(200mg)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、15%塩酸/酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体(145mg,91%)を得た。
MS:456(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド(580mg)を、酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(155mg)および10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(610mg,87.5%)。
MS:440(M+Na)
a)N−ベンゼンスルホニル−L−ロイシンの調製
L−ロイシン(6.5g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(40ml)に溶解し、ジオキサン(40ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド(10g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、9.4gの白色固体を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−tert−ブチルオキシカルボニル−L−プロリン(2.2g)、4−アミノメチル−N’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(3.7g)をDMF(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(4.3g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(1.35g)およびEDCI(2.3g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、4.6gの白色泡状固体(95.7%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.6 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:503(M+Na)
N−tert−ブチルオキシカルボニル−L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド(4.6g)をイソプロパノール(30ml)に溶解し、冷却下で15%HCl/酢酸エチル溶液(30mg)を加え、減圧濃縮し、溶媒を除去して、得られた油状物をイソプロパノール/エーテルにて再結晶し、白色固体(3.6g,91%)を得た。
MS:381(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−L−ロイシン(406mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、905mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(680mg,収率:71%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:634(M+H)
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(328mg,87%)を得た。
MS:500(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(13.11g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(80ml)に溶解し、ジオキサン(80ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド(19.8g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、22.2gの白色固体を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(406mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、922mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(707mg,収率:74%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:634(M+H)
c)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物(467mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(321mg,85%)を得た。
MS:500(M+H)
a)N−ベンジルスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンジルスルホニルクロリド(3.2g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.2gの白色固体を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:308(M+Na)
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシン(426mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、814mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(650mg,収率:67%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:648(M+H)
c)N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(306mg,80%)を得た。
MS:514(M+H)
a)N−ベンゾイル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゾイルクロリド(2.3g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.5gの無色油状物を得た。含有量が92%である(HPLC,移動相1,方法2)
Rf=0.9 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:258(M+Na)
N−ベンゾイル−D−ロイシン(366mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(626mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、778mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(600mg,収率:67%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:598(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(315mg,78.7%)を得た。
MS:464(M+H)
a)N−フェニルアセチル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(2g)を1.5N 酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(15ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらフェニルアセチルクロリド(2.4g)および1.5N 酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.7gの無色油状物を得た。含有量が93%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.9 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:272(M+Na)
N−フェニルアセチル−D−ロイシン(379mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(626mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、850mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(514mg,収率:56%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:612(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(180mg,44%)を得た。
MS:478(M+H)
a)N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D−ロイシンベンジルエステルの調製
D−ロイシンベンジルエステル塩酸塩(3.9g)をDMF(30ml)に溶解し、DIEA(3.9g)を加え、ブロモ酢酸tert−ブチル(3.2g)をゆっくり滴下し、40℃で36時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル(50ml)を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml×3)、5%KHSO4溶液(50ml×3)で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水(50ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、5.2gの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、4.14gの淡黄緑色油状物を得た。含有量が96%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:358(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−D−ロイシンベンジルエステル(3.74g)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、DIEA(1.4g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.2g)を滴下し、40℃で36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.5gの無色油状物(81.2%)を得、含有量が96%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.6 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=10:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:458(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシンベンジルエステル(2.1g)を、メタノール(25ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(210mg)を加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物(1.66g,96%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシン(528mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(626mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、883mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(752mg,収率:71%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=10:15 発色:紫外線およびヨウ素
MS:730(M+Na)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、2時間反応させ、蒸発乾固して、白色泡状固体(246mg,71.4%)を得た。
MS:440(M+Na)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピペリジン−4−イル}メチルアミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(325mg)、L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピペリジン−4−イル}メチルアミド塩酸塩(670mg)、DIEA(341mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(162mg)、EDCI(276mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、622mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(528mg,収率:56.8%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:776(M+H)
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(210mg,66.7%)を得た。
MS:507(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピペリジン−3−イル}メチルアミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(325mg)、L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピペリジン−3−イル}メチルアミド塩酸塩(670mg)、DIEA(341mg)をジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(162mg)、EDCI(276mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、597mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(495mg,収率:51%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:776(M+H)
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(200mg,64%)を得た。
MS:507(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピロール−3−イル}メチルアミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(325mg)、L−プロリル−{1−[(N,N’−ジベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル]−ピペリジン−3−イル}メチルアミド塩酸塩(816mg)、DIEA(341mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(162mg)、EDCI(276mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、681mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(554mg,収率:48%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:761(M+H)
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(257mg,64%)を得た。
MS:507(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−イソロイシンの調製
D−イソロイシン(262mg)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(4ml)に溶解し、ジオキサン(4ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド(389mg)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、メタノールを除去して、水相を酢酸エチル(5ml×3)で抽出し;有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに通して精製し、434mgの無色油状物を得、静置して固化した。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(406mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、894mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(627mg,収率:66%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:634(M+H)
前工程で得られた生成物(450mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(304mg,81%)を得た。
MS:500(M+H)
a)N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリンベンジルエステルの調製
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシン(4.3g)、L−プロリンベンジルエステル(4.1g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(4.7g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(2g)およびEDCI(3.8g)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。2) 減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、5gの無色油状物を得、静置して固化させ(72%)、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:473(M+H)
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリンベンジルエステル(1.2g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体(981mg,97%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(1g)、5−アミノメチルチェニル−2−カルボニトリル塩酸塩(463mg)、DIEA(773mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(351mg)、EDCI(600mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(900mg,収率:69%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:503(M+H)
前工程で得られた生成物(900mg)を水/エタノール(20ml/20ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(857mg,88.9%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:536(M+H)
前工程で得られた化合物を酢酸(7ml)に溶解し、無水酢酸(260mg)および10%パラジウム炭素(130mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(467mg,50.3%)。
MS:520(M+1)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−ホモプロリンベンジルエステルの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(1.4g)、L−ホモプロリンベンジルエステル(1.3g)を、ジクロロメタン(30ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(1.5g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(675mg)およびEDCI(230mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.7gの白色固体(74.2%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:473(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−ホモプロリンベンジルエステル(1g)をメタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体(764mg,99%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−ホモプロリン(573mg)、4−アミノメチル−N’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(540mg)を、DMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、559mgの白色泡状固体(57.6%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:648(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(318mg,75%)を得た。
MS:514(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−(S)−アゼチジン−2−カルボン酸ベンジルエステルの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(1.4g)、(S)−アゼチジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(1g)を、ジクロロメタン(30ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(1.5g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(675mg)およびEDCI(230mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.5gの白色固体(69%)を得、含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:445(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−(S)−アゼチジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(667mg)をメタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(80mg)を加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体(520mg,99%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−(S)−アゼチジン−2−カルボン酸(520mg)、4−アミノメチル−N’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(540mg)をDMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、566mgの白色泡状固体(61%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:620(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(328mg,78%)を得た。
MS:486(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{1−[(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−シクロヘキサン−4−イル}メチルアミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(553mg)、4−アミノメチル−N−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルアミン塩酸塩(450mg)を、DMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、542mgの白色泡状固体(59%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.6 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:613(M+H)
前工程で得られた生成物(400mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(273mg,81%)を得た。
MS:516(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]アミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(553mg)、4−アミノ−N−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(460mg)を、DMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、315mgの白色泡状固体(34%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:620(M+H)
前工程で得られた生成物(300mg)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(201mg,80%)を得た。
MS:486(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]エチル}アミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(553mg)、4−アミノエチル−N−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(501mg)をDMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、704mgの白色泡状固体(72.5%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.45 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:648(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(361mg,85%)を得た。
MS:514(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[(3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(553mg)、3−アミノメチル−N−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩(450mg)をDMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、681mgの白色泡状固体(71.8%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:634(M+H)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(364mg,86%)を得た。
MS:500(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(553mg)、4−アミノメチル−(N’−メトキシ)ベンズアミジン塩酸塩(323mg)をDMF(10ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(446mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(203mg)およびEDCI(345mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、420mgの白色泡状固体(52.9%)を得、含有量が98.5%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:530(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン−[(4−シアノフェニル)メチル]アミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリン(737mg)、p−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(337mg)、DIEA(569mg)を、DMF(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(270mg)、EDCI(460mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(650mg,収率:67.3%)を得た。
Rf=0.65 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:505(M+Na+)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(455mg,84%)を得た。
MS:487(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(5−シアノ−2−チェニル)メチル]アミド(500mg)をメタノール(15ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(383mg,71%)を得た。
MS:493(M+H)
a)N−ジメチルアミノスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.3g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(30ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらジメチルアミノスルホニルクロリド(1.4g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.33gの無色油状物を得た。含有量が97%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−ジメチルアミノスルホニル−D−ロイシン(357mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(316mg,収率:35%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:4 発色:紫外線およびヨウ素
MS:601(M+H)
前工程で得られた生成物(300mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(40mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(154mg,62%)を得た。
MS:467(M+H)
a)N−メタンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.3g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(30ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらメタンスルホニルクロリド(1.1g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で、希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.05gの無色油状物を得た。含有量が97%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.5 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−メタンスルホニル−D−ロイシン(315mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(300mg,収率:47%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:3 発色:紫外線およびヨウ素
MS:572(M+H)
前工程で得られた生成物(300mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(127mg,51%)を得た。
MS:438(M+H)
a)N−エタンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらエタンスルホニルクロリド(1.3g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.17gの無色油状物を得た。含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−エタンスルホニル−D−ロイシン(336mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(473mg,収率:54%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:586(M+H)
前工程で得られた生成物(320mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(179mg,67%)を得た。
MS:452(M+H)
a)N−シクロプロパンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.3g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらシクロプロパンスルホニルクロリド(1.4g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、658mgの無色油状物を得た。含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−シクロプロパンスルホニル−D−ロイシン(355mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(340mg,収率:38%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:598(M+H)
前工程で得られた生成物(300mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(40mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(110mg,44%)を得た。
MS:464(M+H)
a)N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.3g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え;二炭酸ジ−tert−ブチル(2.6g)をゆっくり滴下し、室温で8時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.64gの無色油状物を得、静置して固化させた。含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシン(349mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、 mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(614mg,収率:69%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:616(M+Na)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(80mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(302mg,73%)を得た。
MS:482(M+Na)
a)N−メトキシカルボニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.5g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらクロロギ酸メチル(1g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.35gの無色油状物を得た。含有量が98%である(HPLC,移動相1,方法2)。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−メトキシカルボニル−D−ロイシン(288mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(625mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(438mg,収率:53%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:574(M+Na)
前工程で得られた生成物(300mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(143mg,58%)を得た。
MS:418(M+H)
a)N−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−D−ロイシンベンジルエステルの調製
D−ロイシンベンジルエステル塩酸塩(5g)をDMF(30ml)に溶解し、DIEA(2.6g)を加え、3−ブロモプロピオン酸エチル(4.1g)をゆっくり滴下し、60℃で36時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル(20ml)を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml×3)、5%KHSO4溶液(50ml×3)で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水(50ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、1.57gの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、2.1gの淡黄緑色油状物を得た。含有量が96%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:344(M+Na)
N−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−D−ロイシンベンジルエステル(2.1g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、DIEA(1.1g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.8g)を滴下し、40℃で36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、837mgの無色油状物(30.4%)を得、含有量が96%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=10:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:444(M+Na)
N−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシンベンジルエステル(837mg)を、メタノール(25ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物(612mg,93%)を得た。直接に次の反応に用いる。
N−[2−(エトキシカルボニル)エチル]−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシン(499mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(626mg)、DIEA(426mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(203mg)、EDCI(345mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.06gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(591mg,収率:57%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=10:15 発色:紫外線およびヨウ素
MS:716(M+Na)
前工程で得られた生成物(500mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加えて1時間反応し、溶媒を蒸発させ、メタノール(5ml)で溶解し、0.5NLiOH水溶液を加えて、2時間反応させ、反応混合物を希塩酸でpH4に調整し、TLC精製して、白色泡状固体(83mg,24.7%)を得た。
MS:490(M+Na)
a)N−p−メトキシフェニルアセチル−D−ロイシンベンジルエステルの調製
p−メトキシフェニル酢酸(1.29g)、D−ロイシンベンジルエステル塩酸塩(2g)、DIEA(2.2g)を、ジクロロメタン(無水)(60ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(1.1g)、EDCI(1.8g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(3.06g,収率:100%)を得た。含有量が99%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=4:1 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:370(M+H)
N−p−メトキシフェニルアセチル−D−ロイシンベンジルエステル(3g)をメタノール(40ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(330mg)を加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状物(1.9g,91%)を得た。直接に次の反応に用いる。
Rf=0.7 展開剤: n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−メトキシフェニルアセチル−D−ロイシン(1.9g)、L−プロリル−[(4−シアノフェニル)メチル]アミド塩酸塩(2.13g)、DIEA(2.27g)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(1.08g)、EDCI(1.84g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(3.15g,収率:80%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:491(M+H)
N−p−メトキシフェニルアセチル−D−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド(1.65g)をメタノール(15ml)に溶解し、無水酢酸(482mg)および10%パラジウム炭素(250mg)を加え、水素を通気して24反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去する。
Rf=0.4 展開剤 酢酸エチル 発色:紫外線
MS:545(M+H)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(5−シアノ−2−チェニル)メチル]アミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(542mg)、L−プロリル−[(5−シアノ−2−チェニル)メチル]アミド塩酸塩(500mg)、DIEA(540mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(257mg)、EDCI(437mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(598mg,収率:66%)を得た。
Rf=0.1 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:489(M+H)
前工程で得られた生成物(488mg)を水/エタノール(20ml/5ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(529mg,100%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 酢酸エチル 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:544(M+Na)
前工程で得られた化合物をメタノール(10ml)に溶解し、無水酢酸(145mg)および10%パラジウム炭素(83mg)、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、塩酸/酢酸エチル溶液(2ml)を加え、エーテルを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた(355mg,72.8%)。
MS:506(M+H)
a)N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(5−シアノチェニル)−2−イル]メチルアミドの調製
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシン(690mg)、L−プロリル−[(5−シアノ−2−チェニル)メチル]アミド塩酸塩(543mg)、DIEA(569mg)を、ジクロロメタン(無水)(20ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(270mg)、EDCI(460mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.6gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(1g,収率:92%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=2:1 発色:紫外線およびヨウ素
MS:585(M+Na)
前工程で得られた生成物(887mg)を水/エタノール(20ml/5ml)に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体(904mg,95%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 酢酸エチル 発色:紫外線および1%ニンヒドリン液
MS:618(M+Na)
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル−N−tert−ブチルオキシカルボニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[(5−(N’−ヒドロキシ)アミジノチェニル]−2−イル}メチルアミド(800mg)を、メタノール(10ml)に溶解し、無水酢酸(206mg)および10%パラジウム炭素(133mg)を加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル(20ml)を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた。
MS:446(M+Na)
a)N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{−(トランス)−1−[(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−シクロヘキサン−4−イル}メチルアミドの調製
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシン(1.03g)、L−プロリル−{−(トランス)−1−[(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−シクロヘキサン−4−イル}メチルアミド塩酸塩(1.5g)を、ジクロロメタン(20ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(1g)を滴下し、滴下終了後、HOBt(512mg)およびEDCI(872mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、908mgの白色固体(39%)を得、含有量が98.4%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.25 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:613(M+H)
前工程で得られた生成物(900mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(580mg,75%)を得た。
MS:479(M+H)
a)N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{−(トランス)−1−[(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−シクロヘキサン−4−イル}メチルアミドの調製
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシン(856mg)、L−プロリル−{−(トランス)−1−[(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−シクロヘキサン−4−イル}メチルアミド塩酸塩(1.2g)を、ジクロロメタン(20ml)に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA(667mg)を滴下し、滴下終了後、HOBt(405mg)およびEDCI(690mg)を加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、845mgの白色固体(45%)を得、含有量が97.4%である(HPLC,移動相1,方法1)。
Rf=0.35 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:628(M+H)
前工程で得られた生成物(800mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(80mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体(350mg,47.2%)を得た。
MS:493(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩(536mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、冷却下でDIEA(258mg)を滴下し、滴下終了後、DMF(2ml)を加え、カプロイルクロリド(135mg)をゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、300mgの白色粘稠固体(50%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:3 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:598(M+H)
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩(536mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、冷却下でDIEA(258mg)を滴下し、滴下終了後、DMF(2ml)を加え、n−アミルオキシカルボニルクロリド(150mg)をゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、460mgの白色固体(75%)を得た。
Rf=0.6 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:3 発色:紫外線、ヨウ素および1%ニンヒドリン液
MS:614(M+H)
a)N−p−メチルベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.9g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、2.5gの白色固体を得た。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−メチルベンゼンスルホニル−D−ロイシン(676mg)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(1g)、DIEA(830mg)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(321mg)、EDCI(547mg)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、2.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(1.15g,収率:74.9%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:648(M+H)
前工程で得られた生成物(1g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(630mg,76.3%)を得た。
MS:514(M+H)
a)N−p−tert−ブチルベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(2.3g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体(3g,83.2%)を得た。
Rf=0.8 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−tert−ブチルベンゼンスルホニル−D−ロイシン(1.8g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(2.5g)、DIEA(1.92g)をジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(743mg)、EDCI(1.26g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、2.7gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(2.7g,収率:71.2%)を得た。
Rf=0.3 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:691(M+H)
前工程で得られた生成物(800mg)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(80mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(474mg,73%)を得た。
MS:556(M+H)
a)N−p−フルオロベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.95g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物(2.7g,94%)を得た。
Rf=0.6 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−フルオロベンゼンスルホニル−D−ロイシン(2.2g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(3.6g)、DIEA(2.9g)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(1g)、EDCI(1.73g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(3.4g,収率:69.5%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:652(M+H)
前工程で得られた生成物(2.8g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(280mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(1.53g,64.4%)を得た。
MS:518(M+H)
a)N−p−ブロモベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.5g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体(2g,96.4%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−ブロモベンゼンスルホニル−D−ロイシン(3.3g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(4.3g)、DIEA(3.1g)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(1.3g)、EDCI(2.2g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(4g,収率:59.8%)を得た。
Rf=0.2 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:713(M+H)
前工程で得られた生成物(2.8g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(280mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(1.65g,67.3%)を得た。
MS:579(M+H)
a)N−p−アセトアミドベンゼンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(2.33g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体(3g,83%)を得た。
Rf=0.4 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−p−アセトアミドベンゼンスルホニル−D−ロイシン(1.64g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(2.26g)、DIEA(1.74g)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(675mg)、EDCI(1.15g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(2.64g,収率:76.4%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 酢酸エチル 発色:紫外線およびヨウ素
MS:692(M+H)
前工程で得られた生成物(2g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(1.2g,68.4%)を得た。
MS:557(M+H)
a)N−1−ナフタレンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−1−ナフタレンスルホニルクロリド(2.27g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体(3.46g,98%)を得た。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−1−ナフタレンスルホニル−D−ロイシン(1.6g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(2.26g)、DIEA(1.47g)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(700mg)、EDCI(1.19g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体(2.5g,収率:74%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:685(M+H)
前工程で得られた生成物(2g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(967mg,55%)を得た。
MS:550(M+H)
a)N−2−ナフタレンスルホニル−D−ロイシンの調製
D−ロイシン(1.4g)を1.5N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)を加え、冷却して0〜5℃となるように温度制御が行われ;pHを9〜10に維持しながらp−2−ナフタレンスルホニルクロリド(2.27g)および1.5N 水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0℃で2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体(3g,85%)を得た。
Rf=0.7 展開剤 n−ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1 発色:ヨウ素および1%ニンヒドリン液
N−2−ナフタレンスルホニル−D−ロイシン(1.6g)、L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩(2.26g)、DIEA(1.47g)を、ジクロロメタン(無水)(40ml)で溶解し、窒素ガスの保護のままで、0℃に冷却した後、HOBt(700mg)、EDCI(1.19g)を加え、0℃で20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5%硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3.8gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体(2.2g,収率:64%)を得た。
Rf=0.5 展開剤 石油エーテル:酢酸エチル=1:2 発色:紫外線およびヨウ素
MS:685(M+H)
前工程で得られた生成物(2g)をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素を通気して反応し、40℃で8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール(5ml)で溶解し、15%HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体(1.25g,71%)を得た。
MS:550(M+H)
試験では、テストすべき試料を、ウシの血液から抽出精製された、ウシ由来トロンビンの標準物質(冷凍乾燥品)0.15U/mlを含有する酵素反応系に添加し、15分間インキュベーション後、特異的基質S2238(0.075μM)を加え、そして、室温でUV検出器により、4分間に波長405nMにおける吸光度の変化を動的に検出した。
Claims (17)
- 一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
Aは、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−SO2R1、−SO3R1、−COR1、−CO2R1、−PO(OR1)2、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2SO3R1、−R2COR1、−R2CO2R1、または−R2PO(OR1)2を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Bは、水素原子を表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基からなる組より選ばれ;
Fは、−NH−(CH2)m−R6を表し;
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜8を表し;
R7は水素原子、またはC1〜6アルキル基を表す。) - 前記一般式(I)において、
Aは、−SO2R1、−SO3R1、−COR1、−CO2R1、−PO(OR1)2、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2SO3R1、−R2COR1、−R2CO2R1、または−R2PO(OR1)2を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基からなる組より選ばれ;
Fは、−NH−(CH2)m−R6を表し;
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 前記一般式(I)において
Aは、−SO2R1、−COR1、−CO2R1、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2COR1、または−R2CO2R1を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Eは、
Fは、−NH−(CH2)m−R6であり;
mは、1であり;
R6は、無置換の
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 前記一般式(I)において
Aは、−SO2R1、−SO3R1、−CO2R1、−PO(OR1)2、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2SO3R1、−R2COR1、−R2CO2R1、または−R2PO(OR1)2を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Dは、
Eは、環上に無置換又は置換されている
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1〜4アルキル基であってよい;
Fは、−NH−(CH2)m−R6を表し;
mは、0〜3を表し;
R6は、無置換の
X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1ないし3のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 前記一般式(I)において
Aは、−SO2R1、−COR1、−CO2R1、−R2−シクロアルキル基、−R2−ヘテロシクロアルキル基、−R2−アリール基、−R2SO2R1、−R2COR1、または−R2CO2R1を表し;
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−R3−シクロアルキル基、−R3−ヘテロシクロアルキル基、−R3−アリール基、アルケニル基、または−NR4R5を表し;
R2およびR3は、C1〜6アルキル基を表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;
Eは、
Fは、−NH−(CH2)m−R6であり;
mは、1であり;
R6は、無置換の
Gは、
nは、0〜3を表し;
pは、1〜6を表し;
R7は、水素原子、またはC1〜6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 前記薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩から選択されることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
- 前記無機酸および有機酸は、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス−ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
- 前記無機酸および有機酸は、塩酸または酢酸から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
- 前記薬学的に許容されるプロドラッグは、前記一般式(I)におけるN−アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体から選択されることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
- 前記一般式(I)で表される化合物は、
N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド酢酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド酢酸塩;
N−ベンジルスルホニル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−ベンゾイル−D,L−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド酢酸塩;
N−ベンゾイル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−フェニルアセチル−D,L−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド酢酸塩;
N−フェニルアセチル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−カルボキシメチル−D,L−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−カルボキシメチル−D,L−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;
N−ベンゾイル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド酢酸塩;
N−ベンゾイル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−フェニルアセチル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド酢酸塩;
N−フェニルアセチル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−カルボキシメチル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−カルボキシメチル−D,L−イソロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−ヒドロキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−L−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]メチル}アミド;
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゾイル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−フェニルアセチル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−カルボキシメチル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[1−(アミノイミノメチル)−ピペリジン−4−イル]メチルアミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[1−(アミノイミノメチル)−ピペリジン−3−イル]メチルアミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[1−(アミノイミノメチル)−ピロール−3−イル]メチルアミド塩酸塩;
N−ベンゾイル−D−イソロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(6−アミジノ−3−ピリジン)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンジルスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(5−アミジノ−2−チェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−ホモプロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−(S)−アゼチジン−2−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[1−(アミノ)−シクロヘキサン−4−イル]メチルアミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−(4−アミジノフェニル)アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)エチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(3−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−{[4−(N’−メトキシ)アミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミノメチルフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ベンゼンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(5−アミノメチル−2−チェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−ジメチルアミノスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−メタンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−エタンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−シクロプロパンスルホニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−tert‐ブトキシカルボニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;
N−メトキシカルボニル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩;または、
N−カルボキシルエチル−D−ロイシル−L−プロリル−[(4−アミジノフェニル)メチル]アミド塩酸塩
から選択されることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 窒素位置に保護基で保護されたアミノ酸とアミノ酸のベンジルエステルをカップリング反応させる工程を含む、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの製造方法。
- 前記保護基は、N−tert−ブトオキシカルボニル基、またはN−ベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項11に記載の製造方法。
- トロンビン阻害薬の製造における、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患を治療及び/または予防するための医薬の製造における、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症;心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症;冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患から選択されることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- 請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁剤、丸剤、または注射剤であることを特徴とする、請求項16に記載の医薬組成物。
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