MXPA01010114A - Inhibidores de peso molecular bajo de las proteasas complemento. - Google Patents

Inhibidores de peso molecular bajo de las proteasas complemento.

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Abstract

La invencion se refiere a las sustancias peptidicas, a la produccion de tales sustancias y a su uso como inhibidores de complemento. En particular, la invencion se refiere a las sustancias con un radical guanidina o amidina como grupo terminal, en especial a los inhibidores de las proteasas complemento Cls y Clr.

Description

INHIBIDORES DE PESO MOLECULAR BAJO DE LAS PROTEASAS COMPLEMENTO La presente invención se refiere a las sustancias peptidicas, su preparación y su uso como inhibidores de complemento. En particular, estas son sustancias que tienen un radical guanidina o amidina como grupo terminal. En particular, la presente invención se refiere a los inhibidores de las proteasas de complemento Cls y Clr. La activación del sistema de complemento da origen, por una cascada de aproximadamente 30 proteinas, finalmente a, entre otras cosas, la lisis de las células. Al mismo tiempo se liberan moléculas que, como la C5a, pueden originar una reacción inflamatoria. Bajo condiciones fisiológicas, el sistema de complemento proporciona defensa contra cuerpos extraños, por Ejemplo virus, hongos, bacterias y células cancerosas. La activación por las diferentes rutas toma lugar inicialmente a través de las proteasas. La activación permite que estas proteasas activen otras moléculas del sistema de complemento, el cual a su vez puede ser proteasas inactivas. Bajo condiciones fisiológicas, este sistema —del mismo modo que la coagulación sanguínea— esta bajo el control de proteinas reguladoras que ?.? ? . i-m_»* contrarrestan la activación excesiva del sistema del complemento. En estos casos, no es ventajosa la intervención para inhibir el sistema del complemento. No obstante, en algunos casos el sistema del complemento reacciona en exceso y esto contribuye a la fisiopatologia de los trastornos. En estos casos, es deseable la intervención terapéutica en el sistema del complemento mediante la inhibición o modulación de la reacción excesiva. La inhibición del sistema del complemento es posible a diferentes niveles en el sistema del complemento y mediante la inhibición de algunos efectores. La literatura contiene Ejemplos de la inhibición de las serina proteasas en el nivel Cl con la ayuda del inhibidor Cl-esterasa asi como la inhibición a nivel de la C3- y C5-convertasas con la ayuda del receptor CR1 del complemento, soluble (sCRl) , la inhibición a nivel C5 con la ayuda de anticuerpos y la inhibición a nivel C5a con la ayuda de anticuerpos o antagonistas. Las herramientas que se utilizan para lograr la inhibición en los Ejemplos antes mencionados son las proteinas. La presente invención describe sustancias de peso molecular bajo que se utilizan para inhibir el sistema del complemento. En general, se esperarla que la activación del sistema de complemento en cada trastorno inflamatorio este asociado con la intrusión de células sanguíneas neutrofilicas . Por tanto, se espera que un mejoramiento en el estado fisiopatológico se obtenga en todos estos trastornos inhibiendo partes del sistema del complemento. La activación del complemento esta asociada con los siguientes trastornos o estados fisiopatológicos (Lizsewski, M. K. ; Atkinson, J. P. : Exp. Opin. Invest. Drugs 7 (3) (1998): 324-332; Morgan, B. P. : Biochemical Society Transactions 2_4; (1996), 224-9; Morgan, B. P.: Critical Review in Clinical Laboratory Sciencies 32 (3_) (1995):, 265-298; Hagmann, . K. Sindelar, R. D. : Annual reports in medicinal chemistry 2_7, (1992), 199 et seq.; Lucchesi, B. R.; Kilgore, K. S.: Immunopharmacology 3_8 (1997), 27-42; Makrides, S. C. : Pharmacological Reviews 50 (1) (1998), 59-85) • Lesiones de reperfusión después de isquemias; estados isquémicos, por Ejemplo durante operaciones con la ayuda de máquinas corazón-pulmón; operaciones en las cuales se sujetan con pinzas los vasos sanguíneos, generalmente para evitar hemorragias mayores; infarto de miocardio; infarto cerebral tromboembólico; trombosis pulmonar, etcétera • Rechazo de órganos hiperagudo; en especial en xenotrasplantes • Insuficiencia de órganos, por Ejemplo insuficiencia de órganos múltiples o ARDS (síndrome de distrés respiratorio de adulto) • Trastornos debido a trauma (trauma craneal) o lesión 5 múltiple, por Ejemplo lesión térmica (quemaduras) • Shock anafiláctico • Sepsis; "síndrome de escape vascular"; en el caso de sepsis y después de tratamiento con agentes biológicos, como interleucina-2 o después de 10 trasplante • Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos inflamatorios, como miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus cerebral, síndrome de Guillain-Barre; meningitis; encefalitis 15 • Lupus eritematoso sistémico (SLE) • Artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios del grupo de los trastornos reumatoides, por Ejemplo el síndrome de Behcet; artritis reumatoide juvenil • Inflamaciones renales de diverso origen, por Ejemplo 20 glomerulonefritis, nefritis lúpica • Pancreatitis • Asma; bronquitis crónica • Complicaciones durante diálisis en el caso de insuficiencia renal 25 • Vasculitis; tiroiditis M_-aa-l-(-> • Colitis ulcerosa y otras anomalías inflamatorias del tracto gastrointestinal • Enfermedades autoinmunes Es posible que el complemento desempeñe una función en las absorciones espontáneas, con base en las reacciones de rechazo inmunológico (Giacomucci E., Bulletti C, Polli V., Prefettos RA. , Flamigni C, Immunologically mediated abortion (IMA) . Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 49 (2-3) (1994), 107-21) . En este caso, es posible que la modulación de la reacción de rechazo inmunológico se obtenga por inhibición del sistema del complemento y por tanto la velocidad de las absorciones se reduce en forma correspondiente. La activación del complemento desempeña una función en el caso de efectos colaterales de los medicamentos. En este caso es posible mencionar como Ejemplo que los tratamientos a base de liposomas que se utilizan por Ejemplo en el tratamiento de cáncer. Se ha observado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han sido tratados con formulaciones de medicamentos a base de liposomas (Transfusión 3_7 (1997) 150). La activación del sistema del complemento también se ha demostrado para otros excipientes que se utilizan en formulaciones de medicamentos, por Ejemplo Cremophor EL (Szebeni, J. Y col., Journal of the National Cáncer Institute 90 (4); 1998) . Por tanto, la activación del complemento puede ser responsable de las reacciones anafilactoides que se observan en algunos casos. La inhibición del sistema de complemento, por Ejemplo mediante los inhibidores Cls mencionados en la presente, por tanto, deben aliviar los efectos colaterales de los medicamentos con base en la activación del sistema del complemento y reducir las reacciones de hipersensibilidad resultantes. En los trastornos antes mencionados se ha demostrado la activación del sistema del complemento. La síntesis de las proteinas del complemento, en especial, de tejidos u órganos enfermos, indica la participación del sistema del complemento en la fisiopatologia de estos trastornos. Asi pues, en el caso de infarto de miocardio se detectó otra síntesis vigorosa de muchas de las proteinas del complemento (Yasojima, J.; Schawab, C; McGeer, E. G.; McGeer, P. L.; Circulation Research 83 (1998), 860-869). Esto también se detectó en trastornos inflamatorios del cerebro, por Ejemplo en esclerosis múltiple y meningitis bacteriana, también en colitis . Es posible proporcionar evidencia que la activación del complemento ha tomado lugar detectando el complejo de la lisis celular en el tejido y detectando SC5b-9 soluble u otros productos de la activación del complemento, por Ejemplo el factor Bb, C3a; C4a, C5a; C3b, C3d, etc., en el plasma. Mediante las pruebas correspondientes fue posible demostrar, entre otras cosas, la participación del sistema del complemento en la aterosclerosis, asi como demostrar una relación con el infarto de miocardio, angina de pecho inestable y trasplantes de órganos, por mencionar solo algunos Ejemplos. El aumento en los niveles de las proteinas del complemento en sangre, como puede ser C3 ó C4, esta correlacionado con diferentes trastornos cardiovasculares, por Ejemplo, insuficiencia cardiaca, asi como diabetes. En el caso de insuficiencia cardiaca se ha impuesto [sic] una relación similar para un aumento en TNF. Estudios iniciales en el tratamiento de insuficiencia cardiaca con inhibidores de TNF (receptor para TNF soluble, anticuerpos) fue clasificada positiva. El TNF se secreta, por Ejemplo, después de estimulación por el factor de complemento C5a. Se ha podido demostrar que la inhibición de la acción de C5a impide la liberación del TNF (VII International Complement orshop, P. Ward, Abstract 324 en Molecular inmunology 35 (411-6-7), 1998). Por consiguiente, es posible un tratamiento de los trastornos, en los cuales están presentes niveles elevados de las proteinas del complemento, con los inhibidores descritos en esta publicación, como el tratamiento de los trastornos en los que están presentes niveles elevados de TNF. Además, se ha demostrado la participación del complemento en el caso de [lacuna] (Atherosclerosis 132 (1997); 131-138. Complicaciones particulares debido al rápido proceso de la aterosclerosis ocurren, por Ejemplo, en órganos después de trasplante. Estos procesos son la razón más frecuente para insuficiencia crónica de los órganos trasplantados en medicina clínica. En el futuro, además de los trasplantes de órganos humanos (alotrasplantes) también se ha considerado el uso de trasplantes de otras especies (xenotrasplantes) . Por consiguiente, se desea el tratamiento de los trastornos antes mencionados o estados fisiopatológicos con inhibidores de complemento, en particular el tratamiento con inhibidores de peso molecular bajo. El FUT y derivados de FUT son esteres amidinofenólicos y esteres amidinonaftol y están descritos como inhibidores del complemento (por Ejemplo, Inmunology 49 (4_) (1983), 685-91). Las serina proteasas están presentes en el sistema del complemento en las tres diferentes vias de activación: la tradicional, alternativa y la via del MBL (Arlaud, G. J. y col., Advances in Immunology 6_9; (1998) 249 et seq.). En sus vias respectivas, estas desempeñan una función decisiva en el inicio de la cascada. Los inhibidores de las serina proteasas correspondientes pueden intervenir aqui en una forma completamente inhibitoria y en una forma de modulación (inhibición parcial) si el complemento se ha activado de manera fisiopatológica. Algunas proteasas de las diferentes vias de activación son particularmente convenientes para inhibir el sistema del complemento. De la clase de serina proteasas tipo trombina estas son las proteasas de complemento Clr y Cls en la via tradicional, el factor D y el factor B en la via alternativa y MASP I y MASP II en la via MBL. La inhibición de estas proteasas entonces conduce al restablecimiento del control fisiológico del sistema del complemento en los trastornos antes mencionados o en los estados fisiopatológicos . La via normal de sistema del complemento por lo regular se activa mediante anticuerpos que se han unido a un antigeno. En las condiciones fisiológicas, esta vía del sistema del complemento ayuda en la defensa contra cuerpos extraños que son reconocidos por los anticuerpos. No obstante, una reacción excesiva conduce a lesiones en los tejidos y el cuerpo. Estas lesiones pueden impedirse inhibiendo la vía tradicional. De acuerdo con los conocimientos actuales, se experimenta activación del sistema del complemento por medio de anticuerpos durante rechazo de órgano hiperagudo y en especial en el caso de xenotrasplantes; en el caso de lesiones de reperfusión después de isquemias (posiblemente a través de anticuerpos IgM y un neoepitope; literatura: Journal of Exp. Med 183, (1996), 2343-8; Carroll, XVII International Complement Workshop, Rodees 1998), por Ejemplo en el caso de infarto de miocardio, otros trastornos trombóticos u oclusiones vasculares de largo plazo, como suele ocurrir, por Ejemplo, durante operaciones; en el caso de shock anafiláctico; en el caso de sepsis; en el caso de SLE; en el caso de trastornos en el área de artritis reumatoide, inflamaciones renales de orígenes diversos; vasculitis, todas las enfermedades autoinmunes y alergias. En general, se esperarían lesiones en diferentes órganos debido a la activación del sistema de complemento en el caso de todo trastorno en el que estén presentes complejos inmunes circulantes. Una parte de la invención es prevenir estas lesiones mediante los inhibidores de Cl descritos. La activación del sistema del complemento por la vía tradicional toma lugar bajo condiciones fisiopatológicas en parte evitando los anticuerpos. Los Ejemplos de estas son enfermedad de Alzheimer, y la activación inespecifica de esta via por otras proteasas como ocurre, por Ejemplo, en el tratamiento de lisis después de infarto de miocardio. En estos casos, asimismc, la limitación de la lesión ha de ser lograda con les inhibidores de Cl descritos . Se ha demostrado la activación de la via tradicional, por Ejemplo, mediante la detección de las proteínas activadas, por Ejemplc Clq en el tejido afectado (por Ejemplo, Circulatior. Research 8^3; (1998) 860) . No obstante, la participación fisiopatológica del sistema del complemento es más substancial si se hace uso de los inhibidores que solo inhiben la vía tradicional en el sistema del complemento. Un inhieidor fisiológico para este propósito es el inhibidor l-esterasa (proteína descrita en el Complement System, Rother, Till, Hánsch eds.; Springer; 1998; páginas 353 et seq.). Con la ayuda de este inhibidor se ha demostraco en experimentos la participación de la via tradicional y la posibilidad de intervención terapéutica. A continuación se dan con mayor detalle algunas referencias: Bauernschmitt R. Bohrer H. Hagl S. Rescue therapy with Cl-esterase inhibitor concéntrate after emergency coronary surgery for failed PTCA. Intensive Care Medicine. 24(6): (1998). 635-8. Khorram-Sefat R. Goldmann C. Radke A. Lennartz A. Hottaghy K. Afify M. Kupper w. Klosterhalfen B. The therapeutic effect of Cl-inhibitor on gut-derived bacterial translocation after thermal injury. Shock. 9(2); (1998) 101-8. Niederau C. Brinsa R. Niederau H. Luthen R. Strohmeyer G. Ferrell LD. Effects of Cl-esterase inhibitor in three models of acute pancreatitis. International Journal of Pancreatology . 17(2): (1995) 189-96. Hack CE. Ogilvie AC. Eisele B. Jansen PM. Wagstaff J. Thijs LG. 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Los inhibidores que inhiben Cls y/o Clr pero no el factor D son deseables. De preferencia, MASP-I y enzimas para lisis, como puede ser t-PA y plasmina, no deben ser inhibidos. Una enfermedad hereditaria, el edema angioneurótico hereditario, que se debe a una deficiencia de inhibidor de la Cl-esterasa por lo regular es tratado administrando el inhibidor de la Cl-esterasa. El tratamiento con el inhibidor de Cl aquí descrito, bajo ciertas circunstancias como medicamento adicional, del mismo modo es una aplicación de esta invención. Son particularmente preferidas las sustancias que inhiben eficazmente Cj.s y C?r.
Ejemplos farmacológicos Ejemplo A Prueba del sustrato de color para la inhibición de Clr Reactivos: Clr de plasma humano, activado, forma bicatenaria (pureza: aproximadamente 95% de acuerdo con gel SDS) . Sin actividad de proteasa extraña detectable. Sustrato: Cbz-Gly-Arg-S-Bzl, productos No.: WBAS012, (de PolyPeptide, D-38304 Wolfenbüttel, Alemania) Reactivo de color: DTNB (ácido 5, 5' dinitro-bis-2- nitrobenzóico) (No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Suiza) Solución amortiguadora: Tris/HCl pH = 7.50 Prueba de sustrato de color para la inhibición de Clr Procedimiento de la prueba: la prueba del sustrato de color para determinar la actividad de Cls [sic] se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos. 10 µl de la solución del inhibidor en DMSO al 20% de concentración (DMSO) diluido con Tris/HCl 15 milimolar pH = 7.50) se adiciona a 140 µl de la solución amortiguadora de prueba, la cual contiene Cls en una concentración final de 0.013 U/ml y DTNB con una concentración final de 0.27 mM/1. La incubación se lleva a cabo durante 10 minutos a 20-25°C. La prueba se inicia adicionando 50 µl de la solución del sustrato 1.5 milimolar en DMSO al 30% (concentración final 0.375 mmol/l. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a una temperatura desde 20 hasta 25°C, la absorbancia de cada pozo a 405 nm se mide en un fotómetro de dos haces para placas de microtitulación contra un valor blanco (sin enzima) .
Criterios de la medición IC50: concentración del inhibidor necesaria para reducir la actividad amidolítica de Clr a 50%.
Evaluación estadística La dependencia de la absorbancia en la concentración del inhibidor sirve como base para el cálculo.
Ejemplo B Material y métodos: Prueba del sustrato de color para la inhibición de Clr Reactivos: Cls de plasma humano, activada, forma bicatenaria (pureza: aproximadamente 95% de acuerdo con gel SDS) . Sin actividad de proteasa extraña detectable. Sustrato: Cbz-Gly-Arg-S-Bzl, productos No.: WBAS012, (de PolyPeptide, D-38304 Wolfenbüttel, Alemania) reactivo de color: DTNB (ácido 5, 5' dinitro-bis-2- nitrobenzóico) (No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Suiza) Solución amortiguadora: Tris/HC1150 mM pH = 7.50 Procedimiento de la prueba: La prueba del sustrato de color para determinar la actividad de Cls se realiza en placas de microtitulación de 96 pozos. 10 µl de la solución del inhibidor en DMSO al 20% de concentración (DMSO) diluido con Tris/HCl 15 milimolar pH = 7.50) se adicionan a 140 µl de la solución amortiguadora de prueba, la cual contiene Cls en una concentración final de 0.013 U/ml y DTNB con una concentración final de 0.27 mM/1. La incubación se efectúa durante 10 minutos a una temperatura desde 20 hasta 25°C. La prueba se inicia adicionando 50 µl de una solución del sustrato 1.5 milimolar en DMSO al 30% (concentración final 0.375 mmol/l. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a una temperatura desde 20 hasta 25°C, la absorbancia de cada pozo se mide a 405 nm en un fotómetro de dos haces para placas de microtitulación contra un valor blanco (sin enzima) .
Criterio de la medición: IC50: concentración del inhibidor necesaria para reducir la actividad amidolítica de Cls hasta 50%.
Evaluación Estadística La dependencia de la absorbancia en la concentración del inhibidor sirve como base para el cálculo.
Ejemplo C Detección de la inhibición del complemento en la vía tradicional mediante la prueba hemolitica La medición de los inhibidores potenciales del complemento se realiza, con base en las pruebas de diagnóstico, utilizando una prueba para medir la vía tradicional (literatura: Complement, A practical Approach; Oxford University Press; 1997; página 20 et seq. ) . Para este propósito se utiliza suero humano como una fuente del complemento. No obstante, una prueba del mismo tipo también se realiza utilizando diferentes sueros de otras especies en la misma forma. Se utiliza eritrocitos de oveja como un sistema indicador. La lisis dependiente de anticuerpos para estas células y la hemoglobina que surge en consecuencia son una medida de la actividad del complemento.
Reactivos bioquímicos: Veronal de Merck #2760500 Na veronal de Merck #500538 NaCl de Merck #1.06404 MgCl2x6H20 de Baker #0162 CaCl2x6H20 de Riedel de Haen #31307 Gelatina de Merck #1.04078.0500 EDTA de Roth #8043.2 Solución de Alsever de Gibco #15190-044 Penicilina de Grünenth; #P1507 lOMega Amboceptor de Behring #ORLC Soluciones de referencia: Solución de referencia VBS: 2.5/5 g/1 de Veronal: l.?~5 g/1 Na veronal; 42.5 g/1 NaCl solución de referencia de Ca/Mg: 0.15 M Ca++, 1M Mg++ solución de referencia de EDTA: 0.1 M pH 7.5 solución amortiguadora: solución amortiguadora GVBS: diluir la solución de referencia VBS 1:5 con Fin Aqua; disolver 1 g/1 de gelatina con un poco de solución amortiguadora a temperaturas elevadas Solución amortiguadora GVBS++: diluir la solución de referencia Ca/Mg 1:1000 en solución amortiguadora GVBS Solución amortiguadora GVBS/EDTA: diluir solución de referencia EDTA 1:10 en solución amortiguadora GVBS Componentes biogénicos: Eritrocitos de ovejas (SRBC) : sangre de ovejas se mezcló 1+1 (v/v) con una solución de Alsevers y se filtró a través de lana de vidrio y se adicionó 1/10 de volumen de la solución de referencia de EDTA más una pizca de penicilina. Suero humano: después de eliminar las fracciones coaguladas por centrifugación a 4°C, se almacenó el sobrenadante en alícuotas a -70°C. Todas las mediciones se realizaron con un lote. No se encontraron desviaciones substanciales en comparación con el suero de otros individuos de prueba.
Procedimiento : 1. Sensibilización de los eritrocitos — Las SRBC fueron lavadas tres veces con solución amortiguadora GVBS. La cuenta de células entonces se estableció a 5.00E+08 células/ml en solución amortiguadora GVBS/EDTA. Se adicionó amboceptor en una dilución de 1:600, y las SRBC fueron sensibilizadas con anticuerpos mediante la incubación durante 30 minutos a 37°C con agitación. Las células entonces se lavaron tres veces con solución amortiguadora GVBS a 4°C, luego se tomaron en solución amortiguadora GVBS++ y se ajustó a una o cuenta de células de 5 x 10 . 2. Experimento de lisis — Los inhibidores fueron preincubados en diferentes concentraciones con suero humano o suero de otras especies en dilución conveniente (por Ejemplo, 1:80 para suero humano; una dilución adecuada es aquella en la que se obtiene aproximadamente 80% de lisis máxima la cual puede ser lograda con suero) en GVBS++ durante 10 minutos a 37 °C en un volumen de 100 µl. Luego se adicionó 50 µl de SRBC sensibilizadas en GVBS++. Después de la incubación durante una hora a 37 °C con agitación, la SRBC fueron separadas por centrifugación (5 minutos; 2500 rpm con 4°C). 130 µl del sobrenadante libre de células fueron transferidos a una placa de 96 pozos. La evaluación se realizó mediante la medición a 540 nm, contra solución amortiguadora GVBS++.
Para la evaluación se utilizan las absorbancias a 540 nm. fondo; células sin suero ¡3) 100% lisis, células con suero ; ? ) valores medidos con la sustancia de prueba ;x) - (i) x ?oos Cálculo lisis = ( 3 ) - ( i : Ejemplo D Prueba de los inhibidores para la inhibición de la proteasa factor D En la via alternativa del sistema del complemento, el factor D realiza una función central. Debido a la baja concentración plasmática del factor D, el paso enzimático que implica el desdoblamiento del factor B por el factor D constituye el paso determinante de la velocidad en la vía alternativa de la activación del complemento. Debido a la función limitante que desempeña esta enzima en la vía alternativa, el factor D es un objetivo para la inhibición del sistema del complemento.
El substrato comercial Z-Lyz-S3zl*-HCl se convierte por el factor enzimático D (literatura: Kam, C. M. y col., J. Biol. Chem. 262, 1987, 3444-3451). La detección del sustrato disociado o desdoblado se efectúa mediante la reacción con el reactivo de ?llmann. El producto formado se detecta por medio espectrofotométrico. La reacción puede ser verificada en linea. Esto permite mediciones de la cinética enzimática.
Material Sustancias químicas: Factor D Calbiochem 341273 Reactivo de Ellmann SIGMA D 8130 Z-Lys-SBzl*-HCl (=substrato) Bachem M 1300 50 mg/ml (MeOH) NaCl Riedel-De-Háenl3423 Triton-X-100 Aldrich 23,472-9 Tris (hidroximetil) -aminometano Merck Dimetilformamida (MDF) Buffer: 50 mM Tris 150 mM NaCl 0.01% Tritón -X- 100 pH 7.6 Soluciones de referencia: Sustrato: 20 mM (8.46 mg/ml = 16.92 µl (50 mg/ml) + 83.1 µl H20) Reactivo de Ellmann 10 Mm (3.963 mg/ml) en DMF Factor D 0.1 mg/ml Muestras (inhibidores) 10"2 en DMSO Procedimiento : Lotes : Valor del blanco: 140 µl de solución amortiguadora + 4.5 µl del sustrato (0.6 mM) + 4.5 µl de reactivo de Ellmman (0.3 mM) Control positivo: 140 µl de solución amortiguadora + 4.5 µl del sustrato (0.6 mM) + 4.5 µl del reactivo de Ellmman (0.3 mM) + 5 µl de factor D Medición de la muestra: 140 µl de solución amortiguadora + 4.5 µl del sustrato (0.6 mM) + 4.5 µl del reactivo de Ellmman (0.3 mM) + 1.5 µl de muestras (10~4M) + 5 µl del factor D Los lotes se pipetean juntos en placas de microtitulación [sic] . Después dei mezclado de la solución amortiguadora, el sustrato y el reactivo de Ellmann (posiblemente inhibidores), se inicia la reacción enzimática adicionado en cada caso 5 µl del factor D. La incubación toma lugar a temperatura ambiente durante 60 minutos .
Medición: Medición a 405 nm durante una hora en intervalos de 3 minutos Evaluación: El resultado se representa gráficamente. El cambio en la absorbancia por minuto (delta DO por minuto; pendiente) es importante para la comparación de los inhibidores de modo que es posible determinar valores Ki de los inhibidores para estos. En esta prueba el inhibidor FUT-175 de la serina proteasa; Futhan; de Torii; Japón, también se corrió como un inhibidor efectivo.
Ejemplo E Detección de la inhibición del complemento en la vía alternativa mediante la prueba hemolítica (Literatura: Complement A practical Approach; Oxford University Press; 1997, página 20 et seq.). La prueba se realiza del mismo modo que las pruebas clínicas. La prueba puede ser modificada mediante la activación adicional por medio de, por Ejemplo, Zymosan o el factor del veneno de cobra.
Material: EGTA (ácido etilenbis (oxi tilennitrilo) -tetreacético Boehringer ma- nneim 1093053 MgCl2* 6 H20 MERCK 583. 0250 NaCl MERCK 1.06-, 34.1000 D-glucosa Cerestar Veronal MERCK 2760?30 Na Veronal MERCK 500533 Solución de referencia VBS (5x) Solución amort_guadora gelatina veronal PD Dr. Kirschfink; University of Heidelberg, Inst. for Immunology; Gelatina MERCK 1.04078.0500 Tris (hidroximetil) aminometano MERCK 1.08332.0100 CaCl2 MERCK Art. 2382 El suero humano se obtuvo de diversos proveedores (por Ejemplo Sigma) o se obtuvo de individuos de prueba en el departamento de siniestros de BASF Süd. Se obtuvo sangre de cobayos y se diluyó 2:8 en solución de citrato. Se utilizaron varios lotes sin diferencias evidentes.
Solución de referencia: Solución de referencia VBS: 2.875 g/1 de veronal 1.875 g/1 de Na veronal 42.5 g/1 de NaCl GVBS: diluir la solución de referencia VBS 1:5 con agua (Finn Aqua) + 0.1% de gelatina calentar hasta que la gelatina se haya disuelto y enfriado EGTA 100 mM lentamente llevar 38.04 mg de EGTA en 500 ml de Finn Aqua a pH 7.5 con NaOH 10 M hasta que se disuelva y luego llevar a un litro Mg-EGTA: 5 ml ó 100 mM EGTA 3.5 ml ó 100 mM MgCL2 10.4 ml de GVBS 31.1 ml de una solución de glucosa al 5% Salina: 0.9% de NaCl en agua (Finn Aqua) GTB: 0.15 mM CaCl2 141 mM NaCl 0.5 M MgCl2* 6 H20 10 mM Tris 0.1% de gelatina pH 7.2 — 7.3 Procedimiento : 1. Preparación de las células Los eritrocitos de la sangre de cobayo fueron lavados varias veces por centrifugación (5 minutos; 1000 rpm) con GTB hasta que el sobrenadante estuvo claro. La cuenta celular se ajusto a 2 x 10 células/ml. 2. Procedimiento: dos lotes individuales fueron incubados durante 30 minutos a 37 °C con agitación. Luego la incubación se interrumpió por 480 µl de solución salina fisiológica enfriada en hielo y las células fueron separadas por centrifugación durante 5 minutos a 5000 rpm. 200 µl del sobrenadante fueron medidos a 405 nm por transferencia a una placa de microtitulación y evaluación en un fotómetro de placas de microtitulación. Esquema del pipeteo (las cantidades se establecen en µl) Evaluación: Los valores DO se utilizan para la evaluación. (1) : fondo; células sin suero (3): 100% lisis, + factor D; células con suero (x) : valores medidos con las sustancias de prueba Cálculo: (X) ( i : 100 lisis = ( i ; La presente invención se refiere a las sustancias péptidos y péptido miméticos, su preparación y su uso como inhibidores del complemento. En particular, estas son sustancias que tienen un radical amidina o guanidina como grupo terminal . La presente invención también se refiere al uso de las sustancias que contienen amidina conocidas para la preparación de los inhibidores del complemento, específicamente de inhibidores de Cls y Clr. La presente invención se refiere al uso de las sustancias conocidas y novedosas que tienen un grupo terminal amidina o guanidina para la preparación de los inhibidores del complemento, en especial de los inhibidores de Cls y Clr. La presente invención se refiere, en particular, al uso de las sustancias químicamente estables de la fórmula I, sus tautómeros, las sales toleradas para uso farmacológico y profármacos para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos que se alivian o curan por la inhibición parcial o completa, en particular inhibición selectiva, de Cls y/o Clr. La fórmula I tiene la estructura: A-B-D-E-G-K-L ( i ) donde A es Al H, alquilo de C?-6, alquil de C?_6-S02 , R OCO (donde RA es H, alquilo de C?_?2 , cicloalquilo de C3-.8 , alquil de Cx-^-cicloalquilo de C3-8 o alquilarilo de C?_3 ) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R A3 es H, alquilo de C?-C6 o arilalquilo de C0-3; R A2-RA3 juntos también pueden formar un anillo de 3 a 7 átomos de carbono) [ sic] , R '40C02 (donde R A4 es alquilo de C?-6 o alquilarilo de d_3 ) , RA4OCONRA2 N02 , RA4CONRA2 , RA10, RA2RA3N, RA1S , H0-S02 , RA2RA3N-S02 , Cl , Al fenoxi, Br, F, tetrazolilo, H203P, R -N (OH) -CO, R AlR A2NCONR A3, donde aplo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, OCH3, CF3, CH3 y N02; B es — (CH2)1B-LB-(CH2)mB- donde es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R8OOC- (donde R8 es H o alquilo de C^) ; donde n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1 ó 2 q es 0, 2 ó 3 Bl R es H; alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3, alquil de C0-3- cicloalquilo de C3-8, OH ó OCH3; B2 R es H; alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, o alquileteroarilo de C0-3, B3 R es H, alquilo de C?_6, arilalquilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3, RB OCO (donde R es H, alquilo de C?-6 ó alquilarilo de C1-.3, R -o B6 (donde R es H ó alquilo de Ci-Ce) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; R B4 es H, alquilo de C?_g, RB6-0, Cl, Br, F ó CF3; R también pueden estar unidos entre si TB es CH2, O, S, NH ó N-alquilo de C?_6 Xr es O, S , NH ó N-alquilo de C?_6 YL es =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1; es =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1; es =CH-, =C-alquilo de C?-6, =N- ó =C-0-alquilo de C?_3 V^ es =CH- =C-alquilo de ?-Q, =N- ó =C-0-alquilo de C?_3 B es además on e R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre si, son radicales idénticos o diferentes de entre los radicales mencionados MB es un enlace sencillo, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2- 0, 0-CH , CH2-S, S-CH2, CO, S02, CH=CH ó C=C; B además puede ser -1-adamantil-, -2-adamantil-, -l-adamantil-CH2-, -2- adamantil-CH2-, A-B además pueden ser es un enlace sencillo o CO, OCO, NRD1-CO (donde RD1 es K, alquilo de C?_ o arilalquilo de C0-3 ) , S02 ó NRD1SC: es un enlace sencillo, o RE2 donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 m es 0, 1, 2 ó 3 n es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 El R es H, alquilo de C -6, cicloalquilo de C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , heteroarilo (en particular piridilo, tienilo, imidazolilo o indolilo o cicloalquilo de C3-8, teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?-6, OH, O-alquilo de ?-e, F, Cl y Br; El E4 E4 R ademas es R OCO-CH2- (donde R es H, alquilo de C!_?2 o alquilarilo de C1-3) E2 R es H, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , heteroarilo (en particular piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo o indolilo) , tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, cicloalquilo de C3_s teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, OH; O-alquilo de C?-6, F, Cl y Br, o es CH(CH3)OH, CH(CF3)2 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , heteroarilo, (en particular piridilo, tienilo, imidazolilo o indolilo) o cicloalquilo de C3-8, teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, OH, O-alquilo de C .í t F, Cl y Br T R y R juntos además pueaen formar un puente teniendo grupos (CH2)0-4, CH=CH, CH2-CH=CH ó CH=CH-CH2 los grupos mencionados en R~~ y R pueden estar ligados entre si por un enlace; los grupos p p mencionados en R y R también pueden estar ligados entre sí por un enlace RE2 además es CORE5 (donde RE5 es OH, O-alquilo de F ? F7 C?_6, o O-alquilarilo de C?_3) , CONR R (donde E6 E7 R y R son H, alquilo de C?_6, o alquil de C0-3/ arilo) también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg donde 1 es 2, 3, 4 y 5, donde un grupo CH2 del anillo puede ser sustituido por 0, S, NH, N-alquilo de C?_3, CHOH, CHO alquilo de C?_3, C (alquilo de C?_3)2, CH (alquilo de C?_3) , CHF, CHC1 ó CF2; donde m es O, 1 ó 2 n es O, 1 ó 2 es 1, 2, 3, ó 4 R ,G1 es H, alquilo de C?_6, o arilo R ,G2 es H, alquilo de C?_6, o arilo R y R juntos además pueden formar una cadena -CH=CH-CH=CH además es RG4 RG3 \ (CH2)rG donde q es 0, 1 ó 2 r es 0, 1 ó 2 R ,G3 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, o arilo; R,G4 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8 o arilo; (en particular fenilo o naftilo) K es NH-{CH2)nX-Q? Donde n es 0, 1, 2 ó 3 Q es alquilo de C2_6, siendo posible que la cadena sea lineal o ramificada y hasta dos grupos CH2 puedan ser sustituidos por 0 ó S Q' es donde R ,kl es H, alquilo de C?_3, OH, O-alquilo de C1-3, F, Cl, ó Br R es H, alquilo de C?_3, O-alquilo de C?_3, F, Cl ó Br X? es 0, S, NH ó N-alquilo de C:_6; Y1 es =CH- , =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1 ; es =CH- , =C-alquilo de C?_6, =K- ó =C-C1 ; U' es =CH- =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-0-alquilo de C -.3 V es =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-0-alquilo de C1-3 CH — or N- W? eess ^ ^X , donde en el último caso, L puede no ser un grupo guanidina n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1 ó 2 q es 1 ó 2 es donde RL1 es H, OH, O-alquilo de C?_6, O- (CH2) 0-3-fenilo, CO-alquilo de C?_6, C0 -alquilo de C1-6, o C02- alquilarilo de C1-.3.
El término alquilo de C?_x, incluye todas las cadenas alquilo lineales y ramificadas de hasta x-átomos de carbono. El término cicloalquilo de C3-8 se refiere a radicales carbociclicos saturados de 3 hasta 8 átomos de carbono. El término arilo se refiere a carbocíciclos aromáticos de 6 a 14 átomos de carbono, en particular fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. El término heteroarilo se refiere a los aromáticos que tienen un anillo de 5 ó 6 miembros y cuando menos un heteroátomo N, O ó S, en particular, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo o imidazolilo; además, dos anillos aromáticos pueden estar fusionados, por Ejemplo indol, N-alquilindol de C1-3, benzotiofeno, benzotiazol, bencimidazol, quinolina o isoquinolina. El término alquilarilo de Cx_y se refiere a aromáticos carbociclicos que están ligados al esqueleto por un grupo alquilo de x, x+1, ...y-1 ó y átomos de carbono. La presente invención además se refiere a los compuestos que contienen el elemento estructural: G- K- donde G, K y L tienen los significados antes mencionados. De preferencia, G-K-L tiene el significado de los compuestos novedosos que se mencionan más adelante. El fragmento estructural es valioso como parte de los inhibidores del complemento y, en particular, los inhibidores de C?s- y/o C?r. La presente invención además se refiere a los intermediarios de las siguientes fórmulas: A B D E G K CN A B D E G K C ^ Ha A B D E G K C ^ NH2 donde A, B, D, E, G y K tienen los significados de los siguientes compuestos novedosos de la fórmula I. Los intermediarios novedosos se utilizan para la preparación de los compuestos I y son bloques constructivos valiosos para la síntesis de los inhibidores de la serina proteasa. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes como tal o en la forma de sus sales con ácidos tolerados por el medio fisiológico. Los Ejemplos de estos ácidos son: ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido hidroxisuccínico, ácido sulfúrico, ácido glutárico, ácido aspártico, ácido pirúvico, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina. Los compuestos novedosos de la fórmula I son inhibidores competitivos del sistema del complemento, en particular de C?s, y además de Cir. Los compuestos novedosos pueden ser administrados por via oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o rectal) en la forma normal. La aplicación también puede efectuarse por medio de vapores o rocíos a través del espacio nasofaríngeo.
La dosis depende de la edad, estado y peso del paciente y del método de aplicación. Como regla general, la dosis diaria del compuesto activo por persona es desde aproximadamente 10 hasta 2000 mg en el caso de administración oral y desde aproximadamente 1 hasta 200 mg en el caso de administración parenteral. Esta dosis puede darse en la forma de 2 a 4 dosis individuales una vez al dia como forma de liberación prolongada. Los compuestos pueden ser utilizados en formas de aplicación farmacéutica sólida o liquida normales, por Ejemplo como tabletas, tabletas recubiertas con película, cápsulas, polvos, granulos, tabletas recubiertas, supositorios, soluciones, ungüentos, cremas o rocíos. Estos se preparan en la forma normal. Los compuestos activos pueden ser procesados con los excipientes farmacéuticos habituales, como pueden ser aglutinantes de tabletas, materiales de carga, preservadores, desintegradores de tabletas, reguladores de flujo, plastificadores, agentes humectantes, dispersantes, emulsificadores, disolventes, recubrimientos para la difusión, antioxidantes y/o propelentes (véase H. Sucker y col.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de aplicación de esta manera obtenidas por lo regular contienen el compuesto activo en una cantidad de 0.1 hasta 99% en peso.
Por profármacos se entiende los compuestos que se convierten in vivo (por Ejemplo en el metabolismo de primer paso) en el metabolismo del primer paso) en los compuestos con actividad farmacológica de la fórmula I. La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos A-B-D-E-G-K-L y profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C!_6-S02, R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?_? , cicloalquilo de C3-8 , cicloalquilo de C3_8-alquilo de C1-3 o alquilarilo de C1-3 ) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, alquilaplo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3 ; R A3 es H, alquilo de C?-6 o alquilarilo de C0-3 ) ; RA4OCONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C1-.3 ) , RA4CONRA2, RA10, RA2RA3N, H0-S02- , fenoxi , ? A 'í A l R R N-S02 , Cl , Br, F, tetrazolilo, H203P- , N02 , R - ? T ? 9 A "3 N(OH)-CO- ó R R NCONR , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, 0CH3 y N02; B es -(CHi)lB- »-H>-Lß-(CH2)llB, donde: 1 es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; L" es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R8OOC- (donde R8 es H o alquilo de C1-3) ; donde n es 0 , 1 ó 2 es 0 , 1 ó 2 q es 0 , 2 ó 3 Bl R es alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3 , alquil de Co-3-cicloalquilo de C3_8 , OH ó OCH3 ; es H; alquilo de C?-C6, alquilarilo de C0-3, o alquilheteroarilo de C0-3, B3 R es H, alquilo de Ci-Cd, arilalquilo de C0-3, B5 B5 alquilheteroarilo de C0-3, R OCO (donde R es B6 H, alquilo de Ci-Cd ó alquilarilo de C1-3) , R -O (donde RB6 es H ó alquilo de C!-C6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; RB4 es H, alquilo de C?_6, RB6-0, Cl , Br, F ó CF3 ; R B5 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; es CH2, O, S, NH ó N-alquilo de C?_6 R1 ' R es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3 o alquil de C0-3- cicloalquilo de C3-.8; RB1 y RB2 también pueden estar unidos entre sí XL es O, S, NH ó N-alquilo de C?_6 YL es =CH-, =N- ó =C-C1; ZB es =CH-, =N- ó =C-C1; UB es =CH- ó =N- VB es =CH- ó =N- es además -(CH2)lB- ß-M»-LB-(CH2)dlB, dQnde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre sí, son los radicales mencionados en L ; M es un enlace sencillo, o, S, CH , CH2-CH2, CH2- 0, 0-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, S02, CH=CH ó C=C; B además puede ser -l-adamantil-CH2-, -2-adamantil-CH2-, -1-adamantil-, -2-adamantil-, B además puede ser: )hE donde h es 1, 2, 3 ó 4 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3_8) B puede ser: RB9 donde X ,B1 es un enlace, 0, S, donde r es 0, 1, 2 ó 3 y R ,B9 es H o alquilo de C _3; A-B puede ser D es un enlace sencillo o CO, OCO, NRD1-C0 (donde RD1 es H, alquilo de C?_4 o arilalquilo de C0-3) , S02 ó NRD1S02 es un enlace sencillo, o RE2 donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 m es 0, 1, 2 ó 3 n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1 ó 2 El R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , piridilo, tienilo, o cicloalquilo de C3_8, teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C1-6, O-alquilo de C?_6, F, Cl y Br; RE1 además es RE4OCO-CH2- (donde RE es H, alquilo de C1-12 ° alquilarilo de C1-.3 ) R E2 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8, fenilo piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, F, Cl y Br, o es CH(CH3)OH o CH(CF3)2 E3 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8 o fenilo o naftilo, siendo posible que ios radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C?_£, F, Cl y Br ID 1 R y R juntos además pueden formar un puente teniendo grupos (CH2)0_4, CH=CH, CH2-CH=CH ó CH=CH-CH2 Fl F"^ los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace; los grupos pp p o mencionados en R y R también pueden estar ligados entre si por un enlace **"•*-— '-^n R además es COR es OH, O-alquilo de C?_6 o O-alquilarilo de C1-.3) , si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg nde un e ser CHF o donde m es O, 1 ó 2 n es O, 1 ó 2 p es 1 ó 3 p-| r> R y R son cada uno H Gl G2 R y R juntos además pueden formar una cadena -CH=CH- CH=CH además es RG4 RG3 \ (CH2 rG ( donde q es 0, 1 ó 2 r es 0, 1 ó 2 R ,G3 es H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3.
R ,G4 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8 o fenilo K es donde n es 1 ó 2 Q? es Xr es O, S, NH ó N-alquilo de C?-6; Y1 es =CH-, =C-alqu?lo de C?_3, =N- ó =C-C1; es =CH-, =C-alquilo de C?_3, =N- ó =C-C1; es donde RL1 es H, OH, O-alquilo de C?_6, O- (CH2) 0-3-fenilo, CO- alquilo de C?_6, C02-alquilo de C?_6, o C02- alquilarilo de C-3.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de CI-É-S02, R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?~C? , cicioalquilo de C3-8 , alquilo de C?_3-cicloalquilo de C;-g o alquilarilo de C?-3 ) , RA2RA3NCO (donde RA2 es K, alquilo de C^, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3 ; R A3 es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3 ) ; RA OCONRA2 , RA CONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C?_3 ) , RA10, fenoxi , RA2RA3N, HO-S02- , ?9 ^ A 1 R R N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, R - N(OH)-CO- ó RA1RA2NC0NRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3 y N02; B es -(CH2)XB-Lfl-M»-LB-(CH2)mB, donde -,B es 0, 1, 2 ó 3; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar o sustituido por R OOC- (donde R es H o alquilo de C1-3) donde n es 0 , 1 ó 2 p es 0 , 1 ó 2 q es 1 , 2 ó 3 Bl R es alquilarilo de C0-3 , alquilheteroarilo de C0-3, alquil de Co-3-cicloalquilo de 03-3 , OH ó OCH3 ; es H; alquilo de C?_6, alquilarilo de CQ-3, o alquilheteroarilo de C0-3, R1 R? R y R también pueden estar unidos entre si R ' R es H; alquilo de C _6, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3 o alquilo de C0-3- cicloalquilo de C3-8; es además -1-adamantil-, -l-adamantil-CH2-, -2-adamantil-, -2-adamantil-CH2- es además -(CH2)XB-LB-MB-L*-(CH2)mB, donde 1B y mB tienen los Bl significados antes mencionados y los dos grupos L y B2 L , independientes entre si, tienen los siguientes significados : r F donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado; donde n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1 ó 2 q es 1, 2 ó 3 Rl R? R es H (solo para L ) , alquilo de C]^ (solo para B2 L ) , alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de Co-3 , alquil de C0-3-cicloalquilo de C3_8 , OH ó OCH3 ; B2 R es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; B2' R es H, alquilo de C _6, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de Co-;- o alquil de C0-3- cicloalquilo de C3-8; B3 R es H, alquilo de C?_g, alquilarilo de Crj-3, alquilheteroarilo de C0-3, RB5OCO (donde RB es H, alquilo de C1-6 o alquilarilo de C?_3) , R -O (donde RB6 es H o alquil de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; RB4 es H, alquilo de C?_6, RB6-0, Cl, Br, F ó CF3; es CH2, O, S, NH o N-alquilo de C?_6; X^ es O, S, NH o N-alquilo de C?_6; YB es =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1; ZB es =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1; CT es =CH-, =C-alquilo de Ci-g, =N- ó =C-0-alquilo de C?_3 I I v es =CH-, Oalquilo de C?-.6, =N- ó =C-0-alquilo de C?_3 Rl R? R y R también pueden estar unidos entre si MB es un enlace sencillo, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2- O, 0-CH2, CH2-S, S- CH2, CO, S02, CH=CH o C=C; puede ser RB9 donde X,B1 es un enlace, 0, S ó C es 0, 1, 2 ó 3; R ,B9 es H, o alquilo de C?_3; A-B puede ser D es un enlace sencillo o CO, OCO, NRD1-C0 (donde RD1 es H, alquilo de C?_4 o arilalquilo de C0-3) , S02 ó NRD1S02 B-D puede ser CO- es un enlace sencillo, o RE2 donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 m es 0, 1, 2 ó 3 n es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-s, fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, cicloalquilo de C3_8, teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C?_6, F, Cl y Br; R además es R OCO-CH2- (donde R es H, alquilo de C?-12 o alquilarilo de C?_3) E2 R es H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, fenilo piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, F, Cl y Br, o es CH(CH3)OH ó CH(CF3)2 E3 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8 fenilo o naftilo, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C _6, F, Cl y Br p DI R y R juntos además pueden formar un puente teniendo grupos (CH2)0-4, CH=CH, CH2-CH=CH ó CH=CH-CH2 los grupos mencionados en R El y RE3 pueden estar ligados entre si por un enlace; los grupos E2 E3 mencionados en R y R también pueden estar ligados entre si por un enlace -«• -e^-Me RE2 además es CORE5 (donde RE5 es OH, O-alquilo de C?_6 o O-alquilarilo de C1-.3) , Si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg es p donde 1 es 2, 3, 4 y 5, donde un grupo CH2 del anillo puede ser sustituido por O, S, NH, CF2, CHF / CH (alquilo de C1-3) ; donde m es O, 1 ó 2 n es O, 1 ó 2 es 1 ó 3 C1 c? R y R juntos además pueden formar una cadena -CH=CH- CH=CH además es RG4 RG3 \ (CH2)rc donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 p R es H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3_8; G4 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3.-8 o fenilo K es NH-<CH2)n*-QK d°nde n es 1 ó 2 x1 es O, S, NH ó N-alquilo de C^; =CH-, =C-alquilo de C?_3, =N- ó =C-C1 =CH-, =C-alquilo de C?_3, =N- ó =C-C1 es donde R ,L1 es H, OH, O-alquilo de C?_€, O- (CH2) 0-3-f enilo, CO-alquilo de C1-6, C02-alquilo de C?_6, o C02- alquilarilo de C1-5.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02, R OCO (donde Al R es H, alquilo de C?_?2, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C?-3-cicloalquilo de C3-8 o alquilarilo de C?-3) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, A3 alquilarilo de Co-3 o alquilheteroarilo de Co-3 ; R es H, alquilo de C1-6 o alquilarilo de Co-3 ) ; RA4OCONRA2 , RA4CONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C?_3 ) , RA10, fenoxi , RA2RA3N, HO-S02- , A? A3 Al R R N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, R - N(0H)-C0- ó RA1RA2NCONRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3 y N02; B es -(CH2)?B-LB-Md- B-(CH2)mB, donde : es 0, 1, 2 ó 3; m B' es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado en, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, F, Cl y Br o puede estar 8 8 sustituido por R OOC- (donde R es H o alquilo de C1-3); R ,B3 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, B5 B5 alquilheteroarilo de C0-3, R OCO (donde R es H, B6 alquilo de C?_6 o aiquilarilo de C?_3) , R -0 (donde RB6 es H o alquil de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; RB4 es H, alquilo de C?_6, RB6-0, Cl, 3r, F ó CF3; es CH2, 0, S, NH o N-alquilo de C?_6; X" es 0, S , NH ó N-alquilo de C_- s ; Y8 es =CH-, =N- ó =C-C1; es =CH-, =N- ó =C-C1; V6 es =CH- ó =N- B además puede ser )hB donde h es 1, 2, 3 ó 4 ,B7 (R es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3_8) A-B puede ser además puede ser -1-adamantil-, -2-adamantil-, -l-adamantil-CH2-, -2- adamantil-CH2- B puede ser -& . XB1 (CH2)rB C RB9 donde X ,B1 es un enlace, 0, S ó C — es 0, 1, 2 ó 3; RB9 es H o alquilo de C?_3; D es un enlace sencillo o -NRD1-CO (donde RD1 es H, alquilo de C?_ o alquilarilo de C0-3) o -NRD1S02 E es un enlace sencillo, o RE2 donde es O, 1 ó 2 es O, 1 ó 2 m es O, 1, 2 ó 3 n es O, 1 ó 2 es O, 1 ó 2 R El es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , piridilo, tienilo, cicloalquilo de C3_s, teniendo un anillo fenilo fusionado, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C?_6, F, Cl y Br; R El además es RE4OCO-CH - (donde RE4 es H, alquilo de C?-12 o alquilarilo de C?_3) pp R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8, fenilo piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C _6, O-alquilo de C?_6, F, Cl y Br, o es CH(CH3)OH o CH(CF3)2 E3 R es H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C_8, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C?-6, F, Cl y Br *p-? R y R juntos además pueden formar un puente teniendo grupos (CH2)0-4, CH=CH, CH2-CH=CH ó CH=CH-CH2 El E3 los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre sí por un enlace; los grupos F? F mencionados en R y R también pueden estar ligados entre si por un enlace E2 F6 F R además es COR (donde R es OH, O-alquilo de C?_6 o O-alquilarilo de C?_3) , Si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg donde 1 es 2, 3, 4 y 5, donde un grupo CH2 del anillo puede ser sustituido por 0, S, NH, CHF, CF2 o CH (alquilo de C?_3) ; donde m es 0, 1 ó 2 n es 0, 1 ó 2 es 1 ó 3 R y R juntos además pueden formar una cadena -CH=CH- CH=CH además es RG4 RG3 \ (CH2)rG donde q es 0, 1 ó 2 r es 0, 1 ó 2 C3 R es H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-s; R G4 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8 o fenilo K es NH-{CH2)nx-Q donde n es 1 ó 2 * es ??— X1 es O, S , NH ó N-alquilo de C?_6; =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1 =CH-, =C-alquilo de C?_6, =N- ó =C-C1 es donde RL1 es H, OH, -O-alquilo de C?_6, -O- (CH2) 0-3-fenilo, -CO-alquilo de C?_6, -C02-alquilo de C?_6, o C02- alquilarilo de C?_3.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02, R OCO (donde RA es H, alquilo de C?_?2, cicloalquilo de C3-s, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C?_3 o alquilarilo de C1-3), RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, A3 alquilarilo de Co-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3) ; RA4OCONRA2 (donde RA4 es alquile de C?_6 o alquilaplo de C1-3) , RA4CONRA2, RA10, RA2RA3N, HO-S02-, fenoxi, RA2RA3N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, RA1- N(OH)-CO- ó R R NCONR , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por nasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; B es -(CH2)iB-La-M8- B-(CH2)mB, donde : 1B es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R8OOC- (donde R8 es H o alquilo de C?_3) ; donde n es 0, 1 ó 2 p es 0, 1 ó 2 R Bl es alquilaplo de CQ-3 , alquilheteroarilo de C0-3 , alquil de C0-3-ciclcalquilo de C3_8 , OH ó OCH3; R B2 es H; alquilo de C1-6, alquilarilo de C0-3, o alquilheteroarilo de CQ-3, R B3 es H, alquilo de C?_6, arilalquilo de C0-3, RS RS alquilheteroarilo de Co-3, R OCO (donde R es B6 H, alquilo de C1-6 ó alqu larilo de C?_3) , R -0 (donde RB6 es H ó alquile de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; R es H, alquilo de C1-6, R - Cl, Br, F ó CF3; R es H, alquilo de C?_g, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de Co-; o alquil de C0-3- cicloalquilo de C3_s; R1 R? R y R también pueden estar ..nidos entre sí XB es 0, S, NH ó N-alquilo de C?_6 es =CH- o =N- es =CH- ó =N- es =CH- ó =N- X es =CH- ó =N- es además -(CH2)?B-LB-Md-LB-(CH2)mB donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre sí, son los radicales mencionados en L ; M es un enlace sencillo, o, S, CH2, CH2-CH2, CH2- 0, 0-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, S02, CH=CH ó C=C; es además -l-adamantil-CH2-, -2-adamantil-CH2-, -1-adamantil-, -2-adamantil-, B además puede ser: )hE donde h es 1, 2, 3 ó 4 B7 (R es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3- puede ser: RB9 donde X ,B1 es un enlace, O, S, ó donde r es 0, 1, 2 ó 3 es H o alquilo de C?_3; A-B puede ser es un enlace sencillo o CO, OCO ó NRD1-CO (donde RD1 es H, alquilo de C?_4 o arilalquilo de C0-3 ) , S02 ó NRD1S02 es RE2 donde es 0 ó 1 es 0 ó 1 m es 0 ó 1 n es 0 ó 1 es 0 ó 1 REl es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8, arilo (en particular fenilo o naftilo) , piridilo, tienilo, o cicloalquilo de C3_s, teniendo un anillo fenilo fusionado; F 1 F4 F /- R además es R OCO-CH2- (donde R ' es H, alquilo de C?_ 12 o alquilarilo de C?_3) R E2 es H, alquilo de C?_e, cicloalquilo de C3_g, fenilo piridilo, furilo, tiemlo, imidazolilo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, donde los radicales antes mencionados pueden llevar hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo de C?_6, F, , Cl y Br, o es CH(CH3)0H ó CH(CF? 2 R E3 es H, alquilo de C?_ , cicloalquilo de C _s ó fenilo F2 Rl R y R juntos también pueden formar un puente con los grupos (CH2)0-4, CH=CH, CH2-CH=CH ó CH=CH-CH2 F1 F2 los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre sí por un enlace; los grupos F2 F 3 mencionados en R y R también pueden estar ligados entre sí por un enlace si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg es 2, 3 ó 4, donde un grupo anillo puede ser sustituido S, CF2, CHF o CH (alquilo de RG2 donde m es 0, 1 ó 2 nG es 0, 1 ó 2 RG1 y RG2 son cada uno H además es RG4 R« | \ (CH2}rG donde es 0 ó 1 R ,G3 es H, alquilo de C?_6 ó cicloalquilo de C3_8; R ,G4 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8 ó fenilo K es donde NH-{CH2)nx-Q? n es 1 ó 2 Q es Z« —X* X* yK X4 es O ó S es =CH- , =C-alquilo de C?_3 ó =N- ; es =CH- , =C-alquilo de C?_3 ó =N- es donde RL1 es H, OH, O-alquilo de C?_6, O- (CH2) 0-3-fenilo, CO- alquilo de C?_6, C02-alquilo de C?_6, o C02- alquilarilo de C?_3.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos particularmente preferidos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?-6-S02, R OCO (donde Al R es H, alquilo de C?_? , cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C1-3 o alquilarilo de C1-3), RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R A3 es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3) ; R OCONR (donde R es alquile de C?_6 o alquilarilo de C?_3) , RA CONRA2, RA10, RA2RA3N, HO-S02-, fenoxi, RA2RA3N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, RA1- N(OH)-CO- ó RA1RA2NCONRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por r.asta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; B es -(CH2)lB-La-M>-L-B-(CH2)mBf don< ie : 1B es 0, 1 ó 2; m B es 0, 1 ó 2; L es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R8OOC- (donde R8 es H o alquilo de C?_3) ; donde n es 0 ó 1 es 0 ó 1 R Bl es alquilarilo de Co-3, alquilheteroarilo de Co-3, alquil de Co-3-cicloalquilo de C3_8, OH ó OCH3; B2 R es H; alquilo de C -ß, alquilarilo de C0-3, o alquilheteroarilo de C0-3, RB3 es H, alquilo de C?_6, RB5OCO (donde RB5 es H, alquilo de Ci-ß) ó alquilarilo de C1-3, RB -O B6 (donde R es H ó alquilo de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; R B4 es H, alquilo de C?_6, R B6-O, Cl, Br, F ó CF3; Rl R2 R y R también pueden estar unidos entre si es además -(CH2)?B-LB-M8-L8-(CH2)mB, donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y R los dos grupos L , independientes entre si, son los *p radicales mencionados en L ; MB es un enlace sencillo, O, S , CH2 , CH2-CH2 , CH2- O, 0-CH2 , CH2-S , S-CH2 , CH=CH ó C=C ; B es además -l-adamantil-CH -, -2-adamantil-CH2-, B además puede ser: )bE donde h es 1, 2, 3 ó 4 ,B7 (R es alquilo de C?-.6 o cicloalquilo de C3-8) B puede ser: RB9 donde X ,B1 es un enlace, O, S, ó O II donde r es 0, 1, 2 6 3 ,B9 R es H o alquilo de C1-.3; A-B puede ser es un enlace sencillo o CO, OCO ó NRD1-C0 (donde RD1 es H, alquilo de C?_4 o arilalquilo de C0-3 ) , S02 ó NRD1S02 es RE2 donde m es 0 ó 1 R ,E1 es H ó alquilo de Ci-g mar-te- •^u-l^m pp R es H, alquilo de C?-6 ó cicloalquilo de C3-8, donde los radicales antes mencionados pueden llevar hasta tres sustituyentes del grupo que consiste en alquilo de C1-6, O-alquilo de C?_6, F, Cl y Br, o es CH(CH3)0H o CH(CF3)2 RE3 es H, 1 F2 los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace; Si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg es es 2 ó 3, donde un grupo CH2 lo puede ser sustituido por S RG2 donde m es 1 n es 0 1 c? R y R son cada uno H K es donde NH-(CH2)nx~Q? n es 1 Q es X1 es S es =CH- ó =N- es =CH- ó =N- es donde Ll R es H, OH, CO-alquilo de C?_6, C02-alquilo de C?_6 ó C02-alquilarilo de C_3.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos ::._*.y particularmente preferidos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profárr.acos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02, R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?_?2, cicloalquilo de C3-.8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C1-.3 o alquilarilo de d-3), RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de Ci-e,, A3 alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R es H, alquilo de C1-6 o alquilarilo de C0-3) ; RA4OCONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C?_3), RA4CONRA2, RA10, RA2RA3N, HO-S02-, fenoxi, RA2RA3N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, RA1- N(OH)-CO- ó RA1RA2NCONRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; es -(CH2)lB-LB-M8-LB-(CH2)mB, donde : 1 es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R8OOC- (donde R8 es H o alquilo de C1-3) ; donde n es 0 ó 1 p es 0 ó 1 R es alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de Co-3 , alquil de Co-3-cicloalquilo de C3-8 , OH ó OCH3 ; B2 R es H; alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, o alquilheteroarilo de C0-3, RB3 es H, alquilo de C?_6, RB5OCO (donde RB5 es H, B6 alquilo de C1-6) ó alquilarilo de C1-3, R -o (donde R es H ó alquilo de C_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; es H, alquilo de C?_6, R B6-O, Cl, Br, F ó CF3; Rl R2 R y R también pueden estar unidos entre sí XL es O ó S YB es =CH- ó =N- Z es =CH- ó =N- es además -(CH2) XB-LB-MB-LB. (CH2)mB, donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre sí, son los radicales -C=C- mencionados en L B; - M es un enlace sencillo, O, CH2-S, S-CH2, CO, S02 ó CH2-0; B además puede ser: )hE donde h es 1, 2, 3 ó 4 (R ,B7 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-8) B además puede ser 1-fluorenilo-, -1-adamantil- ó -l-adamantil-CH2-, A-B puede ser 2-piridil-CH2-, 2-benzotienil-, 3- benzotienil-, D es un enlace sencillo o, CO ó S02 es RE2 donde R E2 es H, alquilo de C _d, cicloalquilo de C3_8, tienilo, CH(CH3)OH o CH(CF3)2 RE3 es H, los grupos mencionados en R ~~~~ y RE2 pueden estar ligados entre si por un enlace; los grupos pp p o mencionados en R y R también pueden estar ligados entre sí por un enlace; Si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E puede ser D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap ó D-Arg G es 1G es 2 ó 3, donde un grupo CH2 nillo puede ser sustituido por / RG2 donde m es 1 G n es 0 Gl G2 R y R son cada uno H K es donde NH-{CH2)nx-Q? n es 1 Q' es x1 es S es =CH- ó =N- es =CH- ó =N- es donde RL1 es H u OH .
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos preferidos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02 ó R OCO (donde RA es H, alquilo de C?_?2, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C?_3 o alquilarilo de C?_3) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, A3 alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3) ; RA4OCONRA2, RA4CONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C1-3) , RA10, fenoxi, RA2RA3N, HO-S02, A? A3 Al R R N-S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, R - Al A? A ^ N(OH)-CO- ó R R NCONR , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3 y N02; B es -(CH2) iB-La-MS- B- (CH2 )mB, donde: 1B es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar Q Q sustituido por R OOC- (donde R es H o alquilo de C1-3) ; donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 es alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de Co-3, alquil de Co-3-cicloalquilo de C3-8, OH ó OCH3; R B2 es H; alquilo de C1-6, alquilarilo de Co-3, o alquilheteroarilo de CQ-3, ... * **.?lto Bl R2 R y R también pueden estar unidos entre sí B es además -l-adamantil-CH2-, -2-adamantil-CH - B es además ^(CH2)lB- Bl-MB-LB2-(CH2)raB-, donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y Rl R2 los dos grupos L y L , independientes entre sí, son los siguientes radicales donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado donde es 0, 1 ó 2 es 0, 1 ó 2 Rl R9 R es H (solo para L ), alquilo de C?_6 (solo para B2 L ) , alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3 , alquil de Co-3-cicloalquilo de C3-8 , OH ó OCH3 .
B2 R es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3.
B3 R es H, alquilo de C?_6, arilo, heteroarilo, RB5OCO (donde RB5 es H ó alquilo de C?_6) , RB6-0 B6 (donde R es H ó alquilo de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3 .
R B4 es H, alquilo de C?_6, R B6 -O, Cl , Br, F ó CF3 XB es O ó S YB es =CH- ó =N- ZB es =CH- ó =N- Rl R2 R y R también pueden estar unidos entre si . j. »_ .. ¡_. - . í . » i i .ffll^'íilÉI'-M-M es un enlace sencillo, 0, S, CH2, CH2-CH , CH2-0, 0- CH2, CH2-S, S-CH2, CO, S02, CH=CH ó C=C.
B además puede ser: RB9 donde X ,B1 es un enlace, 0, S, ó donde r es 0, 1, 2 ó 3 R ,B9 es H o alquilo de C1-3; A-B puede ser D es un enlace sencillo o CO, OCO, NRD1-C0 (donde RD1 es H, alquilo de C?_4 o alquilarilo de C?_3),S02 ó NRD1S02.
B-D puede ser es RE2 es 0 ó 1 m es 0 ó 1 n es 0 ó 1 es 0 ó 1 El R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-.8, fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o cicloalquilo de C3-.8, teniendo un anillo fenilo fusionado; E2 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, fenilo piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, CH(CH3)0H o CH(CF3)2.
R E3 es H, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-8 o fenilo.
El E2 los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace; los grupos F2 F3 mencionados en R y R también pueden estar ligados entre si por un enlace.
Si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap ó D-Arg. donde 1G es 2, 3 ó 4, donde un grupo CH2 del anillo puede ser sustituido por CHCH3; RG2 donde m es 1 n es 0 ó 1 Gl R es H G2 R es H G es además RG4 « | \ (CH2)rG ( donde q es 0 ó 1 r es 0 ó 1 R G3 es H, alquilo de C?_6 ó cicloalquilo de C3- C 4 R es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8 o fenilo.
K es donde NH-{CH2)n?-Q? n es 1 0/ es X? yK X? es O ó S YK es =CH- ó =N-; ZK es =CH- ó =N- L es donde RL1 es H, OH, CO-alquilo de C?_6, C02-alquilo de C?_6 ó C02-alquilarilo de C1-.5.
La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos particularmente preferidos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02 ó R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?_ 2 , cicloalquilo de C3_8 , cicloalquilo de C3_8-alquilo de C1-3 o alquilarilo de C1-3 ) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, A3 alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3 ; R es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3 ) ; RA4OCONRA2 , RA4CONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C1-3) , RA10, fenoxi , RA2RA3N, HO-S02 , A? A3 A1 R R N-S02, Cl , Br, F, tetrazolilo, H203P- , N02 , R - N (OH) -CO- ó RA1RA2NC0NRA3 , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3 y N02; es -(CH2hB-LB-M3- B-(CH2)mB, donde: 1 es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado, cuyo anillo fenilo puede estar sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en CH3, CF3, Br, Cl y F o puede estar sustituido por R OOC- (donde R es H o alquilo de C1-3); donde n es 0 ó 1 es 0 ó 1 B es además -l-adamantil-CH2-, -2-adamantil-CH2-, B es además HCH2 ) lB-LBl-M8-LB CH2 )mB- , donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y R1 R2 los dos grupos L y L , independientes entre sí, son los siguientes radicales donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado y% . . í a-*--—--donde n es 1 es 0 ó 1 Bl R2 R es H (solo para L ), alquilo de C?_6 (solo para B2 L ) , alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3, alquil de Co-3-cicloalquilo de C3-.8 , OH ó OCH3.
R B2 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de CQ-3 o alquilheteroarilo de C0-3.
R3 Bfi B6 R es H, alquilo de C?_6, R -O (donde R es H, alquilo de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3.
RB4 es H, alquilo de C?_6, RB6-0, Cl, Br, F ó CF3.
Rl R2 R y R también pueden estar unidos entre si MB es un enlace sencillo, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2- 0, 0-CH2, CH2-S, S-CH2, CO ó S02.
A-B puede ser 2-piridil-CH2- , 2-benzotienil- , D es un enlace sencillo o CO ó S02, es RE2 RE1 RB3 R E2 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, fenilo piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, CH(CH3)OH ó CH(CF3)2.
. Uy,..M¡*» RE3 es H. los grupos mencionados en R"l y RE2 pueden estar ligados entre si por un enlace. también puede ser D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap ó D- Arg. es 1 es 2 ó 3, donde un grupo CH2 nillo puede ser sustituido por / RG2 donde m es 1 n es 0 RG1 es H RG2 es H K es donde NH-{CH2)nx-Q n es 1 Qk es X1 es S Yr es =CH- ó =N-; es =CH- ó =N- es donde RL1 es H u OH.
******* La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos novedosos preferidos, sus tautómeros, las sales y profármacos que pueden ser tolerados en el medio fisiológico de la fórmula A-B-D-E-G-K-L y los profármacos que contienen estos compuestos. Además, estos compuestos son convenientes como inhibidores del complemento particularmente buenos.
En este caso: A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02 ó R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?_?2, cicloalquilo de C3-.8, cicloalquilo de C3-8~alquilo de C1-.3 o alquilarilo de C?_3 ) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, A3 alquilarilo de CQ-3 O alquilheteroarilo de CQ-3 ; R es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3 ) ; RA4OCONRA2 , RA CONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de d_3 ) , RA10, fenoxi , RA2RA3N, HO-S02 , RA2RA3N-S02 , Cl , Br, F, tetrazolilo, H203P- , N02 , RA1- A1 A? A3 N(OH)-CO- ó R R NCONR , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3 y N02; B es -(CH2)iB-LB-Md- B-(CH2)mB, donde : es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; es donde, en cada uno de los sistemas de anillos antes mencionados, un anillo fenilo puede estar fusionado.
RB3 es H, alquilo de C?-C6, arilo, RB5OCO (donde RB5 es H, B6 alquilo de Ci-Cß ó alquilarilo de C?_3) , R -O (donde RB6 es H ó alquilo de C?-C6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; R B4 es H, alquilo de C?_6, R B6-O, Cl, Br, F ó CF3; X es O ó S Y es =CH- ó =N- . . . ,^iM..^A es =CH- ó =N- U^ es =CH- ó =N- \r es =CH- ó =N- B además puede ser donde q es 0, 1 ó 2 (R -.B7 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-8) A-B puede ser D es un enlace sencillo. es RE2 donde RE1 es H.
R E2 es H, alquilo de C?_e, cicloalquilo de C3_8, fenilo piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo ó tetrahidrotiopiranilo, donde los radicales antes mencionados pueden llevar hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en O-alquilo de C?-6 Y F, o es CH(CH3)OH ó CH(CF3)2.
RE3 es H.
F 1 F2 los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre sí por un enlace si está sustituido en posición asimétrica, el bloque constructivo E de preferencia está presente en la configuración R.
E también puede ser D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap ó D- Arg.
G es 1 es 2 ó 3, donde un grupo CH2 nillo puede ser sustituido por RG2 donde m es 1 n es 0 Gl R es H G2 R es H K es donde NH-{CH2)nx-Q? n es 1 y... y. ?^ya Sia 0 es X' es O ó S Yr es =CH- ó =N-; es =CH- ó =N- L es donde 15 RL1 es H u OH.
Si R Ll no es hidrógeno en los compuestos de la fórmula I, estas sustancias son profármacos a partir de las cuales se forman los compuestos amidina/guanidina 20 libres en condiciones in vivo . Si los compuestos de la fórmula I contienen funciones éster, estos compuestos pueden actuar in vivo como profármacos a partir de los cuales se forman los ácidos carboxílicos correspondientes . 25 <^.^j-«-fl--e^JBg-»JCt-~ . . . . . . -. j. . . , . . , . » -—i-«^M Además de las sustancias mencionadas en los Ejemplos, los siguientes ejemplos son muy particularmente preferidos y pueden prepararse por los métodos de preparación descritos: C6H5-C-C-C0-(D) (2-(2-Tienil ) )gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am). 31. thioph 32. C6H5-Cßc-C0-(D) (2-(3-Tienil ) )gly-Pro--lH-CH-5-(3-am)~ thioph 33. C6H5-C«C-CO-( D) Phg-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph . 3~! C5H5-C-C-CO- (D) ( 2-Me)Chg-l?ro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph T. C6Hs-C-C-C0-Aib-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 57! C6H5-C«C-C0-Acpc-Pro-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 57! C6H5-Ce»C-C0-Achc-Pro-NH-CH2-5- ( -am) -thioph 38. CßH5-C»C-C0-(D) (2-(2-Furanil) )gly-Pro-NH-CH2-5-(3-ara)- thioph 39. C6H5-Ccc-C-C0-(D)(N-Me)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph C6H5-C"C-C0-(D)Abu-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph G. C6H5-C*-C-C0-(D)Nva-Pro-NH-Ca2-5-(3-am)-thioph 47! C6H5-C»C-C0-(D) hr-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 43. C6H5-C"C-C0-(D)(Tetrabidro-4-tiopiranil)gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 44. C6H5-C«C-C?-(D)Cpg-(3S)-3-MePro-NH-CH2-5-(3-a*m)-thioph 4?! C6H5-C»C-C0-(D) Ilß-L- { 3S)-3-MePro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 46. C6H5-C«C-C0-(D)2-(2-Tienil)gly-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH2-5- { 3-am) -thioph 47. C6H5-C«C-C0-{D)2-(3- Tienil )gly-((3S)-3-Me ) Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 4?! C6H5-C-C-C?-(D)Chg-((3£)-3-Me)Pro-NH-CB2-5-(3-am)-thioph C6H5-C»C-C0-(D) (Tetrahidro-4-tiopiranil)gly-((3S)-3-Me)- 49. Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 50. C6H5-C-?C-C0- (D)Cpg- (trans-4 -F) Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph TI! C6H5-C»C-CO- ( D ) Val- ( trane-4-F)Pro-NH-CH2-5-( 3-a?p) -thioph 52. C6H5-C«C-C0-(D)2-(2-Tienil)gly-(trans-4-F)Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 53. CßHs-C-C-CO-(D)2-(3-Tienil ) gly-(trans-4- )PZO-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 54! CßHs-CßC-CO- (D)Chg- ("trans-4-F)Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 55. C6H5-C»?C-C0- (D)Cpg-<cis-4-F) -Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 5?! C6Hs-C«C-C0-(D)Val-(cis-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 57. C6H5-C-C-C0-(D) (2-(2-Tienil ) )gly-(cis-4-F)Pro-NH-CH2-5- (3-am)-thioph 58. CíHs-CeC-CO-( D) { 2- ( 3 -Tienil ) ) gly-<cis-4 - )Pro-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 59. C6H5-C*C-C?-(D)Chg-(cis-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph "60! C6Hs-c-c-C?-(D)Cpg-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph C6H5-C.*C-C0-(D)Val-( 5-Me)Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 62. C6H5-C-C-C?-(D) ( 2- ( 2- Tienil) ) gly-( 5-Me ) Pro-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph 196. (D)H??C-CH(CH2-C6H10)-{D)Val-Pyr-NH-CH2-5-{ 3-am)-thioph 97. B??C-CH(CH2-C6H?o)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 198. (D)HCOC-CH(CH2-C6*H5)-Gly-Pro-NH-CH2-S-( 3-am)-thioph 99. HOOC-CH(CH2-CßHs)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 100. (D)HCOC-CH(CH2^6H5)-(D)Val-Pro-NH-CB2-5-{3-ap -thioph 101. H??C-CH(CH2-C6Hs)-{D)Val-Pro-HH-CB2-5-(3-am)-thioph 102. (D) HOOC-CB(CH2-C6Hl0)-Gly-Pro-NB-CH2-5-( 3-am)-thioph 103. H??C-CB(CB2-C6B?o)-Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 104. (D)H??C-CH<CH2-C6H10)-(D)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 105. H??C-CH(CH2-C6B?o)-(D)Val-Pro-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 106. (D)H00C-CH(CíB5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 107. H??C-CH(C6H5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-th?oph 108. (D)H??C-CH(C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 109. H??C-CH(C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 110. (D)H??C-CH{C6H10)-Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 111, HOOC-CH(CÍBJO ) -Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 112. HOOC- (CH2)s-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 113. H??C-(CH2)5-(N-CB2-C6B10)Gly-Pyr-MB-CB2-5-(3-a*m) -thioph 114. B00C-(CH2)4-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-ara)-thioph 115. HOOC- (CH2 ) 4- (N-CH2-C6H?o )Gly-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-a ) -thioph 116. H00C-(CH2)5-(N-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 117. B??C-(CH2)s-(N-C«H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 118. HOOC-(CH2 ) 4- (N-C6H5 )Gly-Pyr-HH-CH2-5-( 3-am) -thioph 119. HOOC- (CH2 ) 4- (N-C6H:0 )Gly-Pyr-NB-CB2-5- ( 3-am) -thioph 120. B00C-(CH2)4-S02-(N-CH2-C6B5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 121. B??C-(CH2)4-S?2-(N-CH2-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 122. H00C-(CH2)3-S02-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 123. HOOC-(CH2) 3-SO2-(N-CH2-C6Hl0)Gly-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 124. 4-H??C-C«H4-S?2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 125. 3-H00C-C6B4-S02-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 126. 4-H00C-C6H4-S02-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 127. 3-B00C-C6H4-S02-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 128. 4-H??C-C6H4-S?2-Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 129. 3-H??C-C6H4-S?2-Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 130. 4-H00C-C6H4-S02-D-Val-Pro-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 131, 3-H00C-C6H-S02-D-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 132, MeHN0C-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 133. H2N02S-p-C6B4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-S-( 3-am) -thioph 134. BzHN?2S-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 135. 5-Tetrazolil-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH7-5-{ 3-am) -thioph ^M.tA--136. H?-CB2-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 137. B??C-?-C6H4CH2-(D)Chg-pyr-NH-CH2-5-(4-Me-3-am) -thioph 138. H00C-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-Me-2-am) -thioph 139. H??C-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico 140. a?OC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-a?n) -thio h 141. HOOC-p-C6H4CH2- ( D )Chg-Pyr-NH-CH2-5- ( 2-ara) -fur 142. HOOC-p-C6H4CH2- (D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) -thia2 143. H??C-p-C6H4CH2- ( D ) Chg-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-ara-4 -Cl ) -thioph 144. H??C-p-C6H4CH2- ( D ) Chg-Pyr-NH-CH2-5~ ( 2 -ara-3-Cl ) -thioph 145. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -fur 146. H00C-m-C6H4CH2- (D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am) -thioph 147. H00C-m-C6H4CB2- {D)Chg-Pyr-NH-CH2-S-(3-am) -thioph 148. HOOC- -Cg H4CH2- ( D ) Chg-pyr-NH-3- ( 6-am) -pico 149. Me?OC-m-C6H4CH2- ( D )Chg-Pyr-NH-CB2-2- ( 4-am) -thia2 150. H2NC?-m-C6B4CH2- { D ) Chg-Pyr-NB-Cfl2-5- ( 3-am) -thioph 151. H03S-m-C6H4CH2- ( D ) Chg-Pyr-NH-CB2-5- ( 3-am) -thioph 152. H2N02S-m-C6H4CB2- {D)Cha-Pyr-NB-CH2-5-(2-aro) -thioph 153. H03S-m-C6H4CB2- ( D)Cha~Pyr-NH-CH2-5-< 2-am) -thioph 154. ( 5-Tetrazolil) -m-C6H4CB2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 155. trans- ( 4-HOOC-C6B?oCH2) - (D)Val-pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 156. HO?C-o-C6H4CB2-Gly-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-ap?) -thioph 157, 4-Bensiloxifenil-NH-C(?) -(D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -th?oph 158, 4- Fenoxif enil -NH-C( ?) - (D) -Ala-Pyr -NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 4- ( 6 ' - Metxl -2 ' -benzotiazolil) -fenil -NH-C (O) - (D ) -Ala-Pyr- 159. NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 160. Me?C (?) -(CH2 ) 5-NHC (?) - ( D) -Ala-Pyr-5- ( 3-am) -thioph 161. 4-Bensiloxifenil-NH-C(0) -Gly-Pyr-NH-CB2-5-(3-a ) -thioph 162. 4- Fenoxifenil -NH-C(0)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 4-( 6 '- Metil-2 '-benzotiazolil)-fenil-NH-C(O)-Gly-Pro-NH- 163. CH2-5-( 3-am) -thioph 164. Me?C(0)-(CH2)s-NHC(?)-Gly-Pyr-5-(3-am) -thioph 165. 4-Carboxibenoensulfonil(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 166. 3-Carboxibencensulfonil(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 167. 4-Metoxicarbonilbensensulfonil(D) -Ala-Pyr -NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 168. 3-MetOxisarbonilbenaensulfonil(D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 169. 4-Asetamidobensensulfonil(D) -Ala-Pyr-HH-CH2-5- ( 3-am) -thioph l?rfliUrl 3-Asetamidobenoensulfonil(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- 170 , ( 3-am) -thioph 171. 4 - Fenilbenaensulf onil- ( D ) -Ala-Pro-NH-CH2 -5 - ( 3 -am) -thioph 172. 4-Carboxibensensulf onil { D ) -Ala-Pro-NB-CH2-5- ( 3-am) -thiopb 173. 3-Carboxibßncensulf onil:(D) -Ala-Pro-NH-CB2-5- ( 3-am) -thioph 4-Metoxisarbonilbensensulfonil- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- 174. ( 3-am) -thioph 175. 3- Metoxicarbonilbencensulf onil - ( D) -Ala-Pro-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 176. 4 -Acetamidobenoensulfonil(D)-Ala-Pro-tIB-CB2-5- ( 3-.am) -thioph 177. 3-Asetamidobensens lf onil ( D ) -Ala-Pro-NH-CH2-5 - (3-am) -thioph 178. 4-Carboxibencensulf onilAla-Pyr-NB-Cfl2-5 -( 3 -am) -thioph 179. 3-Carboxibencensulf onilAla-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 180. 4-MetoxicarbonilbencensulfonilrGly-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 181 . 3-Metoxiaarbonilbenaensulfonil>Gly-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 182. 4-AoetamidobenoensulfonilGly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thiopb 183 , 3- Acetamidobencensulfonil -Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 184. 4- Fenilbencensulfonil -Gly-Pro-NIl-CH2-5-( 3-am) -thioph 185. 4- Carboxibßncßnsulfonil -Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 186. 3- Carboxibencensulfonil -Ala-Pro-NB-CH2-5-( -am) -thioph 4- Metoxicarbonilbencensul fonil -Gly-Pro-NH-CB2-5- 187. ( 3-am) -thioph 3- Metoxi carbonil bencen sul fonil .-Gly-Pro-NH-CH2-5- 188. { 3-am) -thioph 189. 4- Asetamidobensensulfonil-Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 190. 3- Acetamidobencensulf onil -Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 191. 3-Benzoilbenzoil-(D)-Ala-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 192 . 4- Fenilbenzoil- (D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 193. 4- Fenilfenilasetil -(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 194. 2-( Benc ltio ) -benzoil-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 195. 3-Fenilpropionil -(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 196. - Fenilbutiril- (D) -Ala-Pyr-NB-CH2-5-(3-am) -thioph 197. 5- Fenilvaleril -( D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 198. (3- Fenil )-acriloil-(D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 199. 3-Bßnciloxicarbonilpropionil-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 200. 3-( 4- Metoxicarbonil (-fenil )-acriloil-(D) -Ala-Pyr-NB- CH2-5-(3-am)-thioph 201. 4- Metoxicarbonilbenzoil-(D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 6- (Acetilamino) - piridil-3- -(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- 202 . { 3-am) -thioph 203 , 3-(3 J -Piridil) -asrilail- (D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 204. H00C-p-C6H4-C-C-C0- ( D) -Ala-Pyr-N8-CH2-5- ( -am) -thioph 205 , H00C-m-C6H4-C«C-C0- ( D ) -Ala-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am)<-thioph 206. 4 -( 4 ' - Arainofenoxx ) -benzoil-(D)-Ala-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 207. 3- ( 4 '- Aminofenoxi )-benzoil-(D)-Ala-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am)-thioph 208. 4-(2'-Cloro-4'-aminofenoxi)- benzoil -(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 209. 5- Feniletinil-nicotinoil -(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 210. 4-Feniletinil- benzoil .-(D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 211. 3-Feniletinil- benzoil -(D) -Ala-Pyr-NH-CB2-5- ( 3-am) -thioph 212. 3-Benzoilbenzoil-Ala-Pyr-NH-CH2t5_- ( 3-am) -thioph 213. 4-Benzoilbenzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 214 . 4- Fenilbenzoil -Ala-Pyr-NH-CH2-5*- ( 3-am)-thioph 215. 4- Fenilfenilacetil -Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 216. 2-( Benciltio ) -benzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 217 , 3- Fenilpropionil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 218. 4- Fenilbutiril-Ala-Pyr-NB-CB2-5-(3-am)-thioph 219. 5- Fenilvaleril -Ala-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 220. C?nnamoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am)-thioph 221. C6H5-C=C-C0-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 222 . 3-Benc?loxicarbonilpropionil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 223. 4- etoxicarbonilcinnamoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 224. 4-Metoxicarbonilbenzoil -Ala-Pyr-NH-CB2-5-(3-am)-thioph 225. 6- (Acetilamino)-piridil-3-carbonil-Ala-Pyr-NB-CB2-5- ( 3-am) -thioph 226. 3-( 3 ' -piridil) -acriloil-Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 227. H00C-?-C6H4-C"C-C0-Ala-Pyr-NH-CH2,-5-(3-am) -thioph 228. H??C-m-C6B4-C«C-C?-Ala-Pyr-NB-CB2-5-(3-am) -thioph 229. 4-{ 4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 230. 3-( 4 ' - Aminofenoxi ) -benzoil-Ala-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 231. 4-(2'- Cloro -4 '- aminofenoxi )-benzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 232 . 5- Feniletinil -nicotinoil-Ala-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 233 . 4- Feniletinil --benzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 234. 3-' Feniletinil -benzoil-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 235 . 3-Benzoilbenzoil- ( D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 2-am) -thioph .... y. ,..l^y 3-Benciloxicarbonilpropionil-{D) -Val-Pyr-lSH-CB2-5- 274 . ( 3-am) -thioph 4-Metoxicarbonilcinnamoil.-( D) -Val-Pyr-NH-CH2-5- 275 . ( 3-am) -thioph 276. 4-Metoxicarbonilbenzoil- (D) -Val-Pyr-NB-CB2-5.-( -am) -thioph 277. 6- (Acetilamino)-piridil-3-carboni1-(D)-Val-Pyr-NH-CHz-S- (3-am) -thioph 27B . 3-(3i-piridil)-acriloil-(D)-Val-Pyr-NH-CB2-5-(3-am)-thioph 279. H00C-p-C6H4-C«C-C0-(D)-Val-Pyr-NB-CB2-S-(3-am) -thioph 280. H00C-m-CfiH4-C«C-C0-(D)-Val-Pyr-NH-CB2-S-(3-am) -thioph 281 . 4- (4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil—(D)-Val-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 3- (4 '-Aminofenoxi ) -benzoil-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5 282 , (3-am) -thioph 4-( 2 ' -Cloro-4 '-aminofenoxi ) -benzoil-(D) -Val-Pyr-NH-CB?-S- 283. ( 3-am) -thioph 284 . 5- Feniletinil-nicotinoil -(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)- thioph 285. 4- Feniletinil -benzoil-(D)-Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am) -thioph 286 . 3- Feniletinil -benzoil-(D)-Val-Pyr-NH-CB2-5-{3-am)-thioph 287. 3-Benzoilbenzoil-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am) -thioph 288. 4- Fenilbenzoil -(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am) -thioph 289. 4- Fenilfenilacetil -(D)-Val-Pyr-NH-CB2-5-(2-am) -thioph 290 . 4- Fenilfenilacetil -(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am) -thioph 291. 3-Benzoilbenzoil- (D) -Val-Pro-NH-CH2-S-(2-am)-thioph 292. 4-Benzoilbenzoil-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph 293 . 4-Fenilbenzoil -(D) -Val-Pro-NH-CH2-5-( 2-am) -thioph 294 , C6H5-C=C-C0-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(2-am) -thioph 295 . 3-Benzoilbenzoil-(D)-Lys-Pyr-NH.-CB2-5-( 3-am)-thioph 296. 4- Fenilbenzoil -(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 297 . 4- Fenilfenilacetil -(D)-Lys-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 298 . 3- ( 3 ' -piridil)-acriloil- (D)-Lys-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 299. 4-(4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil- (D) -Lys-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) - thioph 300. 3-(4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil-( D) -Lys-Pyr-NH-CB2-5-(3-am)- thioph 301. 4- ( 2 ' -Cloro-4'-aminofenoxi ) -benzoil-(D)-Lys-Pyr-NH-CB2-5- ( 3-am) -thioph 302 . 3-Benzoilbenzoil-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 303. 4-Fenilbenzoil -Gl-y-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 304 . 4- Fenilfenilacetil -Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 305. 2-( Benciltio )-benzoil-Gly-Pyr-KH-CH2-5-( 3-am) -thioph 306 . 3- Fenilpropionil-Gly-Pyr-NK-CH2-5-( 3-am) -thioph ........A»»?aaa-307. 4- Fenilbutiril-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 308. 5- Fenilvaleril -Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 309. ( 3- Fenil ) -acril?il-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 310. 3-BenciloxicarbonilpropioniJr-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 3- (4- Metoxicarbonil-fenil ) -acril?il-Gly-Pyr"-NB- 311. CH2-5-( 3-am) -thioph 312. 4- Metoxicarbonilbenzoil-Gly-Pyr-N3-CB2-5-(3-am)-thioph 6- (Acetilamino)-piridil-3-carbonil-Gly-Pyr-NH-CH2-5- 313. ( 3-am)-thioph 314, 3-( 3 '-piridil)-acriloil-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 315. H??C-p-C6H4-C«C-C0-Gly-Pyr-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph 316. H0?C-m-C6B4-C-C-C0-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 317. 4-(4 '-Aminofenoxi ) -benzoil -Gly-Pyr-NH-CH2-5~{3-ai?)-thioph 318. 3-( 4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil-Gly-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 319. 4-(2 ' -Cloro-4 '-aminofenoxi ) -benzoil -Gly-Pyr-NB-CB2-5- (3-am) -thioph 320. 5- Feniletinil-nicotinoil -Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 321. 4- Feniletinil -benzoil-Gly-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 322, 3- Feniletinil -benzoil-Gly-Pyr-UB-CH2-5-( 3-am) -thioph 323. B00C-p-c6H4-C-C-c?-Gly-Pro-NB-CB2-5-(3-am) -thioph 324. H0?C-m-C6H4-C=C-C0-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 325. 5- Feniletinil-nicotinoil --Gly-Pro-KH-CH2-5-(3-am)-thioph 326. 4- Feniletinil -benzoil-Gly-Pro-NK-CH2-5-( 3-am) -thioph 327. 3- Feniletinil -benzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 328. 3-Benzoilbenzoil-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-( 4-am) -thiaz 329. 4-Benzoilbenzoil-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-{4-am)-thiaz 330. 4- Fenilbenzoil -(D)-Val-Pyr-NB-CH2-2-( 4-am) -thiaz 331. 4- Fenilfenilacetil -(D)-Val-Pyr-HH-Cfl2-2-(4-am)-thiaz 332, 3-Benzoilbenzoil- < D) -Ala-Pyr-NH-CK2-2-( 4-am) -thiaz 333. 4-Benzoilbenzoil- (D) -Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) -thiaz 334, 4- Fenilbenzoil - ( ) -Ala-Pyr-NH-CH2-2- ( 4-am) -thiaz 335. 4- Fenilfenilacetil -(D)-Ala-Pyr-KH-CH2-2-(4-am)-thiaz 336. 3-Benzoilbenzoil-Gly-Pyr-NB-CH2-2-( 4-am) -thiaz 337. 4-Benzoilbenzoil-Gly-Pyr-NH-CH2r2-( 4-am) -thiaz 338. 4- Fenilbenzoil -Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) -thiaz 339. 4- Fenilfenilacetil -Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz 340. 3-Benzoilbenzoil-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 341. 4-Benzoilbenzoil-Val-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 342. 4- enilbenzoil -Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 343. 4- Fenilfenilacetil -Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 344. 2-( Bensiltio ) -benzoil-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 345. 3-Fenilpropionil -Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am) -thioph 346. 4- Fenilbutiril-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 347, 5-Fenilvaleril.-Val-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 348. (3- Fenil ) -acriloil-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 349. C6H5-C»C-C0-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 350. 3-Bensiloxicarbonilpropionil-Val-Pyr-NH-CB2-5-(3»am)-thÍoph 3-(4- Metoxicarbonil-fenil )-acriloil-Val-Pyr-NH- 351. CH2-5-( 3-am)-thioph 352. 4- Metoxicarbonilbenzoil-Val-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 353. 6- ( Acetilamino)-piridil-3-carbonil -Val-Pyr-NH-CB2-5- (3-am)-thioph 354. 3-( 3 ' -piridil ) -acriloil-val-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 355. H00C-p-C6H4-C«C-C0-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 356. B00C-m-C6H4-C-iC-C0-val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 357. 4-( 4 '-Aminofenoxi ) -benzoil-Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thÍoph 358. 3-(4' -Aminofenoxi ) -benzoil-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thÍoph 359. 4-(2 '- Cloro-4 '-aminofenoxi ) -benzoil -Val-Pyr-NB-CB2-5- ( 3-am)-thioph 360. 5- Feniletinil-nicotinoil -Val-Pyr-NB-CH2-5- ( 3-am) -thioph 361. 4- Feniletinil -bénzoil-Val-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 362. 3- Feniletinil -benzoil-Val-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 363. 3-Benzoilbenzoil-Sar-Pyr-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph 364. 4- Fenilbenzoil -Sar-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 365. 4- Fenilfenilacetil -Sar-Pyr-NH-CH2-S-{ 3-am) -thÍoph 366. 3- Fenilpropionil -Sar-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 557! 4- Fenilbutiril -Sar-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 368. 5- Fenilvaleril -Sar-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 369. 3-Benciloxicarbonilpropionil-Sar-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 370. 6- ( Acetilamino) -piridil-3-car bonil-Sar-Pyr-NB-CH2-5- { 3-am) -thioph 371. 3- ( 3 * -piridil )-acriloil-Sar-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 372. 4- ( 4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil -Sar-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 373. 3- ( ' -Aminofenoxi ) -benzoil -Sar-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 4- (2'- Cloro-4'-amirt?fenoxi) -benzoil -Sar-Pyr-NH-CH2-5- 374. ( 3-am) -thioph 375. 3-Benzoilbenzoil-Sar-Pr?-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph 376. 4-Benzoilbenzoil- Sar-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 377. 4- Fenilbenzoil -Sar-Pro-NH-Cfl2-5- ( 3-am) -thioph 378. 4- enilfenilacetil -Sar-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 379. 3-Fenilpropionil .-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 380. 4- Fenilbutiril -Sar-Pro-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph 381, 5-Fenilvaleril.-Sar-Pro-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph 382. C6H5-C»C-C0-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 383. 3-Benciloxicarbonilpropioni-fc-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-a??)-thioph 6- { cetilamino)-piridil-3-carbonil -Sar-Pro-NH-CH?-S- 384. ( 3-am) -thioph 385. 3-( 3 ' -piridil )-acriloil-Sar-Pro-SB-CH2-5-(3-am) -thioph 386. 4-( '-Aminofenoxi ) -benzoil-Sar-Pro-Na-CB2-5-( 3-am) -thioph 387. 3-(4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil-Sar-Pro--JB«CH -5- ( 3-am)-thioph 4- ( 2 ' - Cloro-4 '-aminofenoxi ) -benzoil -Sar-Pro-NH- 388. CH2-5-(3-am)-thioph 389. 3-Benzoilbenzoil-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 390. 4-Benzoilbenzoil-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NB-CH2-5-{3-ara)-thioph 391. 4-Fenilbenzoil-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 4- Fenilfenilacetil -(D)-{N-He)Ala-Pyr-HB-CH2-5- 392. (3-am)-thioph 393. 3-Fenilpropionil -{D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-{3-am) -thioph 394. 4-Fenilbutiril -(D) -( -Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-<3-am)-thioph 395. 5- enilvaleril -( D) -(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 396. C6B5-CsC-CO-(D) -(N-Me)Ala-Pyr-NB-CH2-5-(3-am) -thioph 397. 3-Benciloxicarbonilpropioni3r-(D) -( -Me)Ala-Pyr-NH-Cfl2-5-( 3-am) -thioph 398. 6- (Acetilamino)-piridil-3-carbonil (D)-(N-Me)Ala-Pyr-NB- CH2-5-(3-am) -thioph 399. 3- ( 3 ' -piridil ) -acriloil-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NB-CH2-5- (3-am)-th?oph 400. 4-(4'-Aminofenoxi ) -benzoil-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CB2-5- ( 3-am) -thioph 401. 3-(4'-Aminofenoxi ) -benzoil.-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5- . (3-am) -thioph 402. 4-(2'- Cloro-4'-aminofenoxi) -benzoil -(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH- CB2-5-( 3-am) -thioph 403. 3-Benzoilbenzoil-(D)-{N-Me)Alá-Pro-NH-CB2-5-(3-am)-thioph 404. 4-Benzoilbenzoil-(D)- (N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 405. - Fenilbenzoil - (D) -(N-Me)Ala-Pro-NH-CB2-5- ( -am) -thioph 406. 4- Fenilfenilacetil -(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 407. 3- Fenilpropionil -(D)-(N-Me)Ala-Pro-NB-CB2-5-(3-am)-thioph 408. 4- Fenilbutiril - ( D) -{N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 409. 5- enilvaleril,-(D) -(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 410. C6K5-C-C-C0-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 411. 3-Benciloxicarbonilpropionil-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CB2-5- ( 3-am)-thioph 412. 6- ( Acetilamino)-piridil-3-carboni1 -(D) - (N-Me)Ala-Pro-NH- CH2-5-<3-am)-thioph 3-( 3 '-piridil ) -asriloil-<D)-{N-Me)Ala-Pro-NH-CB2-5- 413. ( 3-am)-thioph 4-(4' -Aminofenoxi ) -benzoil-{D)-(N-Me)Ala-Pro-NB-CB2-S- 414. ( 3-am) -thioph 3-( 4 '-Aminofenoxi ) -benzoil-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CB2-5- 415. ( 3-am) -thioph 4-(2'-Cloro-4 '-aminofenoxi) -benzoil -{D)-(N-Me)Ala-Pro-NB- 416. CH2-5-(3-am)-thioph 417. 3-Benzoilbenzoil-ß-Ala-Pro-NB-CB2-5-( 3-am)-thioph 418. Cinnamoil-ß-Ala-Pro-NB-CH2-5-{3-am)-thioph 419. C6H5-C"C-C0-ß-Ala-Pro-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 3.Benciloxicarbonilpropionü-ß-Ala-Pr?-NB-CH2-5- 420. ( 3-am) -thioph 421. 4- Metoxicarbonilcinnamoil -ß-Ala-Pro-NB-CB2-5-( 3-am)-thioph 422. 4- Metoxicarbonilbenzoil-ß-Ala-Pro-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph 6-(Acetilamino)-piridil-3-carbonil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- 423, ( 3-am) -thioph 424. 3-( 3 ' -piridil ) -acriloil-ß-Ala-Pro-NB-CB2-5-< 3-am) -thioph 425. H?0C-p-C6B4-CEC-C0-ß-Ala-Pro-HB-CB2-5-{3-am) -thioph 426. H00C-m-C€B4-C=C-C0-ß-Ala-Pro-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 4- ( 4 ' -Aminofenoxi ) -benzoil-fl-Ala-Pro-NB-CB2-5- 427. ( 3-am) -thioph 428. 3- ( ' -Aminofenoxi ) -benzoil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- {3-am)-th?o?n 429. 4- ( 2 ' - Cloro-4 ' -aminofenox ) -benzoil -ß-Ala-Pro-NB-CBj-5- ( 3-.am) -thioph 430. 5- Feniletinil-nicotinoil -B-Ala-Pro-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph 431. 4- Feniletinil -benzoil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thi?ph 432. 3- Feniletinil -benzoil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5-{3-am)-thioph 433. 3-Benzoilbenzoil-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 434, 4- Fenilbenzoil -ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 435, 4- Fenilfenilacetil -ß-Ala-Pyr-NH-CB2-5-(3-am)-thioph 436. 2-( Bensiltio )-benzoil-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph 437. 3- Fenilpropionil -ß-Ala-Pyr-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph 438. 4- Fenilbutiril -ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 439. 5- Fenilvaleril -ß-Ala-Pyr-NH-CH2-'5-(3~am)-thÍoph 3-Benciloxicarbonilpropionilr-ß-Ala-Pyr-NH—CB2-5- 440. ( 3-am) -thioph 441. 4- etoxicarbonilcinnamoil-ß-Ala-Pyr-NB-CB2-5-{3-am)-thioph 442. 4- Metoxicarbonilbenzoil -ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-{3-am) -thioph 443. 6- (Acetilamino) -piridil-3-carbonil-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 444, 3- ( 3 ' -piridil ) -acriloil-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-_>- ( 3-am) -thioph 445, H00C-p-C6H4-Ce-.C-C0-ß-Ala-Pyr-MB-CH2-5-( 3-am) -thioph 446. B00C-m-CßB4-C"C-C0-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 4- ( ' -Aminofenoxi ) -benzoil-ß-Ala-Pyr-NH-CB2-5- 447. ( 3-am) -thioph 3-(4 ' -Am¿.nofenoxi ) -benzoil-ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5- 448. (3-aro) -thioph 4-( 2 '-'Clor0- '-aminofenoxi ) -benzoil -ß-Ala-Pyr-NH-CH2-5- 449. { 3-am) -thioph 450. 5- Feniletinil-nicotinoil -ß-Ala-Pyr-NB-CB2-5-( 3-am)-thioph 451. 4— Feniletinil -benzoil-ß-Ala-Pyr-NB«CB2-5-(3-am)-thioph 452. 3- Feniletinil -benzoil-ß-Ala-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am)-thioph [574. 2 , 6-Dislorofenil -CH2CQ-D-Val-Pyr-NH-CH2-4- (2-am) -thiaz 575. 2 5,. ?6--TDIi-i ^sl1 no-ryroy-fFae-nni-il 1 --.CCH H2ciPCnQ--Dri--?V/aal 1 --.PDtyrtr-_-HNHH_-rC,HH-2_-92_- /{ A4 --mguíaann 1) _-<t-hhi i ;az [576. 2 , 6-Diclorofenil.-CH2CQ-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(5-guan)-thia2 1577. 2 , 6-Dislorofenil .-CH2CQ-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-guan) -thioph Í578. 2 , 6-Dislorofenil -CH2CQ-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-guan)-thioph r579. 2 , 6-Dislorofßnil -CH2CQ-D-Val-Pyr-NB-CH2-4-(2-am)-thioph 580. 2~,6-Diclorofenil -CB2CQ-D-Val-Pyr-NB-(4-guan)benzyl 1 5817 2 , 6-Dislorofenil -CH2CQ-0-Val-Pyr-NH-(CB2 ) 4-am rS82 . 2 , 6-Diclorofenil -CB2C0-D-Val-Pyr-NB-(CB2 )5-am 583. 2,6-Dislorofenil-CH2C0-D-Val-Pvr-NB-{CB2)3-am r584 , 2 , 6-Diclorofenil -CH2CQ-D-Val-Pyr-HB-(CH2 ) t -guan 585. 2 , 6-Dislorof enil -Ca2C?-D-Val-Pyr-HH-(CH2) 5-guan 586 . 2 , 6-Dxolorof enil -CH2CQ-D-Val-Pyr-NB-(CB2 )3-guan 587 , 2 , 6-Diclorof enil -CH2C0-D-Val-Pyr-NH-3-amb [5887 2,6-Dislorofenil -CH2C?-D-Val-Pyr-NB- CB2-5-( 3-C ( NHCH3 ) °NCB ) -thioph , 589. 2, 6-Dislorofenil.-CH2C0-D-Val-Pyr-NB- CH2-5- ( 3-C (NB2 )=NCH3) -thioph 590. lB-Indani-crD-C?g-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 1 591 . lR-Indanx3rD-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph Í5 7 lR-Indani3rD-Thr-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph [593 . !R-Indanxl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph f594 . lR-Indani. -D-t eu-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 595. lR-Indanil-D-hexaf luoro-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph r596. lR-Indani3rP-2- metil -Val-Pyr-NB-CB2-5-( 3-am) -thioph rs97 . lR-Indani-g-CQ-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph 598 . ?R^Indani-e-CQ-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 599 . lR'Indani3r'C?-D-allo-Ile-Pyr-NH-ca2-5-( 3-aro) -thioph rßoo 1R-Indani3rC0-P-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph | 60 lS-Indani3r-D-Cpg-pyr-NH-CB2-5-(3-am)-thioph [602^ lS-Indani---P-Ala-Pyr-NH-CB2-5-(3-am) -thioph 603. 15-Indanxl-P-Thr-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thioph 604 . llS-indanx-fc-P-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 605 . !S-Indanxl-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 606. ÍS-Indanü-D-hexafluoro-Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph 607. lS-Indani-fc-P-2-methyl-Val-Pyr-NB-CH2-5-( 3-am) -thioph 608. lS-Indanil-C0-0-Cpg-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 609. lS-Indani3r-C0-P-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph 610. 15-Indani_---C?-P-allo-_.le-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -thioph 611. lS-Indani'lr-C0-P-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph [612. ( 5, 6-Dimetil)-l-?ndanxl-CQ-D-Val-Pyr-NB-CB2-5- (3-am) -thioph 613. (5, 7-Dimetil ) -1-indanil-CQ-D-Val-Pyr-NB-CB2-5-(3-am) -thioph G? . (p-Ap-ino etil)-bensil-CQ-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph SW. (o-Carbo?-i)-bensil-C0-D-Val-Pyr-NH-ca2-5-(3-am) -thioph f616. (m-Carbox-p -benoi?-CQ-P-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thioph 617. (p-Carbo?-i)-benoil-C?-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio?h r6 8. (p- Carboxi-metil )-bencil-CQ-P-Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-am)-thioph G6?9 . 2-Indanil-C0-P-Val-Pyr-NH-CH2-5-{ 3-am) -thioph [6207 (2,4,6- Trimetoxi ) -bencil-CQ-D-Val-Pyr-NB-CB2-5- ( 3-am) -thioph 621. Tetrahidronaftil ( ls ) -CQ-P-Val-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 622. Tetrahidronaftil (lR)-CQ-P-Val-Pyr-NH-CB2-5-( 3-am) -thioph 623. 2, 6-Dibromofenil-CH2C0-P-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph f^jj^jjg^ *iy¿¿?i* 776. (p-C0?Pr)Bencil-C0-D-Ile-Pyr-NB-CH2-5-(3-ham)-thioph 777. (p-C00iPr)Bencil-C0-P-Ile-Pyr-NB-CB2-5-(3-ham)-thioph 778. (p-C??tBu)Bencil-C?-D-Ilß-Pyr-NB-CB2-5-(3-ham)-thioph 779. (p-C??Ciclohexil)Bencil-C?-D-Ile-Pyr-NB-CH2-5-(3-ham)-thi?ph 780. (p-C00Ciclopentil)Bencil-C0-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-th?oph 781. 5-Et?0C-lR-Indanil-CQ-D-Val-Pyr-NB-CH2-5-(3-ha*m)-thloph 782. 6-Et?OC-lR-lndanil-CQ-D-Val-Pyr-NB-CB2-5-( 3-ham) -thioph 783. 5-Et?QC-lR-lndanil-D-Val-Pyr-NB-CB2-5-(3-ham) -thioph 784. 6-Et??C-lR-Indanil-P-Val-Pyr-NBq,B2-5-(3-ham)-thioph 785. 5-Et??C-lS-lndanil-CQ-D-Val-Pyr-NB-CB2-5-(3-ham)-thioph 786. 6-EtOOC-lS-indanil-C0-D-Val-Pyr-NB-CB2-5-(3-ham)-thioph 787. 5-Et??C-lS-lndanil-P-Val-Pyr-NB-Ca2-5-(3-ham)-thioph 788. 6-Et?QC-lS-Indanil-P-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph 789. 4-( Bencilamino-metil ) -benzoil-D-Val-Pyr-NB- CH2-5-( 3-am)-thioph 790. 4-( Cislohexilmetilamino-metil )-benzoil-P-Val-Pyr-NB- CH2-5-(3-am)-thioph 791. 4-( Isobutilamino-metií )-benzoil-D-Val-Pyr-NB- CH2-5-( 3-am)-thioph 792. 4-( Isopropilamino-metil )-benzoil-D-Val-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thioph 793. 4-( Bencilamino-metil )-benzoil-D-Ala-Pyr-NB- CH-5-( -am)-thioph 794. 4-{ Ciclohexilmetilamino-metil ) -benzoil-D-Ala-Pyr-NB- CB2-5- (3-am) -thioph 795. 4-( Isobutilamino-metil )-benzoil-D-Ala-Pyr-MH- CB2-5-( 3-am) -thioph 796. 4-{ Isopropilamino-metil ) -benzoil-D-Ala-Pyr-NB- CB2-5-(3-am)-thioph . 797. 4-( Cislohexilmetilamino-metil )-benzoil-?-Abu-Pyr-NH- CH2-5- ( 3-am)-thioph - 798. 4-( Bencilamino-metil )-benzoil-P-Abu-Pyr-NH- CB2-5-( 3-am) -thioph 799. 3-( Bencilapano-metil )-benzoil-D-Val-Pyr-NH- CB2-5-(3-am) -thioph 800. 3-( Ciclohexilmetilamino-metil )-benzoil-P-Val-Pyr-NB- CB2-5- ( 3-am) -thioph 801. 3-( Isobutilamino-metil )-benzoil-D-Val-Pyr-NH- CB2-5-( 3-am) -thioph 802. 3-( Isopropilamino-metil )-benzoil-D-Val-Pyr-NB- CH2-5-( 3-am) -thioph 803. 3-( Bencilamino-metü ) -benzoil— -Ala-Pyr-NH- CB2-5-(3-am) -thioph 804. 3-( Ciclohexilmetilamino-metil )-benzoil-D-Ala-Pyr-NB- CH2-5-(3-am)-thioph 805. 3-( Isobutilamino-metil )-benzoil-P-Ala-Pyr-NH- CH2-5-(3-am) -thioph 806. 3-( Isopropilamino-metil ) -benzoil-D-Ala-Pyr-NB- CH2-5- (3-am) -thioph 807. 4-( Bencilamino-metil ) -phenylacetyl-D-Val-Pyr-N8 CH2-5-( 2-am)-thioph 808. 4-( Ciclohexilmetilamino-metil )-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NB- CH2-5- (2-a )-thioph Y 809. 4-( isobutilamino-metil |-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NB- CH2-5-( 2-am) -thioph —"•" - re ío. 4-( Isopropilamino-metil )- fenilasetil -D-Val-Pyr-NB- CB2-5-(2-am)-thioph 811. 4-( Bencilamino-metil )- fenilacetil -D-Ala-Pyr-NH- CH2-5-( 2-am)-thioph reís . 4-( Ciclohexilmetilamino-metil .)— fenilacetil -P-Ala-Pyr-NH- CB2-5- (2-am) -thioph 813. 4-{ Isobutylamino-methyl) - fenilacetil -D-Ala-Pyr-NB- CH2-5-(2-am) -thioph 814. 4-( Isopropilamino-metil )- fenilacetil -P-Ala-Pyr-NH- CH2-5-(2-am)-thioph 815. 4-{ Bencilamino-metil )- fenilacetil -P-Abu-Pyr-NH- CH2-5-( 2-am) -thioph 816. 4- (' Ciclohexilmetilamino-metil ) - fenilacetil -P-Abu-Pyr-NH- CB2-5- ( 2-am) -thioph rs 17. 4- ( Bencilamina-metil ) - fenilacetil -P-Val-Pyr-NB- CB2-5- ( 3-am) -thioph 818. 4- ( Cialohexilmetilamino-metil .) - fenilasetil -P-Val-Pyr-NH- CB2-5- (3-am) -thioph 819. 4-( Isobutilamino-metii )- fenilacetil -D-Val-Pyr-NB- CB2-5- ( 3-am) -thioph 820. 4-( Isopropilamino-metil ) -fenilasetil-P-Val-Pyr-NB- CH2-5- (3-am) -thioph 18217 4-( Bensilamino-meti? ) -fenilacetil.-D-Ala-Pyr-NH- CB2-5-( 3-am) -thioph rß22. 4-( Ciclohexilmetilamino-metil ) -fenilacetil.-P-Ala-Pyr-NH- CH2 5-( 3-am) -thioph 823. 4-( Isobutilamino-metil )-fenilasetil.-D-Ala-Pyr-NB- CH 5- (3-am) -thioph 824. 4-(Isopropilamino-metil ) -fenilacetil.-P-Ala-Pyr-NB- CB2-5-(3-am) -thioph 825. 4-( Bensilamno-metil 1 -fenilasetil.-D-Abu-Pyr-NH- CB2-5- ( 3-a )-thioph 1826. 4-( Ciclohexilmetiiamino-metil" ) -fen lasetil--P-Abu-Pyr-NH- CH2-5- ( 3-am) -thioph Í827. Bencilamino-metil )- fenil ]-prop?onil-D-Val-Pyr-NB- CH2 ( 3-am) -thioph 828. 3-[ Ciclohexilmetilamino-metil )- fenil j-propioni -P-Val- Pyr -NH-CH2-5-( 3-am) -thioph rß29. 3-t Isobutilamino-metil ) - fenil J -propionil-P-Val-Pyr-NH- CH2 (3-am) -thioph 830. 3-[ Isopropilamino-metil )- fenil ) -propionil—D-Val-Pyr-NH- CH2 (3-am)-thisph 831. 3- 14-(Bensilamino-metil )- fenil ] -propionil-P-Ala-Pyr-NB- CB2-5-(3-am)-thioph rß32. 3-1 Ciclohexilmetilamino-metil ) -fenil ]-propioniÍ-D-Ala- Pyr -NB CH2-5-{ 3-am)-thioph 18337 3-[< Isobutilamino-metil )-fenil )-propionil-D-Ala-Pyr-NH- CH2- 5- (3-aro) -thioph 1834. 3-1 Isopropilamino-metil )-fenxl • ] -propionil-D-Ala-Pyr-NB- CH2 ( 3-am) -thioph 835. 3-[ Bencilamino-metxl )-fenxl )-propioni -P-Abu-Pyr-NB CH2 (3-am) -thioph 836. 3-[ Isopropililamino-metil )-fenxl ] -propxonil—D-Abu-Pyr- NH-' 5- (3-am) -thioph 837. 3-(4-( Cxslohexilmetilamino-metil )- fenil ) -propionil-P-Abu- Pyr-NH-CH2-5-( 3-am) -thioph Lista de abreviaturas: Abu: ácido 2-aminobutírico AlBN: azobisisobutironitrilo Ac: acetilo Acpc: ácido 1-aminociclopentan-l-carboxílico Achc: ácido 1-aminociclohexan-l-carboxílico Aib: ácido 2-aminoisobutírico Ala: alanina ß-Ala: ß-alanina (ácido 3-aminopropiónico) am: amidino amb: amidinobencilo 4-amb: 4-amidinobencilo (p-amidinobencilo) Arg: arginina Asp: ácido aspártico Aze: ácido azetidin-2-carboxílico Bn: bencilo Boc: ter-butoxicarbonilo Bu: butilo Cbz: benciloxicarbonilo Cha: ciclohexilalanina Chea: cicloheptilalanina Cheg: ciclohexilglicina Cpa: ciclopentilalanina Cpg: ciclopentilglicina d: doblete Dab: ácido 2, -diaminobutírico Dap: ácido 2, 3-diaminopropiónico TLC: cromatografía de capa fina DCC: diciclohexilcarbodiimida Dcha: diciclohexilamina DCM: diclorometano Dhi-1-C00H: ácido 2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-carboxílico DMF: dimetilformamida DIPEA: diisopropiletilamina EDC: N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida Et: etilo Eq: equivalentes Gly: glicina Glu: ácido glutámico fur: furano guan : guanidino ham: hidroxiamidino HCha: homociclohexilalanina, ácido 2-amino-4- ciclohexilbutírico His: histidina HOBT: hidroxibenzotriazol HOSucc: hidroxisuccinimida HPLC: cromatografía líquida de alta resolución Hyp: hidroxiprolina Ind-2-COOH: ácido indolin-2-carboxílico iPr: isopropilo Leu: leucina Soln: solución Lys : lisina m: multiplete Me: metilo MPLC: cromatografía líquida de presión media MTBE: metil-ter-butil éter NBS: N-bromosuccinimida Nva: norvalina Ohi-2-COOH ácido octahidroindol-2-carboxílico Ohii-1-COOH ácido octahidroisoindol-1-carboxílico Orn: ornitina Oxaz : oxazol p-amb: p-amidinobencilo Ph: fenilo Phe: fenilalanina Phg: fenilglicina Pie: ácido pipecolínico pico: picolilo PPA: anhídrido propilfosfónico Pro: prolina Py: piridina Pyr: 3, 4-dihidroprolina q: cuartete RT: temperatura ambiente RP-18: fase inversa C-18 s: singlete Sar: sarcosina (N-metilglicina) sb: singlete amplio t: triplete t: terciario tBu: butilo terciario tert: terciario TBAB: bromuro de tetrabutilamonio TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético TFFA: anhídrido trifluoroacético thiaz: tiazol Thz-2-C00H: ácido 1, 3-tiazolidin-2-carboxílico Thz-4-C00H: ácido 1, 3-tiazolidin-4-carboxílico thioph: tiofeno I-Tic: ácido 1-tetrahidroisoquinolincarboxílico 3-Tic: ácido 3-tetrahidroisoquinolincarboxilico TOTU: tetrafluoroborato de 0-(ciano- etoxicarbonilmetilen) -amino-] -N, N, N' , N' - tetrametiluronio Z: benciloxicarbonilo Sección experimental Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas I-III. Los bloques constructivos A-B-D, E, G y K de preferencia se sintetizan por separado y se utilizan en la forma protegida conveniente (véase los Esquemas I-III, en cada caso de grupos protectores ortogonales compatibles con el método de síntesis que se utilice (P ó P*) .
Esquema I A-B-D (P = grupo protector, (P) = grupo protector ó H) .
El Esquema I describe la síntesis lineal de la molécula I eliminando el grupo protector de P-K-L* (donde L* es CONH2, CSNH2, CN ó C (=NH) NH-COOR*; y R* es un grupo protector o portador polimérico con un separador (síntesis en fase sólida)), copulando la amina H-K-L* al aminoácido protegido en N P-G-OH para obtener P-G-K-L*, eliminando el grupo protector N-terminal para obtener H-G-K-L*, copulando al aminoácido N-protegido P-E-OH para obtener P-E-G-K-L*, eliminando el grupo protector para obtener H-E-G-K-L*, luego copulando o alquilando el bloque constructivo (P)-A-B-D-U no protegido o protegido (donde U es un grupo saliente) o la alquilación reductiva con (P)-A-B-D'-U (donde U es un aldehido o cetona) o la adición de Michael con un derivado (P) -A-B-D' ' -C=C conveniente para obtener (P) -A-B-D-E-G-K-L* . Si L* es una función amida, ésta puede convertirse en las etapas protegidas respectivas por deshidratación con anhidrido trifluoroacético en la función nitrilo correspondiente. Las síntesis de amidina para los compuestos benzamidina, picolilamidina tienilamidina, furilamidina, y tiazolilamidina, del tipo de estructura I comenzando a partir de las carboxamidas correspondientes, nitrilos, tioamidas, de ácido carboxílico e hidroxiamidinas están descritas en diferentes solicitudes de patentes (véase, por Ejemplo WO 95/35309, WO 96/178860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741 y WO 98/09950) . Luego se elimina cualquier grupo protector todavía presente. Si L* es un C (=NH) NH-separador-portador polimérico, estos compuestos se disocian del portador polimérico en la etapa final y asi se libera la sustancia activa.
* 'AAfaa Esquema II , A-B-D e K El Esquema II describe la síntesis lineal de la molécula I mediante copulación, alquilación, aminación reductiva o la adición de Michael de H-E-P con bloques constructivos (P*) -A-B-D no protegidos o protegidos, convenientes [ (P*) -A-B-D-U (donde U es un grupo saliente) o (P*) -A-B-D' -U (donde U es un aldehido, cetona) o derivado (P*) -A-B-D"-C=C] para obtener (P*) -A-B-D-E-P. Esto es seguido por la eliminación del grupo protector C terminal para obtener (P*) -A-B-D-E-OH, copulando con H-G-P para obtener (P*) -A-B-D-E-G-P, además la eliminación del grupo protector C-terminal para obtener (P*) -A-B-D-E-G-OH y copulando con H-K-L** (donde L** es C0NH2, CSNH2, CN, NH-C (=NH)NH2, C(=NH)NH-R** y R** es un átomo de '«—-hidrógeno o grupo protector) para obtener (P*) -A-B-D-E-G-K-L**. La conversión a este intermediario en el producto final se realiza de la misma manera que en el Esquema I. La secuencia de síntesis de acuerdo con el Esquema II también es conveniente para las síntesis en fase sólida si el bloque constructivo A-B-D tiene una función ancla correspondiente, por Ejemplo una función carboxilo o amino.
Esquema II A-B-D K El Esquema III describe una via muy eficiente para preparar los compuestos I mediante una síntesis convergente. Los bloques constructivos adecuadamente protegidos (P*) -A-B-D-E-OH y H-G-K-L* o H-G-K-L** se copulan entre sí y el intermediario resultante (P*) -A-B-D-E-G-K-L* y (P*) -A-B-D-E-G-K-L**, respectivamente, reaccionan de acuerdo con el Esquema I para obtener el producto final. Los grupos protectores N terminales que se utilizan son BOC, Cbz o Fmoc y los grupos protectores C-terminales son metilo, ter-butilo y bencil esteres. Los grupos amidino protectores de preferencia son Boc, Cbz y los grupos derivados de estos, para la síntesis en fase sólida. Si los intermediarios contienen dobles enlaces olefínicos, son inconvenientes los grupos protectores que se eliminan por medios hidrogenolíticos [sic] . Las reacciones de copulación requeridas y las reacciones acostumbras para introducir y eliminar grupos protectores se realizan de acuerdo con las condiciones normales de la química de los péptidos (véase M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2a edición, Springer Verlag Heidelberg, 1994) . Los grupos protectores Boc se eliminan por medio de dioxano/HCl o TFA/DCM, los grupos protectores Cbz se eliminan hidrogenolíticamente o con HF, y los grupos protectores Fmoc se eliminan con piperidina. La hidrólisis de las funciones éster se efectúa con LiOH en un disolvente alcohólico o en dioxano/agua. El t-butil éster se disocia utilizando TFA o dioxano/HCl. Las reacciones fueron supervisadas utilizando TLC, las siguientes fueron las fases móviles que normalmente se utilizaron: A. DCM/MeOH 95:5 B. DCM/MeOH 9:1 C. DCM/MeOH 8:2 D. DCM/MeOH/HOAc al 50% 40:10:5 E. DCM/MeOH/HOAc al 50% 35:15:5 Donde se menciona la separación por medio de cromatografía en columna, estas fueron separaciones sobre gel de silice, para las cuales se utilizaron las fases móviles antes mencionadas. La separación por HPLC de fase inversa se realizaron utilizando acetonitrilo/agua y solución amortiguadora de HOAc. Los compuestos iniciales pueden prepararse mediante los siguientes métodos: Bloques constructivos A-B-D: Los compuestos convenientes como bloques constructivos A-B-D son en su mayor parte comerciales, por Ejemplo a-bromoacetato de ter-butilo, cloruro de metiisulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, ácido 4-clorosulfonilbenzóico, ácido cinámico, ácido hidrocinámico, ácido 5-bromovalérico, ácido , jH^rßL^a* fenilpropiólico [sic], ácido 4-fenilbutírico, ácido 5-fenilvalérico, ácido 4-fenilbenzóico, ácido 4-bifenilacético, etc. Cuando estos compuestos tienen una pluralidad de grupos funcionales, se introducen grupos protectores en los sitios requeridos. Si es necesario, los grupos funcionales se convierten en grupos reactivos o salientes (por ejemplo esteres activos, anhídridos mezclados, cloruros de sulfonilo, etc.), con el fin de permitir el enlace químico adecuado con los demás bloques constructivos. La síntesis de los bloques constructivos E se realizó como sigue: Los compuestos utilizados como bloques constructivos E, es decir, glicina, (D)- y (L) -alanina, (D)- y (L) -valina, (D) -fenilalanina, (D) -ciclohexilalanina, (D)-cicloheptilglicina, etc. Están a la disposición en el comercio como aminoácidos libres, como compuestos protegidos, con Boc o como los metil esteres correspondientes . La preparación de cicloheptilglicina y ciclopentilglicina se realizó mediante la reacción de cicloheptanona y ciclopentanona, respectivamente, con isonitriloacetato de etilo por los métodos conocidos (H.-J. Prátorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ver. 108, 1985, 3079 o U. Schóllkopf y R. Meyer, Liebigs, Ann.
Chem. (1977), 1174). Estos aminoácidos fueron proporcionados, según se solicitó, con grupos protectores N-terminales o C-terminales . La síntesis de los grupos protectores G se realizó como sigue: Los compuestos que se utilizaron como bloques constructivos G, es decir, (L) -prolina, (L)-4,4-difluoroprolina, (L) -3-metilprolina (L) -5-metilprolina, (L) -3, 4-dehidroprolina, ácido (L) -octahidroindol-2-carboxilico, ácido (L) -tiazolidin-4-carboxílico y ácido (L) -acetidincarboxilico, están a la disposición en el comercio como aminoácidos libres, como compuestos protegidos con Boc o como los metil esteres correspondientes. El (-) -tiazolidin-2-carboxilato de metilo se preparó de acuerdo con R. L. Johnson, E. E. Smissman, J. Med. Chem. 21, (1978) 165.
La síntesis de los bloques constructivos se realizó como sigue: p-cianobencilamina Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 95/35309. 3- (6-ciano) -picolilamina Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 95/25426 o WO 96/24609. 5-aminometil-2-cianotiofeno Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 95/23609. 5-aminometil-3-cianotiofeno Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 96/17860. 2-aminometil-tiazol-4-tiocarboxamida La preparación se realizó de acuerdo con G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter y G. Jung, Angew. Chemie 108 (1996), 1604, siendo eliminado el grupo protector del compuesto protegido con N-Boc descrito en ésta por medio de ácido clorhídrico etéreo en cloruro de metileno. 5-aminometil-2-cianofurano Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 96/17860. 5-aminometil-3-cianofurano Este bloque constructivo se preparó como esta descrito en WO 96/17860. 5-aminometil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo a) 5-formil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo: 112 ml (179 mmol) de una solución 1.6 molar de n- butillitio en n-hexano fueron adicionados en el transcurso de 20 minutos a una solución, enfriada a -78°C, de 25.1 ml (179 mmol) de diisopropilamina en 400 ml de tetrahidrofurano. Se permitió que la solución llegara a -35 °C y se enfrió nuevamente a -78 °C, y a esta temperatura se adicionó lentamente, gota a gota una solución de 20.0 g (162 mmol) de 2- ciano-3-metiltiofeno en 80 ml de tetrahidrofurano. La solución adquirió un color rojo oscuro. La agitación se continuó durante 45 minutos, luego se adicionó lentamente, gota a gota 63 ml (811 mmol) de dimetilformamida y se continuó la agitación durante otros 30 minutos. Para el tratamiento, a -70°C se adicionó una solución de 27 g de ácido cítrico y 160 ml de agua. La evaporación se llevó a cabo en un evaporador rotatorio, se adicionaron 540 ml de una solución saturada de cloruro de sodio y la extracción es efectuó con tres veces 250 ml de dietil éter. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio. Después de que el agente secante había sido filtrado, el disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil: 4/1 hexano/acetato de etilo) . Se obtuvieron 23 g (94%) del compuesto del título. XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 2.4 (s, 3H) , 8.0 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) . 5-hidroximetil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo 5.75 g (152 mmol) de borohidruro de sodio fueron adicionados poco a poco, a temperatura ambiente, a una solución de 23 g (152 mmol) de 5-formil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo. Se efectuó la agitación durante 5 minutos, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua, el residuo se tomó en acetato de etilo, se efectuó la extracción con una solución al 5% de ácido cítrico y con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró el agente secante y el disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua a temperatura ambiente. Esto produjo 24 g del compuesto del título como un aceite rojo oscuro que todavía contenía disolvente y se utilizó en las siguientes reacciones sin purificación adicional. XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 2.4 (s, 3H) , 4.7 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.0 (s, 1H) . 5-bromomet?l-3-metiltiof en-2-carbon? trilo 44 g (167 mmol) de trifenilfosfina fueron adicionados a una solución de 24 g (152 mmol) de 5-hidroximet?l-3-metiltiofen-2-carbonitrilo en 180 ml de tetrahidrofurano. Luego se adicionó una solución de 55 g (167 mmol) de tetrabromo metano en 100 ml de tetrahidrofurano. Se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se purificó por cromatografía en columna. Fase móvil: 8:2 hexano, acetato de etilo). Se obtuvieron 34 g del compuestos del título que todavía contenía un poco de disolvente. XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 2.4 (s, 3H) , 5.0 (s, 2H) , 7.3 (s, 1H) . 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo 5.0 g (167 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 80% en aceite mineral) fueron adicionados poco a poco a una solución enfriada a 0°C de 33.8 g (152 mmol) de 5-bromometil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo en 255 ml de tetrahidrofurano. Sin que la temperatura excediera 5°C, luego se adicionó gota a gota una solución de 36.4 g (167 mmol) de iminodicarboxilato de di-ter-butilo en 255 ml de tetrahidrofurano. Se permitió que la mezcla llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se efectuó calentamiento durante otras 3 horas a 35°C para completar la reacción, después de lo cual se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se adicionó lentamente 510 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. El disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua, el residuo se extrajo varias veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio y evaporadas en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 57.6 g de un residuo oleoso que todavía contenía iminodicarboxilato de di-ter-butilo y el residuo se utilizó como un producto crudo en la siguiente reacción: 1H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 1.45 (s, 18H) , 2.35 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H), 7.05 (s, 1H) .
Clorhidrato de 5-aminometil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo 52.6 g de 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-3-metiltiofen-2-carbonitrilo (producto crudo de d) , no más de 139 mmol) fueron disueltos en 950 ml de acetato de etilo y enfriados a 0°C. La solución fue saturada con gas cloruro de hidrógeno, separando un precipitado blanco después de 10 minutos. Se efectuó agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y durante una hora a 30°C, la suspensión resultante se evaporó en un evaporador rotatorio, el residuo se agitó con dietil éter y se filtró del disolvente y el residuo sólido se secó a temperatura ambiente, a presión reducida. Se obtuvieron 24.7 g (94%) del compuesto del titulo como un polvo blanco XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 2.4 (s, 3H) , 4.25 (s, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 78.8-9.0 (bs, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : d = 15.0 (CH3) , 36.4 (CH2) , 104.8 (C-2), 113.8 (CN) , 131.5 (C-4), 142.8 (C-5), 149.6 (C-3) .
Clorhidrato de 5-aminometil-3-clorotiofen-2-carbonitrilo Se preparó este compuesto del mismo modo que el 5-aminometil-3-metiltiofen-2-carbonitr lo, el 3-cloro-2-cianotiofeno utilizado habiendo sido preparado mediante la deshidratación de 3-clorotiofen-2-carboxamida (sustancia que se vende en el corercio) con anhidrido trifluoroacético. 5-aminometil-4-metiltiofen-3-tiocarboxamida a) 2-amino-3-ciano-4-metiltiofen-5-carboxilato de etilo Se preparó 2-amino-3-c ano-4-metiltiofen-5- carboxilato de etilo de acuerdo con "Organikum", 19a edición, Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzing, Heidelberg, Berlin, 1993, capítulo 6, páginas 374- 375, comenzando a partir de 130 g (1.0 mol) de acetoacetato de etilo, 66 g (1.0 mol) de malonodinitrilo, 32 g (1.0 mol) de azufre y 80 g (0.92 mol) de morfolina. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 1.25 (t, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 4.2 (q, 2H) , 7.9 (bs, 2H) . b) 4-ciano-3-metiltiofen-2-carboxilato de etilo Una solución de 20.5 g (97.5 mmol) de 2-amino-3- ciano-4-metiltiofen-5-carboxilato de etilo en 600 ml de una mezcla 1:1 de acetonitrilo y dimetilformamida se enfrió a 5°C, y se adicionó gota a gota 15.7 g (146 mmol) de nitrito de ter-butilo, la mezcla de reacción se calentó y comenzó un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente y se evaporó en un evaporador rotatorio y presión ligeramente reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano), y se obtuvieron 9.1 g (48%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 1.3 (t, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 4.3 (q, 2H) , 8.8 (s, 1H) . c) 5-hidroximetil-4-metiltiofen-3-carbonitrilo A una temperatura de 0°C, 2.44 g (64 mmol) de hidruro de litio y aluminio fueron adicionados poco a poco a una solución de 25.1 g (129 mmol) de 3-ciano-4-metiltiofen-5-carboxilato de etilo en 400 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, el exceso del agente reductor fue destruido adicionando ácido clorhídrico 0.5 N y la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron luego lavadas una vez con ácido clorhídrico 0.5 N y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, el agente secante se filtró y el disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua a temperatura ambiente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (fase móvil: 95:5 diclorometano/metanol) y se obtuvieron 16.1 g (83%) del compuesto deseado como aceite amarillo claro. XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 2.2 (s, 3H) , 4.6 (d, 2H) , 5.7 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) . 5-bromometil-4-metiltiofen-3-carbonitrilo A 5°C, 30 g (115 mmol) de trifenilfosfina fueron adicionados a una solución de 16 g (104 mmol) de 5- . - ». y i -. 4f^*l*>^^Í» hidroximetil-4-metiltiofen-3-carbonitrilo en 300 ml de tetrahidrofurano. Luego se adicionó una solución de 38 g (115 mmol) de tetrabromometano en 100 ml de tetrahidrofurano. Se efectuó agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil: 1:1 éter de petróleo: diclorometano) . Se obtuvieron 17 g (76%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 2.25 (s, 3H) , 5.0 (s, 2H) , 8.5 (s, 1H) . 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-4-metiltiofen-3-carbonitrilo 3.5 g (103 mmol) de hidruro de sodio (sin aceite) fueron adicionados poco a poco a una solución, enfriada a 0°C, de 17.2 g (79.5 mmol) de 5-bromometil-4-metiltiofen-3-carbonitrilo en 250 ml de tetrahidrofurano. Sin que la temperatura se excediera 5°C, luego se adicionó gota a gota una solución de 22.5 g (103 mmol) de iminodicarboxilato de di-ter-butilo en 100 ml de tetrahidrofurano. Se dejo calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego se adicionó lentamente 400 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. El disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se diluyó con poca agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de amonio y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 28 g de un aceite que todavía contenía iminodicarboxilato de di-ter-butilo y este aceite se utilizó como un producto crudo en la siguiente reacción. 1H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 1.4 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 2.3 (s, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 8.4 (s, 1H) . 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-4-metiltiofen-3-tiocarboxamida El producto crudo (79 mmol max.) obtenido de e) se disolvió en 280 ml de piridina y 140 ml de trietilamina, y se saturó con sulfuro de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución anteriormente amarilla se volvió verde. La mezcla de reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente. Para completar la reacción, se hizo pasar sulfuro de hidrógeno durante otros 15 minutos y se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El exceso de sulfuro de hidrógeno se expulsó con la ayuda de una corriente de nitrógeno mediante una torre depuradora. Después, la mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio, se tomó en acetato de etilo, se lavó varias veces con una solución al 20% de bisulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 27 g de una espuma firme de color amarillo claro y esta espuma se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción. H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 1.4 (s, 18H) , 2.15 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H), 7.5 (s, 1H) , 9.3 (bs, 1H) , 9.75 (bs, 1H) .
Clorhidrato de 5-aminometil-4-metiltiofen-3-tiocarboxamida 27 g de 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil ) -aminometil-4-metiltiofen-3-tiocarboxamida (producto crudo de f ) , no mayor que 70 mmol ) fueron disueltos en 400 ml de acetato de etilo y enfriados a 0°C. La solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno, separando un precipitado blanco después de 10 minutos. Después de 2 horas se efectuó agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo y el residuo sólido se secó a temperatura ambiente a presión reducida. Se obtuvieron 13.6 g (87%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. EI-MS: M+ = 186. -aminometil-4-clorotiofen-3-tiocarooxamida ) 5-formil-4-clorotiofen-3-carbcr.itrilo 35 g (325 mmol) de nitrito de ter-butilo fueron adicionados gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 53.0 g (250 mmol; de 2-amino-4-cloro-5- formiltiofen-3-carbonitrilo (la preparación de este compuesto esta descrita en la Patente DB 3738910) en 600 ml de una mezcla 1:1 de acetonitrilo y dimetilformamida, la mezcla de reacción se calentó de 20°C hasta 37 °C y comenzó un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se enfrió a 25°C y se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, la solución negra se evaporó en un evaporador rotatorio y a presión ligeramente reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano) y se obtuvieron 29 g (68%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. 5 XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 9.1 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) . b) 5-hidroximetil-4-clorotiofen-3-carbonitrilo 10 A 5°C, 6.3 g (166 mmol) de borohidruro de sodio fueron adicionados poco a poco a una solución de 28.5 g (166 mmol) de 5-formil-4-clorotiofen-3- carbonitrilo en 400 ml de metanol absoluto. La mezcla de reacción se calentó ligeramente y adquirió 15 un color rojo oscuro. Se observó un desprendimiento vigoroso de gas. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua, el residuo se tomó en 200 ml de acetato de etilo y la solución se 20 extrajo con 200 ml de ácido clorhídrico 1M y la fase orgánica se lavó dos veces 250 ml de agua y con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio, el agente secante se filtró y el disolvente se destiló a presión reducida 25 a partir de una bomba de inyección de agua a ?ratf"?fiíi?i? temperatura ambiente. Se obtuvieron 22 g (76%) del compuesto del título como un aceite rojo oscuro, el cual se utilizó sin otra purificación en las siguientes reacciones. XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 4.65 (bs, 1H) , 5.95 (t, 2H) , 8.6 (s, 1H) . 5-bromometil-4-clorotiofen-3-carbonitrilo 36.1 g (137 mmol) de trifenilfosfina fueron adicionados a 5°C a una solución de 21.7 g (125 mmol) de 5-hidroximetil-4-clorotiofen-3-carbonitrilo en 250 ml de tetrahidrofurano. Luego se adicionó una solución de 45.6 g (137 mmol) de tetrabromometano en 100 ml de tetrahidrofurano. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, el filtrado fue evaporado en un evaporador rotatorio a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil: 1:1 éter de petróleo: diclorometano). Se obtuvieron 26.0 g (88%) del compuesto del titulo como un aceite. XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 4.95 (s, 2H) , 8.8 (s, 1H) . 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-4-clorotiofen-3-carbonitrilo 6.9 g (159 mmol) de hidruro de sodio (sin aceite) fueron adicionados poco a poco a una solución, enfriada a 0°C, de 25.0 g (106 mmol) de 5-bromometil-4-clorotiofen-3-carbonitrilo en 300 ml de tetrahidrofurano. Luego se adicionó gota a gota, sin que la temperatura excediera 5°C, una solución de 34.4 g (159 mmol) de iminodicarboxilato de di-ter-butilo en 100 ml de tetrahidrofurano. Se permitió que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego se adicionó lentamente 300 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. El disolvente se destiló a presión reducida a partir de una bomba de inyección de agua y el residuo se destiló con poca agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 51.3 g de un aceite que todavía contenía iminodicarboxilato de di-ter-butilo y residuos del disolvente, el aceite se utilizó como un producto crudo en la siguiente reacción. XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : d = 1.4 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 4.8 (s, 2H), 8.65 (s, 1H) . 5-N, N-bis (ter-butoxicarbonil) aminometil-4-metiltiofen-3-tiocarboxamida Una parte del producto crudo (39.4 g, 106 mmol max.) obtenidos de d) se disolvió en 400 ml de piridina y 40 ml de trietilamina, y se saturó con sulfuro de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución anteriormente amarilla adquirió un color verde. La agitación se efectuó durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de sulfuro de hidrógeno se expulsó con la ayuda de una corriente de nitrógeno a través de una torre depuradora. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución al 20% de bisulfato de sodio enfriado en hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica luego se lavó varias veces con una solución al 20% de bisulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 49.0 g del residuo que todavía contenía disolvente, y el residuo se utilizó sin mayor purificación en la siguiente reacción.
H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : d = 1.4, 1.45 (s, 18H) , 4.8 (s, 2H), 7.75 (s, 1H) , 9.4 (bs, 1H) 10.0 (bs, 1H) .
Clorhidrato de 5-aminometil-4-clorotiofen-3-tiocarboxamida 38.0 g del producto crudo de e) , no más que 93 mmol, fueron disueltos en 400 ml de acetato de etilo y enfriados a 0°C. La solución fue saturada con gas cloruro de hidrógeno, separándose un precipitado blanco después de 10 minutos. Puesto que la reacción todavía no estaba completa, se adicionaron 200 ml de acetato de etilo. La solución se saturó otra vez con gas cloruro de hidrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a temperatura ambiente a presión reducida. Se obtuvieron 21.1 g del compuesto del titulo como un polvo blanco que contenía cloruro de amonio como impureza. EI-MS: M+= 206.
Bisclorhidrato de 5-aminometil-2-guanidinotiazol a) N-ftaloil-5-aminometil-2-guanidinotiazol Una solución de 31 g (130 mmol) de N-ftaloil-3- amino-2-cloropropionaldehído S. Marcháis y col., Tetrahedron Letters 39 (1998), 8085-8088) y 15.4 g (130 mmol) de amidinotiurea er. 200 ml de butanol se calentó a 110°C durante "5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, después de lo cual se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida (1 mbar, temperatura del baño hasta 50 °C) y se adicionó al residuo cloruro de retileno y amoniaco concentrado. Una parte del producto precipitó del agua. Esta se purificó, junte con la parte obtenida de la fase del cloruro de metileno, secando y evaporando después, por crcratografia en columna (gel de sílice; fase móvil: cloruro de metileno con contenido de metanol creciente desde 0 hasta 5%) . Las fracciones predominantemente puras fueron luego cristalizadas a partir de acetona, obteniendo 12.3 g del compuesto del título. b) Bisclorhidrato de 5-aminometil-2-guanidinotiazol Una solución de 5 g (16.6 mmol) de N-ftaloil-5- aminometil-2-guanidinotiazol y 4.15 g (83 mmol de hidrato de hidrazina en 100 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida (1 mbar, temperatura del baño a 50°C) y se adicionó 70 ml de agua y ácido clorhídrico al 20% de concentración al residuo hasta que el pH llegó a 1, siendo precipitada y después filtrada ftalil hidrazida. El filtrado se evaporo a presión reducida y el residuo se co-destiló tres veces con metanol, se secó a 50°C a presión reducida y luego se recristalizó a partir de etanol. Se obtuvo 3.7 g del compuesto del titulo.
Bisclorhidrato de 5-amino-3-amidino-tiofeno La síntesis de este compuesto se realizó comenzando a partir de 5-aminometil-3-cianotiofeno (WO 96/17860) mediante la reacción con (Boc)2? para obtener 5-ter-butoxicarbonilaminometil-3-cianotiofeno, la conversión de la función nitrilo en la tioamida correspondiente mediante la adición de sulfuro de hidrógeno, la e^^e^ metilación de la función tioamida con yoduro de metilo, la reacción con acetato de amonio para obtener la amidina correspondiente y la posterior eliminación del grupo protector con ácido clorhídrico e isopropanol para obtener bisclorhidrato de 5-aminometil-3-amidinotiofeno.
Clorhidrato de 3-amidino-5- [N-l- (4 , 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexilideno) etil] -aminometiltiofeno Inicialmente se tomó bisclorhidrato de 3-amidino-5-aminometiltiofeno (1.3 g, 5.7 mmol) en DMF (15 ml) y se adicionó N, -diisopropiletilamina (0.884 g, 6.84 mmol). Se realizó la agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se adicionó 2-acetildimedona [sic] (1.25 g, 6.84 mmol) y ortoformato de trimetilo (3.02 g, 28.49 mmol). Se continuó la agitación durante 2.5 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el DMF se eliminó bajo una presión altamente reducida y el residuo se agitó perfectamente con DCM (5 ml) y éter de petróleo (20 ml) . Se decantó el disolvente del producto ligeramente amarillento, y el sólido se secó a presión reducida a 40°C. Rendimiento: 1.84 g (5.2 mmol, 91%). 1H-NMR (400 MHz, [D6] DMSO): 25°C, TMS): d = 0.97 (s, 6H) , 2.30 (s, 4H) , 2.60 (s, 4H) , 4.96 (d, JU = 7Hz, 2H) , 7.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 9.07 (sbr, 2H) , 9.37 (sbr, 1H) .
Síntesis de los bloques constructivos: A-B-D-E-OH (en la forma protegida adecuada) : Los bloques constructivos E fueron parcialmente convertidos en los bencil esteres correspondientes (o metil esteres) y ligados a los bloques constructivos A-B-D-U adecuadamente protegidos (U es un grupo saliente) . En el caso de los compuestos que todavía tenían una función N-H libre, ésta entonces se protegió con un grupo Boc, el grupo bencil éster se eliminó por hidrogenólisis (o el grupo metil éster correpondiente fue hidrolizado) y el bloque constructivo A-B-D-E-OH fue purificado por cristalización, precipitación salina o cromatografía en columna. Esta vía esta descrita como un Ejemplo para tBuOOC-CH2-(Boc) (D)Cha-OH en WO 98/06741.
A-B-D-E-G-OH (en la forma protegida adecuada) La preparación de los bloques constructivos A-B-D-E-G-OH en la forma protegida adecuada esta descrita como un Ejemplo para N-Boc-N- (ter-butoxicarbonilmetilen) -D-ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolina en WO 98/06741.
H-G-K-CN: La preparación del bloque constructivo H-G-K-CN esta descrita como un Ejemplo para prolil-4-cianobencilamida en WO 95/35309, para 3, 4-dehidroprolil-4-cianobencilamida en WO 98/06740 y para 3, 4-dehidroprolil-5- (2-ciano) -tienilmetilamida en WO 98/06741.
En los Ejemplos siguientes se mencionan los inhbidores de complemento: Ejemplo 1 CF3-CH2-S?2-(D)-Phe-Pro-NH-p-amb-CH3COOH (WO 96/17860 Ejemplo 13) Ejemplo 2 n-octil-S02-(D)-Phe-Pro-NH-p-amb-CH3COOH (WO 96/17860 Ejemplo 14) Ejemplo 3 3-Py-S02-(D)-Phe-Pro-NH-p-amb-CH3COC:-: (WO 96/17860 Ejemplo 4) Ejemplo 4 CH3-S02- (D) -Cha-Pyr-NH-p-amb-CH3COOH (Preparación semejante a WO 96/17860 Ejemplo 1) FAB-MS: (M+H+) = 476 Ejemplo 5 H-(D)-Val-Pro-NH-p-amb-2HCl (WO 95/35309 Ejemplo 151) Ejemplo 6 Boc-(D)-Asp(OBn)-Pro-NH-p-amb-CH3COOH (WO 95/35309, intermediario del Ejemplo 179) FAB-MS: (M+H+)= 552 Ejemplo 7 2-C6H?0-CH2-Gly-Pro-NH-p-amb-2HCl (Preparación semejante a WO 95/35309 Ejemplo 166) FAB-MS: (M+H+) = 444 Ejemplo 8 C6H5-CH2-CH2-CO-Gly-Pro-NH-p-amb-HI (Preparación semejante a WO 95/35309 Ejemplo 6) FAB-MS: (M+H+) = 436 Ejemplo 9 C6H5- (CH2)3-CO-Gly-Pro-NH-p-amb-HI (Preparación semejante a WO 95/35309 Ejemplo 6) FAB-MS: (M+H+)= 450 Ejemplo 10 (D) (4-Me) Pic-Pro-NH-p-amb-2CH3COOH (Preparación semejante a WO 95/35309 Ejemplo 112) FAB-MS: .. . .. . * jg&ü^s e (M+H )= 372 Ejemplo 11 H-(D) 3-Tic-Pro-NH-p-amb-2CH3COOH (WO 95/35309 Ejemplo 112) Ejemplo 12 H03S-(CH2)3-(D) Phe-Pro-NH-p-amb-HCl (La preparación de este compuesto se realizó mediante alquilación de H- (D) Phe-Pro-NH-CH2-pC6H4-CN con SO2-CH2-CH2-CH2-O La función nitrilo se convirtió en el grupo amidino por la hidrogenación del intermediario hidroxiamidina . ) FAB-MS: (M+H+) = 516.
Ejemplo 13 CH3-SO2- (D)Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico- CH3COOH (WO 96/24609 Ejemplo 8) Ejemplo 14 CH3-S02- ( D) Chg-Pro-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (WO 96/24609 Ej emplo 6 ) Ejemplo 15 C6H5-CH2-S02- ( D) Cha-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3C00H (Preparación semejante a WO 96/24609 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 553 Ejemplo 16 HOOC-CH2-S02- ( D) Chg-Pro-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (WO 96/24609 Ejemplo 10) Ejemplo 17 CH3OOC-CH2-S?2-(D)Chg-Pro-NH-3- (6-am) -pico- CH3COOH (WO 96/24609, intermediario en la preparación del Ejemplo 10) FAB-MS: (M+H+) = 523 Ejemplo 18 CHOOC-CH2- ( D) Chg-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (Preparación semejante a WO 96/25426 Ejemplo 93; descrito como subproducto en la síntesis del Ejemplo 95 (WO 96/25426)) FAB-MS: (M+H+) = 443 Ejemplo 19 CHOOC-CH2-HCha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico (preparación semejante a WO 96/25426 Ejemplo 93) FAB-MS: (M+H+) = 471 Ejemplo 20 Boc-NH-p-C6H4CH2-S02- (D) Cha-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico-CH3COOH 5 a) Metil N- (4-nitrobencilsulfonil) - (D) - ciclohexilalaniña 2.6 g (25 mmol) de trietilamina, 2.6 g (25 mmol) de 10 N-metilmorfolina y una solución de 5.9 g (25 mmol) de cloruro de p-nitrobencilsulfonilo (J. E. Macor y col., THL 33 (1992), 8011) en 50 ml de cloruro de metileno fueron adicionados gota a gota 0°C, con agitación, a una solución de 5.53 g (25 mmol) de 15 clorhidrato de metil (D) -ciclohexilalanina en 150 ml de cloruro de metileno y 10 ml de acetonitrilo. Se llevó a cabo la agitación durante otros 30 minutos, después de lo cual la solución de reacción amarilla se lavó con agua, una solución al 5% de ácido 20 cítrico, una solución al 5% de NaHC03 y nuevamente con agua y se secó sobre Na2S0 y el disolvente se destiló a presión reducida. Quedaron 10 g de un aceite ligeramente amarillento.
X^ 1**J111 * . i ? b) Metil N- (4-aminobencilsulfonil) - (D) - ciclohexilalanina El aceite anterior se disolvió en 250 ml de metanol, 1.5 g de Pd/C al 10% fueron adicionados y se realizó la hidrogenación a temperatura ambiente con hidrógeno. Después de que el catalizador había sido filtrado con succión, el metanol se destiló a presión reducida, comenzando la cristalización hacia el final. El residuo húmedo de metanol estuvo prácticamente libre de metanol disolviendo en cloruro de metileno y evaporándolo nuevamente y, después de dispersar con tolueno/n-hexano 1:4, se filtró con succión. Se aisló 8 g del compuesto del título (90% del teórico), con base en el clorhidrato de metil D-ciclohexilalanina^ como cristales ligeramente amarillentos, p.f. 134-136°C, TLC: (9:1) CH2CL2/acetona . c) Metil N- (4-ter-butoxicarbonilammobencilsulfonil) - (D) -ciclohexilalanina Una solución de 7.95 g (22.45 mmol) del compuesto anterior y 5.4 g (24.7 mmol) ce Boc20 en 80 ml de THF se sometió a reflujo dorante 10 horas en nitrógeno. El residuo café oscuro remanente después de que el disolvente había sido destilado fue purificado sobre una columna de gel de sílice (eluyente: 50:2.5 CH2Cl2/acetona) . Se aisló 8.85 g del compuesto del titulo (86.7% del teórico) como cristales blancos (p.f. 143-144°C, TLC: 47:3 CH2Cl2/acetona) de las fracciones uniformes después del tratamiento con n-hexano.
N- (4-ter-butoxicarbonilaminobencilsulfonil) - (D) -ciclohexilalanina 40 ml de LiOH ÍN fueron adicionados gota a gota, a 5°C y con agitación, a una solución de 8.85 g (19.5 mmol) del éster anterior en 70 ml de dioxano, y la agitación se continuó durante 20 horas a temperatura ambiente. De acuerdo con TLC (9:1 HC2Cl2/acetona) trazas del éster están todavía detectables. Después de la adición gota a gota de HCl ÍN, el pH se llevó a 8, el dioxano se destiló substancialmente y el residuo se destiló con un litro de agua. La fase acuosa se llevó a pH 8 adicionando una solución de KHS0 , se cubrió con una capa de 500 ml de acetato de etilo y se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. El residuo obtenido después que el disolvente había sido destilado se digirió [sic] a temperatura elevada de 1, 2-dicloroetano para eliminar las trazas del éster. Después de la filtración con succión y el lavado con n-hexano, se aislaron 7.1 g del compuesto del título como cristales blancos (p.f. 186-187°C (con descomposición), TLC: 20:5:1 CHCl2/acetona/ácido acético) .
BocNH-p-c6H4CH2-S02-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico 5.8 g de diisopropilamina seguido por 11 ml (15 mmol) de una solución al 50% de anhidrido Propanfosfórico en acetato de etilo fueron adicionados gota a gota a 0°C a una suspensión de 4.4 g (10 mmol) de N-(4-ter-butoxicarbonilaminobencilsulfonil) - (D) -ciclohexilalanina y 2.7 g (10 mmol) de 3,4-dehidroprolil- (3- (6-ciano) picolil) amida (preparada a partir de Boc-3, 4-dehidroprolil- (3- (6-carboxamido)picolilamida (WO 96/25426) por deshidratación por medio de anhídrido trifluoroacético y la eliminación ulterior del grupo Boc) en 70 ml de cloruro de metileno, y la agitación se continuó durante 3 horas a 0°C.
La fase orgánica se lavó con agua, con una solución al 5% de NaHC03 y una solución al 5% de ácido cítrico, se secó sobre a2S04 y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso remanente fue purificado por cromatografía en columna (eluyente: 45:5:4 CH2Cl2/acetona/metanol) . El residuo remanente después de que el eluyente había sido destilado se convirtió en 5 g de polvo blanco, p.f. 175-180°C (con descomposición), mediante el tratamiento con éter.
Boc-NH-p-C6H4CH2-S02-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH Una solución de 3.12 g (4.8 mmol) son [lacuna] Boc-NH-p-C6H4CH2-S02-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico y 0.94 g (5.58 mmol) de L-acetilcisteína en 6 ml de metanol se calentó a 50°C durante 4 horas haciendo pasar amoniaco. Para eliminar el amoniaco, el metanol fue destilado y el residuo se tomó nuevamente en 50 ml de metanol y se convirtió en el acetato por medio de un intercambiador iónico (acetato sobre portador polimérico, Fluka 00402) . Después de que el metanol había sido destilado, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 43:7:1.5 CH2Cl2/metanol/ácido acético al 50%) . Se obtuvieron 2.25 g del compuesto del título como un polvo ligeramente amarillento mediante tratamiento del acetato puro con acetato de etilo. FAB-MS: 668 (M+ Ejemplo 22 Boc-NH-p-C6H4CH2-S02- ( D) Chg-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (La preparación se realizó de la misma manera que para el Ejemplo 20) FAB-MS (M+H+) = 654 Ejemplo 23 H2N-p-C6H4-CH2-S02- ( D) Chg-Pyr-NH-CH2-3- ( 6-am) -pico • HCl (La preparación se realizó comenzando a partir del Ejemplo 22, del mismo modo que en el Ejemplo 21) FAB-MS: (M+H+) = 554 Ejemplo 24 HOOC- (CH2) 5- ( D) -Chg-Pro-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3C00H (La preparación se efectuó del mismo modo que en WO 95/35309 Ejemplo 221) FAB-MS: (M+H+) = 501 Ejemplo 25 C2H5OOC- (CH2) 5- (D) -Chg-Pro-NH-3- (6-am) -pico- CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 95/35309 Ejemplo 221) FAB-MS: (M+H+) = 529 Ejemplo 26 HOOC- (CH2) 4- (D) -Chg-Pro-NH-3- (6-am) -pico- CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 95/35309 Ejemplo 221) FAB-MS: (M+H+) = 487 Ejemplo 27 t-BuOOC- (CH3) 3- (D) Chg-Pro-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 95/35309 Ejemplo 221 etapa c) FAB-MS: (M+H+) = 529 Ejemplo 28 (C6H5-CH2 ) 2-Gly-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 96/25426 Ejemplo 33 de (C6H5-CH2)2-Gly-OH y H-Pyr-NH-CH2-3- ( 6-CN-pico) FAB-MS: (M+H+) = 483 Ejemplo 29 HOOC-CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -tiof • CH3COOH (WO 98/06741 Ejemplo 3) Ejemplo 30 HOOC-CH2-CH2- (D)Cha-Pro-NH-CH2-5- (2-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 1) FAB-MS: (M+H+) = 479 Ejemplo 31 HOOC-CH2- (D) Chg-Aze-NH-CH2-5- (2-am) -tiof (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 3) FAB-MS: (M+H+) = 436 1 Ejemplo 32 HOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -tiof • CH3COOH (WO 98/06741 Ejemplo 1) Ejemplo 33 HOOC-CH2- (D) Cha-Thz-4-CO-NH-CH2-5- (2-am) -tiof• 2HC1 (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 1) FAB-MS: (M+H+) = 482 Ejemplo 34 HOOC-CH2- (D) Cha-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -fur-CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 10) FAB-MS: (M+H+) = 448 Ejemplo 35 HOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- (4-am) -tiaz • 2HC1 (WO 98/06741 Ejemplo 22) Ejemplo 36 HOOC-CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am-3-Cl) -tiof • 2HC1 (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 3) FAB-MS: (M+H+) = 482 Ejemplo 37 HOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am-3-Cl) -tiof • 2HC1 (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 1) FAB-MS: (M+H+) = 496 5 Ejemplo 38 HOOC-CH2- ( D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • CH3COOH (WO 98/06741 Ejemplo 5) 10 Ejemplo 39 HOOC-CH2- (D) Chg-Aze-NH-CH2-5- (3-am) -tiof (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 436 15 Ejemplo 40 HOOC-CH2 (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • CH3COOH (WO 98/06741 Ejemplo 8) Ejemplo 41 20 HOOC-CH2-Cheg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H ) 462 25 "ÍS"+ §£fe^Mj |á¡¡ÉlÉÍ^ Ejemplo 42 HOOC-CH2-Cpg-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 434 Ejemplo 43 HOOC-CH2- ( D) Chg-Pro-NH-CH2-5- (3-am) . tiof • 2HC1 (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 450 Ejemplo 44 HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -fur • CH3COOH (WO 98/0671 Ejemplo 13) Ejemplo 45 HOOC-CH2- (D) Chg-Thz-2-CO-NH-CH2-5- (3-am) -tiof (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 5) FAB-MS: (M+H+) = 468 Ejemplo 46 HOOC-CH2- (D)Cha-Thz-2-CO-NH-CH2-5- (3-am) -tiof -2HC1 (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 482 Ejemplo 47 HOOC-CH2- (D) Cha- (L) Ohi-2-CO-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • HCl (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 518 Ejemplo 48 HOOC-CH2- (D) Chg- (L) Ohi-2-CO-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • HCl (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 5) FAB-MS: (M+H+) = 504 10 E-j emplo 49 HOOC-CH2- (D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Cl-3-am) -tiof • HCl (Preparación del mismo modo WO 98/06741 Ejemplo 5) FAB- MS: (M+H+) = 482 15 Ejemplo 50 HOOC-CH2 (D)Cha-Pyr-NH-CH2-5- (4-Cl-3-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 496 20 Ejemplo 51 HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Me-3-am)-tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 5) FAB-MS: (M+H+) = 462 25 Ejemplo 52 HOOC-CH2- (D, L) Cpg-Pyr-NH-CH2-5- (3-Me-3-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 5) FAB-MS: (M+H+) = 448 Ejemplo 53 HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (3-Me-2-am) -tiof • CH3COOH (Preparación del mismo modo que WO 98/06741 Ejemplo 8) FAB-MS: (M+H+) = 462 Ejemplo 54 Bisclorhidrato de N- (hidroxicarbonil-metilen) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [5- (2-guanidino) - tiazolilmetil] amida a) N- (ter-butoxicarbonil-metilen) - (N-Boc) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [5- (2-guanidino) - tiazolilmetil] -amida 7.28 g (15.15 mmol) de N- (t-Bu02C-CH2) - (N-Boc) - (D) - Cha-Pyr-OH, 3.7 g (15.15 mol) de bisclorhidrato de 5-aminometil-2-guanidinotiazol y 7.8 g (10.3 ml de [sic] 60.6 mmol) de diisopropiletilamina en 90 ml de diclorometano y 6 ml de DMF inicialmente fueron tomados y se adicionó poco a poco 6.46 g (19.7 mmol) de TOTU manteniendo la temperatura a 20 °C. Después de 90 minutos, (la comprobación con TLC indicó conversión completa) , la mezcla de reacción se evaporó bajo condiciones moderadas a presión reducida, y el residuo fue tomado en acetato de etilo, se extrajo la solución en sucesión con agua, ácido clorhídrico diluido (pH 1.5) y solución saturada de cloruro de sodio (tres veces) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto crudo (9.3 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; fase móvil: cloruro de metileno con contenido de metanol creciente desde 0 hasta 5%) . Las fracciones prácticamente puras (3.2 g) fueron además purificadas por cristalización a partir de una mezcla de hexano-éter, se obtuvo 2.7 g del compuesto del título.
Clorhidrato de N- (hidroxicarbonil-metilen) - (D) -ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [5- (2-guanidino) -tiazolilmetil] amida 2.7 g (4.03 mmol) de N- (ter-butoxicarbonil-metilen) -(N-Boc) - (D) -ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [5-(2-guanidino-tiazolilmetil] -amida se agitaron en 190 ml de diclorometano y 50 ml de una solución 5M de ácido clorhídrico en éter durante 17 horas a temperatura ambiente, separándose un precipitado. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se co-destiló varias veces con diclorometano y por último se agitó perfectamente en 1:1 éter/diclorometano, siendo obtenidos 2.2 g del compuesto del título.
Ejemplo 55 HOOC-p-C6H4CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof El compuesto se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 56, comenzando a partir de clorhidrato de metil D-ciclohexilalanina. Polvo blanco, amorfo, FAB-MS (M-H ) = 538. El intermediario N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4- terbutoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilamina se obtuvo en forma cristalina, p.f. 119°C.
Ej emplo 56 HOOC-p-C6H4-CH2- ( D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ? *A.Á á~?*;ytaÁit*- * ^- ¿ fc¿&*fc ^^¿^^ ^¿¡L^?i ¿¿. a) Metil N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D- ciclohexilglicina Una solución de 10 g (48.2 mmol) de metil D- ciclohexilglicina clorhidrato, 13.1 g (38.3 mmol) de ter-butil 4-bromometilbenzoato (A. Rosowsky y col., J. Med. Chem. 32 (1989), 709) y 15.6 g (121 mmol) de diisopropiletilamina en 50 ml de dimetilformamida se agitaron durnate 16 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de agua se realizó la extracción con metil terbutil éter (MTBE) y la fase orgánica se lavó con una solución al 5% de ácido cítrico y agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 50.1 CH2C12/MTBE) y produjo 11.5 g (66% del teórico) del compuesto del título como un aceite incoloro. b) Metil N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4-ter- butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilglicina Una solución de 11.5 g (31.8 mmol) del compuesto anterior, 10.4 g (47.7 mmol) de di-ter- butildicarbonato y 1.5 ml de diisopropiletilamina se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente con nitrógeno. Se destiló el acetonitrilo, el residuo se tomó en MTBE y la solución se lavó con una solución al 5% de ácido cítrico y con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. Después de la purificación por cromatografía en columna (eluyente: 99:2 CH2Cl2/acetona) el residuo produjo 14 g (95% del teórico) del compuesto del título como un aceite incoloro.
N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilglicina 60 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN fueron adicionados gota a gota a 10°C a una solución de 14 g (30.3 mmol) del compuesto anterior en 100 ml de dioxano y se continuó la agitación durante 20 horas a 40°C. El pH de la solución de reacción se llevó a aproximadamente 8 adicionando ácido cítrico, se destiló el dioxano y la fase acuosa se extrajo con MTBE, se acidificó con otra adición de ácido cítrico y se extrajo varias veces con MTBE. El extracto de MTBE combinado fue secado sobre MgS04, el disolvente se destiló y el residuo se cristalizó por tratamiento con N-hexano saturado con agua. Rendimiento: 7.2 g del compuesto del título (53% del teórico), p.f. 154°C, Rf 0.39 (95:5 CH2Cl2/metanol) . d) N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4-ter- butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilglicil-3, 4- dehidroprolina 5.3 g (40.5 mmol) de diisopropiletilamina, seguido por 1 ml de una solución al 50% de concentración de anhídrido propanfosfónico en acetato de etilo, fueron adicionados gota a gota a 0°C a una suspensión de 4.1 g (9 mmol) del compuesto anterior y 1.5 g (9 mmol) de clorhidrato de metil 3,4- dehidroprolina en 40 ml de CH2Cl2, y se agitó durante 2 horas a 0°C y durante 12 horas a temperatura ambiente. El tratamiento se realizó de la misma manera que para el Ejemplo 20, etapa e) . Después de la purificación por cromatografía en columna (eluyente: 50:5 CH2Cl2/éter) , se aisló 2.1 g (41.2% del teórico) de un polvo amorfo, ligeramente amarillento. La hidrólisis hasta el ácido se realizó de la misma manera que la etapa c) , siendo suficiente un tiempo de reacción de 3 horas y una temperatura de reacción de 10 °C. Se aisló 1.8 g del compuesto del título como un polvo amorfo blanco, TLC 50:1 éter/ácido acético.
N-Boc-N (t-BuOOC-p-C6H4CH2) - (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof-acetato 0.68 g (6.6 mmol) de N-metilmorfolina se adicionó a 0°C, con nitrógeno, a una suspensión de 1.8 g (3.3 mmol) del ácido anterior y 0.75 g (3.3 mmol) de diclorhidrato de 5-aminometil-3-amidinotiofeno. La adición de 1.9 g (5.8 mmol) de tetrafluoroborato de O- [ciano (etoxicarbonil) metilenamino] -M,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TOTU) poco a poco produjo una solución clara, la cual fue agitada durante 3 horas. La solución de reacción amarilla se evaporó a presión reducida a una temperatura desde 35 hasta 40°C y el residuo se digirió tres veces con diisopropil éter y, después de la disolución en metanol, se convirtió en el acetato por medio de un intercambiador iónico (acetato sobre portador polimérico, Fluka 00402) . Después de que el eluyente habia sido evaporado, el acetato crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 40:10:0.5 CHCl2/metanol/ácido acético al 50%). Se aisló 1.8 g del compuesto del título como un polvo blanco amorfo, FAB-MS (M-H+) = 580 f) HOOC-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 1.8 g del compuesto amidina anterior fueron disueltos en 12 ml de ácido acético glacial, 12 ml de HCl 4N en dioxano y 0.5 ml de agua fueron adicionados y la mezcla se dejó en reposo durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Después de haber destilado el disolvente, el residuo fue tratado con acetonitrilo, separando el clorhidrato. Este se disolvió en agua por conversión en un monoclorhidrato y se llevó a pH 4.5 con un intercambidador iónico débilmente básico (resina 3- X4, BioRad) . La solución acuosa fue liofilizada después del tratamiento con carbón activo. 1.0 g del compuesto del título se obtuvo como producto liofilizado, el cual fue convertido en el estado cristalino por tratamiento con isopropanol, p.f. 230-233°C (descomposición) FAB-MS (M+H+) = 524.
Ejemplo 57 MeOOC-p-C6H4CH2) - (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • HCl 0.75 g (20 mmol) de cloruro de hidrógeno se pasó a una solución de 1.1 g (2 mmol) del compuesto descrito en el Ejemplo 56 en 70 ml de metanol y se sometió a reflujo -Jj-=efejt icli..Í .Í t.j durante 8 horas. La solución enfriada se llevó a pH 6 con un intercambiador iónico débilmente básico (resina 3-X4 BioRad) , se destiló el metanol y el residuo viscoso, oleoso se convirtió, mediante tratamiento con acetonitrilo, en un monoclorhidrato ligeramente amarillento que se pudo filtrar con succión. Mediante la disolución en metanol, el tratamiento con carbono activo y la eliminación del metanol por destilación, finalmente con la adición de acetonitrilo, se aisló 1.9 g del compuesto del título como cristales blancos, p.f. 215-220°C CH2Cl2/metanol/ácido acético al 50%.
Ejemplo 58 H2N-CO-p-C6H4CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof • HCl 0.6 g del compuesto anterior (Ejemplo 57) se disolvió en 40 ml de metanol y la solución se calentó a aproximadamente 45°C durante 4 días pasando amoniaco. Después que el disolvente se destiló, se realizó la purificación por cromatografía en columna (eluyente: 35:15:2.5 CH2Cl2/metanol/ácico acético al 50%). Se disolvió el residuo en agua, la solución se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico ÍN y se evaporó a sequedad y el residuo nuevamente se tomó en agua, se llevó a pH 6 con ? . . íj&Aáré- J-*-*-*** - M?»***á 1 un intercambiador iónico débilmente básico y, después del tratamiento con un carbón activo, se liofilizó. Se obtuvo 0.28 g del compuesto del título como polvo blanco amorfo, FAB-MS (M-H+) = 523 Ejemplo 59 HOOC-m-C6H4CH2-D (Chg) -Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof El compuesto del titulo se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 56, comenzando a partir de 3-bromometilbenzoato de ter-butilo (N. Shirai y col., J. Org. Chem. 55, (1990), 2767). Polvo blanco, amorfo, FAB-MS (M+H+) = 524 Ejemplo 60 HOOC-p-C6H4CH2- ( D) Cha-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • HCl La preparación se llevó a cabo mediante la reacción de N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilalanina (Ejemplo 55) con 3, 4-dehidroprolil- (3- (ß-ciano)picolil) amida (Ejemplo 20, etapa e) , luego formando la amidina (Ejemplo 20, etapa f) y eliminando los grupos protectores (Ejemplo 56, etapa f) . Polvo incoloro, amorfo, FAB-MS (M+H+) = 533. fü?* A.t íH?,tWáté?,Í.?. jfa=fcAnfcct.a.lt»...... Ob.. ;.. 1 Ejemplo 61 HOOC-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-3- ( 6-am) -pico • HCl La preparación se realizó de la misma manera que para el Ejemplo 60. La materia prima N- (ter-butoxicarbonil) -N- (ter-butoxicarbonilfenil) -D-ciclohexil-glicina esta descrita en el Ejemplo 56, etapa a) a c) . Polvo incoloro, amorfo, FAB-MS (M+H+) = 519.
Ejemplo 62 N- (4-hidroxicarbonil-fenilsulfonil) - (D) -ciclohexilglicil-3, 4-dehidroprolil- [5- (3-amidino) tienilmetil] amida: Este compuesto se prepara copulando (PPA, diclorometano), H-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -tiof con Boc(D)Chg-OH para obtener Boc (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -tiof, eliminando el grupo protector (HCl en isopropanol) y luego la reacción (diclorometano) DIPEA) con 4-HOOC-C6H4-S02C1 para obtener 4-HOOC-C5H4-S02- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN)-tiof. Después la conversión de la función nitrilo en la función amidina y la purificación por cromatografía MPL, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amorfo blanco. FAB-MS (M+H+) = 574.
Ejemplo 63 N- (3-hidroxicarbonil-fenilsulfonil) - (D) -ciclohexilglicil- 3, 4-dehidroprolil- [5- (3-amidino) tienilmetil] amida: Este compuesto se prepara copulando (PPA, diclorometano), H-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -tiof con Boc(D)Chg-OH para obtener Boc (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -tiof, eliminando el grupo protector (HCl en isopropanol) y luego la reacción (diclorometano, DIPEA) con 3-HOOC-C6H4-S02C1 para obtener 3-HOOC-C6H4-S02- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN)-tiof. Después la conversión de la función nitrilo en la función amidina y la purificación por cromatografía MPL, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amorfo blanco. FAB-MS (M+H+) = 574.
Ejemplo 64 Acetato de t-BuOOC-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof a) N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilglicina 96.3 ml (96.3 mmol) de una solución ÍN de hidróxido de sodio fueron adicionados gota a gota a 10 °C a una solución de 29 g (80 mmol) de metil N-(4-ter- butoxicarbonilbencil) -D-ciclohexilglicina (Ejemplo 56, etapa a) y la agitación se efectuó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de otro 0.3 equivalentes de NaOH ÍN, la agitación se efectuó durante otras 10 horas a 50°C. Mediante la adición de una solución al 5% de ácido cítrico, el pH de la solución se llevó a aproximadamente 8, el dioxano fue destilado y la fase acuosa fue extraída con MTBE y acidificada con otra adición de ácido cítrico. El precipitado ácido se tomó en acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos combinados del acetato de etilo se secaron con MgS04 y el disolvente entonces se destiló, cristalizando el ácido hacia el final. Rendimiento: 17.5 g de cristales blancos (63% del teórico) p.f. > 225°C (descomposición) .
N- (ter-butoxicarbonil) -3, 4-dehidroprolil- [2- (4- hidroxi-amidino) tienilmetil] amida 8 g de amoniaco concentrado fueron adicionados a una suspensión de 15.6 g (224.5 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 300 ml de etanol, la agitación se efectuó durante 30 minutos, se filtró el precipitado i.j.A.S ?íl, if r MIBiflri •• de NH4CI con succión, luego fueron adicionados 30 g (90 mmol) de N- (ter-butoxicarbonil) -3, 4-dehidroprolil- [2- (4-ciano) tienilmetil] amida (WO 98/06741, Ejemplos 1 y 5) y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después, ningún material inicial fue detectable (TLC, fase móvil: CH2Cl2/MeOH, 9/1 ó CH2Cl2/MeOH/amoniaco concentrado, 4.5/5/0.3).
Después de que el disolvente había sido destilado, el residuo se tomó en 300 ml de cloruro de metileno, y la solución se lavó con agua y solución acuosa de NaHC03 y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación quedaron 31.5 g (95.5% del teórico) de un residuo amorfo, RF 0.32 (CH2Cl2/Me0H) [lacuna] /l, FAB-MS 366 (M+) .
N- (ter-butoxicarbonil) -3, 4-dehidroprolil- [2- (4-hidroxi-amidino) tienilmetil] amida 31.5 g (86 mmol) del compuesto hidroxiamidina anterior fueron disueltos en 300 ml de ácido acético glacial bajo nitrógeno, se adicionó poco a poco 17 g de polvo de zinc (< 10 µm) a una temperatura desde 40 hasta 50°C y la agitación se efectuó durante 6 horas a 40°C. Después, ninguna materia prima fue detectable (TLC, fase móvil: CH2/Cl2/metanol/9/l) .
Después de eliminar los sólidos por filtración con succión y de lavar con ácido acético glacial, se destiló substancialmente el ácido acético con adición de tolueno hacia el final. El residuo se tomó en 350 ml de agua, se llevó a pH 7 con una solución ÍN de hidróxido de sodio y se extrajo una vez con 180 ml de MTBE. Después de la adición de 200 ml de CH2Cl2, la fase acuosa se llevó a pH 12, la fase de CH2CI2 se separó y luego se realizó la extracción otra vez y las fases de CH2C12 combinadas fueron secadas sobre NaS04. Después de la destilación, 28.4 g (94% del teórico) del residuo amorfo permaneció, RF 0.35 (CH2Cl2/MeOH/ácido acético al 50%, 12/3/1), FAB-MS: 350 (M+) .
Diclorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4- amidino) tienilmetil] amida 28.4 g (81 mmol) de la amidina anterior fueron suspendidos en 450 ml de isopropanol, y 1215 ml de HCl 4N en dioxano fueron adicionados con agitación, una solución clara se obtuvo en corto tiempo, de la cual se precipitó lentamente el diclorhidrato. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtraron los cristales con succión y se lavaron perfectamente con isopropanol frío y por último con MTBE. Después del secado quedaron 19.5 g (74.4% del teórico) del diclorhidrato higroscópico, RF 0.53 (CH2Cl2/MeOH/H20/CF3COOH, 24/9/1/0.5), FAB-MS: 250 (M+) , p.f. 220-223°C (descomposición). d) Acetato de t-BuOOC-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3- am) -tiof N- (4-t-butoxicabonilbencil) -D-ciclohexilglicina (etapa 4) y 3, 4-dehidroprolil- [2 (4- amidino) tienilmetil] amida diclorhidrato fueron copulados de la misma manera que en el Ejemplo 56, etapa e) para obtener el producto final. Polvo amorfo blanco, FAB-MS: 579 (M+) .
Ejemplo 65 HOOC-p-C6H4CH2- (D) Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl a) Metil N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D-valina Se prepara con una reacción de clorhidrato de metil D-valina y ter-butil 4-bromometilbenzoato del mismo modo que en el Ejemplo 56, etapa a. El compuesto se obtuvo con un redimiento de 74% después de purificación cromatográfica, FAB-MS: 321 (M ). b) N- (4-ter-butoxicarbonilbencil) -D-valina La hidrólisis se realizó del mismo modo que para el Ejemplo 64, etapa a. Cristales blancos, p.f. 224- 226°C (descomposición), FAB-MS: 307 (M+) . c) t-BuOOC-p-C6H4CH2- (D) Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof acetato N- (4-t-butoxicarbonilbencil) -D-valina y 3,4- dehidroprolil- [2- (4-amidino) tienilmetil] amida diclorhidrato (Ejemplo 64, estapa c) fueron copulados del mismo modo que en el Ejemplo 56, etapa e. Después de la purificación por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/MeOH/CH3COOH al 50%, 20/5/1) 3.1 g de polvo amorfo blanco fueron aislados, FAB-MS: 539 (M+) . a- a á- L d) HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl La hidrólisis del ter-butil éster se realizó del mismo modo que para el Ejemplo 56, etapa f. Después de secar por congelamiento, se aislaron 1.6 g del producto liofilizado, FAB-MS: 483 (M+).
Los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que para los Ejemplos 56 y 64: Ejemplo 66 HOOC-m-C6H4-CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl Polvo blanco, amorfo, FAB-MS: 483 (M+) .
Ejemplo 67 HOOC-p-C6H4-CH2- (D) tBu-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof acetato Polvo blanco, amorfo, FAB-MS: 511 (M+) .
Ejemplo 68 HOOC-p-C6H4CH2- ( D) tBu-Gly-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof HCl Polvo blanco, amorfo, FAB-MS : 497 (M+) .
Ej emplo 69 HOOC-p-C6H4CH2-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof HCl -*- *«*. * » Jj Í 4.
Polvo blanco, amorfo, FAB-MS: 441 (M+) .
Ejemplo 70 HOOC-m-C6H4CH -Gly-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl Polvo blanco, amorfo, FAB-MS: 441 (M+) .
Ejemplo 71 H2-N-p-C6H4CH2-S02- (D) CHa-Pyr-NH-CH2- (3-am) -tiof HCl N- (4-ter-butoxicarbonilaminobencilsulfonil) -D-ciclohexilalanina (preparación: Ejemplo 20, etapa d) y 3, 4-dehidroprolil- [2- (4-amidino) tienilmetil] amida diclorhidrato (Ejemplo 64, etapa c) fueron copulados del mismo modo que para el Ejemplo 56, etapa c, y luego se eliminó el grupo protector ter-butoxicarbonilo del mismo modo que en el Ejemplo 21. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 572 (M+) .
Ejemplo 72 H2N-p-C6H4CH2-S02-(D)Chg-Pyr-NH-CH2- (3-am) -tiof HCl Preparación semejante a los Ejemplos 20 y 21. Se obtuvieron los intermediarios metil N-(4-nitrobencilsulfonil) - y N- (4-aminobencilsulfonil) - (D) -ciclohexil glicina como cristales ligeramente amarillentos, p.f. 137°C y 181°C, respectivamente. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 558 (M+) .
Ejemplo 73 H2N-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 2HC1 La preparación se efectuó del mismo modo que para los Ejemplos 20 y 21.
Intermediarios: Metil N- (4-nitrobencilsulfonil) - (D) -valina, cristales ligeramente amarillentos, p.f. 98-100°C FAB-MS: 330 (M+) . Metil N- (4-aminobencilsulfonil) - (D) -valina, cristales ligeramente amarillentos, p.f. 96-98°C FAB-MS: 300 (M+) . Metil N- (4-ter-butoxicarbonilaminobencilsulfonil) -(D) -valina, cristales blancos, p.f. 150-152°C, (i-propanol) . N- (4-ter-butoxicarbonilaminobencilsulfonil-D-valina, cristales incoloros, p.f. 177-180°C (descomposición), FAB-MS: 386 (M+) . El producto final se aisló como producto liofilizado, FAB-MS: 558 (M+) . tjiAj-tjb-a...ia-ru-* i _, Ejemplo 74 H2N-S02-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl a) Metil N- (4-sulfonamidobencil) -D-ciclohexilglicina 7.3 g de diisopropiletilamina fueron adicionados gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 5.2 g (25 mmol) de clorhidrato de metil D- ciclohexilglicina y 5.5 g (22 mol) de 4- bromometílbencensulfonamida (F. Amer. Chem. Soc. 7_9 1957), 4232) en 30 ml de DMF, incrementando la temperatura hasta 26°C. La solución incolora permaneció en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Después, ningún material inicial fue detectable. (TLC, CH2Cl2/éter, 5/2) . Después de la dilución con 100 ml de agua de hielo, el precipitado blanco que se separó se filtró con succión, se lavó con agua y se disolvió con acetato de etilo. La fase del acetato de etilo se lavó varias veces con solución de cloruro de sodio y se secó sobre Na2S04, y el disolvente se destiló. El residuo se recristalizó a partir de 50 ml de isopropanol. Se obtuvieron 4.8 g (64% del teórico) de cristales blancos, p.f. 113-114°C, FAB-MS: 340 (M+) . b) N- (4-sulfonamido bencil) -D-ciclohexilglicina 4.0 g (11.8 mmol) del éster anterior fueron suspendidos en 50 ml de agua, se llevaron a solución adicionando 35 ml de NaOH ÍN y se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Se estableció un pH de 5 mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico al 10%, separándose un precipitado fino. Se obtuvo una estructura que podía ser filtrada fácilmente con succión mediante calentamiento breve a 80 °C, enfriando lentamente a temperatura ambiente y agitando durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de hielo. Después de ser filtrado con succión, el precipitado fue liberado del cloruro lavando con agua fría, después se digirió con 50 ml de acetona, se filtró con succión otra vez y luego se lavó varias veces con una mezcla de acetona/éter y se secó. Permanecerion 3.6 g (93.5% del teórico) de polvo blanco, siendo el polvo muy escasamente soluble. c) H2N-S02-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-CH2-5- (3-am) -tiof HCl La copulación para obtener el producto final se realizó del mismo modo que en el Ejemplo 56, etapa e. Se obtuvo 1 g del producto liofilizado, FAB-MS: 558 (M+) .
Ejemplo 75 H03S-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 4-ácido bromometilbencensulfónico (F. Med. Chem. 33 (1990), 2437) reaccionó con clorhidrato de metil D-ciclihexilglicina del mismo modo que en el Ejemplo 74 y el producto de la reacción se hidrolizó y se copuló después con diclorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4-amidino) tienilmetil] amida. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 559 (M+) .
Ejemplo 76 HO-p-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 2HC1 a) Metil N- (4-ter-butoxibencil) -D-ciclohexilglicina 5.2 g (25 mmol) de clorhidrato de metil D- ciclohexilglicina fueron disueltos en 200 ml de tolueno con calentamiento suave, se adicionaron 2.6 g (25.7 mmol) de trietilamina y se realizó la agitación durante una hora. El clorhidrato de trietilamina se filtró con succión y se lavó con tolueno, después de lo cual el filtrado se evaporó hasta 70 ml, 4.5 g (25 mmol) de p-ter-butoxibenzaldehído y 0.2 ml de ácido acético glacial fueron adicionados y se efectuó reflujo durante 2.5 horas bajo un separador de agua. El tolueno fue destilado a presión reducida, el residuo se disolvió en 50 ml de metanol, 1.5 g (25 mmol) de ácido acétigo glacial fueron adicionados y se introdujo 0.9 g de cianoborohidruro de sodio poco a poco a 5°C (verificación por TLC: CH?C12/E20 [sic], 25/1). Se destiló el metanol, se adicionó exceso de Na2S04 al 5% al residuo y se realizó la extracción con éter. Después de lavar la fase etérea con solución de cloruro de sodio, de secar sobre Na2S04 y destilar el éter, el residuo oleoso fue purificado por cromatografía en columna (eluyente: CH2C12/E20 [sic], 25/1) . Rendimiento: 4.3 g (51% del teórico), aceite incoloro; FAB-MS: 333 (M+) .
Del mismo modo que para el Ejemplo 74, el éster anterior fue hidrolizado y copulado con diclorhidrato de 3, 4-dehidroprolil [2- (4- amidino) tienilmetil] amida, y el grupo ter-butilo fue eliminado por medio de ácido clorhídrico. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 495 (M+) . 5 Ejemplo 77 HO-p-C6H4CH2- (D) Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 2HC1 La preparación se efectúa del mismo modo que en el + . Ejemplo 76. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 455 (M ). 10 Ejemplo 78 HOCH2-p-C6H4CH2- (D) Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl La preparación se efectuó comenzando a partir de 15 cloruro de 4- (hidroximetil) bencilo (J. Org. Chem. 61 (1996), 449), del mismo modo que en el Ejemplo 76. Polvo blanco amorfo FAB-MS: 469 (M+) .
Ejemplo 79 20 02N-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl La preparación se efectuó del mismo modo que en el Ejemplo 76. Polvo ligeramente amarillento, amorfo, FAB- MS: 484 (M+) . 25 irftt&feifiT- r a icicii Ejemplo 80 H00C-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl Cloruro de 4- (ter-butoxicarbonil) bencilsulfonilo A una suspensión de 15 g (55 mol) de 4-bromometilbenzoato de ter-butilo y 6.95 g (55 mol) de sulfito de sodio y 28.5 ml de agua y 13.5 ml de DMS se calentó a 80-90°C durante 4 horas con agitación, después de la adición de 0.4 g de Adogen®- Después de enfriar a temperatura ambiente se adicionaron 100 ml de agua, se efectuó extracción con dos veces 100 ml de MTBE, 250 ml de MeOH fueron adicionados a la fase acuosa, las sales precipitadas fueron filtradas con succión y el filtrado fue evaporado a presión reducida a partir de una bomba de aceite hacia el final. El residuo se digirió con 200 ml de MeOH, los componentes sólidos insolubles fueron filtrados con succión y se destiló metanol, después de adición repetida de etanol/tolueno hacia el final. El residuo (16.1 g) se suspendió en 200 ml de CH2CI2, 0.8 g de cloruro de tetraetilbencilamonio fueron adicionados, 15 g de dicloruro de oxalilo fueron adicionados gota a gota a 0°C y se efectuó el reflujo durante 30 minutos. La materia no disuelta fue filtrada con succión y la fase de CH2CI2 fue lavada con una solución de NaHC03 al 5%, secada sobre Na2S04 y destilada. Por tratamiento con N-hexano, fueron aislados 6.6 g de cristales casi blancos, p.f. 82-83°C (descomposición) . Del mismo modo que en el Ejemplo 76, la reacción se realizó con clorhidrato de metil D-valina, la hidrólisis se efectuó para tener el ácido, la copulación se realizó con diclorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4-amidino) ] tienilmetil] amida y se eliminó el grupo terbutil éster. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 547 (M+) .
Ejemplo 81 HOOC-p-C6H4CH2-S02- ( D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof HCl La preparación se efectuó de la misma manera que en los Ejemplos 80 y 76. Polvo blanco amorfo, FAB-MS: 587 (M+) .
Ejemplo 82 Trans-HOOC-4-ciclohexilmetil-Gly-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 2HC1 a) Ácido trans-4- [N- (o-nitrofenilsulfonil) ] - aminometilciclohexancarboxílico Una solución de 29.9 g (0.135 mol) de cloruro de o-nitrobencensulfonilo en 150 ml de dioxano y 150 ml de NaOH ÍN se adicionó simultáneamente y gota a gota a 4°C (baño de hielo) a una solución de 14.13 g (0.09 mol) de ácido trans-4-(aminometil) ciciohexancarboxílico en un sistema de dos fases comprendiendo 90 ml de NaOH ÍN y 90 ml de dioxano. Después de que la reacción ligeramente exotérmica se había apagado, la agitación se comenzó durante 30 minutos a temperatura ambiente, el precipitado que se separó fue filtrado con succión y lavado con poca agua de hielo y el filtrado se evaporó a presión reducida, apareciendo más precipitación de la sal, las cantidades combinadas de la sal fueron digeridas con éter, suspendidas en agua, . acidificadas con solución 1M de KHS04 y extraídas con acetato de etilo. La fase del acetato de etilo fue lavada con solución de cloruro de sodio, secada sobre Na2S04 y evaporada a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo: rendimiento: 27.4 g (89% del teórico), p.f. 179°C. trans-4- [N- (o-nitrofenilsulfonil) ] aminometil- cilochexancarboxilato de ter-butilo 11.3 g (90 mmol) de dicloruro de oxalilo fueron adicionados gota a gota a 0°C a una solución de 20.4 g (60 mmol) del compuesto anterior y 0.1 ml de DMF en 350 ml de CH2CI2, y luego la mezcla se calentó hasta que finalizó el desprendimiento de gas. Después de que el cloruro de metileno había sido destilado, con la adición de tolueno hacia el final, el residuo se disolvió en 20 ml de cloruro de metileno y se adicionó gota a gota a una solución de 6.1 g (83 mmol) de ter-butanol y 9.4 g (119 mmol) de piridina en 60 ml de CH2CI2, con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción permaneció en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se lavó con KHSO4 ÍN, agua y una solución de NaHC03 y se secó sobre NaS04, y el disolvente se destiló. El residuo se recristalizó a partir de ciciohexano/acetato de etilo (95/5) y proporcionó 9.3 g de cristales ligeramente amarillentos, p.f. 114°C. c rl^i.. c) trans-4- [N- (o-nitrofenilsulfonil) ]N- (metoxicarbonilmetil) ] -aminometil-cilochexancarboxilato de ter-butilo Una solución de 2.68 g (6.7 mmol) del compuesto anterior y 1.23 g (7.6 mmol) de bromoaceato de metilo en 50 ml de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente con la adición de 1.85 g (13.4 mmol) de polvo de K2C03 (TLC: acetato de etilo/n- hexano, 1/1) . A la mezcla de reacción fueron adicionados 100 ml de agua, se efectuó la extracción varias veces con acetato de etilo, los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con solución de cloruro de sodio y secados sobre Na2S?4 y el disolvente fue destilado. Después de purificación por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/n-hexano, 1/1) y cristalización a partir de éter/n-hexano, se obtuvieron 2.6 g (82.3% del teórico) de cristales amarillentos, p.f. 123-124°C. d) trans-4- [N- (o-nitrofenilsulfonil) -N- (hidroxicarbonil)metil) ] aminometil-cilochexancarboxilato de ter-butilo El grupo metil éster del compuesto anterior fue ,. ¿,t . í hidrolizado de la misma manera que en el Ejemplo 20, etapa d. Aceite amarillo viscoso, FAB-MS: 456 (M+) , TLC: acetato de etilo/n-hexano/ácido acético glacial, 34/15/1.5. e) trans-t-BuOOC-4-ciclohexilmetil- (o-N02-C6H4S02) Gly- Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -tiof El ácido anterior fue copulado con clorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4-ciano) tienilmetil] amida de la misma manera que en el Ejemplo 20, etapa e. Residuo amorfo, amarillento, FAB-MS: 671 (M+) , TLC: CH2Cl2/acetona/metanol, 45/5/1. f) trans-t-BuOOC-4-ciclohexilmetil-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3- CN)-tiof Una solución de 3.5 g (5.5 mmol) del compuesto anterior y 0.7 g (6.35 mmol) de tiofenol en 10 ml de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente, con la adición de 2.5 g (18.1 mmol) del polvo de K2C03. Se adicionaron 100 ml de agua de hielo a la mezcla de reacción amarilla, se efectuó extracción con 4 x 35 ml de acetato de etilo, los extractos de acetato de etilo fueron lavados con solución de cloruro de sodio y secados sobre Na2S04 y el aceite amarillo viscoso obtenido después de destilar el disolvente fue purificado por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/metanol, 5 50/4). Se obtuvieron 2.3 g de residuo amarillento amorfo, FAB-MS: 486 (M+) . g) trans-HOOC-4-ciclohexilmetil-Gly-Pyr-NH-5- (3-am) - tiof 2HC1 10 La formación de la amidina se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 64, etapas b y c. La hidrólisis del ter-butil éster se realizó con ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se obtuvieron 1.1 g del 15 producto liofilizado, FAB-MS: 447 (M+) : TLC: CH2Cl2/MeOH/ácido acético glacial al 50%, 35/15/6.
Ejemplo 83 trans-HOOC-4-ciclohexilmetil- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) - 20 tiof HCl 1.9 ml (11 mmol) de anhídrido trifluorometansulfónico y luego 1.2 g (11 mmol) de 2,6- lutidina fueron adicionados gota a gota a -8°C a una 25 solución de 1.72 g (10 mmol) de S-hexahidromandelato de Mss*s**?át bim . M »* y^ t ^ te^cj.j. ,„ ^^^ CC.IJ. metilo con agitación. Después de agitar durante 20 minutos a 0°C (TLC: Et2?/n-hexano, 3/2), se adicionó gota a gota una solución de 5.3 g (24.9 mmol) de trans-4- (aminometil) ciclohexancarboxilato de ter-butilo y 2.6 g 5 (20 mmol) de diisopropiletilamina en 20 ml de CH2C12 y se efectuó la agitación durante otras 2 horas a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente (TLC: CH2Cl2/éter, 25/3) . La solución de reacción se lavó con agua, con dos 10 veces 10 ml de ácido clorhídrico ÍN y con una solución al 5% de NaHC03 y se secó sobre Na2S04 se destiló el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/éter, 10/1). Se aisló 2.7 g de aceite ligeramente amarillento, cuyo aceite fue 15 hidrolizado de la misma manera que en el Ejemplo 56, etapa c, para obtener el ácido y luego fue copulado de la misma manera que en la etapa e con diclorhidrato de 3,4- dehidroprolil [2- (4-amidino) tienilmetil] amida. Después de la hidrólisis del grupo ter-butil éster con ácido 20 clorhídrico 4N en dioxano, el residuo fue secado por congelamiento para obtener un polvo amorfo ligeramente amarillento, FAB-MS: 529 (M+) , TLC: CH2Cl2/MeOH/ácido acético al 50%, 35/15/3. 25 Ejemplo 84 4-benzoilbenzoil-Ala-Pro-5- (3-a) -tiof a) 3 g (1.62 mmol) de carbonato de p-nitrofenilo resina Wang (Novabiochem, sustitución 0.54 mmol/g) fueron suspendidos en 20 ml de DMF y agitados con 1.15 g (3.24 mmol) de clorhidrato de 4-amidino-2- [?7-1- (4, 4- dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden)metil] - aminometiltiofeno y 4.48 ml (32.4 mmol) de trietilamina durante 4 días a temperatura ambiente. El sólido se filtró con succión y se lavó con DMF, CH2C12, metanol y CH2C12. Luego la resina fue tratada con una solución 0.5 M de NH4OAc en metanol (3 x 10 min [sic] , se lavó con metanol, DMF y CH2C12 y se secó a presión reducida a temperatura ambiente. Para eliminar el grupo protector Dde, la resina fue tratada con 20 ml de una solución al 2% de hidrato de hidrazina en DMF a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se filtró el sólido con succión y se lavó con DMF. La eliminación se repitió dos veces. Después el residuo se lavó con DMF, CH2C12, metanol CH2CI2, y se secó a presión reducida a temperatura ambiente (peso obtenido: 2.84 g) . b) Una solución de 0.088 mmol de tetrafluoroborato de 2 (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio en 0.5 ml de dimetilformamida se adicionó a temperatura ambiente a 0.044 mmol de una resina de a), 0.088 mmol de Fmoc-Pro-OH y 0.088 mmol de N,N- diisopropiletilamina en 1.5 ml de dimetilformamida agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido luego se filtró con succión y se lavó con dimetilformamida, CHC12, metanol y CHC12. La eliminación del grupo protector Fmoc se efetúo con 2 ml de una solución de 10% de (1, 8-diazabiciclo- [5.4.0. ] undec-7-eno) , 2% de piperidina y 88% de dimetilformamida (3 min) [sic] . Después se filtró la resina con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2C12, metanol y CH2C12. c) La resina de b) fue suspendida en una solución de 0.088 mmol de Fmoc-Ala-OH y 0.088 mol de N,N- diisopropiletilamina en 1.5 ml de dimetilformamida, una solución de 0.088 mmol de tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio en 0.5 ml de dimetilformamida se adicionó y se efectuó agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después el sólido se filtró con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2C12, metanol y CH2C12. La . Í.-&?2 eliminación del grupo protector Fmoc se realizó con 2 ml de una solución de 10% de 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) , 2% de piperidina y 88% de dimetilformida (3 min) [sic]). Después se filtró la resina con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2C12, metanol y CH2Cl2. d) La resina proveniente de c) fue suspendida en una solución de 0.088 mol de ácido 4-benzoilbenzóico en 1 ml de CH2CI2, y se adicionó 0.088 mmol de diisopropilcarbodiimida en 0.5 ml de CH2CI2. Se realizó agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se filtró el sólido con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2CI2, metanol y CH2CI2. La eliminación del producto del portador se realizó por tratamiento con ácido trifluroacético/agua 95:5 (una hora/temperatura ambiente) . Rendimiento: 13 mg HPLC-MS: M+H+ 532 (calculado: 532) .
Los siguientes Ejemplos fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 84, donde, por Ejemplo, las aminaciones reactivas de la resina pueden realizarse con, por Ejemplo, 4-carboxibenzaldehído u otros aldehidos en condiciones normales con cianoborohidruro de sodio en 1% AcOH/DMF en lugar de la copulación final.
Ejemplo 85 3-Benzoilbenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 518 Ejemplo 86 4-Benzoilbenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 518 Ejemplo 87 4-Fenilbenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof + ESI-MS [M+H] 490 Ejemplo 88 4 -Fenilfenilacetil-Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 504 Ej emplo 89 2- (Benciltio) benzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 536 Ejemplo 90 3-Fenilpropionil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof i i t fc Atas ti ¿& & í i i ESI-MS [M+H] 442 Ejemplo 91 4-Fenilbutiril-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 456 Ejemplo 92 5-Fenilvaleril-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 470 Ejemplo 93 Cinamoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 440 Ejemplo 94 C6H5-C-=C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 438 Ejemplo 95 9-Fluorenon-4-carbonil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 516 Ejemplo 96 3-Benciloxicarbonilpropionil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 500 Ej emplo 97 4 -Metoxicarbonilbenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 498 Ej emplo 98 4-Metoxicarbonilbenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 472 Ejemplo 99 2- (4' -Cloro-3' -nitrobenzoil) -benzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 597 Ejemplo 100 6- (Acetilamino) -piridil-3-carbonil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 472 Ejemplo 101 3- (3' -Piridil) -acriloil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 441 Ejemplo 102 4 -Acetilaminobenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 471 Ejemplo 103 4- (4-Aminofenoxi) -benzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 521 Ejemplo 104 4- (2' -cloro-4' -ammofenoxi) -benzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-a ) -tiof ESI-MS [M+H]+ 555 Ejemplo 105 4-Aminobenzoil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 486 Ejemplo 106 (4-Ammofen?l) acet?l-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]" 443 Ejemplo 107 (4-Ammofeniltio) -acetil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 475 Ejemplo 108 2- (Pirid-3-il) -acetil-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H] 429 Ejemplo 109 3- (4' -Aminobenzoil) -butiril-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 499 Ejemplo 111 4-Fenilfenilacetil- (D) -Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 546 Ejemplo 112 4-Fenilfenilacetil- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 518 Ejemplo 113 4-Benzoilbenzoil-ß-Ala-Pro-NH-CH -5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 532 Ejemplo 114 4-Benzoilbenzoil- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 532 Ejemplo 115 2- (Benciltio) -benzoil- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 550 Ejemplo 116 5-Fenilvaleril- (D) -Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 512 5 Ejemplo 117 5-Fenilvaleril- (D, -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 484 Ejemplo 118 10 5-Fenilvaleril-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 484 Ejemplo 119 3-Fenilpropionil- (D) -Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof 15 ESI-MS [M+H]+ 484 Ejemplo 120 4-Fenilbutiril- (D) -Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 498 20 Ejemplo 121 4-Fenilbutiril- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 470 25 iteíteilHt^Miii?lt?»ffr? .??<.JÍÍ *ui>A~* * *«****-» ..-. ~i*t~ . «-^.--.-.^^ ....... . -. ..........-. *.* »- .- — .. nactüli Ej emplo 122 4 -Fenilbenzoil- ( D) -Val-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 532 Ej emplo 123 4-Fenilbenzoil-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 504 Ejemplo 124 4-Fenilbenzo?l-Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 532 Ejemplo 125 3-Fenilpropionil- ( D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 456 Ej emplo 126 2- (Benciltio) -benzoil- (D) -Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 578 Ejemplo 127 5-Fenilvaleril-Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 512 <-•*<" -<- - - -* * * * * Ej emplo 128 4-Fenilfenilacetil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 518 Ej emplo 129 4-Fenilbenzoil- (D) -Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 504 Ejemplo 130 4-Fenilfenilacetil-Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 546 Ejemplo 131 4-Fenilfenilacetil-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+Hj+ 518 Ejemplo 132 3-Fenilpropion?l-Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 456 Ej emplo 133 3-Fenilpropionil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 456 Ejemplo 134 4-Fenilbutiril-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 470 Ejemplo 135 5-Fenilvaleril-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 484 Ejemplo 136 4-Benzoilbenzoil-Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 560 Ejemplo 137 4-Fenilbenzoil-ß-Ala-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 504 Ej emplo 138 3-Fenilpropionil-Val-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 484 Ej emplo 139 4-Fenilbutiril-Val-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 498 Ejemplo 140 2- (Benciltio) -benzoil-Val-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 578 Ejemplo 141 2- (Benciltio) -benzoil-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 550 Ejemplo 142 4-Benzoiibenzoil- (D) -Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 530 Ejemplo 143 4-Benzoilbenzoil- (D) -Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 558 Ejemplo 144 4 -Benzoilbenzoil-Sar-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 530 Ej emplo 145 C6H5-C = C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof ESI-MS [M+H] + 436 Ejemplo 146 C6H5-C s C-CO-Sar-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 450 Ejemplo 147 C6H5-C = C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 478 Ejemplo 148 C6H5-C = C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 450 Ejemplo 149 4-Fenilbutiril-Ala-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof ESI-MS [M+H]+ 470 Ejemplo 150 MeOC (O) - (CH2) 5-NHC (O) -Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am) -tiof a) 0.044 mmol de resina del Ejemplo 64/sección b) , fue suspendió en una solución de 0.088 mmol de Fmoc-Gly- OH y 0.088 mmol de N,N-diisopropilmetilamina en 1.5 ml de dimetilformamida, 0.088 mmol de tetrafluoroborato de 2 (1H) -benzotriazol-1-il) - 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio en 0.5 ml de -.¿CAs- «É . -.. — -. — y y y. ,,.* i »r? dimetilformamida y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se filtró al resina con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2CI2, metanol y CH2CI2. La eliminación del grupo protector Fmoc se efectuó con 2 ml de una solución de 10% de (1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) , 2% de piperidina y 88% de dimetilformamida (3 min [sic]). Después se filtró la resina con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2CI2, metanol y CH2CI2. b) La resina fue suspendida en 1 ml de CH2CI2, y se adicionó 0.088 mmol de 6-isocianatocaproato de metilo en 0.5 ml de CH2CI2. Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el sólido se filtró con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2C12, metanol y CH2CI2. La eliminación del producto del portador fue efectuada por tratamiento con ácido trifluoroacético/agua 95:5 (1 h/temperatura ambiente) . Rendimiento 18 mg. HPLC-MS: M+H+ 481 (calculado 481) .
Ejemplo 151 Fenilsulfonil-Gly-Pro-NH-CH2-5- ( 3-am) -tiof A?^_^ «^ Se suspendió 0.01 mmol de resina del Ejemplo 150/sección a) en 0.2 ml de CH2C12/DMF 1:1, y se adicionaron 10.4 µl (0.06 mmol) de N,N- diisopropiletilamina y luego una solución de 2.5 µl (0.02 mmol) de cloruro de bencensulfonilo en 200 µl de CH2CI2/DMF 1:1. Se efectuó agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se filtró el sólido con succión y se lavó con dimetilformamida, CH2CI2, metanol y CH2CI2. La eliminación del producto del portador fue realizada por tratamiento con ácido trifluoroacético/agua 95:5 (una hora/temperatura ambiente) Rendimiento: 4.6 mg. HPLC-MS: M+H+ 450 (calculado: 450) .
Ejemplo 152 3- [4- (2, 5-diclorobenciloxi) fenil] propionil (-D-Val-Pyr-NH- CH2-5- (3-am) -tiof a) 0.2 mmol de resina de ácido 2-clorotritil 3- (4- hidroxifenil) propiónico fueron suspendidos en una solución de 262 mg (1 mmol) de trifenilfosfina en 2 ml de THF. Después de la adición de una solución de 2 mmol de alcohol 2, 5-diclorobencílico en 2 ml de THF, se adicionó una solución de 408 µl (2 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 200 µl de THF poco a poco, durante el transcurso de 30 minutos, con agitación. Después de la incubación durante 20 horas, se filtró la resina con succión y se lavó con 5 THF. Luego se repitió el paso a) . b) Para el tratamiento, la resina, se filtró con succión y se lavó con THF y luego con metanol y diclorometano. El producto se disoció del sustrato 10 con trifluoroetanol, ácido acético y diclorometano (1:1:3) durante 45 minutos. Después de evaporar a presión reducida, el residuo se disolvió en ácido acético y se secó por congelamiento. Rendimiento: 31 mg. 15 Referencia: Krchnak, V., Flegelova, Z., Weichsel, A. S., y Lebl, M. (1995). Tetrahedron Lett., 36, 6193. 20 c) El componente ácido fue copulado con TBTU sobre H-D- Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -tiof, unido al polímero, como se describe para el Ejemplo 84. Después de la eliminación con TFA-agua (95:5) (1 h a temperatura ambiente) , se obtuvo el producto (ESI-MS [M+H] 25 656) . ÉilrfiT riir-lriWiliitii?i- . . . . . .. . tjfa* . .. ^* .. . - *-.-»--, j.. . ^*. ^ca.^,. ^.,.„ . ..^ ....... . . «. „ „ , . ? i.l.i Los siguientes compuestos fueron preparados de la misma manera que los Ejemplos anteriores __^__^_^_¿¿ ._ _ - L ? ljll - e»S¡«c_ .. u.ji .. ,__i_. « .it- - ¿ í 1-1 _*t!||-^-——-¿~-^-'- -"- »—._-_ . -. ~.?, **?m ?? *?i ? jj-á-j-oj.! ,-- )_.-£.., Los valores de inhibición C?S y C_R para algunos compuestos novedosos se muestran en la Tabla siguiente: Tabla ^^||tó___é_^____ El compuesto del Ejemplo 367 es un inhibidor del complemento activo y muy particularmente preferido. : .i i. j.Á' .-ír?.kj?.. I^^i^^. «__«.J-?a_? _

Claims (5)

    REIVINDICACIONES Los compuestos de la fórmula I: A-B-C-D-G-K-L (I) sus tautómeros, las sales toleradas para uso farmacológico o profármacos donde
  1. A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02, R OCO Al (donde R es H, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3_3, cicloalquilo de C3-8~alquilo de C?_3 o alquilarilo de C__3) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o A3 alquilheteroarilo de C0-3; R es H, alquilo de R. ? A "? A ? C?-6 o alquilarilo de C0-3) ; R OCONR (donde R es alquilo de C -6 o alquilarilo de C1-3 ) , RA CONRA2 , RA10, RA2RA3N , HO-S02- , fenoxi , RA2RA3N- Al S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, R - N(OH)-CO- ó RA1RA2NC0NRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; .i^ i .í 7 B es - (CH2 ) iB-L-ß-M»--.»- ( CH2 ) __B, donde: 1 es 0, 1; R m es 0, 1; es donde n es 0, 1 ó 2 p es 1 o 2 25 ??JJjJSc_2. ____-_ ¿ .a _ s¿¿ A _c_cc_ . a..^. :&..&. - rffi_IÍHR ] .k.rt.í.í.i.. R Bl es alquilarilo de C0-3 , alquilheteroarilo de C0_3, alquil de Co-3-cicloalquilo de C3-8 OH ó OCH3 ; B2 R es H; alquilo de C__6, alquilarilo de C0-3, o alquilheteroarilo de C0-3, R B3 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o RS B5 alquilheteroarilo de C0-3, R OCO (donde R es Rfi H, alquilo de C1-6 ó alquilarilo de C1-3) , R -O Rfi (donde R es H ó alquilo de C?_6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; R B4 es H, alquilo de C__6, R B6-O, Cl, Br, F ó CF3; R Bl es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3, alquilheteroarilo de C0-3 o alquil de C0-3- cicloalquilo de C3-8; R Bl y RB2 también pueden estar unidos entre si X es O , S ó NH YB es =CH- ó =N ZB es =CH- ó =N UB e s =CH- ó =N V" es =CH- ó =N B es además -(CH_ ) ID- B-MB- B- (CH2 )mB, donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre si, son los radicales idénticos o diferentes de L ; M° es un enlace sencillo, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2- 0, 0-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, S02, CH=CH ó C=C; B además puede ser -1-adamanti1-CH2-, -2-adamantil-CH2-, -1- adamantil-, -2-adamantil-, B además puede ser: )hE ll es 1, 2, 3, 4 B7 (R es alquilo de C__6, cicloalquilo de C3-8) B además puede ser: H 7QJ X?BB1l_-(CH2)rB-C-- 10 donde X ,B1 es un enlace, O, S, ó es 0, 1, 2, 3 es H, alquilo de C1-3; 15 A-B puede ser es un enlace sencillo o CO, NRD1-CO (donde RD1 es H ó alquilo de C__4 ) , S02 ó NRD1S02. 25 „_«-___>É_J-__.. es R-. donde es 0 es 0 m es 0 ó 1, n es 0 P es 0 ó 1 RE1 además es R4OCO-CH2- (donde RE4 es H ó alquilo de C1-12) ; es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_8, fenilo piridilo ó furilo, siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste en alquilo de C?_6, O-alquilo C__.C J__jA> _t_lje.4_fc____. de C?_6, F, Cl, Br, CH(CH3)OH ó CH(CF3)2 es H, alquilo de C?_6 ó cicloalquilo de C3_¡ V? Rl R y R juntos además pueden formar un puente teniendo grupos (CH2)o- / los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace. G es r(CH2)lG donde 1 es 2 ó 3, \ donde un grupo CH2 del anillo N 0 ' puede ser CF2 ó CHF; / RG2 donde m es 1 n es O Gl R' es H además es donde es 0 R ,G3 es H ó alquilo de C__6; es H ó alquilo de C__6, K es NH-{CH2)nx-Q? donde n es 1 es donde . t I ? XK es S; YK es =CH- ó =N- Z? es =CH- es : donde Los compuestos de la fórmula I, sus tautómeros, las sales toleradas para uso farmacológico y profármacos, donde
  2. A es H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02, R AlO,CO ( donde R Al es H, alquilo de C?_i2, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C?_3 o alquilarilo de C1-3) , RA2RA3NCO (donde RA2 es H, alquilo de C?_6, alquilarilo de C0-3 o alquilheteroarilo de C0-3; R ,A3 es H, alquilo de C?-6 o alquilarilo de C0-3) ; RAOCONRA2 (donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C!_3) , ¡A,l Ar? ?^ . 7 RA4CONRA2, RA10, RA2RA3N, HO-S02-, fenoxi, RA2RA3N- S02, Cl, Br, F, tetrazolilo, H203P-, N02, RA1- N(OH)-CO- ó RA1RA2NCONRA3, donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; B es -(CH2)1B-Lfl-Ms- B-(CH2)_lB 10 donde : 1 es 0 ó 1; m es 0 ó 1; 15 es 25 donde n es O ó 1 es 1 ,B1 R es alquilarilo de C0-3, alquil de C0-3- cicloalquilo de C3_8, OH ó OCH3; es H; alquilo de Ci-Cg ó alquilarilo de C0-3, R es H, alquilo de C?~C6, R -O (donde R es H ó alquilo de C_-C6) , F, Cl, Br, N02 ó CF3; RB4 es H, alquilo de C?_6, RB6-0, Cl, Br, F ó CF3; R1 R? R y R también pueden estar unidos entre si B es además -{CH2)lB- S-MS- B-(CH2)mB, donde B B 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre si, son los radicales mencionados en L ; M es un enlace sencillo , O, S , CH2 , CH2-CH2 , CH2-0, 0-CH2 , CH2-S , S-CH2 , CH=CH ó C=C ; B es además -l-adamantil-CH2- , -2-adamantil-CH2- , B además puede ser: )hE donde h" es 1, 2, 3 ó 4 (R ,B7 es alquilo de C1-5 ó cicloalquilo de C3-8) B además puede ser: RB9 donde X ,B1 es un enlace, O, S, ó es 0, 1, 2 ó 3 -.y¡ j - ____ _,e__«*e_ecCfa... y. a.. .^__c..» A.^J_ |^..Í .1 es H ó alquilo de C1-3; A-B puede ser es un enlace sencillo o CO, OCO, NRD1-CO (donde RD1 es H ó alquilo de C__4) , S02 ó NRD1S02. es donde R ,E1 es H ó alquilo de C__6; es H, alquilo de C__6 ó cicloalquilo de C3-8 siendo posible que los radicales antes mencionados lleven hasta tres sustituyentes F, CH(CH3)0H ó CH(CF3)2. DI po los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace. G es donde 1 es 2 ó 3, / RG2 donde m es 1 n es 0 l P? R y R son cada uno H K es NH-{CH2)nJt-Q? donde n es 1 Q* es Donde X1 es S; es =CH- ó =N- es =CH- es: donde Los compuestos de la fórmula I, sus tautómeros, las sales toleradas para uso farmacológico y profármacos, donde
  3. A es Al H, alquilo de C?_6, alquil de C?_6-S02 , R OCO (donde R Al es H, alquilo de C?_?2 , cicloalquilo de C3_g , alquil de C?_3-cicloalquilo de C3-8 o alquilarilo de d_3) , RA2RA3NCO ( donde RA2 es H; R A3 es H, alquilo de C?_6 o alquilarilo de C0-3 ) , RA4OCONRA2 ( donde RA4 es alquilo de C?_6 o alquilarilo de C?_3 ) , RA4CONRA2 , RA10, RA2RA3N, A? A HO-SO2-, fenoxi, R R N-S02, Cl, Br, F, Al tetrazclilo, H203P-, N02, R -N(OH)-CO- o Al ? A R R NCONR , donde arilo en cada caso puede ser sustituido por hasta dos radicales idénticos o diferentes del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3 y N02; B es -{CHií B- S-Md- B-ÍCHz?a.B, donde : es 0 ó 1; m es 0 ó 1; es donde R ,B1 es alquil de Co-3-cicloalquilo de C3_g, OH ó OCH3; R ,B2 es H ó alquilo de Ci-Cd, RB3 es H, alquilo de C_-C6, RB6-0 (RBß es H ó alquilo de C_-C6), F, Cl, Br, N02 ó CF3; R B4 es H, alquilo de C_-6, R B6-O, Cl, Br, F ó CF3; Bl B2 R y R también pueden estar unidos entre si B es además -(CHj B-LB-Md- -J-ÍCH.J B, donde R R 1 y m tienen los significados antes mencionados y los dos grupos L , independientes entre si, son los siguientes radicales del grupo L : M es un enlace sencillo, 0, CH2-S, S-CH2, CO, S02 ó CH20; B además puede ser: )hE donde h es 1, 2 ó 3 es alquilo de C__6 ó cicloalquilo de C3. B además es -1-fluorenil-, -1-adamantil- ó -1- adamantil-CH2~ A-B puede ser -2-piridil-CH2, -2-benztienil-, -3- benztienil- D es un enlace sencillo o CO, SO2. es R ,E2 es H, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8 ó CH(CF3)2. RE3 es H; 1 rí1? los grupos mencionados en R y R pueden estar ligados entre si por un enlace. E también puede ser D-Lys , D-Orn, D-Dab, D-Dap ó D-Arg . G es donde 1 es 2 ó 3 , / RG2 donde m es 1 n es 0 Gl R es H G2 R es H K es NH-{CH2)nx-Q donde n es 1 0/ es donde X es S; YK es =CH- ó =N- ZK es =CH- es : donde
  4. 4. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 además de los portadores o excipientes habituales.
  5. 5. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos que se mejoran o curan mediante la inhibición parcial o completa de Cis ó C?R. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de: • Lesiones de reperfusión después de isquemias; estados isquémicos, por Ejemplo durante operaciones con la ayuda de máquinas corazón- pulmón; operaciones en las cuales se sujetan con pinzas los vasos sanguíneos, generalmente para evitar hemorragias mayores; infarto de miocardio; infarto cerebral tromboembólico; trombosis pulmonar, etcétera • Rechazo de órganos hiperagudo; en especial en xenotrasplantes • Insuficiencia de órganos, por Ejemplo insuficiencia de órganos múltiples o ARDS (síndrome de distrés respiratorio de adulto) • Trastornos debido a trauma (trauma craneal) o lesión múltiple, por Ejemplo lesión térmica (quemaduras) • Shock anafiláctico • Sepsis; "síndrome de escape vascular"; en el caso de sepsis y después de tratamiento con agentes biológicos, como interleucina-2 o después de __- . _.-_, . _— „,_, _..__ ? J trasplante • Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos inflamatorios, como miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus cerebral, síndrome de Guillain-Barre; meningitis; encefalitis • Lupus eritematoso sistémico (SLE) • Artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios del grupo de los trastornos reumatoides, por Ejemplo el síndrome de Behcet; artritis reumatoide juvenil • Inflamaciones renales de diverso origen, por Ejemplo glomerulonefritis, nefritis lúpica • Pancreatitis • Asma; bronquitis crónica • Complicaciones durante diálisis en el caso de insuficiencia renal • Vasculitis; tiroiditis • Colitis ulcerosa y otras anomalías inflamatorias del tracto gastrointestinal • Nacimientos prematuros espontáneos . Un compuesto de la fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde L es - N, ^ 0 ^ ^ or NH_ NH; El uso de los compuestos que tienen el elemento estructural -G-K-L, donde G, K y L tienen los significados mencionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de composiciones farmacéuticas que inhiben parcial o completamente C_s ó C?R.
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