JPH08502493A - アルギニンケト‐アミド酵素阻害剤 - Google Patents

アルギニンケト‐アミド酵素阻害剤

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JPH08502493A JP6510359A JP51035993A JPH08502493A JP H08502493 A JPH08502493 A JP H08502493A JP 6510359 A JP6510359 A JP 6510359A JP 51035993 A JP51035993 A JP 51035993A JP H08502493 A JPH08502493 A JP H08502493A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規アルギニンα−ケトーアミド誘導体、その薬理学的に許容され得る塩、および哺乳動物の抗血栓剤として有用な、これらの組成物に関する。本発明は、これらの化合物を抗血栓剤としての使用にも関する。さらに、これらの阻害剤を血液凝固プロテアーゼの阻害剤として、および血栓生成の異常および／または血液凝固過程の異常に特徴付けられる疾患の治療剤として用いる方法も開示する。さらに、本発明の化合物を合成するのに有用な中間体も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 アルギニンケト-アミド酵素阻害剤 関連出願 本出願は１９９２年１０月１６日出願の米国出願第０７／９６２，３０１号「 アルギニンケト-アミド酵素阻害剤」の一部継続出願である。該出願は（米国） 特許庁に継続中であり、添付の図面を含めて本願の一部として含まれる。発明の分野 本発明は哺乳類における血液凝固の強力な特異的阻害剤として有用である、新 規化合物、該化合物の薬理学的に受容可能な塩および該化合物を含む薬理学的に 受容可能な組成物に関する。本発明はこれらの阻害剤のうちの特定のものを血液 凝固過程の不良に特徴付けられる疾患症状に対する治療薬として使用する方法も 提供する。さらに本発明は該阻害剤を製造する際の中間体を提供する。発明の背景と導入 正常な止血は凝血塊の生成（血液凝固）および凝血塊の溶解（フィブリノリシ ス）の間の複雑なバランスの結果による。血液細胞、特定の血漿タンパク質およ び血管表面の複雑な相互作用により傷害や血液の消失が生じない限り順調の血液 の流れを維持している。 血液凝固は、血漿中の複数の特定セリンプロテアーゼのザイモゲン類が限定的 タンパク質分解によって活性化されて増幅される、一連の反応の頂点である。ネ マーソンとノッシール、アニュアル・レビュー・オブ・メディシン３３：４７９ （１９８２）。この一連の反応の結果、不溶性のフィブリンマトリックスが形成 されるが、これは初期止血プラグとして必要である。活性化反応間の相互作用お よび増幅作用は外因性および内因性の血液凝固経路を介して生じる。この経路は 非常に相互依存しており、セリンプロテアーゼである第Ｘａ因子の産生を行う。 第Ｘａ因子は血液凝固カスケードの最後から２番目の反応を触媒するが、これは セリンプロテアーゼであるトロンビンの生成工程である。この反応は第Ｘａ因子 、非酵素補因子Ｖａおよび、粘着、活性化された血小板の表面または全身を循環 す る膜性微粒子の表面上に結合されている基質プロトロンビンからなるプロトロン ビナーゼ複合体が生成した後に生じる。 第Ｘ因子をその活性形である第Ｘａ因子に変えるタンパク質分解活性は、内因 性経路または外因性経路のいずれででも起こり得る。内因性経路は血液凝固に必 要な成分がすべて血液内に由来することから「内因性」と呼ばれる。サイトウ、 「正常な止血機構」止血異常、第２７〜２９頁、グルン・アンド・ストラットン ・インコーポレイテッド（オー・ディー・ランドフ、エム・ディーおよびシィー ・ディーフォーブス編集１９８４）。この経路にはセリンプロテアーゼのザイモ ゲンである第ＩＸ因子と第ＸＩ因子、および非酵素的補因子である第ＶIII因子 を含む。内因性経路が開始されると、第ＸＩ因子が第ＸＩａ因子へと活性化され る。第ＸＩａ因子は、第ＩＸ因子から第ＩＸａ因子への活性化を触媒し、第ＩＸ ａ因子は適当なリン脂質表面上の第ＶIII因子の活性形と共にテナーゼ（tenase ）複合体を生成する。該複合体はさらに、ザイモゲンである第Ｘ因子からセリン プロテアーゼである第Ｘａ因子形成を刺激し、その結果凝血塊が生じる。 外因性経路は第ＶII因子に結合し、活性化させる因子である組織因子が血液外 に由来するものであるために「外因性」と呼ばれる。サイトウ、同。この経路の 主な成分は、セリンプロテアーゼのザイモゲンである第ＶII因子、および膜結合 性タンパク質である組織因子である。後者はこの酵素に対する必須の非酵素補因 子である。外因性経路が開始されると、ザイモゲンである第ＶII因子が痕跡量の 活性化された第ＶII因子（第ＶIIａ因子）によって活性化され、いずれも血管損 傷部位の膜表面へ新たに露出された組織因子と結合する。第ＶIIａ因子／組織因 子複合体はセリンプロテアーゼである第Ｘａ因子を、そのザイモゲン第Ｘ因子を 活性化して生成する。傷を受けた組織が血液にさらされると、外因性血液凝固経 路が開始される。 ザイモゲンである第Ｘ因子を触媒活性であるＸａへ変えるタンパク質分解酵素 による活性化によって、５２個のアミノ酸の活性化ペプチドが重鎖サブユニット のアミノ末端から分離される。内因性活性化反応は非酵素補因子である第ＶIII ａ因子と巨大分子複合体を形成している第ＩＸａ因子により触媒される。外因性 経 路による第Ｘａ因子の形成反応は第ＶIIａ因子および組織因子の触媒性複合体に より触媒される。両反応はカルシウムイオンの存在下、適当なリン脂質表面上で 行われる。内因性または外因性のいずれかの経路による第Ｘ因子の活性化に続い て産生される活性生成物は、α-第Ｘａ因子である。第２のタンパク質分解性切 断は自己触媒性の反応であると考えられており、これは重鎖のカルボキシ末端か らの１４個のアミノ酸からなるペプチドの分離によりβ第Ｘａ因子が生成される 反応である。活性化された分子の両方の形態は、血漿内における凝固の促進また はペプチジルクロモジェニック基質の加水分解の促進能として測定し得る同様の 触媒活性を示す。 トロンビンの生成は、マンら、「ビタミンＫ依存性酵素複合体の表面依存性反 応」、ブロッド、７６：１〜１６（１９９０）に説明されているように、触媒性 プロトロンビナーゼ複合体の構築に続く、第Ｘａ因子の触媒によりなされる。こ の複合体は第Ｘａ因子、非酵素補因子Ｖａおよび基質であるプロトロンビンから 成り、これらすべては適当なリン脂質表面上で組合わされている。効果的な触媒 のための巨大分子複合体が形成されることによって、ヘパリン-抗トロンビンIII が仲介する阻害作用のごとき天然の抗凝固機構からＸａが保護される。テイトと ローゼンベルグ「第Ｘａ因子のヘパリン-抗トロンビン複合体による中和からの 保護」、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション７１：１３８ ３−１３９１（１９８３）。さらに、プロトロンビナーゼ複合体中において第Ｘ ａ因子が隔離されていることにより、抗トロンビンIIIを必要とする外来性のヘ パリン治療における抗凝固効果の発現に対しても抵抗性を示す結果となる。 トロンビンは血栓生成の主要なメディエーターである。トロンビンは循環して いるフィブリノーゲンからの不溶性フィブリンが生成される直接の原因となるよ う働く。さらに、トロンビンはザイモゲンである第ＸIII因子を、フィブリン架 橋をクロスリンクさせて血栓の安定性を共有結合的に強化させる、活性トランス グルタミナーゼである第ＸIIIａ因子に活性化する。ローランドとコニシ、アチ ーブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス、１０５：５ ８（１９６４）。トロンビンは、フィブリンの多い凝血塊の生成および安定化に お ける直接的な役割の陰で、血管および血液内の数多くの細胞成分に対する生物調 節的役割を担っていることが報告されている。シューマン、アナルス・オブ・ニ ュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス、４０５：３４９（１９８６）。 トロンビンは血小板活性化に対する最も強力なアゴニストであり、血小板依存 性動脈血栓の生成における主要な病態生理学的メディエーターであると考えられ ている。エヂットら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション ズ、８４：１８（１９８９）。トロンビンの媒介する血小板活性化は主に、フィ ブリノーゲンおよびフィブロネクチンのごとき接着性リガンドと、グリコプロテ インＩＩｂ／ＩＩＩａのごとき血小板インテグリン受容体との間の二価の相互作 用を介して生じるリガンド誘導性血小板凝集を導く。このような活性コンフォメ ーションはトロンビンの活性化の後に続いて生成される。ベーントとフィリップ ス、「パレートレッツ・イン・バイオロジー・アンド・パソロジー」４３〜７４ 頁、エルスフィアー／ノース・オランダ・バイオメディカル・プレス（ゴードン 編集、１９８１）。トロンビンに活性化された血小板は、新規なプロトロンビナ ーゼとテナーゼ（第IＸａ因子、第ＶIIIａ因子および第Ｘ因子）すなわちそ活性 化血小板および該血小板から誘導される微粒子の膜表面上の触媒複合体の構築を 通してさらなるトロンビンの産生を持続し得、これに続いて非酵素補因子である 第Ｖ因子および第ＶIII因子がそれぞれ活性化される。タンスら、ブロッド、７ ７ ：２６４１（１９９１）。このポジティブなフィードバック経路によって血栓 の近辺の局部的に高濃度のトロンビンが、血栓のさらなる成長および伸展を支持 するのである。マンら、ブロッド、７６：１（１９９０）。 血栓生成の前段階の効果とは対照的に、トロンビンは止血において他の観点か らも拘わっている。他の効果には、重要な生理的抗凝固作用剤としての効果が含 まれる。トロンビンのこの抗凝固効果はトロンビンが内皮細胞膜の糖タンパク質 であるトロンボモジュリンへ結合した後に生じる。この結合によって、トロンビ ンの基質特異性が変わり、これによって循環しているプロテインＣを認識し、タ ンパク質分解的に活性プロテインＣ（ａＰＣ）へと活性化させることが可能とな ると説明されている。ムッシ、バイオケミストリー、２７：７６９（１９８８） 。ａ ＰＣはセリンプロテアーゼであり、非酵素補体第Ｖａ因子および第ＶIIIａ因子 を選択的に不活性化させ、プロトロンビナーゼおよびテナーゼ触媒複合体による トロンビンの形成をそれぞれダウンレギュレーションする。エスモン、サイエン ス、２３５：１３４８（１９８７）。トロンボモジュリンが無い条件下における トロンビンによるプロテインＣの活性化は認められない。 トロンビンは、血管平滑筋細胞のごとき間葉由来の細胞を含む、様々な種類の 細胞に対する強力な直接マイトジェンとなることもさらに示されている。チェン とブッハナン、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ イエンス・ユーエスエー、７２：１３１（１９７５）。トロンビンの血管平滑筋 細胞との直接的な相互作用により血管が収縮される。ワルツら、プロシーディン グス・オブ・ソサエティー・フォア・エクスペリメンタル・バイオロジー・アン ド・メディシン、１８０：５１８（１９８５）。トロンビンは、血管内皮細胞か らの様々な生理活性物質を遊離させることを含む、直接分泌促進剤として働く。 この遊離される物質には組織プラスミノーゲン活性化剤も含まれる。レバインら 、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス、５６：１１５（１９８６）。上記のご とき血管細胞に対する直接的な作用に加え、トロンビンは血管平滑筋細胞に対し て間接的に強い細胞増殖誘導性活性を示す。即ちトロンビンは血小板を活性化さ せた後、前小板のα顆粒に含まれるいくつかの強力な成長因子（例えば血小板由 来成長因子および表皮成長因子）が遊離するという作用も示す。ロス、ニュー・ イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、３１４：４０８（１９８６）。 重篤疾患には止血異常が関与していることが多い。冠動脈血管系については、 形成されたアテローム性動脈硬化症プラークの破裂に起因する異常な血栓の生成 が、急性心筋梗塞および不安定なアンギナの主な原因となる。さらに、冠血管閉 塞性血栓の治療としては血栓溶解治療または経皮的冠血管拡張形成法（ＰＴＣＡ ）のいずれかが行われているが、治療された血管の急性血栓性再閉塞を伴うこと が多く、これには早急に血栓の再溶解の必要がある。静脈血管に関しては下肢ま たは腹部の大手術を行った患者には高率で静脈内に血栓が形成され、その結果血 流が減少して四肢に影響が及び、肺動脈閉栓症にかかりやすくなる。血管内凝血 異 常の拡散は通常、敗血症ショックの間、ある種のウイルスの感染および癌の場合 の血管系に起こり、これは凝固因子の急速な消失および、広範囲の器官の損傷を 導き、生命を脅かすこととなる全身性の血栓生成に特徴付けるられる。 冠動脈血管における病原性血栓は、今日の医学において最も臨床的に興味をも たれている分野である。というのは、病原性血栓が急性心筋梗塞の主な原因であ り、またこの急性心筋梗塞は西側諸国においての主要な死因のうちのひとつであ るという理由による。動脈血栓症の再発もまた、閉塞した冠血管を血栓溶解剤ま たは経皮的冠血管拡張形成法（ＰＴＣＡ）のそれぞれにより酵素または機械的に 再開通させたあとに生じる疾患の主な原因として残っている。ロス、トロンボシ ス・イン・カルディオバスクラー・ディスオーダー第３２７頁、サウンダーズ・ コーポレイション（ヒュスターとバーストレート編集、１９９１年）；キャリフ とウイラーソン、同、第３８９頁。静脈血管内における血栓症と比べると、動脈 血栓は血液凝固カスケードの結果のフィブリン形成と、細胞成分、特に動脈の血 栓中の大きな割合を占める血小板との複雑な相互作用の結果物である。現在、急 性動脈血栓または再血栓の治療または予防効果のある治療法は知られていない、 というのは、臨床的に最も広く使用されている、静脈内投与する抗凝血剤である ヘパリンが、この症状に効果があるという結果が得られていないからである。プ リンスとヒルシュ、ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルディ オロジー、６７：３Ａ（１９９１）。 通常ＰＴＣＡの後に発生する、予測し得ない血管閉塞の再発の他にも、再開通 させた血管の再狭搾はこの処置の後１から６カ月の後に３０から４０％の患者に 認められる。キャリフら、ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カ ルディオロジー、１７：２Ｂ（１９９１）。これらの患者には、ＰＴＣＡをもう 一度行う処置、または冠動脈バイパス手術を行うことによって新たに形成された 狭搾をを除く処置のいずれかが必要である。機械的な損傷を受けた血管の再狭搾 は血栓生成によって生じるのではなく、周囲の平滑筋細胞の過増殖性応答が長時 間続くことによる、筋肉の量の増加のために生じる血管口径の減少に起因する。 同。動脈血栓の場合と同様に、機械的に再開通させた後に生じる血管再狭搾の予 防の ための薬による治療には現在のところ有効なものは無い。 安全で有効な治療用抗凝血剤の必要性については、ひとつの試みとして血液凝 固カスケードの最後から２番目の段階でセリンプロテアーゼであるトロンビンを 形成する触媒として働く第Ｘａ因子の役割に焦点をあてた。 最も好ましいトロンビンの天然基質はＰ３認識サブサイトにおいて非荷電アミ ノ酸を含有するものであることが報告されている。例えば、トロンビンの主な生 理的基質であるフィブリノーゲンのＡα鎖上には、当該位置にグリシン残基があ ることが報告されており、一方、Ｂβ鎖には当該位置にセリン残基がある： Ｐ３ Ｐ２ Ｐ１ Ｐ１’ -Ｇｌｙ-Ｖａｌ-Ａｒｇ／Ｇｌｙ フィブリノーゲンＡα鎖 -Ｓｅｒ-Ａｌａ-Ａｒｇ／Ｇｌｙ フィブリノーゲンＢβ鎖 非荷電残基をＰ３位に有するペプチジル誘導体はトロンビンの活性部位に結合 し、これによってフィブリノーゲンからフィブリンへの転換および細胞の活性化 が抑制されることが報告されている。さらに、このような誘導体にはアルデヒド 、クロロメチルケトンまたはホウ酸官能基のいずれかがＰ１アミノと結合してい る。例えば、基質類似ペプチジル誘導体、例えばＤ-フェニルアラニル-プロリル -アルギニナル（Ｄ-Ｐｈｅ-Ｐｒｏ-Ａｒｇ-ａｌ）、Ｄ-フェニルアラニル-プロ リル-アルギニン-クロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）およびアセチル-Ｄ-フェニ ルアラニル-プロリル-ボロアルギニン（Ａｃ-（Ｄ-Ｐｈｅ）-Ｐｒｏ-ｂｏｒｏＡ ｒｇ）が酵素の活性部位に直接結合してトロンビンの活性を抑制することが報告 されている。バジャス、シンポジア・バイオロジカ・ハンガリカ、２５：２７７ （１９８４）、バジャスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３３ ：１７２９（１９９０）およびバジャスら、インターナショナル・ジャーナ ル・オブ・ペプチド・プロテイン・リサーチ、１２：２１７（１９７０）；ケッ トナーとショウ、メソッズ・オブ・エンザイモロジー、８０：８２６（１９８７ ）；ケットナーら、欧州特許願ＥＰ２９３，８８１号（１９８８年１２月７日公 開）；ケットナーら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２６ ５ ：１８２０９（１９９０）。これらの分子は血小板量の多い動脈血栓を予防す るための強力な抗凝血剤である ことが報告されている。ケリーら、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス、６５ ：７３６、要約２５７（１９９１）。 卜ロンビンの活性部位阻害剤であると言われているペプチジル化合物としては しかし、非荷電アミノ酸をＰ３認識サブサイトに有する構造と異なる構造のもの も報告されている。化合物、アルガトロバン（Argatroban）（または２Ｒ，４Ｒ -４-メチル-１-［Ｎ-２-（３-メチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-８-キノリ ンスルホニル）Ｌ-アルギニナル］-２-ピペリジンカルボン酸とも言う）もまた 、トロンビンの活性部位に直接結合し、トロンビンの非ペプチジル阻害剤のうち では最も強いそして選択的な化合物であると報告されている。オカモトら、バイ オケミストリー・アンド・バイオフィジオロジー・リサーチ・コミュニケーショ ン、１０１：４４０（１９８１）。アルガトロバンは強い抗血栓剤であることが 、いくつかの急性動脈血栓の実験モデルにて報告されている。ジャンら、サーキ ュレイション、８１：２１９（１９９０）およびサーキュレイション・リサーチ 、６７：１５５２（１９９０）。 トロンビンの阻害剤であると言われており、その作用機構が、酵素の活性部位 および他の部位への結合であると考えられているペプチジル化合物が報告されて いる。ヒルジン（Hirudin）とその様々なペプチジル誘導体は、フィブリノーゲ ンからフィブリンへの転化および血小板活性化の両方を、トロンビンの活性部位 とエキソ部位またはエキソ部位のみに結合することによって阻害することが報告 されている。マークワード、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス、６６：１４ １（１９９１）、ヒルジンは水蛭唾液腺抽出物から単離された６５アミノ酸から なるポリペプチドとして報告されている。これは既知のトロンビンの阻害剤のな かで最も強い阻害剤のひとつであると言われている。マルキとワリス、トロンボ シス・アンド・ヘモスタシス、６４：３４４（１９９０）。ヒルジンは、トロン ビン上のそれぞれ異なっており、物理的に離れているアニオン結合性エキソ部位 および触媒活性部位に結合してトロンビンの活性を抑制する。ライデル、既出。 ヒルジンはインビトロにおいて強い抗血栓剤であることが報告されている。マー クワードら、ファルマジー、４３：２０２（１９８８）；ケリーら、ブロッド、７７ ：１（１ ９９１）。抗血栓効果に加えて、ヒルジンはさらに平滑筋の増殖、およびこれに 関連して起こるアテローム性動脈硬化症に対する外科手術の後の再狭搾に対する 効果を有することが報告されている。サーレムボックら、サーキュレイション、８４ ：２３２（１９９１）。 ヒルゲン（Hirugen）はヒルジンの陰イオン性カルボキシ末端から誘導された ペプチドであると報告されている。ヒルゲンはトロンビンの陰イオン結合性エキ ソ部位のみに結合し、これによってフィブリンの生成を阻害するが、トロンビン のブロックされていない活性部位に結合する小さい合成基質の触媒的ターンオー バーは阻害しない。マラガノールら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ ストリー、２６４：８６９２（１９８９）；ナスキら、ジャーナル・オブ・バイ オロジカル・ケミストリー、２６５：１３４８４（１９９０）。ヒルジンのヒル ゲンとなる領域は、Ｘ線結晶解析によって判明したトロンビンのエキソ部位へ結 合する部位として報告されている。スクルチャプツァク-ジャンクンら、トロン ボシス・アンド・ヘモスタシス、６５：８３０、要約５０７（１９９１）。さら に、ヒルゲンの結合はトロンビンによる特定の小さな合成基質の触媒的回転を上 げることが報告されており、これはトロンビンの酵素活性部位に関する変化が、 コンフォメーションのエキソ部位の占有を伴うことを示す。リウ、既出。ヒルゲ ンはまた、トロンビンが媒介する血小板凝集をブロックすることが報告されてい る。ジャクボウスキーとマラガノール、ブロッド、７５：３９９（１９９０）。 ヒルログ（Hirulog）はトロンビンの好ましい基質認識部位に基づくスペーサ ーとなるペプチドＤ-フェニル-アラニル-プロリル-アルギニンに結合したヒルゲ ン様配列からなる合成鏡像分子として報告されている。ヒルゲン様配列はこのペ プチドと該ペプチドのＣ末端で結合している言われている。マラガノンら、バイ オケミストリー、２９：７０９５（１９９０）。ヒルログはフィブリン濃度の高 いおよび血小板濃度の高い、いずれの血栓に対しても効果的な抗血栓剤として使 用される。マラガノンら、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス、６５：６５１ 、要約１７（１９９１）。 シクロセオンアミド（cyclotheonamide）ＡおよびＢは海綿、（テオネラ （Theonella）海綿の一種）から単離したものであり、ＩＣ50が０．０７６ｍｇ/ ｍｌのトロンビンの阻害剤であることが報告されている。構造的には、αケトア ミド部分を含有する環状ペプチドであると分析されている。フセタニら、ジャー ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、１１２７０５３−７０５４ （１９９１）およびハギハラら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ サエティー、１１４：６５７０-６５７１（１９９２）。シクロセオナミド（cyc lotheonamide）のα-ケト基は、トロンビン基質の切れ易いＡｒｇ-Ｘアミド結合 の親電子性ミミックとして機能するという意見が出されている。ハギワラら、同 、６５７０。シクロセオナミドＡの部分的な合成およびシクロセオナミドＢの全 合成が報告されている。ワイプら、テトラヘドロン・レターズ、３３：４２７５ −４２７８（１９９２）およびハギワラら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサエティー、１１４：６５７０-６５７１（１９９２）。 Ｎ-保護されたアミノ酸およびペプチドの、α-ケトエステル誘導体は、好中球 エラスターゼおよびカテプシンとしてのセリンプロテアーゼを阻害すると報告さ れている。メージら、バイオケミストリー・バイオフィジクス・リサーチ・コミ ュニケイション、１６６：５９５-６００（１９９０）およびアンゲラストロら 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３３：１１-１３（１９９ ０）。 アミノ酸およびペプチドのα-ケトアミド誘導体はプロテアーゼを阻害すると 報告されている。例えば、フルオロ置換ケトアミド誘導体はプロテアーゼの阻害 剤であることが報告されている。欧州特許願第２７５１０１号（１９８８年７月 ２０日に公開）。Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-３-アミノ-２-オキソバレリル-Ｄ-ロイ シル-Ｌ-バリンがプロリルエンドペプチダーゼの阻害剤であることが報告されて いる。ナガイら、ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス、４４：９５６- ９６１（１９９１）。３-アミノ-２-オキソ-４-フェニルブタン酸アミドはアル ギニルアミノペプチダーゼ（阻害定数は１．５ｍＭである）、細胞質アミノペプ チダーゼ（阻害定数は１．０ｍＭである）およびミクロームのアミノペプチダー ゼ（阻害定数は２．５ｍＭである）の阻害剤であることが報告されている。オカ インら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３５：４５１-４５ ６（１９９２）。 ２-オキソ-２-（ピロロリジン-２イル）アセチル誘導体はプロリルエンドペプチ ダーゼの阻害剤であることが報告されている。ソメノら、欧州特許願第４６８， ３３９号（１９９２年１月２９日公開）。ペプチドの特定のα-ケトアミド誘導 体は様々なセリンおよびシステインプロテアーゼを阻害することが報告されてい る。パワース、国際出願ＷＯ９２／１２１４０（１９９２年７月２３日公開）。発明の要旨 本発明は血液凝固プロテアーゼ類のインビトロ阻害剤として有用であり、抗血 栓剤としてインビボで有用な新規化合物を提供することを目的とする。本発明は 以下の式： ［式中、 （ａ）Ａ1は、Ｒ1-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｓ （Ｏ2）-およびＲ1-Ｏ-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される、 （式中、Ｒ1は１から約１２炭素原子のアルキル基、 約３から約６炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子の所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1とＸ2にてジ置 換されていてもよいアリール基、 炭素原子約６から約１５であり所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1とＸ2によ ってジ置換されていてよいアラルキル基、 炭素原子数約８から約１５であって所望によりＸ1でモノ置換または所望によ りＸ1およびＸ2でジ置換されていてよいアラルケニル基、 炭素原子１から１２のパーフルオロアルキル基、 炭素原子約６から約１４のパーフルオロアリール基、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル基、 からなる群から選択される、 （式中、Ｘ1およびＸ2は独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ1-、ＨＯ-、 Ｙ1Ｏ-、ＮＨ2-、Ｙ1-ＮＨ-、（Ｙ1，Ｙ2）Ｎ-、Ｙ1-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、ＨＳ-、 Ｙ1-Ｓ-、Ｙ1-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ1Ｓ（Ｏ2）-、ＨＯ-Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ1-Ｏ-Ｓ（Ｏ2） -、ＮＨ2-Ｓ（Ｏ2）-およびＹ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される、 （式中、Ｙ1とＹ2は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１か ら約１２炭素原子のアルキル基、約６から約１４炭素原子のアリール基および約 ６から約１５炭素原子のアラルキル基からなる群から選択される））） （ｂ）Ａ2は水素、 からなる群から選択される、 （式中、（i）ｍは１、２または３；（ii）ｎは０、１、２、３または４； （iii）Ｒ2は１から約１５炭素原子のアルキル基、 約３から約６の炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子のアリール基、 約６から約１５炭素原子のアラルキル基、 約８から約１５炭素原子のアラルケニル基からなる群から選択される；および （iv）Ｒ3は水素、 １から約４炭素原子のアルキル基、 約６から約１４炭素原子のアリール基、 約６から約１５炭素原子のアラルキル基、および -ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、- Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基 によって置換された１から約４炭素原子のアルキル基、 からなる群から選択される； （ｃ）Ａ3はＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｌ-イソロイシ ン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-リジン、 Ｌ-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-で モノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-プ ロリン、Ｌ-バリンおよびトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンからなる群から 選択される（式中、Ｒ2は上記と同じである）；および （ｄ）Ａ4は 式中、 （i）ｐおよびｑはそれぞれ独立して１から５の整数から、ｐ＋ｑが４から８と なるよう選択される； （ii）Ｒ4は所望により１から約４炭素原子のアルキル基、１から約４炭素原子 のアルコキシ基、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ 、-ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群から選択される１または２の置換基で置換され ている約６から約１４炭素原子のアリール基である； （iii）Ｒ5は約６から約１４炭素原子のアリール基である； （iv）Ｒ6は水素および１から約４炭素原子のアルキル基からなる群から選択さ れる； （v）Ｒ7は水素；１から約４炭素原子のアルキル基； 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、 -ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキル基および１から約４炭素原子の アルコキシ基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されている約 ６から約１４炭素原子のアリール基； 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、 -ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキル基および１から約４炭素原子の アルコキシ基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されている約 ６から約１５炭素原子のアラルキル基；および、 -ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、- Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基 によって置換された１から約４炭素原子のアルキル基、 からなる群から選択される； （vi）Ｒ8は１から約１２炭素原子のアルキル基、 所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたはＸ3とＸ4にてジ置換されてい る約６から約１４炭素原子のアリール基および 所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたはＸ3とＸ4にてジ置換されてい る約６から約１５炭素原子のアラルキル基からなる群から選択される、 （ここでＸ3およびＸ4は独立して -Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ2）ＯＨ からなる群から選択される）；および （vii）ｒは０、１、２または３である］ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を提供する。 他の観点からすると、本発明は薬理学的に許容される担体および本発明の化合 物の治療効果量を含有する凝血異常を治療するための薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、哺乳類における異常な血栓生成として特徴付けられる症状 を予防もしくは治療するための方法に関する。 本発明はさらに、光学的に純粋な式Ｉで示されるアルギニンケトアミドを得る ための立体選択合成が可能な合成法を提供する。さらに本発明は、本発明の化合 物を製造するのに有用な中間体を提供する。本発明の中間体は以下の式 ［式中、 （ａ）Ｂ1は、Ｒ9-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｓ （Ｏ２）-、Ｒ9-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-およびＲ9-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択 される、 （式中、Ｒ9は１から約１２炭素原子のアルキル基、 約３から約６炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子の所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1およびＸ2にて ジ置換されているアリール基、 炭素原子約６から約１５であり所望によりＸ5でモノ置換またはＸ5とＸ6によ ってジ置換されているアラルキル基、 炭素原子数約８から約１５であって所望によりＸ5でモノ置換または所望によ りＸ5およびＸ6でジ置換されていてるアラルケニル基、 炭素原子１から１２のパーフルオロアルキル基、 炭素原子約６から約１４びパーフルオロアリール基、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル、 からなる群から択される、 （式中、Ｘ5およびＸ6は独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ3-、Ｙ3-Ｏ- 、Ｙ3Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｙ4）-、（Ｙ3，Ｙ4）Ｎ-、Ｙ3- Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3-Ｓ-、Ｙ3-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ3Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ3-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）- 、 ＮＨ2-Ｓ（Ｏ2）-およびＹ3-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される、 （式中、Ｙ3とＹ4は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、 約６から約１４炭素原子のアリール基、 約６から約１５炭素原子のアラルキル基および、 所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基により置換されてい る炭素原子１から約１２のアルキル基 からなる群から選択される）））； （ｂ）Ｂ2は水素、 -（ＣＨ2）s-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-Ｒ10および-（ＣＨ2）s-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ10か らなる群から選択される、 （式中、（i）ｓは１、２または３； （ii）ｔは０、１、２、３または４； （iii）Ｒ10は約３から約６の炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子のアリール基、 約６から約１５炭素原子のアラルキル基、 約８から約１５炭素原子のアラルケニル基および、 所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基でモノ置換されてい る１から約１２炭素原子のアルキル基 からなる群から選択される；および （iv）Ｒ11は水素、 １から約４炭素原子のアルキル基、 約６から約１４炭素原子のアリール基、 約６から約１５炭素原子のアラルキル基、および -ＯＲ10、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3 、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置 換基によって置換された１から約４炭素原子のアルキル基 からなる群から選択される）； （ｃ）Ｂ3はＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｌ-イソロイシ ン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-リジン、 Ｌ-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-で モノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-プ ロリン、Ｌ-バリン、および４-ヒドロキシル基がＲ12-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-で置換され ているトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン からなる群から選択される （式中、Ｒ12は１から約１２炭素原子のアルキル基および約６から約１５炭素原 子のアラルキル基からなる群から選択される）；および （ｄ）Ｂ4は （式中、 （i）ｕおよびｖはそれぞれ独立して１から５の整数から、ｕ＋ｖが４から８と なるように選択される； （ii）Ｒ13は所望により１から約４炭素原子のアルキル基、１から約４炭素原子 のアルコキシ基、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2 、フルオロ、-Ｏ-Ｘ7、-ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群から独立してそれぞれ選 択される１または２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリー ル基である； （iii）Ｒ14は約６から約１４炭素原子のアリール基である； （iv）Ｒ15は水素および１から約４炭素原子のアルキル基からなる群から選択さ れる； （v）Ｒ16は水素、 １から約４炭素原子のアルキル基、 所望により-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ8、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ8、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フ ルオロ、-Ｏ-Ｘ8、-ＮＯ2、-ＣＦ3、約１から約４炭素原子のアルキル基および １から約４炭素原子のアルコキシ基からなる群から独立してそれぞれ選択される １または２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール基、 所望により、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ9、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ9、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、 フルオロ、-Ｏ-Ｘ9、-ＮＯ2、-ＣＦ3、約１から約４炭素原子のアルキル基およ び１から約４炭素原子のアルコキシ基からなる群から夫々独立して選択される１ または２の置換基で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル基、お よび -Ｏ-Ｘ10、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-Ｃ Ｈ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される 置換基によって置換されている１から約４炭素原子のアルキル基、 からなる群から選択される； （vii）Ｒ17は１から約４炭素原子のアルキル基および約６から１５炭素原子の アラルキル基からなる群から選択される； （viii）Ｒ18は所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基でモノ 置換されている１から約１２炭素原子のアルキル基； （ix）Ｒ19は水素、所望によりＸ11にてモノ置換されているかまたはＸ11とＸ12 にてジ置換されている約６から約１４炭素原子のアリール基；および所望により Ｘ11にてモノ置換されているかまたはＸ11とＸ12にてジ置換されている約６から 約１５炭素原子のアラルキル基からなる群から選択される；および （ｘ）ｗは０、１、２、３、４、または５である； （式中、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、およびＸ10は、１から約４炭素原子のアルキル基、約 ６から約１４炭素原子のアリール基および約６から約１５炭素原子のアラルキル 基からなる群からそれぞれ独立して選択される； Ｘ11およびＸ12は-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ17、-Ｓ（Ｏ2）-Ｏ-Ｒ17、 からなる群からそれぞれ独立して選択される。）)))］ で示される。定義 本願発明に関して、また本明細書においては、以下の用語は特に断らない限り 以下に示す意味を表すものとして用いる。 「アミノ酸」という用語は、Ｌ−型またはＤ−型の天然および非天然の両方の アミノ酸を示す。天然アミノ酸にはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アス パラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、 イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、 セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む。非天然ア ミノ酸としてはアゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジ ピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノブチル酸、４−アミノ ブチル酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソブチ ル酸、３−アミノイソブチル酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ ブチル酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロ ピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、 アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、 イソデスモシン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロ イシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンおよびピペ コール酸が例示されるが、これらに限定されることはない。 「アミノ酸残基」という用語は、-ＮＨ-ＣＨ（Ｒ）-ＣＯ-（式中、Ｒは各アミ ノ酸で異なる側鎖基を示す）を示す。環状アミノ酸ではアミノ酸残基は （式中、Ｘは１、２または３であってそれぞれアゼチジンカルボン酸、プロリン またはピペコール酸残基を示す）で表される。 「アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環状基を含む飽和脂肪族基 を意味する。 「アルケニル」という用語は少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖 、 分岐鎖および環状基を含む不飽和ハイドロカルビル基を意味する。 「アリール」という用語は共役パイ電子系を有する環を少なくとも１つ有する 芳香族基を意味し、カルボン酸アリール、ヘテロ環アリールおよびバイアリール 基を含む。これら総ては所望により置換されていてよい。 「アラルキル」という用語はアリール基で置換されているアルキル基を意味す る。適当なアラルキル基にはベンジル、ピコリルおよび類似の基が含まれ、これ らの総ては所望により置換されていてよい。 「アラルケニル」という用語はアリール基で置換されたアルケニル基を意味す る。適当なアラルケニル基にはスチレニル、および類似の基が含まれ、これら総 ては所望により置換されていてよい。 「アルコキシ」という用語は−ＯＲ基（Ｒはアルキル基である）を意味する。 「アルケニルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ基（Ｒはアルケニル基である） を意味する。 「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ基（Ｒはアリール基である）を意 味する。 「アラルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ基（Ｒはアラルキル基である） を意味する。 「アルキレン」という用語は２価の直鎖または分岐鎖状脂肪族基を意味する。 「アルキレンカルボキシ」という用語は、-ａｌｋ-ＣＯＯＨ基（ａｌｋはアル キレン基である）を意味する。 「カルボキシアミド」という用語は、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2基を意味する。 「アルキレンカルボキシアミドという用語は、-ａｌｋ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2基を意 味する（ａｌｋはアルキレン基である）。 「アルキレンヒドロキシ」という用語は、ａｌｋ−ＯＨ基を意味する（ａｌｋ はアルキレン基である）。 「メチレン」という用語は-ＣＨ2-を意味する。 「パーフルオロアルキル」という用語は各水素がフッ素に置換されているアル キル基を意味する。好ましいパーフルオロアルキル基にはパーフルオロメチル（ 構 造はＣＦ3-）およびパーフルオロエチル（構造はＣＦ3-ＣＦ2-）および類似の基 である。 「パーフルオロアリール」という用語は各水素がフッ素に置換されているアリ ール基を意味する。好ましいパーフルオロアリール基にはパーフルオロフェニル さらに、以下の略号を用いる： 「Ｂｎ」はベンジルである。 「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルである。 「Ｂｏｃ2Ｏ」はジ-ｔ-ブチルジカルボネートである。 「ＢｏｃＡｓｐBn-ＯＨ」はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸（β−ベンジル エステル）である。 「ＢｏｃＰｒｏ−ＯＨ」は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンである。 「Ｂｏｍ」はベンジルオキシメチルである。 「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミ ノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。 「ブライン（Brine）」は塩化ナトリウムの飽和水溶液である。 「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタンである。 「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルである。 「ＤＣＡ」はジクロロ酢酸である。 「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドである。 「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドである。 「ＥＤＣ」はエチル−３−（３−ジメチルアミノ）−プロピル−カルボジイミ ド塩酸塩である。 「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。 「ＨＣｌ」は塩酸である。 「ＨＦ」はフッ化水素酸である。 「ＨＰＬＣ」は高圧力液体クロマトグラフィーである。 「ＫＯＨ」は水酸化カリウムである。 「ＭｅＯＨ」はメタノールである。 「ＮａＣＯ3」は炭酸ナトリウムである。 「ＮＥｔ3」はトリエチルアミンである。 「ＮＭＭ」は４−メチルモルホリンである。 「Ｐｄ／Ｃ」は炭素上のパラジウムである。 「ＰｈＭｅ」はトルエンである。 「ＰＯＣｌ3」はオキシ塩化リンである。 「ＴＥＡ」はトリフルオロ酢酸である。図面の簡単な説明 図１において、i）はシアニドカリウム、重炭酸カリウム、水を示す、 ii）は塩酸／水／ジオキサンを示す、 iii）はドライ塩酸／メタノールを示す、 iv）はＢｏｃ2Ｏ／ＴＨＦ／ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏを示す、 ｖ）は水酸化リチウム／メタノール／水を示す、 vi）はダウックス−５０（Dowex-50）酸型を示す、 vii）はＢ4-ＮＨ2／ＢＯＰ／ＤＭＦを示す、ここでＢ4は式Ｉに関して定義した ものと同じものである、 viii）はＴＦＡ／メチレンクロライドを示す、 ix）はＢｏｃ-Ｐｒｏ-ＯＨ／ＢＯＰ／ＤＭＦを示す、 ｘ）はＢｏｃ-ＡｓｐBn-ＯＨ／ＢＯＰ／ＤＭＦを示す、 xi）は修正モファット条件（modified Moffatt conditions）を示す、および xii）は炭素上のＨ2／ＰｄまたはＨＦ／アニソールのどちらかを示す。発明の詳細な説明 好ましい化合物 本発明の化合物は以下の式Ｉａに示されるごとき部分に分けて考えられる： Ｐ1はアルギニン残基に該当する。Ｐ2はプロリン残基、トランス−４−ヒドロキ シプロリン残基、グリシン残基、イソロイシン残基および他の上記に示したアミ ノ酸残基に該当する。Ｐ3はアスパラギン酸残基、アスパラギン酸エステル残基 、グリシンアミノ酸残基、グルタミン酸残基、グルタミン酸エステル残基、メチ オニンスルホン残基、置換もしくは非置換テトラゾールでβ置換されたアラニン 残基、および上記の他のアミノ酸またはその誘導体に該当する。特定の化合物に おいて、Ｐ4およびＰ1’のＡ1とＡ4基はそれぞれ特異的な酵素によって選択され 、選択的な阻害を示す。 他の点においては、本発明はＰ3位にアスパラギン酸残基、アスパラギン酸の 適当なエステル誘導体、メチオニンスルホン残基、または、置換もしくは非置換 テトラゾールでβ−置換されたアラニン残基を含む式Ｉの化合物がインビトロ凝 血に対する高活性の阻害剤であるという驚くべき発見に基づくものである。これ らのうちのある化合物は、トロンビン阻害のＩＣ50が１０ｎｍ以下であった（実 施例Ａ参照）。 式Ｉの化合物のうち、生理的なｐＨにおいて負電荷を有するものは、インビボ 抗トロンビン剤として特に有用である。かかる化合物にはいくつかの方法で負電 荷を導入することができる。式Ｉの化合物のＰ3位にアスパラギン酸残基または 、非置換テトラゾールでβ置換されたアラニン残基を有するものは直接的にかか る負電荷を有する。式Ｉの化合物であって、Ｐ3位にメチオニンスルホン残基、 アスパラギン酸の適当なエステル誘導体、または、置換テトラゾール誘導体でβ 置 換されたアラニン誘導体は、他のものより有利に生理的ｐＨにおいてイオン化し 得る基を有し、これによって負電荷を有することとなる。かかる負電荷基にはカ ルボキシル基、スルホネート基または非置換テトラゾール基が含まれ、ひとつの アプローチとして、これらをＰ1’位に導入してもよい。 アスパラギン酸の適当なエステル誘導体にはインビボで切断されて相当するア スパラギン酸誘導体となるものを含む。かかるエステルは改善された生物許容性 を示し、循環中においてより長い半減期を示す。式Ｉの好ましい化合物には、好 ましくは、活性の強度および／または選択性を増強するように選択された、疎水 性基であるＡ1基を有する。本発明の化合物は以下の式Ｉ： で示される化合物を含む。 本発明の化合物には、式Ｉ中Ａ1がＲ1-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｎ Ｈ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｓ（Ｏ2）-、Ｒ1-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-またはＲ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）- であるものを含む。好ましい化合物にはＡ1がＲ1-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｏ-Ｃ（Ｏ）- またはＲ1-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-であるものを含む。 本発明の化合物には式中、Ｒ1が１から約１２炭素原子のアルキル基、 約３から約６炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子の所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1およびＸ2にて ジ置換されていてもよいアリール基、 炭素原子約６から約１５であり所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1とＸ2によ ってジ置換されていてよいアラルキル基、 炭素原子数約８から約１５であって所望によりＸ1でモノ置換または所望によ りＸ1およびＸ2でジ置換されていてよいアラルケニル基、 炭素原子１から１２のパーフルオロアルキル基、 炭素原子約６から約１４のパーフルオロアリール基、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル基、 （式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ1-、 ＨＯ-、Ｙ1Ｏ-、ＮＨ2-、Ｙ1-ＮＨ-、（Ｙ1，Ｙ2）Ｎ-、Ｙ1-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、 ＨＳ-、Ｙ1-Ｓ-、Ｙ1-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ1Ｓ（Ｏ2）-、ＨＯ-Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ1-Ｏ-Ｓ （Ｏ2）-、ＮＨ2-Ｓ（Ｏ2）-およびＹ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択さ れる、 （式中、Ｙ1とＹ2は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１か ら約１２炭素原子のアルキル基、約６から約１４炭素原子のアリール基および約 ６から約１５炭素原子のアラルキル基からなる群から選択される。）)。 好ましい化合物にはＲ1が１から約１２炭素原子のアルキル基；約６から約１ ４炭素原子の所望によりＸ1でモノ置換またはＸ1およびＸ2にてジ置換されてい てもよいアリール基、炭素原子約６から約１５であり所望によりＸ1でモノ置換 または所望によりＸ1とＸ2によってジ置換されていてよいアラルキル基であるも のを含む。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、１，１−ジメチルエチル 、プロピル２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチ ルブチル、１−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロ ペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよび アダマンチルメチルが含まれる。好ましいアリール基にはフェニル、ナフチル、 ビフェニル、２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好 ましいアラルキル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフ ェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび ２−フェニルエチレンが含まれる。 特に好ましい化合物には、Ｒ1が１，１-ジメチルエチル、２，２-ジメチルプ ロ ピル、ブチル、３-メチルブチル、１-プロピルブチル、フェニルメチルまたはナ フチルである化合物を含む。 本発明の化合物は式Ｉ中Ａ2が水素、 であるものを含む。 （式中、ｍは１、２または３である； ｎは０、１、２、３または４である； Ｒ2は１から約１２炭素原子のアルキル基、約３から約６の炭素原子のアルケ ニル基、約６から約１４炭素原子のアリール基、約６から約１５炭素原子のアラ ルキル基または約８から約１５炭素原子のアラルケニル基である；および Ｒ3は水素、１から約４炭素原子のアルキル基、約６から約１４炭素原子のア リール基、約６から約１５炭素原子のアラルキル基、または、-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ） - ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3およ び-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基によって置換された １から約４炭素原子のアルキル基、 である。 好ましいアルキル基にはメチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル ２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル、 １−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマンチ ルメチルが含まれる。好ましいアルケニル基には、２-プロペニル、３-ブテニル 、１-ペンテニル、２-ペンテニル、５-ヘキセニルおよび２-シクロペンテニル基 が含まれる。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリ ジル、２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好ましい アラルキル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフェニル メチル、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび２−フ ェニルエチレンが含まれる。 好ましい化合物には、Ａ2が以下： または水素 （式中、ｍは１または２であり、Ｒ2がある場合にはＲ2は１から１２炭素原子の アルキル基である。）であるものを含む。特に好ましい化合物はｍが１であり、 ある場合にはＲ2がメチルである化合物である。 本発明の化合物にはＡ3がＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン 、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換さ れた Ｌ-リジン、Ｌ-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2-Ｓ （Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルアラ ニン、Ｌ-プロリン、Ｌ-バリンまたはトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンであ る化合物を含む。（式中、Ｒ2は１から約１２炭素原子のアルキル基、約３から 約６の炭素原子のアルケニル基、約６から約１４炭素原子のアリール基、約６か ら約１５炭素原子のアラルキル基または約８から約１５炭素原子のアラルケニル 基である。） 好ましい化合物にはＡ3がグリシン、Ｌ−ロイシンまたはプロリンであるもの を含む。 特に好ましい化合物にはＡ3がプロリンであるものを含む。 本発明の化合物にはＡ4が （式中、 （i） ｐおよびｑはそれぞれ独立して１から５の整数であって、ｐ＋ｑが４か ら８となるように選択される； （ii） Ｒ4は所望により１から約４炭素原子のアルキル基、１から約４炭素原 子のアルコキシ基、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-Ｏ Ｈ、-ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群から選択される１または２の置換基で置換さ れている約６から約１４炭素原子のアリール基である； （iii） Ｒ5は約６から約１４炭素原子のアリール基である； （iv） Ｒ6は水素および１から約４炭素原子のアルキル基からなる群から選択 さ れる； （v） Ｒ7は水素； １から約４炭素原子のアルキル基； 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、- ＮＯ2、-ＣＦ3、約１から約４炭素原子のアルキル基および１から約４炭素原子 のアルコキシ基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されている 約６から約１４炭素原子のアリール基； 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、- ＮＯ2、-ＣＦ3、約１から約４炭素原子のアルキル基および１から約４炭素原子 のアルコキシ基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されている 約６から約１４炭素原子のアラルキル基；および、 -ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、- Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基 によって置換された１から約４炭素原子のアルキル基、 からなる群から選択される； （vi） Ｒ8は１から約１２炭素原子のアルキル基、所望によりＸ3にてモノ置換 されているかまたは所望によりＸ3とＸ4にてジ置換されている約６から約１４炭 素原子のアリール基および所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたは所望 によりＸ3とＸ4にてジ置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル基か らなる群から選択される、 （Ｘ3およびＸ4は独立して-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ2）-ＯＨ からなる群から選択される）；および （vii） ｒは０、１、２または３である。） である化合物を含有する。 好ましいアルキル基には、メチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピ ル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチ ル、１−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチ ルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマ ンチルメチルが含まれる。好ましいアルケニル基には、２−プロペニル、３−ブ テニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニルおよび２−シクロペ ンテニル基が含まれる。好ましいアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニ ル、２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好ましいア ラルキル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフェニルメ チル、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび２−フェ ニルエチレン基が含まれる。好ましい置換アルキルにはカルボキシメチル、カル ボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチルお よびカルボキシヘキシル基が含まれる。 好ましい化合物にはＡ4が以下のもの を含む。 特に好ましい化合物はＲ6もしくはＲ7、またはその両方が水素であり、ｒが０ 、および適切なＲ8がベンジルまたは２−フェニルエチルである化合物である。 本発明の好ましい化合物としては以下のものを含む： 他の観点からすると、本発明は式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩を提供 する。「薬理学的に許容される塩」の用語に規定される範囲には、本発明の化合 物と有機または無機酸との組み合わせから誘導される本発明の塩を含む。実際、 塩の使用は塩基の使用と等しい。本発明の化合物は遊離の塩基および塩の両方の 形態で有用であり、塩及び塩基の両方の形態はいずれも本発明の範囲に含まれる 。塩には、例えば塩酸、臭酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸および他の適当な酸付 加塩が例示される酸付加塩を含む。 さらに他の観点においては、本発明は式Ｉで示される化合物を製造する中間体 として有用な化合物を提供する。この中間体は以下の式： によって示される。本発明の化合物には式中、 Ｂ1が、Ｒ9-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｓ（Ｏ2 ）-、Ｒ9-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-またはＲ9-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-であるものが含まれる。好 ましい化合物にはＢ1がＲ9-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9Ｏ-Ｃ（Ｏ）-またはＲ９-Ｓ（Ｏ2）- である化合物を含む。 本発明の化合物にはＲ9が１から約１２炭素原子のアルキル基、 約３から約６炭素原子のアルケニル基、 約６から約１４炭素原子の所望によりＸ5でモノ置換または所望によりＸ5および Ｘ6にてジ置換されているアリール基、 炭素原子約６から約１５であり所望によりＸ5でモノ置換または所望によりＸ5と Ｘ6によってジ置換されているアリール基、 炭素原子数約６から約１５であって所望によりＸ5でモノ置換または所望により Ｘ5およびＸ6でジ置換されているアラルキル基、 炭素原子数約８から約１５であって所望によりＸ5でモノ置換または所望により Ｘ5およびＸ6でジ置換されているアラルケニル基、 炭素原子１から１２のパーフルオロアルキル基、 炭素原子約６から約１４のパーフルオロアリール基、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル、 （式中、Ｘ5とＸ6はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ3-、Ｙ3- Ｏ-、Ｙ3Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｙ4）-、（Ｙ3，Ｙ4）Ｎ-、 Ｙ3-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3-Ｓ-、Ｙ3-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ3Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ3-Ｏ-Ｓ（Ｏ2 ）-、ＮＨ2-Ｓ（Ｏ2）-およびＹ3-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される 、 （式中、Ｙ3とＹ4は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、約６ から約１４炭素原子のアリール基、約６から約１５炭素原子のアラルキル基およ び、所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基により置換されて いる炭素原子１から約１２のアルキル基からなる群から選択される））である化 合物が含まれる。 好ましい化合物にはＲ9が１から約１２炭素原子のアルキル基；所望によりＸ5 でモノ置換されているかまたは所望によりＸ5とＸ6でジ置換されている約６から 約１４炭素原子のアリール基または所望によりＸ5でモノ置換されているかまた は所望によりＸ5とＸ6でジ置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル 基である化合物を含む。 好ましいアルキル基には、メチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピ ル２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル 、 １−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマンチ ルメチルが含まれる。好ましいアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニル 、２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好ましいアラ ルキル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフェニルメチ ル、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび２−フェニ ルエチレンが含まれる。 特に好ましい化合物はＲ9が１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロ ピル、ブチル、３−メチルブチル、１−プロピルブチル、フェニルメチルまたは ナフチルである化合物を含む。 本発明の化合物には、Ｂ2が水素、 である化合物を含む。 （式中、Ｓは１、２または３； ｔは０、１、２、３または４； Ｒ10は約３から約６の炭素原子のアルケニル基、約６から約１４炭素原子のア リール基、約６から約１５炭素原子のアラルキル基、約８から約１５炭素原子の アラルケニル基または、所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ 基でモノ置換されている１から約１２炭素原子のアルキル基である； Ｒ11は水素、１から約４炭素原子のアルキル基、約６から約１４炭素原子のア リール基、約６から約１５炭素原子のアラルキル基、または-ＯＲ10、-Ｃ（Ｏ） -Ｒ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3およ び-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基によって置換された １から約４炭素原子のアルキル基である。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、 ２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル、 １−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマンチ ルメチルが含まれる。好ましいアルケニル基には、２−プロペニル、３−ブテニ ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニルおよび２−シクロペンテ ニル基が含まれる。好ましいアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニル、 ２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好ましいアラル キル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフェニルメチル 、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび２−フェニル エチレンが含まれる。好ましいアラルキルオキシ基にはベンジルオキシメチル基 を含む。 好ましい化合物にはＢ2が水素、Ｒ10、-（ＣＨ2）s-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ10、 または-（ＣＨ2）s-Ｓ（Ｏ2）-Ｒ10 （式中、ｓは１または２であり、Ｒ10は所望により約６から約１５炭素原子のア ラルキルオキシ基でモノ置換された炭素原子１から約１２のアルキル基である） である化合物を含む。 特に好ましい化合物にはＲ10がメチルまたはベンジルオキシメチルである化合 物を含む。 本発明の化合物にはＢ3がＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン 、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換さ れたＬ-リジン、-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2- Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルア ラニン、Ｌ-プロリン、Ｌ-バリン、または４-ヒドロキシル基がＲ12-Ｏ-Ｃ（Ｏ ）-で置換されているトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン（式中、Ｒ12は１か ら約１２炭素原子のアルキル基および約６から約１５炭素原子のアラルキル基か らなる群から選択される）である化合物を含む 好ましいアルキル基にはメチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル 、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル 、１−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマン チルメチルが含まれる。好ましいアラルキル基にはフェニルメチル、ジフェニル メチル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、α-フェ ニルメチルフェニルおよび２−フェニルエチレン基が含まれる。 好ましい化合物はＢ3がグリシン、Ｌ−イソロイシンまたはプロリンである化 合物を含む。 特に好ましい化合物にはＢ3がプロリンである化合物が含まれる。 本発明の化合物にはＢ4が （式中、ｕおよびｖはそれぞれ独立して１から５の整数から、ｕ＋ｖが４から８ となるように選択される； Ｒ13は所望により１から約４炭素原子のアルキル基、１から約４炭素原子のア ルコキシ基、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フ ルオロ、-Ｏ-Ｘ7、-ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群から独立してそれぞれ選択さ れる１または２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール基 である； Ｒ14は約６から約１４炭素原子のアリール基である； Ｒ15は水素および１から約４炭素原子のアルキル基からなる群から選択される ； Ｒ16は水素、１から約４炭素原子のアルキル基、 所望により-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＸ8、-Ｃ（Ｏ）-ＯＸ8、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フル オロ、-Ｏ-Ｘ8、-ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキル基および１か ら約４炭素原子のアルコキシ基からなる群から独立してそれぞれ選択される１ま たは２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール基； 所望により、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＸ9、-Ｃ（Ｏ）-ＯＸ9、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フ ルオロ、-Ｏ-Ｘ9、-ＮＯ2、-ＣＦ3、約１から約４炭素原子のアルキル基および １から約４炭素原子のアルコキシ基からなる群から夫々独立して選択される１ま たは２の置換基で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル基；また は -Ｏ-Ｘ10、-Ｃ（Ｏ）-ＯＸ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3 、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置 換基によって置換されている１から約４炭素原子のアルキル基、 （式中、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は独立して１から４炭素原子のアルキル基、 約６から約１４炭素原子のアリール基および約６から約１５炭素原子のアラルキ ル基からそれぞれ独立して選択される）である。 Ｒ17は１から約４炭素原子のアルキル基または約６から１５炭素原子のアラル キル基である； Ｒ18は所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基でモノ置換さ れている１から約１２炭素原子のアルキル基である； Ｒ19は水素、 所望によりＸ11にてモノ置換されているかまたはＸ11とＸ12にてジ置換されてい る約６から約１４炭素原子のアリール基； または所望によりＸ11にてモノ置換されているかまたはＸ11とＸ12にてジ置換さ れている約６から約１５炭素原子のアラルキル基である （式中、Ｘ11およびＸ12は-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ17、-Ｓ（Ｏ2）-Ｏ-Ｒ17 からなる群からそれぞれ独立して選択される） ｗは０、１、２、３、４、または５である） である化合物が含まれる。 好ましいアルキル基にはメチル、エチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル ２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル、 １−プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルおよびアダマンチ ルメチルが含まれる。好ましいアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニル 、 ２−チエニル、２−ピロロリルおよび２−フリル基が含まれる。好ましいアラル キル基にはフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ビフェニルメチル 、ナフチル、ナフチルメチル、α−フェニルメチルフェニルおよび２−フェニル エチレンが含まれる。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エチルオキシ、プロ ピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシおよびペンチルオキシ、ヘキシル オキシを含む。好ましいアラルキルオキシ基にはベンジルオキシメチル基を含む 。 好ましい化合物には、Ｂ4が である化合物が含まれる。 特に好ましい化合物はＲ15もしくはＲ16またはその両方が水素、ｗが０、Ｒ17 がベンジル、Ｒ18がベンジルオキシメチルまたはメチル、Ｒ19がベンジルまたは ２−フェニルエチルである化合物である。好ましい化合物の製造 式Ｉの好ましい化合物は、液相方法を用いて容易に合成し得る。 本発明の式Ｉの化合物を合成する方法のひとつは、α-アミノ基を保護したア ミノ酸を「活性化」した誘導体、すなわち、α-ケトアミド官能基を有する標的 アミノ酸またはペプチドのＮ末端のαアミノ基との反応に対する感受性を高めた 誘導体へと転換する操作を含む。例えば、α-アミノ基が保護された（Ｎ-保護） アミノ酸を、Ｎ-保護アミノ酸とエチルクロロホルメート、ピバロイルクロライ ド（pivaloyl chloride）もしくは類似の酸クロライドとを反応させることによ って混合無水物へと転化させ得る。または、α-アミノ基保護アミノ酸のカルボ キシル基を２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェノール エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ −ヒドロキシスクシンイミドエステルまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール から合成されたエステルのごとき活性エステルへと転換させ得る。 他のカップリング法には、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミドまたは Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミドのごとき適当なカップリング剤を用 いる方法が含まれる。他の適したカップリング剤はグロスとマイネンホッファー の「ザ・ペプチド：アナリシス、ストラクチャー、バイオロジー」第１巻：ペプ チド結合生成のための主な方法（アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、１９ ７９）に開示されている。 本発明の化合物の合成に用いられる、α-ケトアミド基で保護されている標的 アミノ酸またはペプチドのα-アミノ基は、カップリング反応の間、反応性、非 保護、側鎖官能基の副反応を防止するため、選択的に脱保護化される。さらに、 反応性側鎖官能基（例えば、アミノ、カルボキシル、グアニジニル、ヒドロキシ ル、およびスルフヒドリル基）もまた、適当な保護基によってカップリング反応 の初期および続く段階において生じる化学反応から保護しなくてはならない。適 当な保護基は、当業者に公知であり、グロスとマイネンホッファーのザ・ペプチ ド：アナリシス、ストラクチャー、バイオロジー」第３巻：ペプチド合成におけ る官能基の保護（アカデミック・プレス、ニュー・ヨーク、１９８１）に開示さ れている。 式Ｉの化合物の合成のために使用するのに適当するα-アミノ基および反応性 側鎖の保護基を選択するにあたって、以下のことを考慮に入れなくてはならない 。α-アミノ基の保護基としては、（ａ）α-アミノ官能基をカップリング反応に 用いる条件下において不活性にする（すなわち反応しないようにする）、（ｂ） カップリング反応の後に、側鎖の保護基がはずれず、ペプチドフラグメントの構 造が変わらない条件下で容易に除くことができる、および（ｃ）カップリングの 直前の活性化においてラセミ化の可能性を最小にするあるいは完全に除くもので あるべきである。アミノ酸側鎖保護基としては、（ａ）カップリング反応に用い る条件下において側鎖官能基を不活性にする、（ｂ）α-アミノ基の保護基を除 く条件下において安定である、そして（ｃ）所望のペプチドが完成した際に、ペ プチド鎖の構造を変えない反応条件において容易にはずすことができるものであ るべきである。 当業者にとっては、液相ペプチド合成において有用であると知られている保護 基は、該保護基を除くための剤との反応性が様々であることは明らかである。例 えば、トリフェニルメチルおよび２-（ｐ-ビフェニルイル）イソプロピルオキシ カルボニルのごときある種の保護基は非常にはずれやすく、穏やかな酸性条件下 で切断される。一方、ｔ−アミノカルボニル、アダマンチル−オキシカルボニル およびｐ−メトキシベンキシルオキシカルボニルのごときその他の保護基ははず れにくく、トリフルオロ酢酸、塩酸または酢酸中のボロントリフルオライドのご ときすこし強い酸を用いて除かなくてはならない。ベンキシルオキシカルボニル 、ハロベンキシルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルシク ロアルキルオキシカルボニル、およびイソプロピルオキシカルボニルのごときそ の他の保護基はさらにはずれにくく、フッ酸、臭酸またはボロントリフルオロア セテートのトリフルオロ酢酸溶液のごとき強酸を保護基の除去に用いなくてはな らない。 通常用いられるアミノ酸保護基には以下のものを含む （１）α−アミノ基の保護：（ａ）フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆ ＭＯＣ）のごとき芳香族ウレタン型保護基；（ｂ）ｔ−ブチルオキシカルボニル 、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビ フェニルイル）イソプロピルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよび 類似の化合物のごとき脂肪族ウレタン型保護基；（ｃ）シクロ−ペンチルオキシ カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシ−カ ルボニルのごときシクロアルキルウレタン型保護基；および（ｄ）アリルオキシ カルボニル。好ましいα-アミノ基の保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル またはフルオレニルメチルオキシカルボニルが含まれる。 （２）リジンの側鎖アミノ基の保護：保護基として、ｔ−ブチルオキシカルボ ニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル等、上記（１）に挙げたものいずれ をも含む。 （３）アルギニン側鎖のグアジニン基の保護：好ましい保護基としては、ニト ロ、カルボベンジルオキシまたは２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン− ６−スルホニルまたは２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニルスルホニ ルを含む。 （４）セリン、スレオニンまたはチロシンのヒドロキシル基の保護：保護基と しては、例えばｔ−ブチル；ベンジル；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン ジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルおよび２，６−ジクロロベンジ ルのごとき置換ベンジル基を含む。 （５）アスパラギン酸又はグルタミン酸のカルボキシル基の保護：保護基には 、例えばｔ−ブチル、インダン−５−イルまたは好ましくはベンジル基を用いた エステル化による保護を含む。 （６）ヒスチジンのイミダゾール性窒素の保護：好ましい保護基にはベンジル オキシメチル基を含む。 （７）チロシンのフェノール性水酸基の保護：テトラヒドロピラニル、第３ブ チルトリチル、ベンジル、クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび２，６− ジクロロベンジルが好ましく用いられる。好ましい保護基はブロモ−ベンジルオ キシカルボニルである。 （８）システイン側鎖のスルフヒドリル基の保護：トリチルが保護基として好 適に用いられる。 これらの化合物の製造に用いられる出発物質はアルドリッチ、バッケム・バイ オサイエンス・インコーポレイテッド、ノヴァ・バイオケミカルズおよびシグマ 社から容易に入手し得る。 好ましい反応スキームに従い、式Ｉの化合物は以下の手順によって製造する。 α−ケトアミド官能基に保護されているｔ−ブチルカルボニル−保護アミノ酸も しくはペプチドからα−アミノ基の保護基を、トリフルオロ酢酸のメチレンクロ ライド溶液またはトリフルオロ酢酸のみを用いて除去する。脱保護は約０℃から 室温程度の温度で行う。特定のα−アミノ保護基を除くための他の好ましい切断 試薬には、塩酸のジオキサン溶液のごときものを用いることができる。 α-アミノ保護基をアミノ酸またはペプチドから除いた後、α-アミノ基および 側鎖を保護した所望のアミノ酸を、このα-アミノ脱保護アミノ酸もしくはペプ チドとカップリングさせる。さらにα-アミノ基と側鎖を保護したアミノ酸を段 階的に、所望の順番に、所望の配列が完成するまでカップリングさせる。合成に おいて各アミノ酸を別個に結合させる代わりに、いくつかのアミノ酸をお互いに カップリングさせてペプチドフラグメントを得、その後に標的アミノ酸類縁体と カップリングさせる方法も用いられる。カップリング操作が完了した後、生成し たペプチドアナログは式Ｉの化合物を得るために脱保護する。適当なカップリン グ試薬を選択することは、当業者であれば通常行っていることである。特に好ま しいカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ イソプロピルカルボジイミドまたはＢＯＰが挙げられる。 本発明の式Ｉで示される化合物は、図１および以下に説明する好適な液相法に おいて、式１１で示される中間体を用いて合成される。 ステップＡ：保護されたアルギニンアルデヒド（１）のアルデヒド官能基を化 学的にα-ヒドロキシ酢酸基に置換してアルギニンの保護されたα-ヒドロキシ酢 酸アナログ（６）を合成する。実施例２および４はアルデヒド基からα-ヒドロ キシ酢酸基への転換についての一連の反応を示す。 ステップＢ：中間体（６）上に新たに導入されたカルボキシ基は、ＢＯＰを用 いていずれの好ましく置換されているアミンとでもカップリングしてアミド（７ ）を生成し得るが、アミンとしては実施例５の２−フェニルエチルアミンまたは 実施例１８の３−フェニルプロピルアミンのごときアミン、または実施例２５の 保護されたアミノ酸が例示される。アミンとしては他の反応性基が保護されてい る、十分に反応性を有するアミンであればよい。 ステップＣ：好ましく保護されているアミノ酸またはペプチドもしくはペプチ ドアナログの、Ｎ−末端の保護をはずした後、（７）にカップリングさせる。実 施例６、９、１４および１６は様々なＮ−保護アスパラチル−（β−ベンジルエ ステル）−プロリル誘導体をアミド（７）へカップリングさせて、実施例６、９ 、１２、１５、および１９に例示されているごときアルギニンのα-ヒドロキシ カルボン酸アナログを得る反応を記載している。 ステップＤ：得られた誘導体のα-ヒドロキシ基を改良モファット条件（modi- fied Moffat conditions）下で酸化してケト基を得る。これによって、本発明の 中間体の一例である、誘導体に対応するα-ケトアミド誘導体が得られる。この 中間体の例は実施例７、１０、１３、１６、および２０に記載している。 ステップＥ：α-ケトアミド誘導体上の保護基を、触媒的な水素付加処理（Ｈ2 ／Ｐｄ）炭素上）またはＨＦ／アニソールを用いるＨＦ脱保護によって除いて本 発明の化合物を得る。かかる化合物の例は実施例８、１１、１４、１７および２ １に記載されているものである。 本発明の化合物の精製は典型的には精製用（preparative）ＨＰＬＣ（逆相Ｈ ＰＬＣを含む）または他の既知のクロマトグラフィー、アフィニティークロマト グラフィー（モノクローナル抗体カラムを含む）を用いてまたは向流分配等を用 いて行う。利用および処方 本発明は式Ｉの新規化合物、その薬理学的に許容される塩およびこれらから調 製される組成物を提供する。これらの化合物および薬理学的組成物は血液凝固性 プロテアーゼ類の阻害剤として、インビトロおよびインビボの両方において有用 である。「発明の背景と導入」の箇所で述べたように、第Ｘａ因子によって触媒 されるトロンビンの生成反応は、血液凝固カスケードの最後から２番目の反応で あり、最終的にフィブリン凝血塊が生成する内因性および外因性凝血経路の両方 において通常に生じる反応である。当該因子および他の活性化された血液凝固因 子の阻害剤は従って、フィブリンの蓄積、血栓の生成および血液凝固タンパク質 の消費を阻害する。 活性化された血液凝固プロテアーゼの阻害剤は、心筋梗塞、不安定アンギナ、 伝染性血管内凝血および、静脈血栓による合併症のごとき血栓生成の不良の治療 剤として有用である。この阻害剤は酵素的血管内血栓溶解および経皮性血管拡張 再生手術の後の血栓の再発を防止するための補助薬もしくは抱合薬としても有用 である。さらに、第Ｘａ因子の特異的阻害剤は、ある種の癌の転移を抑制するの にも有用であることが、ツジンスキーら「アンチスタシン、転移と血液凝固の阻 害剤の単離と分析」、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２６ ２ ：９７１８−９７２３（１９８７）およびブランカンプら、「ギランテンズ： 南アメリカの蛭であるヘメンテリア・ギリアニイ由来の抗凝血、抗転移タンパク 質」ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン、１１ ５ ：８９−９７（１９９０）。 哺乳類において、インビボ使用には、活性化された血液凝固性プロテアーゼが 存在するために生じる血管内のフィブリン凝血塊の生成の防止、血栓症的障害に よる血栓の生成の防止、およびブロックされた血管を掃除するための化学的もし くは外科的な治療の後の血栓の再発を防止のために、これらの化合物および組成 物を治療剤として投与することを含む。さらに、該化合物、その塩およびこれよ り誘導される様々な組成物は、哺乳類型の癌の転移を抑制するのにも有用である 。 本発明の化合物のインビトロ阻害活性は、酵素阻害アッセイにて示される。試 験化合物を適当なアッセイ緩衝液へ溶解し、アッセイ条件下における被検化合物 の濃度が０から約１００ｍＭの間となる溶液を得る。アッセイしようとする酵素 を所定の濃度の試験化合物を含有する溶液中へ添加する。一定の時間インキュベ ーションした後、酵素に対する合成基質を添加する。特定の基質濃度における基 質のターンオーバー速度を分光分析によって測定した。このデータは試験化合物 の阻害定数Ｋｉを求めるのに用いられる。実施例Ａは実施例８、１７および２１ の化合物がヒトα-トロンビンの強力な阻害剤であることを示す。これらの化合 物はそれぞれ１１、１．５および５．５ナノモルのＫｉ値を示した。これらのア ッセイの結果は式Ｉの化合物がトロンビンの阻害剤としてインビトロで有用であ ることを示す。これらのインビトロのアッセイによってまた、インビボ活性が誘 導され得ると考えられる。 式Ｉの化合物のラット急性血栓症モデルにおけるインビボ阻害活性を調べた（ 実施例Ｂ参照）。試験化合物を適当な希釈剤にて希釈し、試験溶液を得た。試験 溶液をラットへ注射して抗血栓作用を調べた。実施例Ｂは実施例８の化合物が哺 乳類においてインビボ抗血栓活性を有することを示す。本発明の化合物は血栓生 成の阻害剤として有用である。 従って、ひとつの観点において本発明は、哺乳類における血栓の異常生成に特 徴付けられる疾患の予防または治療方法を提供するものである。本発明の化合物 または組成物の薬剤的効果量は、投与経路、治療する哺乳動物の種類および治療 しようとする特定の哺乳動物の生理的性質によって決まる用量である。この用量 は、最適な効果が得られるように調整されるが、体重、食餌、同時に行う投薬、 および医療の分野の当業者に認識されている他の要因によって変ってくる。 本発明の方法を行うにあたって、本発明の化合物または組成物は単独で、もし くはそれぞれを組み合わせてまたは他の治療用もしくは診断用剤と組み合わせて 用いてもよい。本発明の化合物は、通常、哺乳類、好ましくはヒトにおいてイン ビボまたはインビトロに用い得る。インビボで用いる場合、化合物もしくは組成 物を哺乳類へ様々な投与経路にて投与し得、非経口的に、静脈内、皮下、筋肉内 、経結腸、経直腸、経鼻または腹腔内に、様々な製剤形を用いて投与し得る。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療効果量またはその薬理学的に許容される 塩を、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなる、保存し、その後に投 与するために調整された薬剤組成物を提供する。 式Ｉの化合物またはその製剤的に許容される塩の治療効果量は、投与経路、治 療する哺乳類の種類、治療しようとする特定の哺乳類の生理学的特徴に依存して 定まる用量である。医療分野の当業者であれば、治療薬の各成分が薬の吸収に対 して、治療効果量となるように、薬学的に許容し得る担体または希釈剤中に含ま せる量に影響する、異なる性質を有していることを認識しているはずである。ア ンセル、「製剤と投与経路」イントロダクション・トゥー・ファーマシュウティ カル・ドサージ・フォームス第４版、第４９〜６２頁、レア・アンド・フェビガ ー、フィラデルフィア（１９８５）。 当業者には容易にわかるように、投与するのに有用なインビボ用量および投与 方法は、年令、体重および治療する哺乳動物の種、使用する特定の化合物および 該化合物が使用される特定の目的によって変化する。有効量のレベル、すなわち 所望の結果を得るのに必要な用量レベルを決定することは当業者の通常業務であ る。典型的には化合物の投与は低用量レベルから開始し、所望の効果が得られる まで用量のレベルを上げて行く。 本発明の化合物、製剤的に許容され得るその塩を、製剤的に許容される担体ま たは希釈剤中に含有させる場合のその用量は、所望の効果および治療によってお よそ定まる。典型的には、体重あたり０．０１ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの 間、好ましくは体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間の用量 である。投与は、好ましくは毎日の主薬として静脈内投与として、非経口的に行 う。 式Ｉの化合物は経口投与のためのタブレット、カプセルまたはエリキシル；経 直腸投与のための座薬；注射による投与のための滅菌溶液、懸濁液；およびこれ らの類似の剤形にしてもよい。注射液は液体溶液もしくは懸濁液、注射の前に液 体内で溶液もしくは懸濁液とするのに適した固形剤、またはエマルションのいず れかの従来からの製剤にて調製すればよい。好ましい賦形剤としては、例えば水 、生理的食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レクチン、アル ブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン、塩酸およびこれらの類似のもの が挙げられる。さらに、所望であれば注射用剤組成物には、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤 およびその類似物のごとき少量の無毒性補助薬を含有させていてもよい。アンセ ル、 イントロダクション・トゥー・ファーマシューティカル・ドサージ・フォームス 第４版、１１７−３５８頁、レア・アンド・フェビガー、フィラデルフィア（１ ９８５）。また、所望であれば、吸収増強剤（例えは、リポソーム）を使用して もよい。 治療用途に対して許容される担体または希釈剤は、製薬関係者には良く知られ ており、例えばレミントンのファーマシューティカル・サエンシズ、マック・パ ブリッシング・カンパニー（ジェナーロ編集、１９８５）に記載されている。例 えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステ ルを保存剤として添加してもよい。同、１４４９頁。更に、抗酸化剤および懸濁 剤を含有させてもよい。同。 本発明の理解を助けるために、以下の実施例には一連の実験の結果を示した。 以下の実施例は本発明に関連するものであるが、もちろん、本発明の範囲を制限 するものではない。本発明のバリエーションは、現在知られていないかまたは後 に開発されるものも含めて、当業者の範囲内に入るものは、本明細書および請求 の範囲に記載した発明の範囲に入るものと見なされる。 実施例には実施例１から２９を含み、本発明の化合物の製造を図１の合成スキ ームに基づいて行う方法を開示する。実施例Ａには本発明の化合物の、トロンビ ン阻害剤としての活性を示す。実施例Ｂには本発明の化合物の哺乳動物における 、抗血栓剤としてのインビボ活性を示す。実施例 実施例１ α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロアルギニナルの製造 α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロアルギニナル（実施例１の化合物 ）の以下の製造法は、フェレンツェ（Fehrentz）、Ｊ．Ａ．およびカストロ（Ca stro）、Ｂ．シンシシス（Synthesis）、第６７６巻（１９８３年）の製造法の 変形である。 ＢＯＣ−Ｎg−ニトロアルギニンはカルビオケム社製のものを使用した。Ｎ− メチルピペリジン、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、イソブチルク ロロホルメートおよび水素化アルミニウムリチウムはアルドリッヒ（Aldrich） ・ケミカル社製のものを使用した。ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールお よびテトラヒドロフランはフィシャー・サイエンティック社製のものを使用した 。 Ｎ−メチルピペリジン１１．４ｍｌを、約０℃に冷却されているジクロロメタ ン７５ｍＬ中にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９．１７ｇ（９４ミ リモル）の攪拌されている懸濁物にゆっくり加えた。溶液を２０分間攪拌し、つ ぎの工程に使用するために冷却し続けた。 分離フラスコ中で、ＢＯＣ−Ｎg−ニトロアルギニン３０．０ｇ（９４ミリモ ル）をテトロヒドロフラン約１４００ｍＬ中で加熱して、溶解し、窒素下で０℃ に冷却した。Ｎ−メチルピペリジン１１．４ｍＬおよびイソブチルクロロホルメ ート１２．１４ｍＬ（９４ミリモル）を加え、混合物を１０分間攪拌した。上記 で製造された遊離ヒドロキシルアミン溶液を一部分に加え、反応混合物を一夜室 温で 攪拌した。 生じた沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフラン２００ｍＬで洗浄した 。真空下で約１５０ｍＬまで濾液を濃縮した後、酢酸エチル２００ｍＬを加えた 後、溶液を氷冷した。冷却した溶液を０．２Ｎ塩酸７５ｍＬで２回、０．５Ｎ水 酸化ナトリウム７５ｍＬで２回、ブライン７５ｍＬで１回洗浄し、ついで、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下での濃縮において、固体状ＢＯＣ−Ｎg− ニトロアルギニン−Ｎ−メチル−Ｏ−メチルカルボキサミド２２．７ｇ（７％収 率）を分離した。９：１ジクロロメタン／メタノール（シリカゲル）での薄層ク ロマトグラフ分析は１つのスポットを示した。 フラスコを窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却し、ついで１Ｍ水素化アルミ ニウムリチウム（テトラヒドロフラン中）および乾燥テトラヒドロフラン５００ ｍＬの７０ｍＬを入れた。乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中のＢＯＣ−Ｎg− ニトロアルギニン−Ｎ−メチル−Ｏ−メチルカルボキサミド６０ミリモルを含む 溶液をゆっくり加え、一方では反応混合物の温度を−５０℃に維持した。冷却浴 を取りはずすことによって０℃に温めた後、−３０℃に冷却し、同温度で２Ｎ硫 酸水素カリウム１００ｍＬ（０．２モル）を１０〜１５分間にわたって攪拌しな がら加えた。ついで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。濾過による沈殿物の 除去後に、濾液を真空下で１００ｍＬに濃縮した。濃縮物を酢酸エチル２００ｍ Ｌと合わせ、ついで、１Ｎ塩酸５０ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ Ｌで２回、ブライン５０ｍＬで１回洗浄し、ついで、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物１３．６ｇ（７０％）を得た。実施例２ Ｎ−（ニトログアニジノ−１−（Ｓ）−（シアノヒドロキシメチル）ブチル）− １−（１，１−ジメチルエトキシ）メタナミドの製造 テトラヒドロフラン６８０ｍＬ中α−Ｂｏｃ−Ｎg−ニトロアルギニナル（実 施例１の化合物）２５．２ｇの溶液を、水６８０ｍＬ中炭酸水素カリウム１３６ ｇ（１．３６ミリモル）およびシアン化カリウム２７．６ｇ（４２３ミリモル） の溶液に加えた。この２相混合物を３０分間激しく攪拌した。攪拌を中止し、相 を分離した。水相を酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。テトラヒドロフラン 相を酢酸エチル１０００ｍＬで希釈した。有機相を合わせ、水およびブラインで 逐次抽出した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、 白色泡状の上記の生成物２８．１ｇを得た。この物質はフラッシュクロマトグラ フィー（ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製可能であり、または つぎの工程へ直接用いることができる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３７（ ｓ，９Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．３５Ｈ），４．４ ８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．６５Ｈ）．実施例３ ６−ニトログアニジノ−３−（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ）メタナミド −２−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステルの製造 粗製シアノヒドリン（実施例２の化合物）２６．０ｇ（〜８３ミリモル）をジ オキサン４５０ｍＬ中に溶解し、濃塩酸水溶液４５０ｍＬを攪拌しながらゆっく りと加えた。この添加は激しいガスの発生を伴った。この溶液を加熱還流し、１ ５分間攪拌した。この期間後に、反応物を室温に冷却し、ついで真空下で濃縮し 、６−ニトログアニジノ−３−（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸塩酸 塩（図１の化合物３）の濃い茶色のシロップを得た。 上記から粗製アミノ酸３（図１）を真空下でメタノールから数回濃縮し、つい でメタノール中飽和無水塩酸７５０ｍＬ中に溶解した。この懸濁物を３時間還流 し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。これから濃茶色のシロップとして粗製６ −ニトログアニジノ−３−（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸メチルエ ステル塩酸塩（図１の化合物４）を得た。これを直接次の工程で使用した。 上記からのアミノエステル（図１の化合物４）を飽和炭酸水素ナトリウム３０ ０ｍＬとテトラヒドロフラン３００ｍＬの混合物中に溶解した。この混合物をジ −ｔ−ブチルジカルボネート（３０ｇ、１３７ミリモル）で処理し、１６時間激 しく激しく攪拌した。生じた混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。 有機相を水、ついでブラインで逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空下で小容量に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０ ％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、オフホワイト色の泡状の上記の 生成物１３．５ｇ（収率４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ１．４１ および１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３． ８２および３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｓ，０ ．６５Ｈ），４．３３（ｂｓ，０．３５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１ Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．実施例４ ６−ニトログアニジノ−３−（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ）メタナミイ ド−２−ヒドロキシヘキサン酸の製造 メタノール１００ｍＬ中の実施例３の化合物（５．０ｇ、１３．８ミリモル） の 溶液を１Ｍ水酸化リチウム１７ｍｌで処理した。この溶液を一夜攪拌し、ついで 、脱イオン水５０ｍＬ中ドゥエックス（Dowex）−５０樹脂Ｘ８ ４００（Ｈ+型 ）２０ｍＬで処理した。この溶液を１５分間攪拌し、ついで、同じ樹脂の４×４ ｃｍのカラムを通し、カラムを１：１メタノール：水で洗浄し、合わせた濾液を 真空下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解し、濃縮乾固 し、この方法をさらに２回繰り返し、オフホワイト色の泡状の標題化合物４．２ ｇ（収率８７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ１．４２および１．４２ （ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ ），４．１９（ｂｓ，０．６５Ｈ），４．３３（ｂｓ，０．３５Ｈ），４．１５ （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．６５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）．実施例５ の製造 実施例３の化合物１．０５ｇをメタノール２９ｍＬ中に攪拌しながら溶解した 。この溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍＬを加えた。１８時間後、 薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）は出発原料が存 在しないことを示した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液１．１ｍＬで中和し、真空下で 濃縮乾固した。ついで、生じた固体を攪拌しながらジメチルホルムアミド１５ｍ Ｌ中に溶解した。この溶液を２−フェニルエチルアミン０．３６４ｍＬ（２．９ ０ミリモル）、ＮＭＭ０．８６ｍＬ（７．８３ミリモル）およびＢＯＰ１．４１ ｇ（３．１９ミリモル）で逐次処理した。１８時間後、薄層クロマトグラフ分析 （１０％メタノール／ジクロロメタン）は酸に対応する物質が存在しないことを 示した。 反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に注ぎ、塩酸水溶液（７５ｍＬ）、水（ ７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ） で逐次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、 泡を得た。泡１．１８ｇ（９０％）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 １０％メタノール／ジクロロメタン）にかけた。Ｒf＝０．３３（２スポット、 １０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例６ の製造 ジクロロメタン１７ｍＬ中の実施例５の化合物（０．６７５ｇ、１．４９ミリ モル）の溶液に、トリフルオロ酢酸１７ｍＬを攪拌しながら加えた。３０分後に 、薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、開始原料 が存在しないことを示した。トリフルオロ酢酸塩をジエチルエーテル２００ｍＬ を加えることにより沈殿し、フリーザーで３時間冷却した。固体を濾過により除 去し、ジエチルエーテル７５ｍＬで濯いだ。生じた固体をジメチルホルムアミド ７ｍＬ中に攪拌しながら溶解し、この溶液をα−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−Ｌ−アスパルチル−（β−ベンジルエステル）−Ｌ−プロリン（実施例２４ の化合物）０．６２７ｇ（１．４９ミリモル）、ＮＭＭ０．４４ｍＬ（４．０２ ミリモル）およびＢＯＰ０．７２ｇ（１．６４ミリモル）で処理した。１８時間 後、薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）はトリフル オロ酢酸塩の存在を示さなかった。混合物を酢酸エチル３００ｍＬに加え、１Ｎ 塩酸水溶液７５ｍＬ、水７５ｍＬ）飽和炭酸水素ナトリウム７５ｍＬおよびブラ イン７５ ｍＬで逐次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１：９ ヘキサン／メタノ ール／ジクロロメタン）にかけた後、泡０．８９１ｇ（７９％）を得た。Ｒｆ＝ ０．２９（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例７ の製造 実施例６の化合物１．０ｇ（１．３２ミリモル）をジメチルスルホキシド１３ ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液をトルエン１３ｍＬおよびエチル−３ −（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩２．５３ｇ（１３．２ ３ミリモル）で処理し、ついでジクロロ酢酸０．４３ｍＬ（５．２９ミリモル） で処理した。１時間後、薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロ メタン）は新しいスポットを示したが、開始原料を示さなかった。混合物を酢酸 エチル５００ｍＬに加え、水２００ｍＬで２回、ブライン１５０ｍＬで洗浄した 。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、４：１：４ヘキサン／メタノール／ジクロロメタン） にかけ、泡状の標題化合物０．８３２ｇ（８３％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（１ ０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例８ の製造 実施例７の化合物０．５１２ｇ（０．６６７ミリモル）をメタノール５０ｍＬ 中に溶解した。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを含むパー（Ｐａｒｒ）容器 に加えた後、１Ｎ塩酸水溶液１．３２ｍＬ（１．３２ミリモル）を加えた。混合 物を１０ｐｓｉｇ水素雰囲気下１．５時間振盪した後、ＨＰＬＣ（逆相、１ｍＬ ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜８０％アセトニトリル／水、 ２０分プログラム、保持時間＝６．０９分）は完全な反応を示した。混合物を濾 過し、メタノール１０ｍＬで濯ぎ、真空下で濃縮した。生じた泡を分取ＨＰＬＣ （逆相、５０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０〜６０％アセ トニトリル／水、４０分プログラム）により精製した。適当な画分を合わせ、ア セトニトリルを真空下で除去した。残余液体を凍結および凍結乾燥し、白色の綿 毛状の粉末である標題化合物０．２５ｇ（３６％）を得た。質量分析は６１７． ３（計算値６１７．３）で所望の分子イオンを示した。実施例９ の製造 ジクロロメタン１４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１４ｍＬ中の実施例６の化合 物（０．５６６ｇ、０．７４９ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。４０分後、 薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）は開始原料の存 在を示さなかった。トルフルオロ酢酸塩をジエチルエーテル２００ｍＬを加える ことにより沈殿した。混合物を３時間フリーザーで冷却した。固体を濾過して除 去し、ジエチルエーテル７５ｍＬで濯ぎ、ジメチルホルムアミド４ｍＬ中に攪拌 しながら溶解し、４−メチルバレリアン酸０．０６２ｍＬ（０．７４９ミリモル ）およびＮＭＭ０．２ｍＬ（２．０２ミリモル）、ついでＢＯＰ０．３６ｇ（０ ．８２ミリモル）を加えた。１８時間後、薄層クロマトグラフ分析（１０％メタ ノール／ジクロロメタン）はトリフルオロ酢酸塩の存在を示さなかった。混合物 を酢酸エチル３００ｍＬに加え、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬ、飽 和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで逐次洗浄した。有 機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、泡を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、３：１：９ヘキサン／メタノール／ジクロロメ タン）にかけ、泡状の標題化合物０．３１７ｇ（５６％）を得た。Ｒｆ＝０．３ ２（２スポット、１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例１０ の製造 実施例９の化合物０．２３６ｇ（０．３１３ミリモル）を酸化し、実施例７に 記載と同様に製造した。濃縮された有機相をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、３：１：９ヘキサン／メタノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題 化合物０．２０６ｇ（８８％）を得た。Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール／ジ クロ ロメタン）。実施例１１ の製造 実施例１０の化合物０．１４４ｇ（０．１９２ミリモル）を水素添加し、実施 例８に記載と同様に製造した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（逆相、５０ｍＬ／分、０ ．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０〜８０％アセトニトリル／水、４０分間 プログラム）により精製した。適当な画分を合わせて、アセトニトリルを真空下 で除去した。残余液体を凍結し、凍結乾燥し、白色の綿毛状の粉末として標題化 合物０．５７ｇ（５７％）を得た。質量分析は６１５．３（計算値６１５．３） で所望の分子イオンを示した。実施例１２ の製造 実施例６の化合物（０．６８ｇ、１．２３ミリモル）を（４−メチルバレリア ン酸の代わりに）３−メチル桂皮酸を使用して、実施例９に記載と同様の方法に より標題化合物に転換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メ タ ノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物０．５８２ｇ（５９％）を 得た。Ｒｆ＝０．３４（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例１３ の製造 実施例１２の化合物０．５４１ｇ（０．５４１ｇ、０．６７５ミリモル）を酸 化し、実施例７記載と同様に製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、４：１：４ヘキサン／メタノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合 物０．４６２ｇ（８５％）を得た。Ｒｆ＝０．３７（１０％メタノール／ジクロ ロメタン）。実施例１４ の製造 実施例１３の化合物０．１０９ｇ（０．１３６ミリモル）をフッ化水素酸反応 器に移した。アニソール（０．１ｍＬ）および攪拌棒を加えた。容器を窒素およ びフッ化水素酸でフラッシュし、−２０℃に冷却した。フッ化水素酸（３．０ｍ Ｌ）を攪拌しながら反応器中へ蒸留した。３０分間後、容器を温めて０℃にし、 窒素でフラッシュした。１時間後、フッ化水素酸を蒸発した。生じた物質を水、 つい で２０％酢酸／水で抽出した。両方の水相をジエチルエーテルで洗浄し、凍結お よび凍結乾燥した。水抽出により物質１０ｍｇおよび酢酸抽出により４３ｍｇを 得た（総収率５８％）。２つの画分を合わせ、分取ＨＰＬＣ（逆相、５０ｍＬ／ 分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１０〜６０％アセトニトリル／水、４ ０分間プログラム）により精製した。アセトニトリルを適当な画分から真空下で 除去した。残余液体を凍結および凍結乾燥し、白色の綿毛の粉末状の標題化合物 を得た。質量分析法は６６１．３（計算値６６１．３）で所望の分子イオンを示 した。実施例１５ の製造 実施例６の化合物０．６３７ｇ（１．１５ミリモル）を（４−メチルバレリア ン酸の代わりに）２−プロピルペンタン酸を使用して実施例９と同様の方法によ り標題化合物に転換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタ ノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物０．５４７ｇ（６０％）を 得た。Ｒｆ＝０．３３（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例１６ の製造 実施例１５の化合物０．５０５ｇ（０．６４６ミリモル）を酸化し、実施例７ に記載と同様に製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１：４ ヘキサン／メタノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物０．４６７ ｇ（９５％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例１７ の製造 実施例１６の化合物０．１０５ｇ（０．１３４ミリモル）を実施例１５記載と 同様にフッ化水素酸を使用して脱保護し、物質３０ｍｇ（４３％）を得た。この 物質を分取ＨＰＬＣ（逆相、５０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有す る１０〜５０％アセトニトリル／水、４０分間プログラム）により精製した。ア セトニトリルを適当な画分から真空下で除去した。残余液体を凍結および凍結乾 燥し、白色の綿毛状の粉末として標題化合物を得た。質量分析は６４３．３（計 算値６４３．４）で所望のイオンを得た。実施例１８ の製造 実施例３の化合物０．８９ｇ（２．４５ミリモル）を、（２−フェニルエチル アミンの代わりに）３−フェニルプロピルアミンを使用して、実施例５のアミド に転換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１：４ヘキサン／メ タノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物１．０３ｇ（９０％）を 得た。実施例１９ の製造 実施例１８の化合物０．５ｇ（１．０７ミリモル）を実施例６記載と同様に上 記の化合物に転換した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノ ール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物０．７３５ｇ（８９％）を得 た。Ｒｆ＝０．２７（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例２０ の製造 実施例１９の化合物０．７０ｇ（０．９０９ミリモル）を酸化し、実施例７に 記載と同様に製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１：４ヘ キ サン／メタノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物を０．６１２ｇ （８７％）を得た。Ｒｆ＝０．４１（１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例２１ の製造 実施例２０の化合物０．５１２ｇ（０．６６７ミリモル）を水素化し、実施例 ８に記載と同様に製造した。生じた泡を分取ＨＰＬＣ（逆相、５０ｍＬ／分、０ ．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０〜６０％アセトニトリル／水、４０分プ ログラム）により精製した。適当な画分を合わせて、アセトニトリルを真空下で 除去した。残余液体を凍結および凍結乾燥し、白色綿毛状の粉末として上記の化 合物０．１７７ｇ（４２％）を得た。質量分析は６３１．３（計算値６３１．３ ）で所望の分子イオンを示した。実施例２２ Ｌ−プロリン−９−フルオレンメチルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩の製 造 トルエン６００ｍＬ中のＬ−プロリン（１５．９９ｇ、１３９．０ミリモル） 、９−フルオロレンメタノール（３０．０ｇ、１５２．９ミリモル）およびｐ− トル エンスルホン酸の溶液を還流し、水をデーン−スタークトラップ（Dean-Stark T rap）で除去した。２６時間後、反応物を濃縮し、つぎの工程に直接使用する油 状の標題化合物６４ｇ（９９％粗収率）を得た。実施例２３ α−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルチル−（β−ベンジルエス テル）−Ｌ−プロリン−９−フルオロレンメチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中Ｌ−プロリン−９−フルオレンメチルエス テル−ｐ−トルエンスルホン酸塩（実施例２２の生成物）（１５．４４ｇ、３３ ．２ミリモル）、α−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸− （β−ベンジルエステル）（９．３５ｇ、４１．９ミリモル）、ベンゾトリアゾ ール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ ロホスフェート（１８．６ｇ、４２．０ミリモル）の溶液を氷浴中で攪拌した。 この溶液を１−ＨＯＢｔ水和物（０．４５ｇ、３．３４ミリモル）、ジイソプロ ピルエチルアミン（１９．０ｍＬ、１９８ミリモル）で処理し、反応物を１．５ 時間約約０〜５℃で攪拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル６００ｍＬ中に 注ぎ、クエン酸飽和水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび最後にブライン で逐次抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、油 １８ｇ（９１％粗収率）を得、次の工程に直接使用した。実施例２４ α−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルチル−（β−ベンジルエス テル）−Ｌ−プロリンの製造 実施例２３からの粗製油であるα−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア スパルチル−（β−ベンジルエステル）−Ｌ−プロリン−９−フルオレンメチル エステル（１７．５ｇ、２９．２ミリモル）をトリエチルアミン２５０ｍＬ中に 懸濁し、１時間還流した。この混合物を濃縮し、油を得、酢酸エチル６００ｍＬ 中に溶解した。酢酸エチル相をクエン酸溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、油を得た。この物質をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％テトラヒドロフラン／ジクロロメ タン）により精製し、標題化合物７．５ｇ（全収率約３８％）を得た。実施例２５ の製造 実施例４の化合物４００ｍｇ（１．１４ミリモル）の溶液をジメチルホルムア ミド２ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液をＤ−フェニルアラニンベンジ ルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩（４８９ｍｇ、１．１４ミリモル）、Ｎ ＭＭ（０．３４２ｍＬ、３．１１ミリモル）およびＢＯＰ（５．１５ｍｇ、１． １６ミリモル）で逐次処理した。２時間後、薄層クロマトグラフ分析（１０％メ タノール／ジクロロメタン）は酸に相当する物質が存在しないことを示した。反 応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）、 水（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍ Ｌ）で逐次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮 した。これより白色の泡状の標題化合物６００ｍｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０ ．７０（２スポット、１０％メタノール／ジクロロメタン）。実施例２６ の製造 ジクロロメタン１７ｍＬ中の実施例２５の化合物５８６ｍｇ（１．００ミリモ ル）の溶液に、トリフルオロ酢酸１７ｍＬを攪拌しながら加えた。３０分後、薄 層クロマトグラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）は開始原料の存在 を示さなかった。トリフルオロ酢酸塩を溶液を濃縮することにより分離した。残 渣をトルエンに溶解し、ついで、濃縮し、多少のトリフルオロ酢酸塩を含む油を 得た。油をジメチルホルムアミド３ｍＬ中に攪拌しながら溶解し、この溶液をα −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（２６４ｍｇ、１．４９ミリモル ）、ＮＭＭ０．６００ｍＬ（６．７ミリモル）およびＢＯＰ５５４ｍｇ（１．２ ３ミリモル）で処理した。１時間後、薄層クロマトグラフ分析（１０％メタノー ル／ジクロロメタン）はトリフルオロ酢酸塩の存在しないことを示した。混合物 を酢酸 エチル３００ｍＬに加え、１Ｎ塩酸水溶液７５ｍＬ、水７５ｍｌ、飽和炭化水素 ナトリウム７５ｍＬおよびブライン７５ｍＬ逐次洗浄した。有機相を無水硫酸ナ トリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。これにより白色の泡状の標題化合物７０ ０ｍｇを得た。Ｒｆ＝０．７０（２スポット、１０％メタノール／ジクロロメタ ン）。実施例２７ の製造 この化合物を、α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンの代わりに、 等モル量の実施例２６の化合物およびＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−（β−ベン ジルエステル）を使用すること以外、実施例２６に記載の方法により製造した。 これから、標題化合物８２５ｍｇを得た（Ｒｆ＝０．５、２スポット、１０％メ タノール／ジクロロメタン）。実施例２８ の製造 実施例２７の化合物３７０ｍｇ（０．４２ミリモル）をジメチルスルホキシド ４ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液をトルエン４ｍＬおよびエチル−３ −（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩８１６ｍｇ（４．２６ ミリモル）、ジクロロ酢酸０．１５０ｍＬで処理した。１時間後、薄層クロマト グラフ分析（１０％メタノール／ジクロロメタン）は単一の新しいスポットを示 し、開始原料の存在しないことを示した。混合物を酢酸エチル５００ｍＬに加え 、水２００ｍＬで２回およびブライン１５０ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカ、０〜４％メタノール／ジクロロメタン）にかけ、泡状の標題化合物２０ ０ｍｇ（５４％収率）を得た。Ｒｆ＝０．５５（１０％メタノール／ジクロロメ タン）。実施例２９ の製造 実施例２８の化合物０．１６０ｍｇ（０．１８０ミリモル）をメタノール２５ ｍＬ中の溶解した。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを含むパー容器へ加え た後、１Ｎ塩酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ミリモル）および氷酢酸０．２ｍ Ｌを加えた。混合物を１０ｐｓｉｇ水素雰囲気下１．５時間振盪した後、ＨＰＬ Ｃ（逆相、１ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する５〜９５％アセト ニトリル／水、２０分プログラム、保持時間＝１４．５分）は完全な反応を示し た。混合物を濾過し、メタノール１０ｍＬで濯ぎ、真空下で濃縮した。生じた泡 を分取ＨＰＬＣ（逆相、５０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１ ０〜６０％アセトニトリル／水、４０分プログラム）により精製した。適当な画 分を合 わせ、アセトニトリルを真空下で除去した。残余液体を凍結および凍結乾燥し、 白色綿毛状の粉末として標題化合物１００ｍｇを得た。質量分析は６６１．３（ 計算値６６１．３）で所望の分子イオンを示した。実施例３０ の製造 ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔ−ブトキシカルボニルメチオニンスルホ ン酸（１４．０ｇ、５０．０ミリモル）の溶液に０℃でＨＯＢｔ（１０．１ｇ、 ７５ミリモル）、ついでジクロロヘキシルカルボジイミド（１１．３３ｇ、５５ ．０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、ついでプロリンベンジルエ ステル塩酸塩（５０．０ミリモル、１２．０ｇ）、ついでＮＭＭ（１００ミリモ ル、１０．９ｍＬ）を加えた。生じた混合物を氷浴中で攪拌し、１２時間かけて 室温にした。ついで、混合物を濾過し、ジシクロヘキシル尿素を除去し、酢酸エ チル（３００ｍＬ）を加えた。ついで、有機相を分液漏斗に加え、炭酸水素ナト リウム飽和水溶液、ブラインおよびついで１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで濾過した。ついで、有機相を真空下回転蒸 発器で減量し、ついで高真空系上で減量し、微量の溶媒を除去し、白色固体２３ ．５ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、トリクロロメタン／ メタノール（９５：５））。実施例３１ の製造 乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔ−ブトキシカルボニルメチオニンスルホ ンプロリンベンジルエステル（２３．５ｇ、５０ミリモル）の溶液に、４Ｍ塩酸 ジオキサン溶液１００ｍｌを加えた。ついで、開始原料が薄層クロマトグラフ分 析（１０％トリクロロメタン：メタノール）により示されるように消失するまで 、室温で１時間混合物を攪拌した。ジエチルエーテルを混合物に加え、白色塩酸 塩を沈殿した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、ついで、高真空下で乾燥し、白 色固体を２０．１６ｇ（１００％）を得た。実施例３２ の製造 乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチオニンスルホプロリンベンジルエ ステル塩酸塩（２０．０ミリモル、８．０８ｇ）の溶液を０℃に冷却し、そこに α−トルエンスルホニルクロリド（２０．０ミリモル、３．８ｇ）、ピリジン（ ５０．０ミリモル、４．２ｍＬ）を同時に加えた。ついで、混合物を１２時間氷 浴中で攪拌し、最終的に室温に温めた。製造法には真空下で容量を減少すること および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈することを含む。ついで、有機相を、炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインおよび１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で 洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発し、泡 状の金色の固体８．８ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、ト リクロロメタン：メタノール（９５：５））。固体を、水素化の前に酢酸エチル を使用して、二酸化ケイ素（５０ｇ）の栓を通して濾過し、硫黄関係の不純物を 可能なかぎり除去した。実施例３３ の製造 メタノール（３００ｍＬ）中のα−トルエンスルホニルメチオニンスルホンプ ロリンベンジルエステル（８．８ｇ、２０ミリモル）に、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ ｇ加えた。ついで、混合物を水素ガスの１圧力で室温で水素化した。混合物を１ ２時間攪拌した。ついで、混合物を濾過し、有機相を真空下で濃縮し、白色泡状 固体８．０ｇ（１００％）を得た。実施例３４ の製造 実施例５の化合物６００ｍｇ（１．１ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸中 に取り、２時間攪拌した。この溶液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下 で濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中で溶解し、α−トル エンスルホニルグリシンプロリン３６１ｍｇ（１．１ミリモル）、ついでＢＯＰ ５３８ｍｇ（１．２２ミリモル）およびＮＭＭ１１１７ｍｇ（１１．０ミリモル 、１．２１ｍＬ）を加え、溶液を一夜攪拌した。 この溶液を１Ｍ塩酸５０ｍＬ中で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相 を合わせ、水（３回）、飽和炭化水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶 液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、橙／黄色の泡として上記の 化合物４０５ｍｇを得た。薄層クロマトグラフィーは開始原料が存在しないこと を示した。実施例３５ の製造 上記の実施例の生成物４００ｍｇ（０．６０５ミリモル）をＥＤＣを含有する １：１トルエン：ＤＭＳＯ１０ｍｌ中に取った。この溶液に、ジクロロ酢酸３１ ２ｍｇ（０．２ｍＬ、２．４２ミリモル、４．０当量）を加えた。この溶液を１ 時間１０分攪拌し、５０ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出 した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 下で濃縮した。この溶液を（４：１：４ヘキサン：メタノール：ジクロロメタン ）シリカカラム上で精製し、（純）白色固体１５０ｍｇを得た。実施例３６ の製造 上記の実施例の化合物を上記と同様にフッ化水素に接触させ、ＨＰＬＣにより 精製し、所望の値６１３．３と良好な相関関係にある正確な質量スペクトルピー ク（６１３．２）を有する上記の化合物を得た。実施例３７ の製造 シクロヘキシニルアミンスルファミド酸ナトリウム塩（アルドリッヒ（Aldric h）社製、２．０１ｇ、１０．０ミリモル）にオキシ塩化リン６ｍＬを加えた。 ついで、白色懸濁物を４時間１００℃に加熱した。ついで、混合物を室温に冷却 し、オキシ塩化リンを真空下で除去し、白色固体を得た。ついで、この固体を乾 燥アセトニトリル（３５ｍＬ）中に懸濁した後、０℃に冷却した。この混合物に 、実施例３１のメチオニンスルホンベンジルエステル塩酸塩（３．０７ｇ、１０ ．０ミリモル）を加えた後、ピリジン（２．６ｍＬ、３０．０ミリモル）を加え た。混合物を１０時間かけて氷浴中で室温に温めた。アセトニトリルを真空下で 除去し、ついで酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 、ブラインおよび１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過および真空下で濃縮し、黄色の粗製固体４．８ｇを得た。固体をエチ ルエーテルで洗浄し、ついで濾過し、灰色かかった白（オフホワイト）色の固体 ３．８ｇ（８８％）を得た。実施例３８ の製造 上記の実施例の生成物を１：１テトラヒドロフラン／メタノール１００ｍＬ中 に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを加えた。混合物を室温で４時間水素１気圧 で水素化した。ついで、混合物を濾過し、真空下で濃縮し、白色固体３．２ｇを 得た。実施例３９ の製造 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例３３のシクロヘキシルスル ホニルウレアメチオニンスルホン酸生成物（２．７５ｇ、８．０ミリモル）に、 ＥＤＣ（８．０ミリモル、１．５３ｇ）およびＨＯＢｔ（１２ミリモル、１．６ ２ｇ）を同時に加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、ついでプロリンベ ンジルエステル塩酸塩（８ミリモル、１．９３ｇ）、ついでＮＭＭ（２４ミリモ ル、２．６ｍＬ）を加えた。反応物を１０時間かけて氷浴中で室温にした。つい で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブライ ンおよび１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、真空下で濃縮し、粘性泡状固体３．２５ｇを得た。Ｒｆ＝０．１９（シリ カゲル、トリクロロメタン：メタノール（９５：５））。実施例４０ の製造 メタノール（６０ｍＬ）中の実施例３６のベンジルエステル生成物（３．２ｇ 、 ６．０ミリモル）の溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム溶液１５ｍＬを室温で加え た。透明な液体を１時間攪拌し、ついでメタノールを真空下で除去した。ついで 、水溶液をエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、水溶液を１Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ１に中和し、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。ついで、 有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で減 量し、白色の綿毛状の固体２．３ｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．１３（シリカ ゲル、トリクロロメタン：メタノール（７０：３０））。実施例４１ の製造 上記の実施例の生成物と実施例５の生成物を、明細書の種々の実施例に記載と 同様に結合した。実施例４２ の製造 上記の実施例の生成物を酸化し、実施例３５に記載と同様に製造した。実施例４３ の製造 上記の実施例の生成物を、上記と同様にフッ化水素に付し、ＨＰＬＣにより精 製し、上記の化合物を得た。実施例４４ の製造 硫酸メチルナトリウム塩（アルドリッヒ社製、１．３４ｇ、１０．０ミリモル ）にオキシ塩化リン１０ｍＬを加え、混合物を３時間１００℃に加熱する。反応 物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを真空下で除去し、白色の残渣を得る。つい で、残渣を乾燥アセトニリル（２５ｍＬ）と混合し、氷浴中で０℃に冷却する。 ついで、メチオニンスルホンプロリンベンジルエステル塩酸塩（４．０４ｇ、１ ０ミリモル）を全量同時に加え、その後ピリジン（２．６ｍＬ、３０ミリモル） を加える。反応物を１０時間かけて氷浴中で室温に温める。アセトニトリルを真 空下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和 水溶液、ブラインおよび１Ｍ塩酸水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、収量４．６ｇ（１００％）である 結合した生成物を得る。実施例４５ の製造 上記の実施例の生成物をメタノール１５０ｍＬ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０ ．５ｇを加える。ついで混合物を４時間大気圧で水素化する。混合物を濾過し、 溶媒を真空下で除去し、収量３．６ｇ（１００％）である対応する酸を得る。実施例４６ の製造 実施例５の生成物および上記の実施例の生成物を本発明の明細書の種々の実施 例に記載と同様に結合する。実施例４７ の製造 上記の実施例の生成物を酸化し、実施例３５に記載と同様に製造した。実施例４８ の製造 上記の実施例の生成物を、上記と同様にフッ化水素に付し、ＨＰＬＣにより精 製し、上記の化合物を得る。実施例４９ の製造 ３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸ナトリウム塩（アルドリ ッ ２３．０ミリモル）に、オキシ塩化リン１０ｍＬを加えた。ついで、混合物を３ 時間１００℃に加熱し、ついで室温に冷却した。ついで、オキシ塩化リンを真空 下で除去し、残渣を酢酸エチルと氷の間に分配した。氷が溶融した後、酢酸エチ ル相を分離し、リトマス試験紙によりｐＨ８が観察されるまで、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液で３回洗浄した。ついで、酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、黄色がかった油４． ０４ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル （９０：１０））。 乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記の３−（トリメチルシリル）−１− プロパンスルホニルクロリド（２．１４ｇ、１０．０ミリモル）の溶液を氷浴中 ０℃に冷却し、そこにメチオニンスルホンプロリンベンジルエステル塩酸塩（４ ．０４ｇ、１０．０ミリモル）、ついでピリジン（２．５５ｍｌ、３０．０ミリ モル）を加えた。混合物を１０時間のうちに氷浴中で室温に温めた。ついで、ア セトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水 素ナトリウム飽和水溶液、ブラインおよび１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。ついで、 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去し、粘性油 ４．８５ｇ（８９％）を得た。Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、トリクロロメタン ：メタノール（９５：５））。実施例５０ の製造 メタノール（１５０ｍＬ）中の３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスル ホニルメチオニンスルホンプロリンベンジルエステル（４．８ｇ、８．８ミリモ ル）の溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム溶液２５ｍＬを加えた。混合物を１時間 室温で攪拌し、ついで、メタノールを真空下で除去した。水相を１００ｍＬエチ ルエーテルで２回洗浄し、ついで、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に中和した。水相を 抽出し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、対応する酸３．２４ｇ（８１％）を得 た。Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、トリクロロメタン：メタノール（７０：３０ ））。実施例５１ の製造 実施例５の生成物と上記の実施例の生成物を本発明の明細書に記載と同様に結 合した。実施例５２ の製造 上記の実施例の生成物を酸化し、実施例７４の方法を使用して製造した。実施例５３ の製造 メタノール（３００ｍＬ）中の上記の実施例の生成物（８．８ｇ、２０ミリモ ル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを加えた。ついで、混合物を１気圧およ び室温で水素化した。混合物を１２時間攪拌した。ついで、混合物を濾過し、有 機相を真空下で濃縮し、白色泡状の固体８．０ｇ（１００％）を得た。実施例５４ の製造 上記実施例のメチオニンスルホンプロリンベンジルエステルトリフルオロ酢酸 塩の生成物６．０ｇ（１２．４ミリモル）を、ジクロロメタン中ｎ−ブタンスル ホニルクロリド２．０７ｍＬ（１６ミリモル）およびトリエチルアミン５．０ｍ Ｌ（３６ミリモル）と０℃から室温までで反応した。反応混合物を炭酸水素塩飽 和水溶液へ注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン および１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、真空下で濃縮し、粘性油５．７３ｇを得た。油を、室温で２時間２ Ｍ水酸化カリウム（２０ｍＬ）およびメタノール１００ｍＬと混合した。メタノ ールを真空下で濃縮し、ついで、水溶液をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、 ついで １Ｍ塩酸で中和し、ｐＨ１にした。ついて、水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍ Ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粘性泡 状の固体として上記の酸２．８５ｇを得た。全収量は６０．５％であった。 実施例５の生成物５００ｍｇ（１．１ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸中 に取り、２時間攪拌した。この混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真空 下で２回濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド中に取った。この溶液に、上の 段落の上記の酸４４０ｍｇ（１．１ミリモル、１．０当量）、ＮＭＭ１．２１ｍ Ｌ（１１１７ｍｇ、１１．０ミリモル、１０．０当量）およびＢＯＰ５３８ｍｇ （１．２２ミリモル、１．１当量）を加えた。この溶液を一夜攪拌した。溶液を １Ｍ塩酸１２０ｍＬ中に希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。有機相を 合わせて、１Ｍ塩酸、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗 浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した。それを真空下で濃縮し、上記の粗製 生成物３８０ｍｇを得た。実施例５５ の製造 上記の実施例の生成物を、１：１ＰｈｅＭｅ：ＤＭＳＯ１０ｍＬ中に取り、Ｅ ＤＣ９９４ｍｇ（５．１９ミリモル、１０．０当量）およびジクロロ酢酸０．１ ７ｍＬ（２６７ｍｇ、２．０７ミリモル、４．０当量）を加えた。反応混合物を 約１時間１０分攪拌し、ついて水（約５０ｍＬ）で希釈した。それを酢酸エチル で２回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物を（４：１：４ヘキサン：メタノール：クロ ロメタン）シリカカラムで精製し、上記の化合物８０ｍｇを得た。実施例５６ の製造 上記の実施例の生成物をフッ化水素で切断し、ＨＰＬＣで精製し、所望の値と 正確に一致する６８５．３の観察された質量スペクトルピークを有する上記の生 成物を得た。実施例５７ の製造 実施例５の生成物１０ｇ（２７．５ミリモル、１．０当量）をメタノール中に 取り、水酸化リチウム３４．４ｍＬ（３４．４ミリモル、１．２５当量）を加え た。この溶液を一夜攪拌した。溶液を９０ｍＬに濃縮し、真空下で水５００ｍＬ で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。ついで、水相を約４００ｍＬに濃縮し、 ドーウェックス（Ｄｏｗｅｘ）５０樹脂（ガラス濾過漏斗中１５０ｍＬベッド） を通して重力濾過した。 樹脂を、ＵＶ活性樹脂物質が観察されなくなるまで、水８００ｍＬおよび５０ ：５０メタノール／水５００ｍＬで洗浄した。物質を真空下で濃縮し、アセトニ トルと２回再濃縮した。ついで、この物質２．０ｇ（５．７１ミリモル）をジメ チルホルムアミド２８．５ｍＬ中に取った。 この溶液に、イソアミルアミン０．６６３ｍＬ（５００ｍｇ、５．７１ミリモ ル、１．０当量）、ＮＭＭ１．８８ｍＬ（１７３３ｍｇ、１７．１３ミリモル、 ３．０当 量）およびＢＯＰ２７７８ｍｇ（６．２８ミリモル、１．１当量）を加えた。こ の溶液を４８時間かけて攪拌した。 この溶液を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、 １Ｍ塩酸（１回）、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄 した。ついで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、上記の化 合物１．５ｇを得た。実施例５８ の製造 上記の実施例の化合物を、実施例５９の方法を使用して、実施例３３の生成物 と反応し、上記の化合物を得た。実施例５９ の製造 上記の実施例の生成物を酸化し、処理して、上記の化合物を得た。実施例６０ の製造 上記の実施例の生成物をフッ化水素で切断し、上記の化合物を得た。実施例６１ の製造 実施例３１の生成物３ｇ（６．８７８ミリモル）をアセトニトリル６９ｍＬに 加えた。この混合物に、２−ナフチルスルホニルクロリド２．３３９ｇ（１０． ３１７ミリモル、１．５当量）およびピリジン４．２０１ｇ（４．１１５ｍＬ、 ３４．３９ミリモル、５当量）を加え、１０時間攪拌した。この混合物を真空下 で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈後、１Ｍ塩酸、水、炭酸水素ナトリ ウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真 空下で濃縮した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン ）は多少の２−ナフチルスルホニルクロリドを示した。ついで、混合物（シリカ 、ジクロロメタン（１００ｍＬ）ついで１０％メタノール／ジクロロメタン（２ ００ｍＬ））を濾過し、上記の化合物３．９６ｇを得た。実施例６２ の製造 上記の生成物３．９６ｇ（７．０８８ミリモル）を２５０ｍＬ中テトラヒドロ フランの微量で溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ２ｇを窒素下で加え、１ 大 気圧で水素下で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロ ロメタン）は開始原料の存在を示さなかった。ついで、この溶液をナイロン製フ ィルターを通して濾過し、真空下で濃縮し、上記の化合物を得た。収量は３．２ ｇ（９６％）であった。実施例６３ の製造 上記の実施例の生成物０．６０３ｇ（１．２８８ミリモル）およびニトロアル ギニン−α−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミド塩酸塩０．５ｇを、ジメチ ルホルムアミド１３ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液に、ＮＭＭ０．６ ５１ｇ（０．７０８ｍＬ、６．４４ミリモル）およびＢＯＰ５６６ｍｇを加えて 、反応物を１０時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（６００ｍＬ）、水２００ ｍＬ、１Ｍ塩酸２００ｍＬ、水２００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム２００ｍＬおよ びブライン２００ｍＬで抽出した；硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮 した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）は出発原 料の存在を示さなかった。上記の化合物を得、収量０．７１ｇ（７１％）であっ た。実施例６４ の製造 上記の実施例の生成物０．７１ｇをトルエン／ＤＭＳＯの１：１溶液１８ｍＬ 中に攪拌しながら溶解した。この溶液に、ＥＤＣ１．６９５ｇ（８．８４ミリモ ル）およびジクロロ酢酸０．４５６ｇ（０．２９２ｍＬ、３．５３６ミリモル） を添加した。１．５時間後、薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジク ロロメタン）は開始原料の存在を示さなかった。この溶液を酢酸エチル５００ｍ Ｌ、水２００ｍＬ）炭酸水素ナトリウム２００ｍＬおよびブライン２００ｍＬで 抽出した。それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液とし て４：１：４ヘキサン：メタノール：ジクロロメタンを使用してシリカカラム上 での精製により、上記の化合物０．６８８ｇ（０．８８４ミリモル）を得た。実施例６５ の製造 上記の実施例の生成物を上記と同様にフッ化水素に付し、ＨＰＬＣにより精製 し、上記の化合物を得た。実施例６６ の製造 ｔ−ブトキシカルボニルメチオニンスルホン酸５ｇ（２０．０７１モル）をジ メチルホルムアミド８０ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液に、イソロイ シンベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩７．８９８ｇ（２０．０７１ミ リモル）、ＮＭＭ６．０９１ｇ（６．６２１ｍＬ、６０．２１３ミリモル、３当 量）およびＢＯＰ８．８７７ｇ（２０．０７１ミリモル、１当量）を加えた。こ の溶液を酢酸エチル６００ｍＬ）水２００ｍＬ、ＨＣｌ２００ｍＬ、水２００ｍ Ｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬおよびブライン２００ｍＬで抽出した 。それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。薄層クロマトグラフ ィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）は開始原料の存在を示さなかった。 この溶液に、４Ｍ塩酸／ジオキサン１００ｍＬを加えた。約５時間後、薄層クロ マトグラフィーは開始原料の存在を示さなかった。溶液を濃縮し、メチオニンス ルホニソロイシンベンジルエステル塩酸塩を得、収量８．９ｇであった。 上記の塩２．３７ｇ（５．６４１ミリモル）およびα−トルエンスルホニルク ロリド１．６１３ｇ（８．４６２ミリモル、１．５当量）をアセトニトリル中攪 拌しながら混合した。この溶液に、ピリジン３．４４６ｇ（２８．２０５ミリモ ル、５当量）を加え、反応物を１０時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、 酢酸エチル６００ｍＬ、水１００ｍＬ、塩酸１００ｍＬ、水１００ｍＬ、炭酸水 素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで抽出した。ついで、 この溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノ ール／ジクロロメタン）は第２のスポットを示した。溶液を濾過した（シリカ、 ジクロロメタン−１０％（１００ｍＬ）、ついでメタノール／ジクロロメタン（ ２００ｍＬ））。これにより化合物８０を得、収量７．８７ｇ（９５％）であっ た。実施例６７ の製造 上記の実施例の生成物２．８７ｇ（５．３３３ミリモル）をメタノール１５０ ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。溶液を窒 素 でパージし、Ｐｄ／Ｃ１．５ｇを加え、一夜水素１気圧下で攪拌した。溶液を濾 過し、濃縮した。これより、上記の化合物を得、収量０．４６ｇ（２０％）であ った。実施例６８ の製造 上記の実施例のニトロアルギニアヒドロキシ−２−フェニルエチル塩酸塩０． ５ｇ（１．２８８ミリモル）および上記の実施例の生成物０．５７７ｇ（１．２ ８８ミリモル）をジメチルホルムアミド６ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この 溶液に、ＮＭＭ０．６５１ｇ（６．４４ミリモル、５当量）およびＢＯＰ０．５ ７ｇ（１．２８８ミリモル、１当量）を加え、反応物を１０時間攪拌した。この 溶液を酢酸エチル５００ｍＬ、水１００ｍＬ）塩酸１００ｍＬ、水１００ｍＬ、 炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで抽出した。そ れを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。薄層クロマトグラフィー（１０％ メタノール／ジクロロメタン）は少量の汚染物を示した。これにより、上記の化 合物を得、収量０．５４１ｇ（５４％）であった。実施例６９ の製造 上記の実施例の生成物０．５４１ｇ（０．６９１ミリモル）を１：１トルエン ／ＤＭＳＯ１４ｍＬ中に攪拌しながら溶解した。この溶液に、ＥＤＣ１．３２５ ｇ（６．９１ミリモル、１０当量）およびジクロロ酢酸０．３５６ｇ（０．２２ ５ｍＬ、２．７６４ミリモル、４当量）を加えた。１時間後、薄層クロマトグラ フィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）は開始原料の存在を示さなかった 。 この溶液を酢酸エチル３００ｍＬ、水２００ｍＬ、水２００ｍＬ、炭酸水素ナ トリウム水溶液１５０ｍＬおよびブライン１５０ｍＬで抽出した；それを硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、上記化合物を得、収量８０ｍｇ （１５％）であった。実施例７０ の製造 上記の実施例の生成物を実施例１４に記載と同様にフッ化水素で処理し、つい でＨＰＬＣを使用して精製し、上記の化合物を得た。実施例７１ の製造 乾燥フッ化水素（１５０ｍＬ）中グリシンエチルエステル塩酸塩（８．Ｈｇ、 ６０．０ミリモル）の懸濁液を氷浴中で０℃に冷却し、そこにα−トルエンスル ホニルクロリド（９．５ｇ、５０．０ミリモル）、ついでピリジン（１２．１ｍ Ｌ、１５０ミリモル）を加えた。反応物を室温に温めながら、反応物を１０時間 氷浴中で攪拌した。ついで、フッ化水素を真空下で除去し、生じた残渣を酢酸エ チルで希釈した。ついで、有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブライン 、ついで１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾 過し、ついで真空下で濃縮し、赤みを帯びた油６．６７ｇ（５２％）を得た。Ｒ ｆ＝０．８３（３：２、ヘキサン：酢酸エチル）。 上記の油をメタノール（７０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ水酸化リチウム水溶液 ３０ｍＬを加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。ついで、メタノールを真 空下で濃縮し、淡褐色固体３．１４ｇ（５３％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（７０ ：３０；ＣＨＣｌ3：ＭＥＯＨ）。実施例７２ の製造 ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のα−トルエンスルホニルグリシン酸（１．５ｇ） ６．５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにＨＯＢｔ（１．３ｇ、９．８ミ リモル）、ついでＤＣＣ（１．５ｇ、７．２ミリモル）を加えた。この混合物を 、プロリンベンジル塩酸塩（１．７４ｇ、７．２ミリモル）、ついでＮＭＭ（１ ．１ｍＬ；１０ミリモル）を加えると同時に１０分間攪拌した。ついで、混合物 を、最終的に室温になるように１０時間かけて氷浴で攪拌した。ついで、混合物 をブフナー漏斗を通して濾過し、有機相を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液、ブラインおよび１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、濾過し、真空下で濃縮し、粘性油２．８ｇ（１００％）を 得た。Ｒｆ＝０．５（９５：５、ＣＨＣｌ3；ＭｅＯＨ）。実施例７３ の製造 上記の油をメタノール（７０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ水酸化リチウム水溶液 ３０ｍＬを加えた。混合物を２５℃２時間攪拌した。ついで、メタノールを真空 下で濃縮し、残渣をエチルエーテルと水の間に分配した。水相をエーテル（２× １００ｍＬ）で洗浄し、ついで水相を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、ｐＨ１にした。 ついで、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ついで、有機相を乾 燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、真空下で濃縮し、淡褐色固体３．１４ｇ（ ５３％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（７０：３０；トリクロロメタン：メタノール ）。実施例７４ の製造 実施例５の生成物を６００ｍｇ（１．１ミリモル）を、０℃でトリフルオロ酢 酸中に取り、２時間攪拌した。この溶液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真 空下で濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、上記 の実施例のα−トルエンスルホニルグリシンプロリン酸３６１ｍｇ（１．１ミリ モル）を加え、ついで、ＢＯＰ５３８ｍｇ（１．２２ミリモル）およびＮＭＭ（ １１．０ミリモル、１．２１ｍＬ）を加え、溶液を一夜攪拌した。 この溶液を１Ｍ塩酸５０ｍＬ中に希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相 を合わせ、水で（３回）洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄 した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、橙／黄色の泡として 上記の化合物４０５ｍｇを得た。薄層クロマトグラフィーは開始原料の存在を示 さなかった。実施例７５ の製造 上記の実施例の生成物の４００ｍｇを（０．６０５ミリモル）、ＥＤＣを含有 する１：１トルエン：ＤＭＳＯ１０ｍＬ中に取った。この溶液に、ジクロロ酢酸 ３１２ｍｇ（０．２ｍＬ、２．４２ミリモル、４．０当量）を加えた。この溶液 を１時間１０分攪拌し、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回 抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真 空下で濃縮した。この溶液をシリカカラムで精製し、純白色の固体として上記の 化合物１５０ｍｇを得た。実施例７６ の製造 上記の実施例の生成物をフッ化水素で切断した。生成物をＨＰＬＣにより精製 し、所望の値６１３．３と相関関係にある正確な質量分析ピーク（６１３．２） を有する上記の化合物を得た。実施例７７ の製造 ２−ナフチルスルホニルクロリド９．０ｇ（４０ミリモル）、グリシンエチル エステル塩酸塩５．６ｇ（４０ミリモル）およびトリエチルアミン１４ｍＬ（１ ００ミリモル）を０℃でテトラヒドロフラン中混合し、粘性油として上記の化合 物を得、収量０．７７ｇを得た。実施例７８ の製造 上記の実施例の生成物を、室温でメタノール／水／水酸化カリウムでけん化し 、白色固体として上記の化合物６．４１ｇを得た。実施例７９ の製造 ｔ−ブトキシカルボニルニトロアルギニン−α−ヒドロキシ−２−フェニルア ミド３ｇ（６．６３ミリモル、１．０当量）を０℃でトリフルオロ酢酸１５ｍＬ 中に取り、１．５時間攪拌した。この溶液を真空下でトルエンと２回濃縮し、ジ メ チルホルムアミド中に取った。この溶液に、ｔ−ブトキシカルボニルプロリン酸 １４２７ｍｇ（６．６３ミリモル、１．０当量）、ＮＭＭ７．３ｍＬ（６７０５ ｍｇ、６６．３ミリモル、１０当量）およびＢＯＰ３２２５ｍｇ（７．３ミリモ ル、１．１当量）を加えた。薄層クロマトグラフィーは反応物の存在を示さなか った。ＢＯＰおよび４−メチルモルホリンを更に加え、薄層クロマトグラフィー は多少の生成物が生成していることを示した。この溶液を一夜攪拌し、１Ｍ塩酸 で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ塩酸、水（５回） 、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した；それを硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、上記の化合物を得た。実施例８０ の製造 上記の実施例の生成物５５０ｍｇ（１．０ミリモル、１．０当量）を、０℃で トリフルオロ酢酸に取り、１．５時間攪拌した。この溶液を真空下でトルエンと ２回濃縮し、ジメチルホルムアミドに取った。この溶液に、実施例７８の生成物 ２６５ｍｇ（１．０ミリモル、１．０当量）およびＢＯＰ４８７ｍｇ（１．１ミ リモル、１．１当量）を加えた。この溶液を一夜攪拌し、濃い茶色に変わった。 この溶液を１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、１ Ｎ塩酸、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で減量し、白色の粉末として上記の化 合物４００ｍｇを得た。実施例８１ の製造 上記の実施例のアルコール２００ｍｇ（０．３００ミリモル、１．０当量）を ０．０５Ｍ１：１ＤＭＳＯ：ＰｈｅＭｅ６ｍＬ中に取った。この溶液に、ＥＤＣ ５７７ｍｇ（３．０ミリモル、１０．０当量）およびジクロロ酢酸０．０９９ｍ Ｌ（１５５ｍｇ、１．２ミリモル、４．０当量）を加えた。この溶液を１．５時 間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、ブライン で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この溶液を４：１ ：４ヘキサン：メタノール：ジクロロメタン溶出液を使用して、シリカカラムで 精製し、よく分離した。これにより上記の化合物１１８ｇを得、窒素下でフリー ザーに保管した。実施例８２ の製造 上記の実施例の生成物のフッ化水素切断後、分子量を、所望の値６４９．３と 一致する６４９．４であることが判明した。実施例８３ ３−（Ｎ−２−ベンジルオキシメチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペン タノイルアミノ）プロピオン酸、メチルエステルの製造 ２−プロピルペンタン酸２．０ｇを塩化オキサリル１０ｍＬ中に取り、この混 合物を窒素下で２３℃で一夜攪拌する。この後、乾燥トルエン１００ｍＬを加え 、揮発物質を真空下で除去し、下記のように使用する酸性塩化物を得る。 ３−（Ｎ−３−ベンジルオキシメチル）テトラゾリル−２−（１，１−ジメチ ルエトキシ）メタナミドプロピオン酸、メチルエステル１．０ｇ（２．５ミリモ ル、１当量）を−５℃でトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中に取り、この溶液を０．５ 時間攪拌した後、真空下で濃縮する。 粗製トリフルオロ酢酸をトルエンに取り、これを再び濃縮し、全ての残余トリ フルオロ酢酸を除去する。ついで、粗製トリフルオロ酢酸塩を乾燥テトラヒドロ フラン５ｍＬ中に取り、上記と同様に製造した２−プロピルペンタノイルクロリ ド０．６２ｇ（３．８ミリモル、１．５当量）を加えた後、トリエチルアミン１ ．０７ｍＬを加える。反応混合物を２３℃で２時間攪拌した後、酢酸エチル５０ ｍＬで希釈する。有機相を０．５Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ ウム（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す る。デカンテーション後、有機相を真空下で濃縮し、シリカ上でクロマトグラフ ィー（酢酸エチル／ヘキサン溶出液）により精製する。実施例８４ ３−（Ｎ−２−ベンジルオキシメチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペン タノイルアミド）プロピオン酸の製造 メタノール中で３−（Ｎ−２−ベンジルオキシメチル）−テトラゾイル−２− （２−プロピルペンタノイルアミド）プロピオン酸、メチルエステルの０．１５ Ｍ溶液を製造し、１Ｍ水酸化リチウム（水溶液）１．５当量を加える。反応混合 物を開始原料が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで（約３時間 ）攪拌し、ドゥエックス５０ｘ８−４００イオン交換樹脂を通して、樹脂を１： １メタノール：水の４カラム容量で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、定量的収 量で生成物を得た。実施例８５ ３−（Ｎ−２−ベンジルオキシメチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペン タノイルアミド）プロピオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニン、 ２−フェネチルケトアミドの製造 ３−（Ｎ−２−ベンジルオキシメチル）テトラゾイル−２−（２−プロピルペ ンタノイルアミド）プロピオン酸９０５ｍｇ（２．２５ミリモル、１当量）、Ｌ −プロピル−Ｌ−Ｎg−ニトロアルギノール１．５６ｇ、２−フェネチルケトア ミド、トリフルオロ酢酸塩（２．２５ミリモル、１当量）、ＢＯＰ試薬１．１９ ｇ（２．２５ミリモル、１当量）およびＨＯＢｔ３４ｍｇ（０．２ミリモル、０ ．１当量） を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド９ｍＬを加えた後、Ｎ −メチルモルホリン１．４８ｍＬ（１３．５ミリモル、６当量）を加えた。反応 混合物を室温で３時間攪拌し、ついで酢酸エチル１００ｍＬと３Ｍ塩酸１０ｍＬ を含む分液漏斗へ注いだ。有機相を追加の０．５Ｍ塩酸１０ｍＬで洗浄した。水 性洗浄物を合わせ、酢酸エチル２０ｍＬで逆に抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ 水酸化ナトリウム１０ｍＬ）ついでブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウ ム上で乾燥後、有機層を濾過し、真空下で濃縮し、粗製生成物２．７ｇを得た。 これをＤＭＳＯ２０ｍＬおよびトルエン２０ｍＬ中に取った。ＥＤＣ（水溶性 カルボジイミド）４．３２ｇ（２２．５ミリモル、１０当量）を加え、ジクロロ 酢酸０．７５ｍＬを滴加した。これを室温で４５分間攪拌した。ついで、溶液を 酢酸エチル３６０ｍＬおよび水４０ｍＬを含む分液漏斗に注いだ。有機相を０． ５Ｍ塩酸５０ｍＬ、ついでブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウム上で 乾燥後、有機相を濾過し、真空下で濃縮し、すぐにシリカ（２％〜１０％メタノ ール／塩化メチレン勾配）上でクロマトグラフィーにかけ、生成物１．５９ｇを 得た。実施例８６ ３−テトラゾイル−２−（２−プロピルペンタノイルアミド）プロピオノイル− Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン、２−フェネチルケトアミドの製造 上記の実施例の生成物をフッ化水素で切断し、精製し、上記の化合物を得た。実施例８７ ３−（Ｎ−２−メチル）テトラゾイル−２−（２−プロピルペンタノイルアミド ）プロピオン酸、メチルエステルの製造 ２−プロピルペンタン酸２．０ｇを塩化オキサリル１０ｍＬ中に取り、この混 合物を窒素下で２３℃一夜攪拌する。この後、乾燥トルエン１００ｍＬを加え、 揮発物質を真空下で除去し、下記のように使用する酸性塩化物を得る。３−（Ｎ −ベンジルオキシメチル）テトラゾリル−２−（１，１−ジメチルエトキシ）メ タナミドプロピオン酸、メチルエステル１．０ｇ（２．５ミリモル、１当量）を −５℃でトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中に取り、この溶液を０．５時間攪拌後、真 空下で濃縮する。粗製トリフルオロ酢酸塩をトルエンに取り、これを再び濃縮し 、全ての残留トリフルオロ酢酸を除去する。 ついで、粗製トリフルオロ酢酸塩を乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬ中に取り、 上記で製造した２−プロピルペンタノイルクロリド０．６２ｇ（３．８ミリモル 、１．５当量）を加え、ついでトリエチルアミン１．０７ｍＬを加える。反応混 合物を２３℃で２時間攪拌し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈する。有機相を０．５ Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、ブライン（２ ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。デカンテーション後、有機相 を真空下で濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶出 液）により精製する。実施例８８ ３−（Ｎ−２−メチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペンタノイルアミド ）プロピオン酸の製造 メタノール中の３−（Ｎ−２−べンジルオキシメチル）テトラゾイル−２−（ ２−プロピルペンタノイルアミド）プロピオン酸、メチルエステルの０．５溶液 を製造し、１Ｍ水酸化リチウム（水溶液）の１．５当量を加える。反応混合物を 開始原料が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで（約３時間）攪 拌し、ドゥエックス５０ｘ８−４００イオン交換樹脂を通して、樹脂を１：１メ タノール：水の４カラム容量で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、定量的収量で 生成物を得る。実施例８９ ３−（Ｎ−２−メチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペンタノイルアミド ）プロピオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニン、２−フェネチル ケトアミドの製造 ３−（Ｎ−２−メチル）テトラゾイル−２−（２−プロピルペンタノイルアミ ド）プロピオン酸４１０ｍｇ（１．４４ミリモル、１当量）、Ｌ−プロピル−Ｌ −Ｎg−ニトロアルギノール８３４ｍｇ（１．４４ミリモル、１当量）、２−フ ェネチルケトアミド、トリフルオロ酢酸塩、ＢＯＰ６３６ｇ（１．４４ミリモル 、１当量）およびＨＯＢｔ３４ｍｇ（０．１４ミリモル、０．１当量）を１００ ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド７ｍＬ）ついで、Ｎ−メチルモ ルホリン０．９４８ｍＬ（８．６３ミリモル、６当量）を加えた。反応混合物を 室温で３時間攪拌し、ついで酢酸エチル９０ｍＬと３Ｍ塩酸１０ｍＬを含む分液 漏斗へ注いだ。有機相を追加の０．５Ｍ塩酸１０ｍＬで洗浄した。水性洗浄物を 合わせ、酢酸エチル２０ｍＬで逆に抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ水酸化ナト リウム１０ｍＬ、ついでブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥 後、有機相を濾過し、真空下で濃縮し、粗製生成物１．６７ｇを得た。 これをＤＭＳＯ２０ｍＬおよびトルエン２０ｍＬ中に取った。ＥＤＣ（水溶性 カルボジイミド）４．３２ｇ（２２．５ミリモル、１０当量）を加え、ジクロロ 酢酸０．７５ｍＬを滴加した。これを室温で４５分間攪拌した。ついで、溶液を 酢酸エチル３６０ｍＬおよび水４０ｍＬを含む分液漏斗に注いだ。有機相を０． ５Ｍ塩酸５０ｍＬ）ついでブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウム上で 乾燥後、有機相を濾過し、真空下で濃縮し、すぐにシリカ上でクロマトグラフィ ー（２％〜１０％メタノール／塩化メチレン勾配）にかけ、生成物４６３ｇを得 た。実施例９０ ３−（Ｎ−２−メチル）テトラゾリル−２−（２−プロピルペンタノイルアミド ）プロピオノイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン、２−フェネチルケトアミド の製造 上記の実施例の生成物をフッ化水素で切断し、上記の化合物を得た。 以下の化合物もまた、本発明の方法を使用して、当技術の熟練者により製造可 能である。 実施例Ａ トロンビンアッセイ 本発明の化合物のトロンビン触媒活性に対する阻害剤としての能力を、該化合 物のトロンビンに対する阻害定数Ｋｉおよび酵素活性を５０％阻害する濃度であ るＩＣ50を測定して評価した。 酵素活性は色素生成基質であるＳ２２６６（Ｈ−Ｄ−バリル−Ｌ−ロイシル− Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン、カビ・ダイアグノスティカ社製）または ペファクローム（Pefachrome）ｔ−ＰＡ（ＣＨ3ＳＯ2−Ｄ−ヘキサヒドロチロシ ン−Ｌ−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン、ペンタファルム・リ ミテッド社）を用いて測定した。基質は使用前に脱イオン水内で再構築した。精 製ヒトα-トロンビンはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ・インコーポレ イテッドから入手した。すべてのアッセイに用いた緩衝液はＨＢＳＡ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、０．１％ ウシ血清 アルブミン）である。 Ｋｉ測定のためのアッセイはコーニング・マイクロタイター・プレートの適当 なウエル内で、５０ｍｌのＨＢＳＡ）各特定の濃度にＨＢＳＡにて希釈した試験 化合物５０ｍｌ（もしくはＶ0（非阻害速度）測定のためにＨＢＳＡ単独）、お よび規定された濃度にＨＢＳＡ内で希釈した色素生成基質Ｓ−２２６６ ５０ｍ ｌを混合して行った。ゼロ時間においてＨＢＳＡに希釈したα-トロンビン５０ μｌをウエルヘ添加し、トロンビンの最終濃度を０．５ｎＭ、反応液の全容を２ ００ｍｌとした。指定した時間の間に生じるＳ−２２６６基質の加水分解速度を 、登録商標テルモマックス、カイネティック・マイクロプレート・リーダーを用 いて４０５ｎｍの吸光度の変化により測定した。 試験化合物のＫｉ値は以下の方法によって測定した：１）遅い結合または遅く て強固な結合カイネティクスを示す試験化合物については、Ｋｉ値をウイリアウ ズとモリソンが開発した関係式（メソッズ・イン・エンザイモロジー、６３：４ ３７（１９７９））を用い、４０分間にわたって測定した定常速度（Ｖｓ）を用 いて求めた。このアッセイの期間中、基質の加水分解の程度は５％未満であった 。２）迅速な、可逆的阻害カイネティクスを示す試験化合物に対しては、Ｋｉ値 をディクソンが開発した関係式（バイオケミストリー・ジャーナル、１２９：１ ９７（１９７２））を用いて初期速度から求めた。 ＩＣ50値の測定は、ＨＢＳＡ（５０ｍｌ）、α-トロンビン（５０μｌ）およ び阻害剤（５０μｌ）（広い範囲の濃度をカバーする）を適当なウエル内で混合 し、基質ペファクローム−ｔ−ＰＡを添加（５０μｌ）する前に混合物を室温で ３０分間インキュベーションした。ペファクローム−ｔ−ＰＡ（Pefachrome-t-P A）の加水分解の初期速度は登録商標テルモマックスのカイネティック・マイク ロプレート・リーダーを用いて５分間測定した、４０５ｎｍの吸光度の変化によ り求めた。５分間で、添加した基質の５％未満が使用されていた。加水分解の初 期速度が５０％減少した場合の、添加した阻害剤の濃度をＩＣ50値として決定し た。 表Ｉに選択した試験化合物のＫｉおよびＩＣ50値を示す。データはこれらの化 合物がヒトα-トロンビンの強いインビトロ阻害剤としての有用性を示すもので ある。 実施例Ｂ 血栓症の実験モデル 実施例８の化合物の抗血栓製剤を以下の確立された急性血栓症の実験モデルを 用いて評価した。ラットの体外シャントモデル このモデルは抗血栓化合物の評価に最も一般的に用いられているモデルのうち のひとつである。スミスとホワイト、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファ ーマコロジー、７７：２９−３８（１９８２）。このモデルでは、少量の血小板 およびマクロファージを含有する、主にフィブリンからなる局所的な凝血塊（シ ャンドとスミスとワリス、トロンボシス・リサーチ、３６：２２３−２３２（１ ９８４））を、頸動脈と頸静脈をつなぐように外部に作成されたシャントの一部 を成すチャンバー内の人工的な血栓形成性表面上（典型的には絹または綿糸で作 成した節）へ作成する。 実施例８の化合物の血栓形成性表面上への血栓生成に対する効果は、凝血塊の 重量を該モデルにおける一次データとして用いた。 オス、ハーラン・スプラグー・ドゥレー（Harlan Sprague Dawley）ラット（ ４ ５０〜４５０ｇ）を使用前の少なくとも７２時間環境に慣らした。動物は手術の １２時間前から絶食したが、水は自由に飲めるようにした。ペントバルビタール ナトリウム（ネンブタール）５０ｍｇ／ｋｇ（体重）用量を、腹腔内投与して動 物を麻酔し、体温を保つために恒温パット上に乗せた。麻酔のレベルを１５分毎 に尾を挟むことに対する神経の応答、呼吸およびコア部の温度によってモニター した。所望の手術時麻酔の深さを、その後の用量（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与 にて保持した。左大腿動脈に、標準的方法によって、血圧測定および血液サンプ リングのためのポリエチレンチューブ（ＰＥ５０）のカテーテルを入れた。左お よび右の大腿静脈にはＰＥ５０のカテーテルを入れて麻酔の注入および試験化合 物の投与にそれぞれ使用した。 以下の動物の手術に際しては、コントロール群（生理的食塩水の注入）または 治療群（実施例８の化合物の注入）を、１群１用量につき少なくとも６匹として ランダム化して行った。体外シャントはカテーテルを通す前に生理食塩水を満た した１２．５ｃｍのＰＥ９０チューブ２本を、６ｃｍの絹縫い糸サイズ３を内部 に有し、止血クランプで挟んでいるＰＥ１６０チューブ１本につなげることによ って作成した。絹糸の０．５ｃｍ部分が、チャンバーとシャントのつなぎ目から 突出するようにした。左頸静脈および右頸動脈にＰＥ９０シャントの末端をカテ ーテルした。シャントのクランプを外す前、即ち、血流に縫い糸を露出する３０ 分前に、試験化合物（実施例８の化合物）を通常の生理的食塩水に溶解し、左大 腿静脈を通して初期用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）を注入し、その後所定の用量（以 下の表に示した用量）を連続的に静脈内投与した。血圧、心拍数、コア温度およ び呼吸を連続的にモニターした。所定の時間にクランプをはずしてチャンバーを 通る血流を生じさせ、１５分間血流を通し、一方でその間は被検化合物の投与を 続けた。露出期間の終了時には、チャンバーの両端をクランプではさみ、凝血塊 を含有する縫い糸をチャンバーの動脈側の末端をはずした後に分離した。凝血塊 の重量を即座に測定し、記録した。実験が終了した後、動物は１２０ｍｇ／ｋｇ 用量のネンブタールで安楽死させた。各固体につき１回のみ実験を行った。 実施例８の化合物の抗血栓剤としての、このインビボモデルにおける有効性を 、 凝血塊の重量の減少によって評価した。結果を表ＩＩに示す。 コントロール−非処理 グループ１−0.5mg/kg 初回i.v.＋20mg/kg/分i.v.注入 グループ２−0.5mg/kg 初回i.v.＋50mg/kg/分i.v.注入 グループ３−0.5mg/kg 初回i.v.＋100mg/kg/分i.v.注入 ａ：重量は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝６）で示す。 ＊：コントロールに対して−ｐ≦0.01。 ニューマン−キールステストの一方向ANOVA試験による。ラットのＦｅＣｌ3誘導血小板依存性動脈血栓モデル このモデルは直接トロンビン阻害剤のごとき強い抗血栓剤を評価するのに用い られてきた、詳しく解析されている血小板依存性の動脈血栓モデルである。クル ツ、メインおよびサンダスキー、トロンボシス・リサーチ、６０：２６９−２８ ０（１９９０）。外部シャントモデルと比較して、このモデルにおける血栓の発 現は比較的ヘパリン感受性が少なく、このことは当モデルが、バルーン血管形成 術、または酵素的血栓溶解によって再開通させた冠血管内に新たに認められる血 栓生成に臨床的により近いモデルであることを示す。本モデルにおいては、血小 板が豊富な閉塞性血栓を、濾紙に含浸させた新鮮なＦｅＣｌ3溶液で処理したラ ット頸動脈の節に生成させる。ＦｅＣｌ3は動脈の処置された節内に拡散し、血 栓の生成の原因となる内皮細胞の脱落が生じる。ＦｅＣｌ3投与の後の閉塞性血 栓生成に対する試験化合物の効果を、超音波フロウメトリーによってモニターし 、これを一次データとして用いた。フロートメトリーの使用は、凝血塊の生成を 温度により追跡するオリジナル方法の改良法である。クルツ、メインおよびサン ダ スキー、トロンボシス・リサーチ、６０：２６９−２８０（１９９０）。 オスのハーラン・スプラグー・ドゥレーラット（４２０−４５０ｇ）を少なく とも実験の７２時間前から環境に慣らした。動物は手術の１２時間前から絶食し たが、水は自由に飲めるようにした。動物は上記のごとく、ネンブタールで麻酔 し、血圧の測定、薬物および麻酔の注入のために上記のごとくカテーテルを埋め 込んで準備した。頸部の中心を切開した後、先を鈍にした器具を用いた切開およ び伸展操作によって頸動脈鞘から２ｃｍの血管を分離、確保した。分離した血管 の基部側の末端および末梢側の末端の下に絹糸を通し、基部側末端の周囲の超音 波流プローブ（トランソニック）の設置のためのクリアランスとした。 手術の後、動物をコントロール（生理的食塩水の注入）および試験化合物（実 施例８の化合物）投与群、それぞれ１群の１用量につき少なくとも６匹となるよ うにランダム化した。フロー・プローブを取り付け、血栓生成剌激を与える３０ 分前から安定化させた。ｔ＝０において、直径３ｍｍの濾紙（ワットマン＃３） を１０ｍｌの新たに調製したＦｅＣｌ3の３５％水溶液に浸したものを、分離さ せた頸動脈の、フロー・プローブの反対側へ適応した。血圧、血流、心拍数およ び呼吸を６０分間モニターした。 血管閉塞の発生（血流が０となった点として決められる）を一次データとして 記録した。６０分間の観察期間の後、フロー・プローブを除き、過剰の流体を清 浄した。末梢側および中枢側の糸を縛り、動脈クランプを中枢および末梢側の末 端からかなり離れた部位に止めた。分離していた節を切断し、濾紙上で吸水させ て乾燥し、重量を測定した。凝血塊を除いた後、節の重量を再度測定し、その差 を全凝血塊重量とした。試験の後、動物を上記のごとくにして安楽死させた。 実施例８の化合物の抗血栓剤としての、本インビボモデルにおける有効性を、血 管閉塞の発生の減少および凝血塊重量の縮小にて評価した。結果を表IIIに示す 。 ａ−コントロール−非処理 グループ１−0.5mg/kg 初回i.v.＋20mg/kg/分i.v.注入 グループ２−0.5mg/kg 初回i.v.＋50mg/kg/分i.v.注入 グループ３−0.5mg/kg 初回i.v.＋100mg/kg/分i.v.注入 ｂ−血管閉塞は頸動脈の処置した節の血流が０となった場合をいう。 ｃ−凝血塊の大きさは ［単離した凝血塊／（節の全重量−空にした節の重量）］×１００ の式で求めた。数値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝６）を示す。 ＊−カイ二乗検定によればコントロールに対してｐ≦0.05である。 ＊＊−カイ二乗検定によればコントロールに対してｐ≦0.005である。 ＊＊＊−カイ二乗検定によればコントロールに対してｐ≦0.001である。 これら２つの確立された実験血栓モデルにおけるインビボデータは実施例８の 化合物が抗トロンビン剤として有用であることを明白に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 279/12 9451−4Ｈ 307/02 7419−4Ｈ 307/06 7419−4Ｈ 307/08 7419−4Ｈ 307/10 7419−4Ｈ 311/06 7419−4Ｈ 311/13 7419−4Ｈ 311/19 7419−4Ｈ 317/26 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ 8829−4Ｈ (72)発明者 ブラスク、ジョージ・フィリップ アメリカ合衆国92009カリフォルニア、カ ールズバッド、ガーボソ・ストリート3024 番 (72)発明者 アベルマン、マシュー・マーク アメリカ合衆国92075カリフォルニア、ソ ラナ・ビーチ、ナンバー・3312、スティー ブンス・アベニュー873番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式： ［式中、 （ａ）Ａ1は、Ｒ1-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ1-Ｓ （Ｏ2）-、Ｒ1-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-およびＲ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択さ れる、 （式中、Ｒ1は１から約１２炭素原子のアルキル、 約３から約６炭素原子のアルケニル、 約６から約１４炭素原子の、所望によりＸ1でモノ置換または所望によりＸ1と Ｘ2にてジ置換されているアリール、 炭素原子約６から約１５であり、アリール環が所望によりＸ1でモノ置換また はアリール環が所望によりＸ1とＸ2によってジ置換されているアラルキル、 炭素原子数約８から約１５であり、アリール環が所望によりＸ1でモノ置換ま たは所望によりアリール環がＸ1およびＸ2でジ置換されているアラルケニル、炭 素原子１から約１２のパーフルオロアルキル、 炭素原子約６から約１４のパーフルオロアリール、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル、 からなる群から選択される、 （式中、Ｘ1およびＸ2は独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ1-、ＨＯ-、 Ｙ1Ｏ-、ＮＨ2-、Ｙ1-ＮＨ-、（Ｙ1，Ｙ2）Ｎ-、Ｙ1-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、ＨＳ-、 Ｙ1-Ｓ-、Ｙ1-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ1Ｓ（Ｏ2）-、ＨＯ-Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ1-Ｏ-Ｓ（Ｏ2） -、ＮＨ2 -Ｓ（Ｏ2）-およびＹ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される、 （式中、Ｙ1とＹ2は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１か ら約１２炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリールおよび約６か ら約１５炭素原子のアラルキルからなる群から選択される))）； （ｂ）Ａ2は水素、 からなる群から選択される、 （式中、（i）ｍは１、２または３； （ii）ｎは０、１、２、３または４； （iii）Ｒ2は１から約１５炭素原子のアルキル、 約３から約６炭素原子のアルケニル、 約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキル、 約８から約１５炭素原子のアラルケニルからなる群から選択される；および （iv）Ｒ3は水素、 １から約４炭素原子のアルキル、 約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキル、および -ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、- Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基 によって置換された１から約４炭素原子のアルキル、 からなる群から選択される； （ｃ）Ａ3はＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｌ-イソロイシ ン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-リジン、 Ｌ-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-で モノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-プ ロリン、Ｌ-バリンおよびトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンからなる群から 選択される（式中、Ｒ2は上記と同じである）；および （ｄ）Ａ4は からなる群から選択される、 （式中、 （i）ｐおよびｑはそれぞれ独立して１から５の整数から、ｐ＋ｑが４から８と なるよう選択される； （ii）Ｒ4は所望により１から約４炭素原子のアルキル、１から約４炭素原子の アルコキシ基、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、 -ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２の置 換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール； （iii）Ｒ5は約６から約１４炭素原子のアリール； （iv）Ｒ6は水素および１から約４炭素原子のアルキルからなる群から選択され る； （v）Ｒ7は水素、 １から約４炭素原子のアルキル、 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、 -ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキルおよび１から約４炭素原子のア ルコキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２の置換基で置 換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 所望により、-ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、フルオロ、-ＯＨ、 -ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキルおよび１から約４炭素原子のア ルコキシ基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキル、および、 -ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、- Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基 によって置換されている１から約４炭素原子のアルキル、 からなる群から選択される； （vi）Ｒ8は１から約１２炭素原子のアルキル、 所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたは所望によりＸ3とＸ4にてジ置 換されている約６から約１４炭素原子のアリール、および 所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたは所望によりＸ3とＸ4にてジ置 換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル からなる群から選択される、 （式中、Ｘ3およびＸ4は独立して-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ2）-ＯＨ、 からなる群から選択される）；および （vii）ｒは０、１、２または３である）］ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩。 ２． Ａ2が-（ＣＨ2）m-Ｃ（Ｏ）-ＯＨ） からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ３． ｍが１または２である請求項２記載の化合物。 ４． Ａ1がＲ1-Ｃ（Ｏ）-である請求項３記載の化合物。 ５． Ｒ1が１から約１２炭素原子のアルキルからなる群から選択される請求項 ４記載の化合物。 ６． Ｒ1が２，２-ジメチルプロリル、３-メチルブチルおよび１-プロピルブチ ルからなる群から選択される、請求項５記載の化合物。 ７． Ａ3がＬ-プロリンである、請求項６記載の化合物。 ９． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項８記載の化合物。 １０． ｒが１である、請求項９記載の化合物。 １１． Ｒ8が１から４炭素原子のアルキル、所望によりＸ3でモノ置換されてい るかまたは所望によりＸ3とＸ4でジ置換されている約６から約１４炭素原子のア リールおよび所望によりＸ3でモノ置換されているかまたは所望によりＸ3とＸ4 でジ置換されている、約６から約１５炭素原子のアラルキルからなる群から選択 される、請求項１０記載の化合物。 １２． Ｒ8が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択さ れ る、請求項１１記載の化合物。 １３． Ａ1がＲ1-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-である、請求項３記載の化合物。 １４． Ｒ1が１，１-ジメチルエチルである、請求項１３記載の化合物。 １５． Ａ3がＬ−プロリンである、請求項１４記載の化合物。 １７． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項１６記載の化合物。 １８． ｒが１である、請求項１７記載の化合物。 １９． Ｒ8が１から約４炭素原子のアルキル、所望によりＸ3でモノ置換されて いるかまたは所望によりＸ3とＸ4でジ置換されている約６から約１４炭素原子の アリール、および、所望によりＸ3でモノ置換されているかまたは所望によりＸ3 とＸ4でジ置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルからなる群から 選択される、請求項１８記載の化合物。 ２０． Ｒ8が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択さ れる、請求項１９記載の化合物。 ２１． 以下の化合物： からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。 ２２． Ａ2が-（ＣＨ2）m-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ2、 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ２３． Ｒ2がメチルである、請求項２２記載の化合物。 ２４． ｍが１である、請求項２３記載の化合物。 ２５． Ａ1がＲ1-Ｃ（Ｏ）-である、請求項２４記載の化合物。 ２６． Ｒ1が２，２-ジメチルプロピル、３-メチルブチル、１-プロピルブチル 、および２-フェニルエチルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合 物。 ２７． Ａ3がＬ-プロリンである、請求項２６記載の化合物。 ２８． Ａ4が、 からなる群から選択される、請求項２７記載の化合物。 ２９． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項２８記載の化合物。 ３０． ｒが０である、請求項２９記載の化合物。 ３１． 以下の化合物： からなる群から選択される、請求項２２記載の化合物。 ３２． Ａ2が-（ＣＨ2）m-Ｓ（Ｏ2）-Ｒ2である、請求項１記載の化合物。 ３３． Ｒ2がメチルである、請求項３２記載の化合物。 ３４． ｍが２である、請求項３３記載の化合物。 ３５． Ａ1がＲ1-Ｃ（Ｏ）-である、請求項３４記載の化合物。 ３６． Ｒ1が２，２-ジメチルプロピル、３-メチルブチルおよび１-プロピルブ チルからなる群から選択される、請求項３５記載の化合物。 ３７． Ａ3がＬ-プロリンである、請求項３６記載の化合物。 ３８． Ａ4が からなる群から選択される、請求項３７記載の化合物。 ３９． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項３８記載の化合物。 ４０． ｒが０である、請求項３９記載の化合物。 ４１． 以下の化合物： および からなる群から選択される、請求項３２記載の化合物。 ４３． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項４４記載の化合物。 ４４． ｒが１である、請求項４３記載の化合物。 ４５． Ｒ8が炭素原子１から約１２のアルキル、所望によりＸ3にてモノ置換さ れているかまたは所望によりＸ3とＸ4にてジ置換されている炭素原子約６から約 １４のアリール、所望によりＸ3にてモノ置換されているかまたは所望によりＸ3 とＸ4にてジ置換されている炭素原子約６から約１５のアラルキルからなる群か ら選択される、請求項４４記載の化合物。 ４６． Ｒ8が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル、４-メトキシフェニルおよびベンジ ルからなる群から選択される、請求項４５記載の化合物。 ４７． Ａ1がＲ1-Ｓ（Ｏ2）-およびＲ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択さ れる請求項３４記載の化合物。 ４８． Ａ1がＲ1-Ｓ（Ｏ2）-である、請求項４７記載の化合物。 ４９． Ｒ1が炭素原子１から約１２のアルキル、炭素原子約６から約１４のア リールおよび炭素原子約６から約１５のアラルキルからなる群から選択される、 請求項４８記載の化合物。 ５０． Ｒ1が１−ブチル、２−ナフチルおよびベンジルからなる群から選択さ れる、請求項４９記載の化合物。 ５１． Ａ3がトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｌ−プロリン、Ｌ− ロイシンおよびＬ−イソロイシンからなる群から選択される、請求項５０記載の 化合物。 ５２． Ａ3がＬ−プロリンである、請求項５１記載の化合物。 ５３． Ａ4が からなる群から選択される、請求項５２記載の化合物。 ５４． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項５３記載の化合物。 ５５． ｒが０である、請求項５４記載の化合物。 ５７． Ｒ6が水素である、請求項５６記載の化合物。 ５８． Ｒ7が炭素原子１から約４のアルキル、炭素原子約６から約１４のアリ ール、炭素原子約６から約１５のアラルキル、および-ＯＨ、-Ｃ-（Ｏ）-ＯＨ、 -Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ -Ｓ-（Ｏ2）-ＣＨ3、からなる群から選択される置換基にて置換されている炭素 原子１から約４のアルキレンからなる群から選択される、請求項５７記載の化合 物。 ５９． ｒが０である、請求項５８記載の化合物。 ６０． 以下の化合物： からなる群から選択される、請求項３２記載の化合物。 ６１． Ａ2が水素である、請求項１記載の化合物。 ６２． Ａ1がＲ1-Ｓ（Ｏ2）-およびＲ1-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択さ れる、請求項６１記載の化合物。 ６３． Ａ1がＲ1-Ｓ（Ｏ2）-である、請求項６２記載の化合物。 ６４． Ｒ1が１から約１２炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のア リール、および約６から約１５炭素原子のアラルキルからなる群から選択される 、請求項６３記載の化合物。 ６５． Ｒ1が１-ブチル、２-ナフチルおよびベンジルからなる群から選択され る、請求項６４記載の化合物。 ６６． Ａ3がＬ-プロリンである、請求項６５記載の化合物。 ６７． Ａ4が からなる群から選択される、請求項６６記載の化合物。 ６８． Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である、請求項６７記載の化合物。 ６９． ｒが０である、請求項６８記載の化合物。 ７１． Ｒ6が水素である、請求項７０記載の化合物。 ７２． Ｒ7が炭素原子１から約４のアルキル、炭素原子約６から約１４のアリ ール、炭素原子約６から約１５のアラルキル、および−ＯＨ、-Ｃ-（Ｏ）-ＯＨ 、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-Ｎ Ｈ-Ｓ-（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置換基にて置換されている炭素 原子１から約４のアルキレンからなる群から選択される、請求項７１記載の化合 物。 ７３． ｒが０である、請求項７２記載の化合物。 ７４． 以下の化合物： からなる群から選択される、請求項６１記載の化合物。 ７６． Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素である、請求項７５記載の化合物。 ７７． ｒが１である、請求項７６記載の化合物。 ７８． Ｒ8が炭素原子１から約４のアルキル、所望によりＸ3でモノ置換されて いるか、または所望によりＸ3とＸ4でジ置換されている炭素原子約６から約１４ のアリール、および所望によりＸ3でモノ置換されているか、または所望により Ｘ3とＸ4でジ置換されている炭素原子約６から約１５のアラルキルからなる群か ら選択される、請求項７７記載の化合物。 ７９． Ｒ8が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択さ れ る、請求項７８記載の化合物。 ８０． 薬理学的に受容され得る担体と請求項１の化合物の治療効果量を含有す る、薬剤組成物。 ８１． 血栓生成の異常に特徴付けられる症状の哺乳類に、請求項１、２、４、 １２、１３、２０、２１、２２、２５、３０、３１、３２、３５、４０、４１、 ４６、４７、５５、５９、６０、６１、６２、６９、７３、７４または７９記載 の化合物の治療効果量を投与することを含む、哺乳類の血栓生成の異常に特徴付 けられる症状を予防または治療する方法。 ８２． 以下の式： ［式中、 （ａ）Ｂ1は、Ｒ9-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ9-Ｓ （Ｏ2）-、Ｒ9-Ｏ-Ｓ（Ｏ2）-およびＲ9-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択さ れる、 （式中、Ｒ9は１から約１２炭素原子のアルキル、 約３から約６炭素原子のアルケニル、 約６から約１４炭素原子の所望によりＸ5でモノ置換されているかまたは所望 によりＸ5およびＸ6にてジ置換されているアリール、 炭素原子約６から約１５であり所望によりアリール環がＸ5でモノ置換されて いるかまたは所望によりＸ5とＸ6によってジ置換されているアラルキル、 炭素原子数約８から約１５であって所望によりＸ5でアリール環がモノ置換さ れているかまたは所望によりＸ5およびＸ6でジ置換されていてるアラルケニル、 炭素原子１から１２のパーフルオロアルキル、 炭素原子約６から約１４のパーフルオロアリール、 炭素原子４から約８のトリメチルシリルアルキル、 からなる群から選択される、 （式中、Ｘ5およびＸ6は独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｙ3-、Ｙ3-Ｏ- 、Ｙ3-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｙ4）-、（Ｙ3，Ｙ4）Ｎ-、Ｙ3 -Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-、Ｙ3-Ｓ-、Ｙ3-Ｓ（Ｏ）-、Ｙ3-Ｓ（Ｏ2）-、Ｙ3-Ｏ-Ｓ（Ｏ2 ）-、ＮＨ2-Ｓ（Ｏ2）-およびＹ3-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-からなる群から選択される、 （式中、Ｙ3とＹ4は独立してトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、 約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキルおよび、 所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基によりモノ置換され ている炭素原子１から約１２のアルキル からなる群から選択される))）； （ｂ）Ｂ2は水素、 からなる群から選択される、 （式中、（i）ｓは１、２または３； （ii）ｔは０、１、２、３または４； （iii）Ｒ10は約３から約６の炭素原子のアルケニル、 約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキル、 約８から約１５炭素原子のアラルケニル、および、 所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシ基でモノ置換されてい る１から約１２炭素原子のアルキル からなる群から選択される；および （iv）Ｒ11は水素、 １から約４炭素原子のアルキル、 約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキル、および -ＯＲ10、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ3 、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される置 換基によって置換された１から約４炭素原子のアルキル からなる群から選択される）； （ｃ）Ｂ3はＬ-アラニン、Ｌ-アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｌ-イソロイシ ン、Ｌ-ロイシン、ε-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-でモノ置換されたＬ-リジン、 Ｌ-メチオニンスルホン、Ｎ-メチルグリシン、δ-アミノ基がＲ2-Ｓ（Ｏ）2-で モノ置換されたＬ-オルニチン、Ｌ-ピペコール酸、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-プ ロリン、Ｌ-バリン、および４-ヒドロキシルがＲ12-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-で置換されて いるトランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン からなる群から選択される、 （式中、Ｒ12は１から約１２炭素原子のアルキルおよび約６から約１５炭素原子 のアラルキルからなる群から選択される））；および （ｄ）Ｂ4は からなる群から選択される、 （式中、 （i）ｕおよびＶはそれぞれ独立して１から５の整数から、ｕ＋ｖが４から８と なるように選択される； （ii）Ｒ13は所望により１から約４炭素原子のアルキル、１から約４炭素原子の アルコキシ基、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ7、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、 フルオロ、-Ｏ-Ｘ7、-ＮＯ2および-ＣＦ3からなる群から独立してそれぞれ選択 される１または２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール ； （iii）Ｒ14は約６から約１４炭素原子のアリール； （iv）Ｒ15は水素および１から約４炭素原子のアルキルからなる群から選択され る； （V）Ｒ16は水素、 １から約４炭素原子のアルキル、 所望により、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ8、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ8、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、 フルオロ、-Ｏ-Ｘ8、-ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキルおよび１ から約４炭素原子のアルコキシからなる群から独立してそれぞれ選択される１ま たは２の置換基で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 所望により、-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ9、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ9、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、 フルオロ、-Ｏ-Ｘ9、-ＮＯ2、-ＣＦ3、１から約４炭素原子のアルキルおよび１ から約４炭素原子のアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１ま たは２の置換基で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル、および -Ｏ-Ｘ10、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｘ10、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ2、-Ｓ-ＣＨ3、-Ｓ（Ｏ）-Ｃ Ｈ3、-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3および-ＮＨ-Ｓ（Ｏ2）-ＣＨ3からなる群から選択される 置換基によって置換されている１から約４炭素原子のアルキル、 からなる群から選択される； （vii）Ｒ17は１から約４炭素原子のアルキルおよび約６から１５炭素原子のア ラルキルからなる群から選択される； （viii）Ｒ18は所望により約６から約１５炭素原子のアラルキルオキシでモノ置 換されている１から約１２炭素原子のアルキル； （ix）Ｒ19は水素、所望によりＸ11にてモノ置換されているかまたは所望により Ｘ11とＸ12にてジ置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、および所 望によりＸ11にてモノ置換されているかまたは所望によりＸ11とＸ12にてジ置換 されている約６から約１５炭素原子のアラルキルからなる群から選択される；お よび、 （x）ｗは０、１、２、３、４、または５である； （式中、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、およびＸ10は、１から約４炭素原子のアルキル、約６ から約１４炭素原子のアリールおよび約６から約１５炭素原子のアラルキルから な る群からそれぞれ独立して選択される；そして、 Ｘ11およびＸ12は-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ17、-Ｓ（Ｏ2）-Ｏ-Ｒ17、 からなる群からそれぞれ独立して選択される。））］ で示される化合物。 ８３． Ｂ2が-（ＣＨ2）s-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ10、 からなる群から選択される、請求項８２記載の化合物。 ８４． Ｒ10がベンジルおよびベンジルオキシメチルからなる群から選択される 、請求項８３記載の化合物。 ８５． ｓが１または２である、請求項８４記載の化合物。 ８６． Ｂ1がＲ9-Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、請求項８５記載の化合 物。 ８７． Ｒ9が２，２-ジメチルプロピル、３-メチルブチルおよび１-プロピルブ チルからなる群から選択される、請求項８６記載の化合物。 ８８． Ｂ1がＲ9-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-である、請求項８５記載の化合物。 ８９． Ｒ9が１，１−ジメチルエチルである、請求項８８記載の化合物。 ９０． Ｂ3がＬ-プロリンである、請求項８７または８９記載の化合物。 ９２． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項９１記載の化合物。 ９３． ｗが１である、請求項９２記載の化合物。 ９４． Ｒ19が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択 される、請求項９３記載の化合物。 ９５． Ｒ10が炭素原子１から約１２のアルキルである、請求項８３記載の化合 物。 ９６． Ｒ10がメチルである、請求項９５記載の化合物。 ９７． Ｂ1がＲ9-Ｃ（Ｏ）-である、請求項９６記載の化合物。 ９８． Ｒ9が２，２-ジメチルプロピル、３-メチルブチルおよび１-プロピルブ チルからなる群から選択される、請求項９７記載の化合物。 ９９． Ｂ3がＬ-プロリンである、請求項９８記載の化合物。 １００． Ｂ4が からなる群から選択される、請求項９９記載の化合物。 １０１． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１００記載の化合物。 １０２． ｗが０である、請求項１０１記載の化合物。 １０３． Ｒ17がベンジルであり、Ｒ18がベンジルオキシメチルである、請求項 １０２記載の化合物。 １０４． Ｂ2が-（ＣＨ2）s-Ｓ（Ｏ2）-Ｒ10である、請求項８２記載の化合物 。 １０５． Ｒ10がメチルである、請求項１０４記載の化合物。 １０６． ｓが２である、請求項１０５記載の化合物。 １０７． Ｂ1がＲ9-Ｃ（Ｏ）-である、請求項１０６記載の化合物。 １０８． Ｒ9が２，２-ジメチルプロピル、３-メチルブチルおよび１-プロピル ブチルからなる群から選択される、請求項１０７記載の化合物。 １０９． Ｂ3がＬ-プロリンである、請求項１０８記載の化合物。 １１０． Ｂ4が からなる群から選択される、請求項１０９記載の化合物。 １１１． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１１０記載の化合物。 １１２． ｗが０である、請求項１１１記載の化合物。 １１３． Ｒ17がベンジルであり、Ｒ18がベンジルオキシメチルである、請求項 １１２記載の化合物。 １１５． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１１４記載の化合物。 １１６． ｗが１である、請求項１１５記載の化合物。 １１７． Ｒ19が-ＣＨ（ＣＨ3）2、４-メトキシフェニル、フェニルおよびベン ジルからなる群から選択される、請求項１１６記載の化合物。 １１８． Ｂ1がＲ9-Ｓ（Ｏ2）-である、請求項１０６記載の化合物。 １１９． Ｒ9が１-ブチル、２-ナフチルおよびベンジルからなる群から選択さ れる、請求項１１８記載の化合物。 １２０． Ｂ3がＬ-プロリン、Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシンおよび４-ヒドロ キシ基がベンジルオキシカルボニルで置換されているトランス-４-ヒドロキシ- Ｌ-プロリンからなる群から選択される、請求項１２１記載の化合物。 １２１． Ｂ4が からなる群から選択される、請求項１２０記載の化合物。 １２２． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１２１記載の化合物。 １２３． ｗが０である、請求項１２２記載の化合物。 １２４． Ｒ17がベンジルであり、Ｒ18がベンジルオキシメチルである、請求項 １２３記載の化合物。 １２５． Ｂ2が水素である、請求項８２記載の化合物。 １２６． Ｂ1がＲ9-Ｓ（Ｏ2）-である、請求項１２５記載の化合物。 １２７． Ｒ9が１-ブチル、２-ナフチルおよびベンジルからなる群から選択さ れる、請求項１２６記載の化合物。 １２８． Ｂ3がＬ-プロリンである、請求項１２７記載の化合物。 １２９． Ｂ4が からなる群から選択される、請求項１２８記載の化合物。 １３０． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１２９記載の化合物。 １３１． ｗが０である、請求項１３０記載の化合物。 １３２． Ｒ17がベンジルであり、Ｒ18がベンジルオキシメチルである、請求項 １３１記載の化合物。 １３４． Ｒ15およびＲ16がそれぞれ水素である、請求項１３３記載の化合物。 １３５． ｗが１である、請求項１３４記載の化合物。 １３６． Ｒ19が-ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルおよびベンジルからなる群から選 択される、請求項１３５記載の化合物。 １３７． 以下の化合物： からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １３８． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １３９． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４０． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４１． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４２． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４３． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４４． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。 １４５． 以下の構造： を有する、請求項１記載の化合物。
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