JP2007284444A - ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、プロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、さらに詳しくはC型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターとして有用なペプチド模倣化合物;その中間体;中間体への新規立体選択的プロセスを含むその製造方法を提供する。また本発明は、医薬組成物、およびHCVプロテアーゼを阻害するため、またはHCV感染に罹っているかもしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための該化合物の使用方法を提供する。
【選択図】なし
Description
HCVは、世界人口の3%が慢性的に感染していると考えられる[A. Alberti et al.,"Natural History of Hepatitis C,"J. Hepatology,31,(Suppl. 1),17-24 (1999)]。合衆国単独では、感染率は、1.8%または390万人である[M. J. Alter,"Hepatitis C Virus Infection in the United States,"J. Hepatology,31,(Suppl. 1),88-91 (1999)]。すべての感染患者のうち、70%以上が肝硬変および肝細胞ガンの主たる原因であると考えられている慢性感染を発症している[D. Lavanchy,"Global Surveillance and Control of Hepatitis C,"J. Viral Hepatitis,6,35-47 (1999)]。
HCVの複製は、3010〜3033個のアミノ酸からなるポリタンパク質
をコードするゲノムを包含する[Q.-L. Chooら,"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88,2451-2455 (1991);N. Katoら,"Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A,Non-B Hepatitis",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87,9524-9528 (1990);A. Takamizawaら,"Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers",J. Virol.,65,1105-1113 (1991)]。HCV非構造的(nonstructural:NS)タンパク質は、ウイルスの複製にとって不可欠な触媒的機構を提供すると推定される。NSタンパク質は、タンパク質分解的切断によって誘導される[R. Bartenschlagerら,"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions",J. Virol.,67,3835-3844 (1993);A. Grakouiら"Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites",J. Virol.,67,2832-2843 (1993);A. Grakouiら,Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products",J. Virol.,67,1385-1395 (1993);L. Tomeiら,"NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein",J. Virol.,67,4017-4026 (1993)]。事実、NS3の最初の181個のアミノ酸(ウイルスタンパク質の1027〜1207位の残基)が、4個の下流サイトすべてをプロセシングするNS3のセリンプロテアーゼドメインを含むことが明らかにされている[C. Linら,"Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics",J. Virol.,68,8147-8157 (1994)]。
さらに、複合体ペプチド模倣化合物の合成は、ほとんどの有機合成方法が非立体選択的性質をもつことによって長い間妨げられている。したがって、このような立体特異的合成方法を提供することには、大きな利点がある。
本発明の治療力のあるペプチド模倣プロテアーゼインヒビターの合成に有用なキラル特異的ビシクロプロリネート中間体を合成する先の試みにとって、非エナンチオ選択的またはジアステレオ選択的または長い包囲的合成経路であること、もしくは生成物の大量生産にとって不適当であることが難問であった。したがって、ジアステレオ選択的作法およびエナンチオマーに富んだ形体での大量のビシクロプロリネートの製造方法の必要性もある。
R1は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R2およびR9は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたメチレンまたは必要に応じて置換されたエチレン)、必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレンまたは必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン;
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基;
Lは、−C(O)−、−OC(O)−、−NR10C(O)−、−S(O)2−または−NR10S(O)2−;および
nは、0または1である;
ただし、
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
R2およびR9は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたメタンジイルまたは必要に応じて置換されたエタンジイル);
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基;
Lは、−C(O)−、−OC(O)−、−NR10C(O)−、−S(O)2−または−NR10S(O)2−;および
nは、0または1である;
ただし、
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
(a)式(24):
R11は、−CO2R13;
R12は、イミン性グリシンイミド付加体;
R13は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を、開裂および環化条件下で、開裂および環化して、式(25):
R15は、必要に応じて置換された脂肪族基;
R16は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を形成し;次いで
(b)化合物(25)のラクタム部分の窒素をアミド保護基で保護して、式(26):
R14は、前記と同意義である]
で示される化合物を形成し;次いで
(c)還元条件下で化合物(26)を還元して、式(27):
で示される化合物を形成し;次いで
(d)脱保護条件下で化合物(27)を脱保護して、式(28):
で示される化合物を形成する;
ステップを含む。
R11は、−CO2R13である]
で示される化合物に、イミン性グリシンイミド化合物でマイケル付加を達成することによって、化合物(24)を製造するステップをさらに含む上記合成方法に関する。
ここで、化合物(29)は、式(29a):
R11aは、−CHO、−COR15、−C≡Nまたは−CONR15R15;および
R15は、本明細書に記載する通りである]
で示される化合物をエステル化することによって製造される。
本発明の別の態様は、置換基が、本明細書に記載する好ましいまたは特定の具体例の組み合わせから選択される化合物(24)〜(29)である。
本発明の別の態様は、1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
また本発明は、治療または予防を必要とする患者におけるHCV感染の治療または予防のための医薬を製造するための、1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物の使用に関する。
本明細書に引用された各特許公報および他の文献の内容は、全体を参考文献として本発明に援用される。
上記および本明細書の記載を通して、以下の略語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい:
名称 試薬または部分
ACN アセトニトリル
AIBN 2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
BOCまたはBoc tert−カルバミン酸ブチル
BOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
n−Bu3SnH 水素化トリ−n−ブチルチン
t−Bu tert−ブチル
Cbz カルバミン酸ベンジル
キラルPTC キラル相間移動触媒
DCC ジシクロカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチンペルヨージナン試薬
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 元素分析
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド・HCl
eq 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Et3Si トリエチルシラン
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
H−Chg−OH
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LAH 水素化リチウムアルミニウム
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MeOC(O)Cl クロロギ酸メチル
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分析
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
Na2C4H4O6 酒石酸ナトリウム
NMP N−メチルピロリジン
NMR 核磁気共鳴
P− ポリマー結合
PyBOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−
オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウム
TBD 1,5,7−トリアゾビシクロ[4.4.0]−デク−5−エン
RP−HPLC 逆相−高性能液体クロマトグラフィー
TBSCI tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TCA トリクロロ酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフレート無水物
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
「酸バイオアイソスター」は、概してカルボキシ基に類似した生物学的特性を生じさせる化学的および物理的類似性をもつ基を意味する[Lipinski,Annual Reports in Medicinal Chemistry,"Bioisosterism In Drug Design"21,283 (1986);Yun,Hwahak Sekye,"Application Of Bioisosterism To New Drug Design"33,576-579,(1993);Zhao,Huaxue Tongbao,"Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38,(1995);Graham,Theochem,"Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"343,105-109,(1995)を参照]。酸バイオアイソスターの例として、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールなどが挙げられる。
「酸不安定アミン保護基」は、本明細書に定義する、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、酸で処理することによって容易に除去しうるアミン保護基を意味する。好ましい酸不安定アミン保護基はBOCである。
「脂肪族基置換基」は、本明細書に定義する、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]などの脂肪族基に結合される置換基を意味する。酸性/アミド脂肪族基置換基は、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールおよびY1Y2NCO−である。非酸性極性脂肪族基置換基は、ヒドロキシ、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である。脂肪族基置換基をもつ脂肪族基の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、(メトキシ−、ベンジルオキシ−、フェノキシ−またはエトキシ−)カルボニル(メチルまたはエチル)、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシ−カルボニルメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、n−ブトキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシアリル、トリフルオロメチル、シクロプピル−メチル、シクロペンチルメチル、カルボキシ(メチルまたはエチル)、2−フェネテニル、ベンジルオキシ、1−または2−ナフチルメトキシ、4−ピリジル−メチルオキシ、ベンジルオキシエチル、3−ベンジルオキシアリル、4−ピリジルメチル−オキシエチル、4−ピリジルメチル−オキシアリル、ベンジル、2−フェネチル、ナフチルメチル、スチリル、4−フェニル−1,3−ペンタジエニル、フェニル−プロピニル、3−フェニルブト−2−イニル、ピジド−3−イルアセチレニルおよびキノリン−3−イルアセチレニル、4−ピリジル−エチニル、4−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリル−エテニル、ピラジニルエテニル、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニルおよびピリジルヘプテニル、チエニル−メチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチルなどが挙げられる。
「アルケノイル」は、アルケニル−CO−基を意味する(ここで、アルケニルは、本明細書で定義する通りである)。
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、ヘプトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−SO2−基を意味する(ここで、アルキル基は、前記と同意義である)。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルホニルカルボニル」は、アルキル−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。好ましいアルキルスルホニルカルボニル基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルキルチオ基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
「アミノ酸残基」は、本発明化合物に結合した個々のアミノ酸ユニットを意味する。
「アミノ酸等価物」は、いずれの認めうる機能喪失もなく、本発明にしたがってペプチドにおいてもう1つのアミノ酸に置換されてよいアミノ酸を意味する。このような変更を行うにあたり、等価のアミノ酸の置換は、たとえば、大きさ、電荷、親水性、hydropathicityおよび疎水性といったような側鎖置換基の相対的類似性に基いて行われる。
「アロイル」は、アリール−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである)。アロイル基の例として、ベンゾイル、1−および2−ナフチルなどが挙げられる。
「アリーレン」は、必要に応じて置換された1,2−、1,3−、1,4−の二価アリール基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリーレン基の例として、必要に応じて置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンが挙げられる。特に好ましいアリーレンは、必要に応じて置換されたフェニレンである。「置換アリーレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のアリーレン基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールオキシ基の例として、フェノキシおよび2−ナフチルオキシが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールオキシカルボニル基の例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールスルホニルカルバモイル基の例として、フェニルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
「アリールスルフィニル」は、アリール−SO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アリールチオ基の例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
「カルボキシ」は、HO(O)C−(カルボン酸)基を意味する。
「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応することによって、該部分が求核性攻撃の影響を受けやすくなるようにする化合物を意味する。カップリング剤の例として、DIC、EDCI、DCCなどが挙げられる。
「シクリルオキシ」は、シクリル−O−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。シクロアルコキシ基の例として、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシまたは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシなどが挙げられる。
「シクリルスルホニル」は、シクリル−S(O)2−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。
「シクリルチオ」は、シクリル−S−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。
「ジアゾ」は、二価の−N=N−ラジカルを意味する。
「置換しうる部分」は、本明細書に定義するLと会合する場合に、たとえば、カップリング剤などの求核性攻撃を促進する作用剤の存在または不在下で、モノまたはジ置換アミン部分による求核性攻撃によって置換されやすい基を意味する。置換しうる部分の例として、ヒドロキシ、脂肪族オキシ、ハロ、N−オキシスクシンイミド、アシルオキシなどが挙げられる。
「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールシクロアルケニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。「置換縮合アリールシクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールシクロアルケニル基を意味する。縮合アリールシクロアルケニルの例として、1,2−ジヒドロナフチレン、インデンなどが挙げられる。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである)。ヘテロアロイル基の例として、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−2−イルカルボニル、1−および2−ナフトイル、ピリジノイルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールジイル」は、ヘテロアリールから誘導された二価のラジカルを意味する(ここで、ヘテロアリールは、本明細書で記載する通りである)。ヘテロアリールジイル ラジカルの例は、必要に応じて置換されたピリジンジイルである。
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、ヘテロアリール基は、本明細書で記載する通りである)。
「水素添加不安定アミン保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義するアミン保護基を意味する。好ましい水素添加不安定アミン保護基は、Cbzである。
「水素添加不安定酸保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義する酸保護基を意味する。好ましい水素添加不安定酸保護基は、ベンジルである。
「吸湿性」は、物質の物理的または化学的特性に影響を及ぼすのに十分な、獲得された水の量または状態を含んでいる吸収を意味する(Eds. J. SwarbrickおよびJ. C. Boylan,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,10,33)。
R14は、−CO2R16、−CN、
R15は、必要に応じて置換された脂肪族基;
R16は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基;
R17は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
R18は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリール;
R17およびR18は、R17およびR18が結合する炭素と一緒になって、
から選ばれるものが挙げられる。
から選ばれるものが挙げられる。
「ペプチド模倣」は、アミド結合を介して結合したアミノ酸残基を含むポリマーを意味する。
「医薬的に許容しうるエステル」は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すエステルを意味する。適当なエステル基として、たとえば、医薬的に許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸などが挙げられるが、各アルキルまたはアルケニル部分が、6個以下の炭素原子を有するのが好ましい。エステルの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、エチルスクシネートなどが挙げられる。
本明細書に記載する発明に関して、関連する特定および好ましい具体例を以下に記載する。
本発明の特定の具体例は、R0が結合である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R0がジフルオロメチレンである場合である。
本発明の特定の具体例は、R1が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R1が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R1が水素である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R2が必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニルまたは必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである場合である。
本発明のさらなる特定の具体例は、R2がカルボキシメチル、1−カルボキシ−2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチル、ブト−2−イル、1−ピリド−4−イルエチル、プロペン−3−イルまたは3−メチルブト−2−イル;より好ましくはシクロプロピルである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R3が必要に応じてハロ置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R3がプロピルメチレン、2,2−ジフルオロエチルメチレン、2,2,2−トリフルオロメチレンまたはプロペン−3−イルメチレン;より好ましくはR3がプロピルメチレンまたは2,2−ジフルオロエチルメチレン;さらに好ましくはR3がプロピルメチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R4が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R4が水素である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R5が必要に応じて(フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル)置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R5がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、t−ブチルメチレン、ブト−2−イルメチレン、ブチルメチレン、ベンジルメチレン、3−メチルブチルメチレン、2−メチルプロピル−メチレン、カルボキシメチルメチレン、カルボキサミドメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルプロピルメチレンまたはフェニルプロペン−3−イルメチレン;より好ましくはR5がイソプロピルメチレンまたはt−ブチル−メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R6が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R6が水素である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R7が必要に応じて置換された低級アルキルメチレン、必要に応じて置換された低級シクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたフェニルメチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R7がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、n−プロピルメチレン、フェニルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレン、s−ブチルメチレン、シクロヘキシルメチルメチレンまたはフェニルメチルメチレン;より好ましくはイソプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレンまたはs−ブチルメチレンである場合である。
また本発明の好ましい具体例は、R3がモノ置換メチレンであり、−C(O)−R0−C(O)−NR1R2部分に結合した炭素原子において(S)配置をもつ場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R8が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R8が水素である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R9が必要に応じて置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R9が必要に応じて(カルボキシ、(低級アルキル)SO2NH−、(低級アルキル)HNCO−、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは(低級アルキル)OC(O)NH−)置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明のさらに好ましい具体例は、R9が(モノまたはジ)MeOC(O)NH−で置換された低級アルキル;より好ましくは1,2−ジ(MeOC(O)NH)エチルまたは1−(MeOC(O)NH)エチルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R9が(カルボキシ、(低級アルキル)HNCO−またはテトラゾリル)置換された低級アルキル;より好ましくは3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピル、3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルまたは3−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル;さらに好ましくは3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピルまたは3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、R9が必要に応じて置換された低級アルキル;より好ましくは1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、メチル、イソプロピルまたはt−ブチル;さらに好ましくはメチル、イソプロピルまたはt−ブチルである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R10が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R10が水素である場合である。
本発明の好ましい具体例は、置換単環式アザヘテロシクリルとしての
;より好ましくは必要に応じて置換された
本発明の好ましい具体例は、Lが−C(O)−または−OC(O)−である場合である。
本発明の好ましい具体例は、nが0である場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、nが1である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R11が−CO2R13である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R12が
本発明の別の特定の具体例は、R13がアルキル基である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R13が低級アルキルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、R13がメチルである場合である。
本発明の特定の具体例は、R15がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R15が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R15がメチルである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R16がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R16が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R16がt−Buである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R17がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、R18が必要に応じて置換されたアリールである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R18がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、p0がBOC、CBzおよび−CO2アルキルからなるグループから選ばれる場合である。
本発明の好ましい具体例は、p0がBOCである場合である。
好ましい化合物は、S、U、BW、BX、BY、BZ、CE、CU、CW、CY、DZ、EA、EC、EJ、FH、EW、EO、EZ、FGおよびEN からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる化合物である。
R0が結合;
R1が水素;
R2が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換された低級シクロアルキル;
R3およびR5が、それぞれ独立して、1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたメチレン;
R4、R6、R8およびR10が水素;
R7がシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換されたメチレン;またはシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換された(1,1−または1,2−)シクロアルケニル;
R9が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロ環式基;
Lが−C(O)−または−OC(O)−;
である化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された芳香族基であるR9が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された脂肪族基であるR9が、必要に応じて置換されたアルキルヘテロアリールである化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるR9が、環式基置換基で必要に応じて置換されたピラジニル、テトラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、イソキサゾリルおよびピリダニルである化合物(1)である。
本発明化合物がカルボキシ基もしくは十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合、塩基付加塩が形成され、使用にとって、より便利である;実際に、塩体の使用は、本質的に遊離酸体の使用に相当する。
本発明方法の別の好ましい具体例は、患者に、医薬的有効量のもう1つの抗HCV治療薬と組み合わせた医薬的有効量の化合物(1)を投与することを含む、HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法である。
本発明の別の目的は、本発明にしたがって利用しうる多数の有効成分を含むという理由から、有益な併用療法における利用にとって有効な医薬組成物を提供することである。
化合物(1)は、これまでに用いられた、あるいは文献に記載された公知の方法を応用または適用することによって、もしくは本発明にしたがった方法によって製造される。
本発明の別の目的は、治療または予防を必要とする患者におけるHCV感染の治療または予防のための医薬を製造するための、1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロンおよび/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、化合物(1)の製造に有用なキラルビシクロプロリネート化合物の製造方法を提供することである。
本発明化合物の出発物質および中間体は、たとえば、参考例において記載した方法またはそれらの明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
本発明化合物は、たとえば、R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations,VCH publishers (1989)に記載の方法などのこれまでに用いられた、あるいは文献に記載された方法といったような公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
そのP2が酸保護基であり、
必要に応じて置換されたエタンジイル部分としてR3、R5またはR7を製造する方法として、"The organic Chemistry of P-Lactams" G. Georg編,VCH Publishers,Inc. (1993),たとえば,pages 240-241 および 303-305に記載の方法などの当業者に公知の方法が挙げられる。
後述の反応においては、たとえば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物にあることが望ましい場合、反応中の不必要な参与を避けるために、これらを保護することが必要である。慣例の保護基は、たとえば、T. W. Green および P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons (1991);J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,1973を参照して、標準的実施にしたがって使用する。
相互変換のプロセスの例として、−S−結合を含む対応する化合物を酸化することによって、スルホキシド結合を含む化合物(1)を製造することができる。好ましくは室温または室温に近い温度にて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、たとえば3−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸との反応によって、あるいは別法として、約0℃〜室温の温度にて、約pH5に緩衝剤で処理された水性メタノールなどの媒体中のペルオキソ一硫酸水素カリウムによって、酸化を簡便に行うことができる。酸不安定基を含む化合物にとっては、後者の方法が好ましい。
本明細書におけるアリールおよびヘテロアリールに関する芳香族性の意味が、いずれかの高い共鳴性不飽和環構造を含むことが理解されるであろう。別の意味として、二重結合の配置は、指示される場合、示された化合物についての1つのポテンシャル構造を表わし、それらのうちの1つのみが示される、化合物の他の共鳴状態ならびにプロトン化および荷電された化学種を含むことが理解されるであろう。
本明細書の目的において、tautermeric体が、チオキソ/メルカプトまたはオキソ/ヒドロキシルなどの基の詳説において包含されることが理解される。
本発明化合物は、公知の方法を応用または適用することによって、その塩基付加塩から再生することができる。たとえば、本発明の親化合物は、塩酸などの酸で処理することによって、その塩基付加塩から再生することができる。
出発物質および中間体は、たとえば、参考例に記載した方法もしくはその明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
サンプルは、TLC、NMR、RP−HPLCまたはEAによって分析した。
化合物xi(310mg,0.39mmol)のDCM溶液(10mL)にTFA(4mL)を加える。反応物を約室温にて5時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を逆相HPLCにて精製して、化合物A195mg(68%)を得る。
化合物xii(350mg,0.56mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(307mg,0.73mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3で30分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80−90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物F248mg(71%)を得る。
化合物xix(〜0.22mmol)のDCM溶液(4mL)にDMP試薬(146mg,0.34mmol)を加える。約室温にて2時間攪拌した後、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をDCMで希釈する。有機層を分離し、10%Na2SO3(2回)および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、所望の化合物N78mg(56%)を得る。
化合物xxv(320mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(272mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物S170mg(53%)を得る。
化合物xxvi(400mg,0.6mmol)のDCM溶液(20mL)にDMP試薬(329mg,0.78mmol)を加える。反応物を約室温にて1.5時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物X210mg(53%)を得る。
化合物xxxviii(180mg,0.21mmol)を希釈しないTFA(5mL)に溶解し、約室温にて3日間放置する。この時点で、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、逆相HPLCにて精製して、化合物AJ50mg(32%)を得る。
化合物xxxxiii(150mg,0.16mmol)を4.5mLのTFAに溶解し、3日間攪拌する。生成物をRP−HPLCで精製して、化合物AK70mg(54%収率)を得る。
化合物lii(80mg)を3mLのTFA3mLのDCMに溶解する。混合物を約室温にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。得られる残渣をHPLCで精製して、化合物AN62mg(83%)を得る。
化合物liii(160mg,0.2mmol)を5mLのDCMに溶解し、DMP試薬(170mg;0.4mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、RP−HPLCにて精製して、化合物AO51mg(32%)を得る。
化合物lix(162mg,0.22mmol)を8mLのDCMに溶解し、DMP試薬(189mg,0.44mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCで精製して、化合物AP41mg(25%)を得る。
化合物lx(70mg,0.09mmol)を5mLのTFAおよび5mLのDCMに溶解する。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を減圧除去して、残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥して、化合物AQを粉末で得る。
化合物lxvi(223mg,0.326mmol)をTFA(5mL)およびDCM(5mL)の溶液中、4時間攪拌する。TLC(シリカゲル:2%MeOH/EtOAc)により、より遅く移動する生成物への完全な転換が示される。溶媒を減圧除去し、生成物を凍結乾燥して、化合物AR198mg(97%)を得る。
化合物lxxiii(150mg,0.15mmol)をDCM(3mL)に加える。この溶液に、TFA(1.5mL)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、反応物を減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を逆相HPLCにて精製し、凍結乾燥して、化合物BH60mg(50%)を得る。
化合物lxxvii(143mg,0.21mmol)のジクロロメタン溶液(4.2mL)にDMP試薬(165mg,0.39mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物BV124mg(79%)を得る。
化合物lxxxix(420mg,0.62mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にDMP試薬(342mg,0.81mmol)を加える。反応物を約室温にて1時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物BW208mg(50%)を得る。
化合物lxxxvii(200mg,0.3mmol)のジクロロメタン溶液(6.5mL)にDMP試薬(227mg,0.54mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物CB138mg(70%)を得る。
化合物lxxxxviii(40mg,0.05mmol)をTFA(3mL)に加える。溶液を2日間攪拌し、濃縮する。残渣を逆相HPLCにて精製して、化合物CD25mg(74%)を得る。
化合物cxi(490mg,0.75mmol)をDCM(6mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(380mg,0.9mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を70%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物CI(325mg,66.4%)を得る。
化合物cxviii(335mg,0.46mmol)のDCM/THF溶液(3mL/3mL)にDMP試薬(300mg,0.69mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CN(220mg,67%)を得る。
化合物cxix(164mg,0.25mmol)のDCM/THF溶液(1.5mL/1.5mL)にDMP試薬(159mg,0.38mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CO(100mg,61%)を得る。
化合物cxxをDCM(3mL)に溶解する。溶液にDMP試薬(180mg,0.41mmol)を加え、次いで、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物CS(95mg,43.7%)を得る。
化合物cxxviii(356mg,0.52mmol)をDCM(5mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(270mg,0.63mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、次いで、有機相を分離し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機溶媒を濃縮した後、残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物CU(200mg,56.3%)を得る。mp225〜235℃。
化合物cxxx(330mg,0.46mmol)をDCM(5mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(240mg,0.56mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。
有機相を濃縮した後、得られる残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物cxxx(280mg,85.9%)を得る。
化合物cxxxviii(400mg,0.57mmol)のDCM溶液(6mL)にDMP試薬(362mg,0.85mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲル(70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物DD(201mg,51%)を得る。
化合物cxxxxiii(165mg,0.24mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液にDMP試薬(125mg,0.29mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を70%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物DF(108mg,65.6%)を得る。
氷浴で冷却したDCM(15mL)中の化合物cil(0.350g,0.516mmol)の溶液にDMP試薬(0.281g,0.671mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、20分間攪拌する。得られる混合物をDCM(3x20mL)で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、最終化合物DG(0.265g,76%)を白色固体で得る。
化合物clx(108mg,0.123mmol)のDCM溶液をDMP試薬(78mg,0.185mmol)で処理する。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、次いで、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。30分間攪拌した後、有機相を分離し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物DK(84mg,78%)を得る。
化合物clxii(174mg,0.189mmol)のEtOH溶液(10mL)をPd/C(30%eq.,60mg,10%パラジウム含有)を用いて2.5時間水素添加する。次いで、触媒を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して、残渣を得、セミプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して、化合物DOを70%収率で得る。
化合物clxiii(175mg,0.24mmol)をDCM(3mL)に加える。この溶液にDMP試薬(120mg,0.28mmol)を加え、1時間攪拌する。10%Na2SO3で処理して反応を停止し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。70%EtOAcで精製して、化合物CW(134mg,75%)を得る。
clxxii(290mg,0.43mmol)のDCM溶液(15mL)にDMP試薬(239mg,0.56mmol)を加える。反応物を1時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CY(151mg,52%)を得る。
化合物lxxxv(1.17mmol)をDCM(5mL)に加える。この溶液にDMP試薬(545mg,1.3mmol)を加え、1時間攪拌する。P−Na2SO3(1.5mmol/樹脂g)で処理して反応を停止し、1時間攪拌する。P−TBDスカベンジャー樹脂*(2.5mmol/樹脂g)を加える、45分間攪拌する。得られる混合物を濾過し、50%EtOAcで精製して、化合物DY(440mg,50.2%、2段階で)を得る。
*P−TBDスカベンジャー樹脂についての文献: J。Parlowら Tetrahedron,55,6785−6796(1999)。
出発物質化合物clxxxxi(94mg,0.14mmole)をTHF(10mL)およびDCM(20mL)の混合物に溶解する。次いで、DMP試薬(118mg,0.28mmol)を加える。室温にて2時間攪拌後、反応物をDri Solv THF(120mL)を入れた分液ロートに入れる。反応物を10%Na2SO3(50mL)、次いで、食塩水(75mL)で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィー(シリカゲル:50%Dri Solv THF/EtOAc、次いで、4%MeOH/THFで溶離)した後、MSにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物DZ(38.8mg,41%)を得る。
出発化合物clxxxxv(185mg,0.26mmol)をTHF(20mL)に溶解する。次いで、DMP試薬(219mg,0.52mmol)を加える。室温にて1時間攪拌後、TLC(5%MeOH/THF)により、ケトンへの完全な転換が示される。反応物をDri Solv THF(120mL)を入れた分液ロートに入れる。反応物を10%Na2SO3(50mL)、次いで、食塩水(75mL)で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去して残渣を得、クロマトグラフィー(シリカゲル:50%Dri Solv THF/EtOAc、次いで、4%MeOH/THFで溶離)にて精製した後、UVおよびMSにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物EA(159mg,88%)を得る。
氷浴で冷却したDCM(15mL)中の化合物clxxxxviii(0.341g,0.503mmol)の溶液にDMP試薬(0.277g,0.654mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、20分間攪拌する。得られる混合物をDCM(3x20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物EC(0.183g,54%)を白色固体で得る。
化合物ccii(290mg,0.37mmol)をDCM(5mL)に加える。この溶液にDMP試薬(175mg,0.41mmol)を加え、1時間攪拌する。P−Na2SO3(1.5mmol/樹脂g)で処理して反応を停止し、1時間攪拌する。反応を停止されたDMP試薬をP−TBD(2.5mmol/樹脂g)で清掃し、1時間攪拌する。得られる混合物を濾過し、DCMで濯いだ後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を50%EtOAc/ヘキサンで精製して、化合物EE(440mg,28%)を得る。
化合物cciii(140mg,0.2mmol)のDCM溶液(3mL)にDMP試薬(133mg,0.3mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲル(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製し、凍結乾燥した後、化合物EH(50mg,38%)を得る。
化合物ixxxiii(520mg,1mmol)にDCM(5mL)を加える。上記溶液にPyBOP(624mg,1.2mmol)を加え、5分間攪拌する。この溶液にTHE(5mL)中の化合物cdviii(300mg,1.2mmol)、次いで、DIPEA(0.22mL,1.2mmol)を滴下する。反応物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、粗カップル中間体cdixを得る。
ワークアップ手順についての文献は、Tetrahedron 55(1999)6785−6796である。
中間体化合物cdvii(415mg,0.59mmol)をDCM(10mL)およびTHF(10mL)に加える。t−BuOH(300μL)を加え、次いで、デス−マーチン・パーヨージナン(750mg,1.77mmol)を加える。反応物を50分間攪拌し、次いで、P−Na2SO3(1.5mmol DMP/樹脂g)で処理して反応を停止する。室温にて20分間攪拌した後、反応混合物をP−TBD(2.5mmol DMP/樹脂g)で清掃する。1時間攪拌した後、得られる混合物を濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物EN(220mg,53%)を得る。
化合物i(8.1g,24.4mmol)
化合物ii(4.48g,13.4mmol)のTHF溶液(70mL)に0℃にてNaH(699mg,60%,17.42mmol)を加える。その温度にて40分間攪拌した後、希釈しないMeI(1.25mL,20.1mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、0℃にてNH4Clの飽和溶液で注意深く処理して反応を停止する。反応混合物をEt2OおよびEtOAcで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。このようにして得られた有機層を減圧濃縮して、キサンタン化合物iiiを得る。
キサンタン化合物iii(~13.4mmol)をトルエン(100mL)に溶解する。この溶液に、AIBN(216mg,1.34mmol)を加える。得られる溶液を乾燥窒素で脱ガスし、次いで、n−Bu3SnH(5.4mL,20.1mmol)で処理する。反応混合物を90℃にて3時間加熱する。この時点で、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15−20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物iv2.8g(66%、化合物iiからの総収率)を得る。
化合物iv(1g,3.15mmol)のエタノール溶液(21mL)に窒素気流下、Pd(OH)2/C(655mg,20%,0.95mmol)を加える。得られる反応混合物を標準的水素添加(1.5気圧)に付す。5時間後、水素源を除去し、反応物を濾過する。濾液を減圧濃縮して、遊離アミン化合物vを得る。
化合物vii(629mg,1.95mmol)
化合物vi(615mg,1.26mmol)のエタノール溶液(10mL)に2N NaOH水溶液(1.26mL,2.52mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂を用いてpH3に酸性化する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解する。この溶液を凍結乾燥して、化合物viii495mg(85%)を得る。
化合物viii(230mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBop(417mg,0.8mmol)を加える。反応物を約室温にて30分間攪拌する。この溶液に、化合物x(263mg,0.75mmol)
化合物ix(396mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(278mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて1時間攪拌し、10%Na2SO3で30分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xi,320mg(81%)を得る。
化合物viii(230mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBop(417mg,0.8mmol)を加える。反応物を約室温にて30分間攪拌する。この溶液に、化合物xiii(140mg,0.75mmol)
化合物i(5g,15.1mmolのメタノール溶液(30mL))に(BOC)2O(3.3g,15.1mmol)およびH2/Pd(OH)2/C(1.6g,10%Pd含量)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、次いで、セライトで2回濾過する。セライトパッドをDCMで濯ぐ。合わせた濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物i'3.8g(85%)を得る。
化合物i'(3.7g,12.5mmol)のメタノール溶液(111mL)に0℃にてNaBH4(0.805g,21mmol)を加える。0℃で2.5時間攪拌した後、反応溶媒をゆっくりと減圧蒸発して残渣を得、EtOAcで希釈する。次いで、この溶液を水で2回洗浄する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、クロマトグラフィーにて精製して、化合物ii'3.76g(99%)を得る。
化合物ii'(3.76g,12.3mmol)のDCM溶液(180mL)に0℃にてDMAP(5g,40.1mmol)、次いで、Tf2O(4mL,23.7mmol)を加える。反応物を0℃にて1時間、約室温にてさらに1.5時間攪拌する。次いで、反応混合物を5%NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥する。このように得られた有機層を減圧濃縮して粗トリフレートを得る。得られるトリフレート(2.7g,6mmol)をDCM(120mL)に溶解する。この溶液に、DMAP(2.5g,20.5mmol)を加える。得られる反応混合物を一夜加熱還流する。この時点で、室温に冷却し、5%NaHCO3で2回洗浄する。反応混合物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色がかった油状残渣を得、精製(1%MeOH/DCM)して、化合物xiv500mg(30%)を得る。
化合物xiv(500mg,1.8mmol)をジオキサン(6.75mL)中の4N HClに溶解する。反応物を約室温にて〜4時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣をジエチルエーテルで2回トリチュレートして、ほとんど定量的収率の化合物xvのHCl塩を得る。
化合物vii(579mg,1.8mmol)のTHF溶液(7mL)にHOAt(245mg,1.8mmol)およびDCC(1.8mL,1M DCM溶液)を加える。懸濁液が得られる。約室温にて15分間攪拌した後、上記懸濁液に化合物xv(1.8mmol)のTHF溶液(6mL)およびDIPEA(0.63mL,3.6mmol)を加える。後で、追加のDIPEA(0.8mL)を加える。反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で形成された白色固体を濾去する。白色固体をTHFで濯ぐ。合わせた濾液と洗液を減圧濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xvi665mg(76%)を得る。
7(665mg,1.37mmol)のエタノール溶液(8mL)に0℃にて1N水性NaOH(2.4mmol)を加える。反応物を一夜約室温にて攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂を用いてpH3に酸性化する。固体を濾過する。得られる濾液を減圧濃縮して、淡黄色残渣を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解し、凍結乾燥して、化合物xvii467mg(74%)を得る。
化合物xvii(100mg,0.22mmol)のDCM溶液(4mL)を室温にて20分間PyBop(207mg,0.4mmol)で処理する。この時点で、上記溶液を化合物xviii(65mg,0.32mmol)
N−Cbz−L−バリン(14.4g,57.2mmol)のTHF溶液(100mL)にHOBT(7.72g,57.2mmol)およびEDCI(10.98g,57.2mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、上記溶液にtert−L−ロイシンメチルエステル塩酸塩(10.4g,57.2mmol)およびDIPEA(11.9mL,68.7mmol)を含むTHF溶液(50mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)を行って、化合物xx14g(64%)を得る。
xx(6.71g,17.7mmol)のメタノール溶液(80mL)にPd/C(1.88g,10%Pd含量)を加える(N2気流下)。反応容器を一夜約室温にて水素添加(1気圧 H2)に付す。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、ジクロロメタン工程に用いる対応する粗遊離アミンを得る。このアミン(〜17.7mmol)のTHF溶液を2−ピラジンカルボン酸(2.85g,23mmol)、ホビット(Hobbit)(3.12g,23mmol)およびEDCI(4.41g,23mmol)を含むTHF(46mL)およびDMF(5mL)溶液に加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(3.08g,17.7mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40−50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxi3.9g(63%)を得る。
化合物xxi(4.67g,13.34mmol)のメタノール溶液(40mL)に2N NaOH(10mL,20mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌する。この時点で、反応混合物に追加量の2N NaOH(3.3mL,6.67mmol)を加える。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂を用いて反応物をpH3に酸性化する。次いで、反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにCH3CN/H2O(1:1)に溶解する。化合物xxii4.15g(93%)を得る。
化合物xxii(917mg,2.73mmol)のDCM溶液(10mL)をHOAt(371mg,2.73mmol)およびDCC(2.73mL,1M,2.73mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(500mg,2.73mmol)のTHF溶液(10mL)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体(尿素)を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(60−70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxiii1.06g(77%)を得る。
化合物xxiii(1.06g,2.11mmol)のエタノール溶液(20mL)を2N NaOH(2.11mL,4.23mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をpH3に酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物xxiv〜1g(100%)を得る。
化合物xxiv(236.7mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)をPyBop(417mg,0.8mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xiii(139.5mg,0.75mmol)のDMF溶液(5.6mL)、次いで、DIPEA(0.174mL,1mmol)で処理する。約室温にて8時間攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxv〜320mg(100%)を得る。
化合物xxiv(355mg,0.75mmol)のDCM溶液(15mL)をPyBop(622mg,1.2mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xxvii'(156mg,0.75mmol)
シアン化カリウム(4g,61.44mmol)を70mLの水および200mLのメタノールに溶解する。溶液に5−ブロモペンタン酸メチル10g(51.2mmol)を加え、混合物を一夜還流する。反応混合物を濃縮乾固する。残渣に100mLのEtOAcを加え、生成物を抽出する。有機層を水で3回洗浄し、乾燥し、濃縮して、5−シアノプロペン酸メチル5.37g(74%)を油状物で得る。
5−シアノペンタン酸メチル(4.8g,34mmol)をトルエンに溶解し、塩化トリエチルアンモニウム(14g,102mmol)およびナトリウムアジド(6.63,102mmol)を加える。混合物を一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水(3x100mL)を加えて有機層から5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチルを抽出する。水層に濃HClを加えてpH2に調節する。水溶液から生成物をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチル4.25g(68%)を得る。
5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチル(4.23g,23mmol)およびトリクロロ酢酸(8.69g,53mmol)を50mLのCHCl3に溶解する。溶液にα−メチルスチレン(2.72,23mmol)を滴下し、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して200mL,にし、有機層を10%水性KOHおよび食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製して、5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸メチル6.6g(95%)を得る。
5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸メチル(6.6g,21.8mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、23mLの1N水性NaOHを加える。混合物を一夜攪拌し、濃縮してメタノールを除去する。残渣を水(100mL)に溶解し、溶液に当量の1N水性HCを加えて中和する。生成物をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮して、5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸4.75g(75%)を得る。
5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸(4.75g,16.5mmol)をDCM(100mL)に溶解し、4.8g(24.8mmol)のEDCIおよび6mLのDIPEAを加える。混合物に、N−ヒドロキシスクシンイミド(3.8g,33mmol)を加える。反応混合を約室温にて3時間攪拌する。混合物をDCMで希釈して200mLにし、溶液を水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、化合物xxviii4.79g(75%)を得る。
ジペプチドH−Val−Val−OH(3.22g,14.9mmol)を50mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁し、化合物xxviii4.75g(12.42mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)3.4mL(18.63mmol)を加える。混合物を40℃まで温め、一夜攪拌する。溶媒を高減圧蒸発する。残渣をEtOAcに溶解し、1N HClおよび食塩水で洗浄して、化合物xxix5.52g(91%)を得る。
化合物xxix1.6g(3.29mmol)を20mLのDCMに溶解し、DCCの1M THF溶液3.3mLを加える。混合物に、化合物v500mg(2.73mmol)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで100mLに希釈し、1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxx1.02g(58%)を得る。
化合物xxx(1.02g,1.57mmol)をMeOH10mLに溶解し、1N 水性NaOH2mLを加える。混合物を一夜攪拌する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水に溶解し、HCl2mLで中和する。EtOAcで抽出を行い、化合物xxxi1.00g(〜100%)を得る。
化合物xxxi(300mg,0.48mmol)およびPyBop(300mg,0.58mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に、化合物x(201mg,0.58mmol)を加え、次いで、DIPEA(104μl)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HClで2回、NaHCO3で2回および食塩水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxii450mg(98%)を得る。
化合物xxxii360mg(0.38mmol)を8mLのDCMに溶解し、240mg(0.57mmol)のDMP試薬を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して50mLにし、食塩水で3回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(25%エタノール/EtOAc)にて精製して、化合物xxxiii300mg(83%)を得る。
xxxv(790mg,2.80mmol)
化合物xxxiv(630mg,1.64mmol)のメタノール溶液(15mL)にN2下、Pd/C(150mg,10%パラジウム含有)を加える。反応物をH2下で一夜攪拌する。反応混合物をセライト(登録商標)521パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物xxxvi420mg(〜100%)を得る。
化合物xxxi(270mg,0.43mmol)のDCM溶液(3mL)にPyBop(270mg,0.52mmol)を加える。これに続いて、化合物xxxvi(160mg,0.64mmol)およびDIPEA(0.09mL,0.52mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAcで希釈し、0.1N HCl、次いで、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、次工程のための化合物xxxvii(430mg、全量)を得る
化合物xxxvii(370mg,0.43mmol)のDCM溶液(3mL)にDMP試薬(280mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。30分間攪拌した後、反応物をEtOAcで抽出する。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxxviii180mg(49%、2段階について)を得る。
化合物xxix(2.5g,5mmol)をDCM40mLに溶解し、溶液にDCCの1M THF溶液5.1mLを加える。混合物に、化合物xxxix1.08g(3.53mmol)
化合物xxxx(2.59g,3.35mmol)を20mL MeOHに溶解し、1N 水性NaOH4mLを加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、回転蒸発により残渣を得る。残渣を水に溶解し、HCl(2mL)で中和する。次いで、中和された溶液をEtOAcで抽出して、化合物xxxxi2.49g(〜100%)を得る。
化合物xxxxi(847mg,1.16mmol)およびPyBop724mg(1.39mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に、化合物xiii(260mg,1.39mmol)を加え、次いで、DIPEA(209gμl)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HClで2回、NaHCO3で2回および食塩水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%エタノール/EtOAc)にて精製して、化合物xxxxii930mg(86%)を得る。
化合物xxxxii(350mg,0.38mmol)を10mLのDCMに溶解し、DMP試薬242mg(0.57mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して50mLにし、食塩水で3回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxxiii180mg(51%)を得る。
H−Val−Val−OH(5g,23mmol)を100mL DMFに懸濁し、,化合物xxxxiv(8.3g,27.6mmol)
化合物xxxxv(2.8g,7mmol)およびHOAt954mg(7mmol)を100mLのDCMに溶解する。7mLの1M DCC/DCMを加える。反応混合物に化合物xxxix(2.15g)を加え、反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解し、カラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxxvi4.57g(95%)を得る。
化合物xxxxvi(4.57g,6.65mmol)を10mLのTFAおよび10mLのDCMに溶解し、混合物を約室温にて4時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を、アセトニトリル/水(50:50)に溶解し、凍結乾燥して、化合物xxxxviiを粉末で得る。
化合物xxxxvii(1g,1.59mmol)およびPyBop990mg(2.28mmol)を20mLのDCMに溶解し、1.6mLの1M メチルアミン/THFを加える。混合物を約室温にて4時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxxxviii1g(98%)を得る。
化合物xxxxviii(1g,1.55mmol)をMeOH10mLに溶解し、1N NaOH2mLを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を水に溶解し、中和し、EtOAcで抽出して、化合物xxxxix960mg(98%)を得る。
化合物xxxxix(315mg,0.5mmol)およびPyBop312mg(0.6mmol)を10mLのDCMに溶解する。化合物1(56mg,0.6mmol)
化合物li(400mg,0.46mmol)を10mLのDCMに溶解し、DMP試薬292mg(0.69mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCで精製して、化合物lii130mg(32%)を得る。
化合物xxxxix(210mg,0.33mmol)およびPyBop208mg(0.4mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に化合物xiii(154mg,0.83mmol)を加え、次いで、DIPEA(72μl,0.4mmol)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1NのHCl、NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物liii250mg(95%)を得る。
化合物xxxxv(755mg,1.88mmol)およびHOAt255mg(1.88mmol)を20mLのDCMに溶解する。1.88mLの1M DCC/DCMを加える。反応混合物に化合物v(288mg)を加え、反応混合物を約室温にて2時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解し、カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物liv800mg(90%)を得る。
化合物liv(800mg,1.41mmol)を10mLのMeOHに溶解し2mLのNaOHを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、2mLの1N HClで中和する。生成物をEtOAcで抽出する。抽出溶媒を蒸発して、lv760mg(〜100%)を得る。
化合物lv(760mg,1.41mmol)およびPyBop880mg(1.69mmol)を5mLのDCMに溶解する。溶液に化合物lvi(530mg,2.12mmol)
化合物lvii(350mg,0.45mmol)を5mLのTFAおよび5mLのDCMに溶解し、混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCにて精製して、化合物lviii220mg(69%)を得る。
化合物lviii(200mg,0.28mmol)およびPyBop218mg(0.42mmol)を5mLのDCMに溶解する。メチルアミン(0.28mLの2M THF溶液)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1NのHCl、NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー(15%EtOH/EtOAc)にて精製して、lix168mg(79%)を得る。
化合物lviii(200mg,0.26mmol)をDCM4mLに溶解し、DMP試薬165mg(0.39mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、濾過し、RP−HPLCにて精製して、化合物lx140mg(70%)を得る。
DCM(30mL)および化合物i(4g,12.1mmol)のEtOH(30mL)溶液を窒素下、〜10℃以下に冷却する。NaBH4(458mg,12.1mmol)を加え、溶液を10℃にて50分間攪拌する。TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、より遅く移動する点への完全な転換が示される。反応物を注意深く氷、次いで、冷飽和NH4Cl溶液(10mL)で処理して反応を停止する。混合物をDCM(300mL)に加える。有機層を飽和NH4C1溶液(60mL)で1回および食塩水(60mL)で2回洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、化合物ii3.5g(87%)を得る。
H2バルーンを備えた250mLの丸底フラスコ中で、化合物ii(3.5g,10.5mmol)のエタノール溶液(50mL)を約室温にて、標準的水素添加条件[20%Pd(OH)2/C(1.47g,2.1mmol)]に5時間付す。触媒をセライトで濾去し、DCMで洗浄する。次いで、溶媒を減圧除去して、化合物lxi2g(96%)を得る。
不活性雰囲気下、無水DMF(6mL)中の化合物lxi(200mg,1mmol)、化合物lxiii,(233mg,1.1mmol)、
ジオキサン(6mL)および0.5M NaOH(6mL)中の化合物lxii(777mg,2mmol)の溶液を約室温にて5時間攪拌する。TLC(100%EtOAc)による検査より、もとのスポットにおける完全な転換が示される。反応物を氷浴で冷却し、次いで、1N HCl(4mL)を加える。次いで、固体NaClを加え、全混合物をEtOAc(2X150mL)で2回抽出する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去して、化合物lxivを92%収率で得る。
不活性雰囲気下、無水DMF(6mL)中の化合物x(203mg,0.58mmol)、化合物lxiv(276mg,0.775mmol)、HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)(126mg,0.93mmol)の溶液を20分間攪拌する。次いで、温度を0℃まで下げ、次いで、DIC(0.14mL,0.93mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。溶液をEtOAcで希釈し、次いで、1N HClで2回、飽和水性NaHCO3で2回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:50%EtOAc/DCMから80:19:1EtOAC/DCM/MeOH)にて精製して、化合物lxvを62%収率で得る。
不活性雰囲気下、無水DCM(15mL)中の化合物lxv(287mg,0.42mmol)の溶液にDMP試薬(605mg,1.43mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌する。(注記−DMP試薬の量および反応時間の倍加は、両方のアルコール基が完全に酸化されて対応するケト基になることを確実にするべきである)。TLC(シリカゲル:2%MeOH/EtOAc)による検査により、より速い生成物への完全な転換が示される。反応物をDCM(150mL)で希釈し、次いで、10%水性亜硫酸ナトリウム溶液(2X50mL)で2回、飽和水性NaHCO3で2回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:50%EtOAC/DCMから80:19:1EtOAC/DCM/MeOH)にて精製して、化合物lxviを77%収率で得る。
L−3 フェニル乳酸(2g,12mmol)のDCM溶液(60mL)にPyBOP(7.5g,14.4mmol)を加える。この溶液に、L−バリンメチルエステルHCl(2.4g,14.4mmol)を含むDCM溶液(20mL)およびDIPEA(2.6mL,14.4mmol)を加える。得られる反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3(30mL)および食塩水(15mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。50%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxvii2.97g(89%)を得る。
化合物lxvii(2.97g,10.6mmol)をDCM(50mL)に加え、氷浴で冷却する。この溶液にTBSCl(2.1g,13.8mmol)、次いで、イミダゾール(0.94g,13.8mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。20%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxviii3.79g(90%)を得る。
化合物lxviii(3.78g,9.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に1N 水性NaOH(14.4mL,14.4mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。溶媒を部分的に減圧除去する。次いで、1N HCl水溶液を用いて反応混合物のpHを3まで下げる。溶液をEtOAcおよび食塩水で希釈する。所望の生成物をEtOAc(3x50ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxix3.5g(96%)を得る。
化合物lxix(1.1g,2.9mmol)を含むDCM(15mL)溶液にHOAt(0.44g,3.2mmol)、次いで、DCCの1M DCM溶液(3.2mL,3.2mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、化合物xxxix(970mg,3.2mmol)のDCM(15mL)溶液を加える。この反応物を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、0.1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。50%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxx1.5g(77%)を得る。
化合物xx(1.5g,2.4mmol)のメタノール溶液(30mL)に1N 水性NaOH(3.6mL,3.6mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、溶媒を部分的に除去し、1N水性HClを用いて反応混合物のpHを3に調節する。次いで、反応物をEtOAc(50mL)および食塩水(20mL)で希釈する。水性層をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxxi1.3g(92%)を得る。
化合物lxxi(180mg,0.28mmol)を含むDCM(2mL)の溶液にPyBOP(175mg,0.34mmol)およびDIPEA(0.06mL,0.34mmol)、次いで、化合物x(150mg,0.41mmol)のDCM溶液(3mL)を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。100%EtOAc:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxxii270mg(98%)を得る。
化合物lxxii(270mg,0.27mmol)のDCM(3mL)溶液にDMP試薬(140mg,0.33mmol)を加える。約室温にて1.5時間攪拌した後、10%Na2SO3(10mL)処理して反応を停止する。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、10分間攪拌する。有機層をNaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。60%EtOAc/ヘキサンにて精製を行い、化合物lxxiii150mg(56%)を得る。
化合物ii(3.5g,10.5mmol)のエタノール溶液(50mL)に窒素気流下、Pd(OH)2/C(1.47g,20%Pd含量,2.1mmol)を加える。反応物を1気圧下で水素添加に付す。完了後、触媒をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧濃縮して、化合物lxi2g(96%)を得る。
化合物vii(9.1g,28.2mmol)のDMF溶液(60mL)にHOAt(4g,29.4mmol)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(3.7g,29.4mmol)を加える。約室温にて30分間攪拌した後、上記溶液に化合物lxi(5.1g,25.6mmol)のDMF溶液(10mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、白色固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物lxxiv9.5g(67%)を得る。
無水THF(25mL)中の化合物lxxiv(1.5g,3mmol)の溶液に約室温にてEtiPr2N(0.78mL,4.5mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、MOMCl(1.5mL,19.7mmol)を滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、溶液をエーテルで希釈し、水(3回)で洗浄する。水性層をさらにエーテルで抽出し、すべての有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5/2)によって、化合物lxxvの所望の異性体を40%収率で十分に分離されたジアステレオマーとして単離する。
EtOH(5mL)中の化合物lxxv(502mg,0.9mmol)の溶液に2N 水性NaOH(0.9mL,1.8mmol)を0℃にて滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。鹸化が完了した後、Dowex 50W8X−200酸性樹脂でpH3まで溶液を酸性化する。固体を濾去し、得られる濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、凍結乾燥して、化合物lxxvi370mg(80%)を得る。
化合物lxxvi(110mg,0.21mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)をPyBOP(200mg,0.38mmol)で処理する。約室温にて30分間攪拌した後、反応混合物に化合物xiii(60mg,0.32mmol)のTHF溶液(3.2mL)、次いで、EtiPr2Nを加える。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxvii143mg(100%)を得る。
H−Chg−OH 2(5g,19.4mmol)のTHF溶液(50mL)にHOBt(2.63g,19.4mmol)およびEDCI(3.72g,19.4mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、上記溶液にtert−L−ロイシンメチルエステル−塩酸塩(19.4mmol)およびDIPEA(6.75mL,38.8mmol)を含むTHF(19mL)およびDMF(10mL)溶液を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(15−20%EtOAc/ヘキサン)を行って、化合物lxxviii2.27g(30%)を得る。
化合物lxxviii(2.27g,5.91mmol)のTHF溶液(12mL)にジオキサン中の4N HCl溶液(7.38mL,29.5mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去し、化合物lxxixを得、次反応に直接用いる。
化合物lxxix(5.9mmol)のTHF溶液に、2−ピラジンカルボン酸(878mg,7.08mmol)、HOBt(957mg,7.08mmol)およびEDCI(1.36g,7.08mmol)を含むTHF(20mL)溶液を加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(2.05mL,11.8mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40−50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物lxxx1g(36%)を得る。
化合物Lxxx(1g,2.56mmol)のメタノール溶液(20mL)に2N NaOH(3.2mL,6.4mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、5N HClを用いて反応物をpH3まで酸性化する。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにCH3CN/H2O(1:1)に溶解する。全部で〜1g(100%)の化合物lxxxiを得る。
化合物lxxxi(2.56mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)をHOAt(348mg,2.56mmol)およびDCC(2.56mL,1M,2.56mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(2.56mmol)のTHF溶液(5mL)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体(尿素)を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物lxxxii1.4g(100%)を得る。
化合物lxxxii(1.4g,2.58mmol)のエタノール溶液(15mL)を2N NaOH(2.58mL,5.17mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をpH3まで酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物lxxxiii1.32g(〜100%)を得る。
化合物lxxxiii(360mg,0.7mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)をPyBOP(582mg,1.12mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xiii(195.6mg,1.05mmol)のTHF溶液(10mL)、次いで、DIPEA(0.25mL,1.40mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(3%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxxiv420mg(88%)を得る。
無水ジクロロメタンおよびエーテルの混合物(20mL:20mL)を窒素(ガス)下、−78℃に冷却する。溶液にTiCl4(1Mジクロロメタン溶液,10mL,10mmol)を加え、次いで、−78℃にてさらに30分間攪拌しながら連続的にMeLi(1.4Mエーテル溶液,7.1mL,10mmol)を加える。10mLのジクロロメタン中の化合物i(2g,6mmol)溶液を同じ温度で15分間にわたって混合物に滴下する。溶液をゆっくりと10分間−40℃まで温め、次いで、0℃にて2時間攪拌する。混合物を水/エーテル混合物(1:1)に注ぎ入れて反応を停止し、次いで、層を分離する。水性層をエーテルでさらに2回抽出する。すべての有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=2/1)によって所望の化合物ii"'を83%収率で単離する。
化合物ii"'(1.7g,5mmol)に10wt%Pd/C(0.53g,0.5mmol)を加え、次いで、MeOH(17mL)を加える。反応混合物に水素ガスをフラッシュし、反応のために水素ガスを1気圧で一夜維持する。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物lxi'929mg(87%)を無色油状物で得る。
化合物xxii(1g,3mmol)のTHF溶液(16mL)に約室温にてHOAt(0.41g,3mmol)、次いで、ジクロロメタンの1M DCC溶液(3mL,3mmol)を加える。約室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物lxi'のジクロロメタン溶液(6mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物lxxxv1g(65%)を得る。
化合物lxxxv(920mg。1.7mmol)のエタノール溶液(8mL)に2N NaOH水溶液(1.7mL,3.4mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂でpH3まで酸性化する。固体を濾去し、濾液を濃縮して、無色油状物を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解し、凍結乾燥して、化合物lxxxvi800mg(93%)を得る。HPLCにより、単一生成物ピークが示される。
化合物lxxxvi(150mg,0.3mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)にPyBOP(250mg,0.47mmol)を加える。溶液を約室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii(84mg,0.45mmol)のTHF(4.5mL)溶液、次いで、EtiPr2N(0.1mL,0.6mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水(25mL)で30分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxxvii200mg(100%)を得る。
化合物lxxxviii、N−Cbz−L−バリン(2.5g,9.9mmol)
化合物lxxxx(385mg,1.06mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。DCC(1.4mmol)、次いで、HOAt(190mg,1.4mmol)を加える。次いで、化合物v(260mg,1.4mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンで精製して、化合物lxxxxi440mg(80%)を得る。
化合物lxxxxii(350mg,0.7mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。PyBOP(480mg,0.91mmol)、次いで、化合物xiii(170mg,0.91mmol)を加える。DIPEA(0.16mL,0.91mmol)を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、100%酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxiii420mg(90%)を得る。
1H−テトラゾール−5−酢酸エチル(5g,32mmol)をクロロホルム(80mL)に加える。トリクロロ酢酸(12.03g,73.65mmol)、次いで、アルファメチルスチレン(3.78g,32mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、溶液を酢酸エチルで希釈し、10%KOHおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、対応するN−保護テトラゾール−5−酢酸エチル8g(96%)を得る。この物質をエチルアルコール(0.3M)および1N NaOH(3eq)を用いて標準的加水分解条件に付して、化合物lxxxxv7g(99%)を得る。
化合物lxxxxv(3.62g,14.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に加える。EDCI(4.32g,22.1mmol)およびDIPEA(5.1mL,29.4mmol)を加え、5分間攪拌する。N−ヒドロキシスクシンイミド(3.38g,29.4mmol)を加え、3時間攪拌する。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxxxxvi3.66g(73%)を得る。
化合物lxxxxiv(335mg,0.62mmol)および化合物lxxxxvi(343mg,1mmol)をジクロロメタン(6mL)に加える。DIPEA(0.17mL,1mmol)を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣を5%エチルアルコール/酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxvii80mg(16%)を得る。
化合物lxxxxvii(80mg,0.11mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。DMP試薬(55mg,0.13mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム10%溶液で処理して反応を停止する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を100%酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxviii40mg(48%)を得る。
化合物ic、N−Cbz−4−ヒドロキシ Pro メチルエステル
化合物cii,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Valメチル エステル
化合物cii(4.1g,12.7mmol)をDCM(20mL)に溶解する。この溶液にHOAt(1.73g,12.7mmol)およびDCC(12.7mmol)を加え、溶液を1時間攪拌する。DCM(10mL)中、化合物xxxix(3.22g,10.6mmol)を反応混合物に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)にて精製して、化合物ciii,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Val−4−(TIQカルボニルオキシ)−Pro メチル エステル,(5.27g,81.7%).を得る。
化合物ciii(650mg,1.29mmol)をTHF(5mL)に溶解する。溶液に水性NaOH(1.42mL,1.42mmol)を加え、次いで、一夜攪拌する。溶液のpHを3まで下げ、有機相を単離し、濃縮して残渣を得る。残渣をアセトニトリル/水による逆相HPLCを用いて精製して、化合物civ,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Val−4−(TIQカルボニルオキシ)−Pro 酸(600mg,95%)を得る。
N−Boc−L−tert−ロイシン(2.3g,10mmol)およびL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(2g,11mmol)をDMF(30mL)中で合わせる。次いで、溶液にHOAt(1.6g,11.5mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、20分間攪拌し、次いで、0℃に冷却した後、DIC(1.8mL,11.5mmol)および2,4,6−コリジン(1.45mL,11mmol)を加える。得られる溶液を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサン勾配によるクロマトグラフィーにて精製して、化合物cv(3.3g,92%)を得る。
ジオキサン(40mL)およびNaOH(37mL,18.4mmol)を用いて、化合物cv(3.3g,9.2mmol)を加水分解して、化合物cvi(2.9g,92%)を得る。
化合物cvi(2g,5.8mmol)および化合物v(1g,5.5mmol)をDMF(20mL)に溶解する。次いで、HOAt(832mg,6.6mmol)およびDIC(1.1mL,6.6mmol)を溶液に加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cvii(2.4g,81%)を得る。
化合物cvii(2.4g,4.72mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にTFA(10mL)を加える。得られる溶液を4時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、次いで、1N NaOHおよび食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮して、化合物cviii(1.084g,56.1%)を得る。
2−ピラジンカルボン酸(181mg,1.46mmol)および化合物cviii(541mg,1.325mmol)をDMF(15mL)に溶解する。溶液にHOAt(207mg,1.52mmol)およびDIC(0.24mL,1.52mmol)を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%−35%EtOAc/ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cix(430mg,63%)を得る。
化合物cx(690mg,1.42mmol)をDCM(9mL)に溶解する。次いで、溶液にPyBOP(890mg,1.7mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(320mg,1.7mmol)を加える。
化合物cxii(1.2g,3.06mmol)をMeOH(12mL)に溶解する。
2−ピラジンカルボン酸(400mg,3.2mmol,1.1eq)をDCM/THF(4mL/4mL)に溶解し、次いで、HOAt(440mg,3.2mmol)およびDCC(343mL,1M DCM溶液)を加える。室温にて20分間攪拌後、前述のように得られた化合物cxiii(0.96g,3.2mmol)をDCM(6.4mL)に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、化合物cxivをカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、白色固体(0.8g,80%)を得る。
化合物cxiv(0.8g,2.2mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、次いで、2N NaOH(aq)(3.3mL,6.6mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な反応混合物が示される。5N HClにより、pH3に酸性化し、EtOAcで希釈した後、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxv(0.74,95%)を得る。
化合物cxv(0.74g,2.1mmol)のDCM溶液(6mL)に室温にてHOAt(290mg,2.1mmol)を加え、次いで、DCM中の1M DCC溶液(2.2mL,2.2mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物v(2.1mmol)のTHF溶液(10.5mL,0.2M)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxvi(0.714g,66%)を得る。
化合物cxvi(0.7g,1.4mmol)のEtOH溶液に2N NaOH水溶液(2mL,4mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、5N HClでpH3まで酸性化し、EtOAcで希釈して、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxvii(95%)を得る。
化合物cvii(300mg,0.6mmol)のDCM/THF溶液(10mL/2mL)にPyBOP(416mg,0.8mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に化合物xxxvi'(200mg,0.8mmol)、
化合物cxvii(340mg,0.6mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBOP(470mg,0.9mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii'(170mg,0.9mmol)、次いで、DIPEA(0.24mL,1.2mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で30分間処理して反応を停止する(25mL)。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3−5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cxix(164mg,36%)を得る。
N−Cbz−L−バリン(6.28g,25mmol)をDCM(30mL)に溶解する。この溶液にHOBT(3.38g,25mmol)およびDCC(25mL,1M溶液)を加え、5分間攪拌する。この混合物にL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(25mL,1M溶液)を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物xx(2.96g,31%)を得る。
MeOH(40mL)中、H2下、10%Pd/C(800mg)を用いて化合物xx(2.95g,7.8mmol)を水素添加して、以下の対応する遊離アミン(1.9g,100%)を得る。
化合物xxii(895mg,2.66mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にDCC(3.2mmol)を加え、次いで、HOAt(435mg,3.2mmol)を加える。次いで、THF(16mL)中の化合物v(3.2mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を50%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物xxiii(730mg,54.8%)を得る。
EtOH(5mL)および1N NaOH(1.5eq)を用いて化合物xxiiiを加水分解して、化合物xxiv(690mg,100%)を得る。
化合物xxiv(245mg,0.52mmol)をDCM(3mL)に溶解する。溶液にPyBOP(330mg,0.62mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(120mg,0.62mmol)を加える。得られる混合物にDIPEA(0.11mL,0.62mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を5%EtOH/EtOAcにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxx(220mg,60%)を得る。
Boc−NVA−OH(24.96g,114.9mmol)をTHF(200mL)に溶解する。
N−Cbz−L−シクロヘキシルグリシン(3g,10.3mmol)をDCM(36mL)に溶解する。この溶液にHOAt(1.5g,11.28mmol)およびDCC(11.28mL,11.28mmol)を加え、5分間攪拌する。この混合物に、L−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(103mL,1M溶液,10.3mmol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで濯ぎ、濃縮して残渣を得、20%−30%EtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxvii(2.2g,52%)を得る。
H2下、MeOH(15mL)中の20%Pd(OH)2/C(1g)を用いて化合物cxxvii(2.2g,5.2mmol)を水素添加して、化合物lxxix'(1.4g,98%)を得る。
2−ピラジンカルボン酸(360mg,2.9mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にPyBOP(1.81g,3.5mmol)を加える。次いで、溶液にTHF(10mL)中の化合物lxxix'(825mg,2.9mmol)を加え、次いで、DIPEA(0.5mL,2.9mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物lxxx(780mg,69%)を得る。.
MeOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物lxxxを加水分解して、化合物lxxxi(615mg,81.8%)を得る。
化合物lxxxi(610mg,1.6mmol)をDCM(10mL)に溶解する。次いで、溶液にDCC(1.94mL,1.94mmol)を加え、次いで、HOAt(270mg,1.94mmol)を加える。次いで、溶液にTHF(19.4mL)中の化合物v(1.94mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を40%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物lxxxii(450mg,83.4%)を得る。
EtOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物lxxxiを加水分解して、化合物lxxxiii(650mg,99%)を得る。
化合物lxxxiii(400mg,0.78mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液に、PyBOP(610mg,1.2mmol)、次いで、化合物xiii'(230mg,1.2mmol)を加える。得られる混合物に、DIPEA(0.2mL,1.2mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を、100%EtOAc〜5%EtOH/EtOAc勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxviii(365mg,68.7%)を得る。
化合物lxxxiii(365mg,0.7mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液に、PyBOP(440mg,0.84mmol)を加え、次いで、THF(8.4mL)中の化合物cxxix(0.84mmol)を加える。
化合物cxxv(2.54g,9.05mmol)をDCM(30mL)に溶解する。溶液にPyBOP(5.65g,10.9mmol)およびHOBT(1.47g,10.9mmol)を加え、5分間攪拌する。得られる混合物を0℃まで冷却した後、(S)−(+)−3−メチル−2−ブチルアミン(1.27mL,10.9mmol)およびDIPEA(1.9mL,10.9mmol)を加える。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。有機相を0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxi(1.44g,45.5%)を得る。
MeOH(40mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて化合物cxxxi(1.3g,3.7mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、有機相を濃縮して、粗化合物cxxix(800mg,100%)を得る。
化合物cxxxii(1.6g,3.7mmol)をMeOH(12mL)に溶解する。
M DCM溶液)を加える。室温にて20分間攪拌後、前述のように得られた化合物cxxxiii(0.96g,3.2mmol)をDCM(6.4mL)に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて2日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxiv(1.06g,83%)を白色固体で得る。
化合物cxxxiv(1.06g,2.6mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、次いで、2N NaOH(aq)(4mL,8mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、完全な加水分解がTLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって示される。5N HClで溶液をペまで酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxv(100%)を得る。
化合物cxxxv(1.44g,3.7mmol)のDCM溶液(8mL)に室温にてHOAt(500mg,3.7mmol)を加え、次いで、DCM中の1M DCC溶液(3.7mL,3.7mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物v(3.7mmol)のTHF溶液(18.5mL,0.2M)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxvi(1g,71%)を得る。
化合物cxxxvi(1g,1.8mmol)のEtOH溶液(8mL)に2N NaOH水溶液(2.7mL,5.4mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、5N HClでpH3まで酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxvii(88%)を得る。
化合物cxxxvii(350mg,0.6mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBOP(450mg,0.86mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii'(160mg,0.86mmol)、次いで、DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で30分間処理して反応を停止する(25mL)。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cxxxviii(407mg,88%)を得る。
5−メチルイソキサゾール−3−カルボン酸(200mg,2.05mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液にPyBOP(1.07g,2.05mmol)を加える。溶液にDCM(5mL)中の化合物lxxix'(582mg,2.05mmol)を加え、次いで、DIPEA(0.36mL,2.05mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxix(495mg,61.4%)を得る。
化合物cxxxx(380mg,1mmol)をDCM(5mL)に溶解する。次いで、溶液にDCC(1.2mmol)を加え、次いで、HOAt(165mg,1.2mmol)を加える。次いで、化合物v(1.2mmol)をTHF(12mL)に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を35%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxxi(320mg,58%)を得る。
化合物cxxxxii(240mg,0.46mmol)をDCM(5mL)に溶解する。次いで、溶液にPyBOP(295mg,0.56mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(110mg,0.56mmol)を加える。得られる混合物にDIPEA(0.1mL,0.56mmol)を加える。反応混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を90%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxxiii(168mg,53%)を得る。
NaOH(2N,42.1mL,84.2mmol)の溶液に5℃にてL−アラニン(5.00g,56.1mmol)を加える。10分間攪拌後、クロロギ酸メチル(6.5mL,84.2mmol)およびNaOH(2N,42.1mL,84.2mmol)を同時に滴下する。溶液を氷浴で2時間、次いで、室温にて1時間攪拌する。混合物をEt2O(2x50mL)洗浄し、水性層を5N HClでpH〜2まで中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxxiv,N−カルボメトキシ−L−アラニン,(4.54g,54%)を無色油状物で得る。
THF中の化合物cxxxxv(3.57g,9.44mmol)の溶液を5℃にてHOAt(1.28g,9.44mmol)で処理し、次いで、DCC(9.50mL,9.50mmol)を加える。
窒素気流下、氷浴で冷却したMeOH(25mL)中の化合物cxxxxviの溶液にPd/Cをゆっくりと加える。混合物を1気圧で一夜水素添加する。触媒を濾去し、濾液を5mL DMFと合わせ、減圧乾燥して、化合物cviiiを得る。
氷浴で冷却したTHF中の化合物cxxxxiv(0.298g,2.03mmol)およびHOAt(0.276g,2.03mmol)の溶液をDCC(2.05mL,2.05mmol)で処理する。氷浴中で0.5時間攪拌後、THF中の化合物cviiiの溶液を加え、次いで、DIPEA(0.39mL,2.2mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3で処理して反応を停止する。沈殿したDCUを濾過し、濾液をEtOAc(100mL)に溶解する。有機相を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxxvii(0.47g,48%)をゴム性泡状物で得る。
EtOH(5mL)中の化合物cxxxxvii(0.47g,0.847mmol)の溶液に5℃にてNaOH(2N,1.31mL,2.62mmol)を加える。混合物を室温にて4時間攪拌する。溶液をHCl(1N)でpH〜2まで酸性化し、EtOHを回転蒸発にて除去する。混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物cxxxxviii(0.366g,82%)をゴム性泡状物で得る。
DCM中の化合物cxxxxviii(0.366g,0.718mmol)の溶液を氷浴で冷却し、PyBop(0.599g,1.15mmol)で処理する。室温にて0.5時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、THF中の化合物xiii'(0.200g,1.08mmol)の溶液およびDIPEA(0.250mL,1.44mmol)で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、NH4Cl溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をEtOAc(100mL)に溶解する。有機相を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cil(0.35g,72%)を得る。
N−Boc−Nva−OH(化合物1)(8.68g,40mmol)のTHF溶液(85mL)にCDI(7.79g,48mmol)を加える。室温にて30分間攪拌後、上記溶液をN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.25g,44mmol)およびDIPEA(7.66mL,44mmol)を含むDMF溶液(25mL)で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮する。得られる残渣をEtOAc(300mL)で希釈する。この溶液を0.1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(3x50mL)および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxi(9.38g,94%)を得る。
0℃に冷却した化合物cxxi(9.38g,31.9mmol)のジエチル Et2O溶液(50mL)にLAH(34.7mL,1M,34.7mmol)をゆっくりと加える。LAHの添加中、反応フラスコの温度を5℃以下に維持する。添加完了後、反応物にEtOAc(20mL)を加えて過剰のLAHを停止する。次いで、温度を5℃以下に維持するために、水性KHSO4(5%,20mL)を滴下様式で加える。有機相を分離し、次いで、1N HCl(3x30mL)、飽和NaHCO3(3x30mL)および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して、粗化合物cxxii(5.18g,69%)を得る。
Zn(2.75g,42mmol)のTHF(25mL)懸濁液に0.2mLのEtOC(O)CF2Brを還流しながら加える。次いで、これに化合物cxxii(3.05g,15.0mmol)のTHF溶液(25mL)およびEtOC(O)CF2Br(4.84mL,37.5mmol)をゆっくりと加える。両試薬の添加完了後、反応混合物をさらに30分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、DCM(200mL)で希釈する。有機相を1N KHSO4で洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cl(2.78g,57%)を得る。
化合物cl(2.78g,8.53mmol)のTHF溶液(40mL)を1N NaOH(12.8mL,12.8mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌後、溶媒を部分的に減圧除去する。残りの反応混合物を水(50mL)で希釈し、凍結乾燥して粗化合物cli(2.82g,>100%)をそのナトリウム塩で得る。
粗化合物cli(516mg,1.61mmol)のDCM溶液(10mL)をHOBT(436mg,3.23mmol)およびDIC(0.328mL,2.09mmol)で処理する。室温にて30分間攪拌後、反応混合物をグリシンベンジルエステル−TsOH塩(815mg,2.42mmol)およびDIPEA(0.422mL,2.42mmol)を含むDCM溶液(5mL)で処理する。室温にて12時間攪拌後、反応混合物を水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。有機相を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clii(495mg,69%)を得る。
化合物cliiの1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29−7.21(m,5H),5.16(bs,2H),4.89(bs,1H),4.20−3.90(m,4H),3.80(bs,1H),1.75−1.42(m,4H),1.38(s,9H),0.87(m,3H)
化合物cliiiの'H NMR(400MHz,CDC13):δ7.49(bs,1H),7.34−7.24(m,5H),5.13(AB q,J=12.2Hz,J'=23.9Hz,2H),4.88(bd,J=8.8Hz,1H),4.53(m,1H),3.98−3.91(m,2H),3.82(m,1H),1.65−1.20[m,16H,1.37(9H)に一重線を含む],0.86(t,J=7.3Hz,3H)。
粗化合物cli(1g,3.13mmol)のDCM(10mL)およびTHF(5mL)溶液にHOBT(634mg,4.69mmol)およびEDCI(781mg,4.07mmol)、次いで、(s)−α−メチルベンジルアミン(0.604mL,4.69mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clv(459mg,37%)を得る。
化合物clvの1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.32−7.21(m,6H),5.00(m,1H),4.75(m,1H),3.94(m,2H),3.70(m,1H),1.65−1.15[m,16H,1.51(J=6.8Hz,3H)に二重線を含む,1.39(9H)に一重線を含む],0.82(m,3H)
化合物clv(220mg,0.55mmol)を4N HClのジオキサン溶液(10mL)に溶解する。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮して、粗化合物clvi(〜100%)をその塩酸塩で得る。
化合物vii(96mg,0.144mmol)のHCl塩のDCM溶液(4mL)をPyBOP(120mg,0.23mmol)およびDIPEA(0.1mL,0.576mmol)で処理する。室温にて30分間攪拌後、溶液を化合物clv(0.288mmol)およびDIPEA(0.2mL,1.152mmol)を含むTHF溶液(4mL)で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、次いで、有機相をNaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clx(113mg,89%)を得る。
化合物vii(140mg,0.235mmol)のDCM溶液(6mL)をPyBOP(196mg,0.376mmol)で30分間処理する。次いで、上記溶液に化合物clvii(〜0.47mmol)のTHF溶液(6mL)およびDIPEA(0.327mL,1.88mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、水(30分間)で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出する。有機相をNaHCO3および食塩水洗浄する。合わせた水性層をEtOAc(50mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80−100 EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxi(104mg,48%)を得る。
化合物clxi(280mg,0.304mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(193mg,0.456mmol)を加える。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。有機相をNaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(80−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxii(271mg,97%)を得る。
化合物lxxxiii(220mg,0.43mmol)をDCM(5mL)に加える。PyBOP(270mg,0.51mmol)をDCM溶液に加え、5分間攪拌する。この溶液にTHF(5.1mL)中の化合物xxxvi'(0.51mmol)を滴下する。反応混合物にDIPEA(0.09mL,0.51mmol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3洗浄し、食塩水で洗浄する。70%〜90%EtOAc/ヘキサン勾配にて精製して、化合物clxiii(180mg,56%)を得る。
化合物cxxv(2.09g,7.4mmol)をDCM(20mL)に加える。この溶液にPyBOP(4.64g,8.9mmol)およびHOBt(1.2g,8.9mmol)を加え、5分間攪拌する。得られる混合物を0℃まで温度を下げ、S(−)−α−メチルベンジルアミン(1.15mL,8.9mmol)およびDIPEA(1.55mL,8.9mmol)を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。30%EtOAc/ヘキサンにて精製して、化合物clxiv(1.6g,56.3%)を得る。
MeOH(50mL)中の10%Pd/C(300mg)を用いて、化合物clxiv(1.48g,3.8mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物xxxvi'(895mg,94.2%)を得る。
化合物clxv(2g,8.2mmol)のDCM溶液(15mL)にHOAt(1.34g,9.84mmol)およびDCC(9.84mL,1M,9.84mmol)を加える。
化合物clxvi(1.75g,4.73mmol)のTHF溶液(35mL)に4N HClのジオキサン溶液(11.8mL,47.3mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去して、粗clxvii(〜100%)を得、DMFに再溶解して、次反応に直接用いる。
2−ピラジンカルボン酸(447mg,3.6mmol)、PyBOP(1.87g,3.6mmol)を含むDCM溶液(15mL)に化合物clxvii(811mg,3mmol)のDMF溶液(15mL)を加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(0.63mL,3.6mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxviii(0.93g,82%)を得る。
化合物clxviii(0.93g,2.47mmol)のMeOH溶液(10mL)に2N NaOH(3.71mL,7.41mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、1N HClを用いて反応物をpH3まで酸性化する。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物clxix(〜100%)を得る。
化合物clxix(2.47mmol)のDCM溶液(10mL)をHOAt(436mg,3.21mmol)およびDCC(3.2mL,1M,3.2mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(499mg,2.72mmol)のTHF溶液(13.6mL)で処理する。室温にて一夜攪拌後、白色固体(尿素)を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物clxx(0.99g,76%)を得る。
化合物clxx(0.99g,1.88mmol)のEtOH溶液(20mL)を2N NaOH(2.81mL,5.63mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌後、反応混合物を1N HClでpH3まで酸性化する。反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物clxxi(772mg,82%)を得る。
化合物clxxi(290mg,0.58mmol)のDCM溶液(10mL)をPyBOP(484mg,0.93mmol)で処理する。室温にて20分間攪拌後、反応混合物を化合物xiii'(140mg,0.75mmol)のTHF溶液(7.5mL)、次いで、DIPEA(0.13mL,0.75mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物clxxii290mg(75%)を得る。
化合物lxxxiii(600mg,1.17mmol)をDCM(4mL)に加える。PyBOP(670mg,1.3mmol)を加え、5分間攪拌し、0℃に冷却する。この溶液にTHF(13mL)中の化合物clxxiii(333mg,1.3mmol)を滴下する。
化合物cxxv(3.01g,10.7mmol)をDCM(30mL)に加え、温度を−78℃まで下げる。この溶液にPyBOP(6.1g,11.7mmol)およびHOBT(1.58g,11.7mmol)を加え、次いで、(S)−(+)−l−シクロヘキシルエチルアミン,化合物clxxv,(1.74mL,11.7mmol)およびDIPEA(2.1mL,11.7mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。生成物を40%EtOAc/ヘキサンにて精製して、2g(47.8%)の化合物clxxviを得る。
MeOH(40mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物clxxvi(2g,5.13mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物clxxiii(1.31g,99.8%)を得る。
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物clxxvii[(S)−(−)−2−オキソ 1,5イミダゾリンジカルボン酸 1−ベンジルエステル](290mg,1.1mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。
出発物質clxxix(434mg,0.64mmol)をジオキサン(6mL)および0.5M 水性NaOH溶液(4mL,3eq)に溶解する。反応を一夜行う。100%EtOAcにおけるTLC(PMA染色を用いる)により、起点における予期した酸生成物に加えて、より速い移動生成物が示される。1N HClで反応混合物をpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcで2回抽出する。水溶液に固体NaClを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発する。MSから、加水分解によってCBZ基が除去されたことが示される。得られる化合物clxxx(定量的収率)を次ステップに用いる。
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物clxxx(279mg,0.54mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。HOAt(82mg,0.65mmol)を加え、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.11mL,0.65mmol)を加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物xiii'(0.7mmol)を加える。反応物を室温まで昇温させ、21時間攪拌する。次いで、反応物を120mLのEtOAcを入れた分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで、3%MeOH/EtOAc、次いで、20%EtOH/EtOAcで溶離)にて精製する。溶媒を除去した後、残渣をDri Solv THEに再溶解し、シリカゲルを濾去する。次いで、溶媒を除去して、化合物clxxxi(434mg,64%収率)を得る。
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、6−ヒドロキシピコリン酸(153mg,1.1mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。
出発物質clxxxiii(314mg,0.56mmol)をジオキサン(5mL)および0.5M NaOH(3.4mL,3eq)に溶解する。反応物を一夜行う。100%EtOAcにおけるTLC(UVを用いる)により、起点における遅移動生成物への完全な転換が示される。1N HClで反応物をpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcで2回抽出する。水性層に固体NaClを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次いで、減圧蒸発して、化合物clxxxiv(0.5mmol,89%)を得、次ステップに用いる。
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、酸化合物clxxxiv(265mg,0.5mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。HOAT(75.6mg,0.6mmol)を加え、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.1mL,0.6mmolを加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物xiii'(0.65mmol)を加える。反応物を室温まで昇温させ、21時間攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(120mL)を入れた分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで、純EtOAc、次いで、4%EtOH/EtOAcで溶離)にて精製して、化合物clxxxv(185mg,52%)を得る。
1N NaOH(152mL,152mmol)中のD−アラニン(5g,56.1mmol)の溶液に0℃にてジエチルエーテル(30mL)中のMeOC(O)Cl(6.5mL,84.2mmol)の溶液を加える。混合物を氷浴で3時間攪拌し、次いで、1N NaOHでpH9に調節する。室温にて1時間攪拌した後、混合物をエーテル(3x50mL)で洗浄し、5N HClでpH〜2に酸性化し、EtOAc(5x50mL)で抽出する。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去して、化合物cxxxiv,N−メトキシカルボニル−D−アラニン,(6.48g,79%)を無色油状物で得る。
氷浴で冷却したDCM(10mL)中のN−メトキシカルボニル−D−アラニン(0.193g,1.31mmol)およびHOAt(0.177g,1.31mmol)の溶液をDCC(1.31mL,1.31mmol)で処理する。氷浴中で0.5時間攪拌後、THF(8.8mL)中の調製した化合物clxxxii(0.88mmol)の溶液を加える。混合物を室温まで温め、一夜攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、飽和NaHCO3溶液で処理して反応を停止する。沈殿を濾過し、濾液にEtOAc(100mL)を加える。有機層を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxxxvi(0.321g,68%)をゴム性泡状物で得る。
EtOH(5mL)中の化合物clxxxvi(0.321g,0.597mmol)の溶液に5℃にて2N NaOH(1.05mL,2.1mmol)を加える。混合物を室温にて4時間攪拌する。1N HClで溶液をpH~2に酸性化し、EtOHを回転蒸発にて除去する。混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物clxxxvii(0.235g,77%)を泡状物で得る。
DCM(10mL)中の化合物clxxxvii(0.363g,0.712mmol)の溶液を氷浴で冷却し、PyBOP(0.594g,1.14mmol)で処理する。室温にて0.5時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、THF(11mL)中の化合物xiii'(1.1mmol)の溶液およびDIPEA(0.249mL,1.42mmol)で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、NH4Cl溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をEtOAc(100mL)に加える。有機層を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、clxxxviii(0.341g,71%)を得る。
ジアミノプロピオン酸(3g,28.7mmol)を1M NaOH(86.2mL,86.2mmol)に加え、0℃に冷却し、次いで、MeOC(O)Cl(5.54mL,71.75mmol)をEt2O(25mL)に加える。得られる混合物を室温まで温めながら一夜攪拌する。反応混合物のpHを2まで下げ、水性層をEtOAcで3回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物clxxxix(3.09g,48.9%)を得る。
化合物clxxxix(340mg,1.55mmol)をDCM(4mL)に加える。DCC(1.7mmol)およびHOAt(235mg,1.7mmol)を加え、次いで、DCM(3.4mL)中の化合物clxxxii(1.7mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をシリカパッドで濾過し、濃縮する。75%EtOAc/ヘキサンにて精製を行い、化合物clxxxx(715mg,72.4%)を得る。
標準的条件下、EtOH(4mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物clxxxx(715mg,1.12mmol)を加水分解して、化合物clxxxxi(600mg,88.0%)を得る。
化合物clxxxxi(550mg,0.9mmol)をDCM(8mL)に加える。PyBOP(675mg,1.3mmol)を加え、次いで、THF(1.3mL)中の化合物xiii'(1.3mmol)を加える。DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加え、得られる溶液を一夜攪拌する。翌日、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して、残渣を得る。得られる残渣を5%EtOH/EtOAcにて精製して、化合物clxxxxii(290mg,41.5%)を得る。
標準的条件下、MeOH(60mL)および1N NaOH(52.8mL,3eq)を用いて、Cbz−シクロヘキシグリシン−tert−ロイシンメチルエステル(7.36g,17.6mmol)を加水分解して、中間体clxxxxiii(92%)を得る。
化合物clxxxxiii(3.82g,9.46mmol)をDCM(30mL)に加える。DCM(11.35mL)中のDCC(11.35mmol)を加え、次いで、HOAt(1.54g,11.35mmol)を加える。得られる混合物を5分間攪拌し、THF(40mL)中の化合物v(9.46mmol)を加える。得られる混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を20%〜30%勾配/シリカゲルにて精製して、化合物clxxxxiv(3.03g,56.3%)を得る。
H2下、MeOH(30mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物clxxxxiv(3.03g,5.33mmol)を4時間水素添加して、化合物clxxxii(2.3g,99%)を得る。
MeOH(40mL)中の1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(2.86g,20mmol)の溶液にSOCl2(3mL)を0℃にて滴下する。混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで、5時間還流する。次いで、透明な溶液にEt2Oを加え、沈殿を単離する。固体をさらに減圧乾燥して、化合物clxxxxv(95%)を白色粉末で得る。
2−ピラジンカルボン酸(1g,8mmol,1eq)をDCM(15mL)に溶解し、HOAt(1.1g,8mmol)およびDCM中のDCC(8mL,1 M)を加える。室温にて20分間攪拌後、活性化混合物に化合物clxxxxv(1.3g,8mmol)を加える。DIPEA(2mL,12mmol)を連続的に加え、次いで、DMAP(1.5g,12mmol)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物clxxxxviをカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、黄色油状物(2.1g,100%)を得る。
化合物clxxxxvi(1.06g,2.6mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、2N NaOH(aq)(12mL,24mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な加水分解が示される。次いで、5N HClによって溶液をpH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物clxxxxvii(84%)を得る。
化合物clxxxvii(1.6g,6.4mmol)をDCM(18mL)に溶解し、次いで、HOAt(0.96g,7mmol)およびDCC(7mL,1M DCM溶液)を室温にて連続的に加える。室温にて20分間攪拌した後、活性化混合物にL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(7mL,1M THF溶液)を加える。DIPEA(1.2mL,7mmol)を連続的に加え、次いで、DMAP(1.2g,9.8mmol)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製し、濃縮して、化合物clxxxxviii(1.74g,72%)を白色固体で得る。
化合物clxxxxviii(1.74g,4.6mmol)をMeOH(22mL)に溶解し、2N NaOH(aq)(7mL,14mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な加水分解が示される。5N HClによって溶液をpH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次いで、濃縮して、化合物cic(100%)を得る。
化合物cic(1.5g,4.1mmol)のDCM溶液(15mL)に室温にてHOAt(610mg,4.5mmol)、次いで、DCM中の1M DCC溶液(4.5mL,4.5mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、次いで、化合物v(4mmol)のTHF溶液(20mL,0.2M)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応物をセライトで濾過する。濾液を濃縮して得た黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cci(660mg,32%)を得る。
化合物cc(600mg,1.13mmol)のEtOH溶液(6mL)に2N NaOH(1.7mL,3.4mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌し、次いで、5N HClによってpH3に酸性化する。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。続いて、有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮してして、化合物cci(92%)を得る。
ccii(310mg,0.62mmol)のDCM溶液(8mL)にPyBOP(420mg,0.8mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、THF中の化合物xiii'(8mL,0.1M)を加え、次いで、DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水(25mL)で30分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物ccii(140mg,33%)を得る。
無水DCM(48mL)中の化合物cciii,tert−ブチル(N−ジフェニルメチレン)−グリシンエステル,(6g,0.0206mmol)およびキラルPTC(1.08g,0.00206mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、−60℃にてCsOH・H2O(6.9g,0.0412mmol)を加える。反応混合物にDCM10mL中の1−カルボキシ−l−シクロペンテンメチルエステル(5.2mL,0.0412mmol)を滴下する。混合物を−60℃にて4日間攪拌し、次いで、200mLのEt2Oで希釈し、15mLの飽和NH4Cl水溶液を加える。相を分離し、有機相を15mLの水および15mLの食塩水で洗浄する。水性相を100mLのEt2Oで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を除去して粗生成物を得、100mLのEtOHに溶解し、次いで、NH2OH・HCl(1.43g,0.0206mmol)およびNaOAc(1.68g,0.0206mmol)を加える。混合物を48時間還流する。次いで、溶媒を除去し、得られた粗残渣を30%−50%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、化合物cciv(65%)を白色固体で得る。C12H19NO3(MW=225.29);MS:m/z(M++1)=226.5。エナニオマー過剰:18%ee,キラルHPLCにより測定。
60mLのACN中の化合物cciv(2g,0.0088mmol)の溶液に、触媒量のDMAP(0.216g,0.0017mmol)および30mLのACN中のジ−tert−ブチル−ジ−カーボネート(2.49g,0.011mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて14時間攪拌し、次いで、100mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、15%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにて精製して、化合物ccv(86%)を白色固体で得る。C17H27NO5 MW=325,40 MS:m/z(M++1)=326.2
50mLのTHF(0.14M)中の化合物ccv(1.7g,0.0052mmol)の溶液に−78℃にてDIBAL−H(7.8mL,0.0078mmol)を加える。混合物を1時間攪拌し、次いで、10mLのMeOHを加える。混合物を25mLのEtOAcおよび25mLの飽和酒石酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、室温にて1時間攪拌する。相を分離し、水性相を50mLのEtOAcで1回抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して、粗残渣を得、精製することなく用いる。粗物質を25mLのDCMに溶解し、Et3Si(0.84mL,0.0052mmol)を加え、次いで、混合物を−78℃に冷却した後、BP3OEt2(0.71mL,0.0061mmol)を滴下する。30分後、Et3Si(0.84mL)およびBF3OEt2(0.71mL)を加え、混合物を−78℃にて2時間攪拌する。次いで、反応物を飽和水性NaHCO3(10mL)で処理して反応を停止し、DCM(2x20mL)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して粗残渣を得、13%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、化合物ccvi(87%)を得る。C17H29NO4 MW=311,42 MS:m/z(M++1)=312.6
化合物ccvi(0.5g,0.0016mmol)を8mLのEtOAc中の1N HCl(無水EtOAcに無水HClを通気し、次いで、さらなるEtOAcで1Nに希釈することによって製造)に溶解する。混合物を室温にて6時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる沈殿をEt2Oに溶解する。混合物を15分間攪拌した後、溶媒を減圧除去する。得られる白色固体をEt2Oで洗浄し、濾過によって化合物ccvii(0.27g,80%収率)を単離する。C12H21NO2 MW 211,15 MS:m/z(M++1)=212.6
DCM(3.7mL)中の化合物ccxvi(0.230g,0.74mmol)の溶液にTFA(2.85mL)を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去して乾固し、残渣をEtOH(7.5mL)に溶解する。混合物を0℃にて冷却し、SOC12(0.22mL,2.96mmol)を滴下し、次いで、2時間還流する。EtOHを減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解する。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で2回洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を減圧除去して、化合物v(80%)を油状物で得る。C10H17NO2 M.W.:183.25 MS:m/z(M++1)=184.2
1−ベンジルイミダゾール(6g,37.9mmol)をEt2O(180mL)に加える。得られる溶液を−60℃まで冷却し、n−BuLi(1.6M,24mL)で処理する。反応物を30分間攪拌し、次いで、混合物にCO2を15分間通気する。沈殿を濾過し、Et2Oで濯ぎ、次いで、H2Oに加える。この水溶液を5N HClでpH3まで酸性化する。凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体で得る。
化合物i(9.25g,27.9mmol)のDCM溶液(100mL)をDAST(9.2mL,69.8mmol)で0℃にて処理する。室温にて一夜攪拌後、氷で処理して反応を停止し、DCM(200mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、8.5g(86%)の所望のフッ素化中間体を得る。この中間体(4.5g,14.2mmol)の一部をEtOH(75mL)に溶解する。この溶液をPd(OH)2/C(2.98g,20%Pd含量,4.26mmol)を用いる標準的水素添加条件に付す。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物cdi(2.5g,96%)を得る。
cd(890mg,4.4mmol)の溶液にDCM(15mL)を加える。HOBT(595mg,4.4mmol)およびDCC(4.4mmol,1M DCM溶液)を加え、20分間攪拌する。この混合物にlxxix'(990mg,3.5mmol)のDCM溶液(15mL)を加える。得られる混合物を窒素下一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮して残渣を得、30%EtOAc/ヘキサンにて精製して、化合物cdii(666mg,41%)を得る。
標準的加水分解条件下、メチルアルコール(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cdiiiを化合物cdiiから製造する。565mgの化合物cdiii(88%)を回収する。
化合物cdiii(1.24mmol)をDCM(5mL)に加える。DCC(1.6mmol,1M DCM)を加え、次いで、HOAT(1.6mmol)を加える。得られる混合物を20分間攪拌し、化合物cdi(1.6mmol)をTHF(8mL)に滴下する。反応物を一夜攪拌する。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぐ。合わせた有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。30%EtOAc/ヘキサンで精製を行い、化合物cdiv(565mg,70%)を得る。
標準的加水分解条件下、エチルアルコール(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cdivから化合物cdv(565mg,0.86mmol)を製造する。490mg(91%)の化合物cdvを回収する。
化合物cdv(490mg,0.78mmol)をDCM(10mL)に加える。DCM溶液にPyBOP(520mg,1mmol)を加え、次いで、xiii(186mg,1mmol)のTHF溶液(10mL)を加える。反応混合物にDIEA(0.18mL,Immol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。100%EtOAcにて精製を行い、化合物cdvi(478mg,77%)を得る。
MeOH(40mL)中のPd(OH)2/C(20%無水塩基,100mg)を用いて、化合物cdvi(478mg,0.6mmol)を水素添加する。反応混合物を水素下、一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物cdvii(417mg,98%)を得る。
化合物cxxv(Albany Molecular Research Inc.から購入,1.5g,5.2mmol)をDCM(15mL)に加える。この溶液にPyBOP(2.7g,5.2mmol)およびHOBT(700mg,5.2mmol)を加える。上記溶液に(−)−アルファ−(4−ピリジル)エチルアミン(640mg,5.2mmol)のTHF溶液(15mL)を加え、次いで、DIEA(0.93mL,5.2mmol)を加える。[(−)−alpha−(4−ピリジル)エチルアミンは、(−)−alpha−(4−ピリジル)エチルアミンの酒石酸塩(Aldrich)を1N NaOH(2eq)とともに1時間攪拌し、次いで、EtOAc(3x)で抽出して得る。70%収率]反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。生成物を5%EtOH/EtOAcにて精製して、2g(99%)の中間体化合物cdxを得る。
MeOH(50mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物cdx(2g,5.2mmol)を水素添加する。反応混合物水素下、一夜攪拌する。生成物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物cdviii(1.3,g98%)を得る。
HCVプロテアーゼを阻害できることにとって有用である本明細書に記載する本発明化合物は、それゆえに、HCV複製を阻害するのにも有用である。
したがって、本発明は、抗HCVプロテアーゼ阻害量の化合物1をHCVプロテアーゼを含む組成物に接触させることを含むHCVプロテアーゼを阻害する方法に関する。
さらに別の本発明は、HCVを有効量の化合物1に接触させることを含むHCVの複製を阻害する方法に関する。
さらにまた別の本発明は、患者に医薬的有効量の化合物1を投与することを含むHCV感染に罹っている患者を治療する方法に関する。本明細書においてHCV感染の治療が意味するものは、患者の感染を本質的に治療し、感染の程度を阻止し、あるいは関連する生理的コンディションを改善するための、感染を予防または阻止するための予防的療法ならびに確立した急性または慢性HCV感染もしくはHCV感染に関連する生理的コンディションの治療を包含すると理解すべきである。「有効量」は、妥当な生物学的判断の範囲内において効果的であり、不都合な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞に接触させて用いるのに適しており、HCV感染の治療において妥当な利点/リスク比に釣り合っており、したがって所望の治療効果を生み出す本発明化合物の量を意味する。
本明細書でもちいる生理的コンディションとは、抗HCV治療が保証される起こり得る臨床的状態の幾つか(すべてではない)を包含する。この分野における専門家であれば、抗HCV治療のいずれかを必要とする環境に対して十分に認識している。
化合物1以外の医薬組成物の構成要素の選択は、一般に、溶解度、投与の特定の様式および医薬的実施において挙行されるべき準備などの活性化合物の化学的特性にしたがって決定される。たとえば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムなどの賦形剤およびデンプン、アルギン酸および特定のケイ酸複合体などの崩壊剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を錠剤の製造に用いることができる。
医薬組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液剤または懸濁剤、注射液、エリキシル剤またはシロップ剤などの種々組み合わせた剤形で提供することができる。
固体組成物は、ラクトースまたは乳頭ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることもできる。
水性懸濁剤を用いる場合、乳化剤または懸濁促進剤を含むことができる。
要すれば、クリーム基剤の水相が、たとえば、少なくとも30w/w%の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン、1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400など)およびその混合物といったような2つまたはそれ以上の水酸基を含むアルコールなどを含んでもよい。局所用製剤は、要すれば、皮膚または他の患部領域への有効成分の吸収または浸透を増進する化合物を含んでもよい。
「経口投与に適した製剤」は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤;水性または非水性液中の液剤または懸濁剤;または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供される。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
直腸投与用固体組成物として、公知の方法にしたがって製剤され、少なくとも1種の本発明化合物を含んでいる座剤が挙げられる。
「非経口投与に適した製剤」は、非経口で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、滅菌性であり、乳液、懸濁液、水性および非水性注射用液剤が挙げられ、懸濁補助剤および濃化剤ならびに抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を等張性にする溶質を含み、レシピエントの血液に適するように調節されたpHを有する。
製剤は、密閉アンプルおよびエラストマーの栓をもつバイアルなどの単位用量または複数用量容器に入れた状態で提供され、用時に注射用水などの滅菌液担体の添加を必要とするのみである凍結乾燥状態で保管される。即時の注射溶液および懸濁液は、先に記載した滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造される。
本発明の範囲に属する化合物は、文献および以下に記載する試験にしたがって目覚しい薬理活性を示し、試験結果は、ヒトおよび他の哺乳動物において薬理活性と相互関係にあると考えられる。
HCV NS3セリンプロテアーゼ
HCV NS3プロテアーゼドメインは、これまでに発現され、精製されている(Vertex,PCT公開公報 W098/17679;これは全体を参考文献として本発明に援用される)。色素生産性ペプチド基質であるEDVVAbuC−p−ニトロアニリドおよびNS3プロテアーゼに対するNS4A補因子フラグメント(-KKGSVVIVGRIVLSGK−)を、American Peptide Com (Ca)において注文合成した。HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する能力について、基質としてEDVVAbuC−p−ニトロアニリドを用いる分光測光法アッセイを用いて、本発明化合物を試験した。SpectraMax 250 リーダー (Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用い、96ウエルのマイクロ滴定プレートにて、動力学的能力についてアッセイを行った。30μMのNS4Aフラグメント、46mMのHepes、pH8.0、92mMのNaCl、18%グリセロール、5mMのDTTおよび7.5%のDMSOを含む緩衝液中、30℃にて、試験化合物の不在または存在下にて、精製HCV NS3プロテアーゼ(0.5μM)によるEDVVAbuC−p−ニトロアニリド(500μM)基質の切断を行った。405nmにおけるpNA(p−ニトロアニリン)の放出をモニターした。
Agents & Chemotherapy 34,2156-2163 (1990));および9−ヒドロキシイミノ−6−メトキシ−1,4a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル;6−メトキシ−1,4a−ジメチル−9−(4−メチル−ピペラジン−1−イルイミノ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩;1−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,2−ジフェニル−エチル)ウレア(U. S. 特許 6,127,422)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染に対する現在の標準的療法は、免疫調節剤αインターフェロンを用いる治療である(Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999)。この療法は、長期インターフェロン療法の後でさえも無応答または再発のいずれかを示す大部分のHCV患者にとって効果がない。さらに、インターフェロン療法に関連する重篤な副作用がある。
一緒に用いる場合に、それらが相加的または相乗的抗HCV活性を示すかどうかを決定するために、インビトロレプリコンアッセイにおいて、2つの薬剤を組み合わせて試験する。たとえばインターフェロンα−2B(イントロンA;Schering Plough)などの免疫調節剤とたとえば化合物CUなどのHCVセリンプロテアーゼインヒビターの組み合わせ効果を評価するために、インビトロHCV感染の代理モデルとしてレプリコンアッセイを利用する。以下に示すように、レプリコンアッセイにおけるHCV RNAレベルを減少させる能力を分析するための正確な数学的決定を用いて測定した結果から、これらの2つのタイプの薬剤の明らかな相乗的抗HCV効果があることが証明される。
自己複製HCVサブゲノムRNA(レプリコン)を含む細胞系を用いるレプリコンアッセイが、Lohmannら Science 285: 110-113 (1999)に記載されている。本明細書に記載した実験に用いたレプリコンの配列に対するGenbank受託番号は、この参考文献にAJ242654として記載されている。この文献は、レプリコンcDNAからのRNAのインビトロ転写、Huh7細胞へのレプリコンRNAの電気穿孔によるトランスフェクションおよび抗生物質G418を用いるレプリコンRNAを含む細胞の選択のための方法を開示している。Huh7細胞は、Fox Chase Cancer Research Center (Philadelphia)のDr. William Masonから入手した肝臓ガン細胞系である。これらの細胞は、Fox Chaseから公的に入手可能であり、科学文献に広範に記載されている(Nakabayashiら Cancer Res. 42: 3858-3863 (1982))。本明細書に記載した実験では、インビトロ転写されたレプリコンRNA調製品からすべてのテンプレートDNAを除去した後、DNアーゼでの多重処理によって、このRNAをHuh7細胞に電気穿孔する。
レプリコンアッセイの詳細を以下に示す。
レプリコンアッセイを用いて、Huh7細胞系における有望なHCV抗ウイルス化合物のHCVサブゲノムRNAレプリコン分子の蓄積を阻害する能力を測定する(Lohmannら Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285,110-113 (1999))。本アッセイは、3つの操作上の構成部分を含む:(1)レプリコン細胞の維持、アッセイプレートの設置および化合物の適用;(2)レプリコン細胞からの全部の細胞RNAの抽出;および(3)各サンプル中のレプリコンRNAの量を測定するための即時RT−PCR(TaqMan(登録商標))。レプリコンアッセイは、行うのに少なくとも4日間を必要とする;しかし、プロセスは中断することができ、ステップ間のサンプルは凍結することができる。各アッセイ構成部分を以下に記載する。
1.1. レプリコン細胞系の維持
Lohmannら(Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285,110-113 (1999))の記載にしたがって、レプリコンアッセイに用いる細胞系を作成する。レプリコン細胞を入れた150cm2の細胞培養フラスコ(Costar)を37℃、5%CO2下にてインキュベートし、集密になった後、細胞を1:10v/vに希釈して、新たな150cm2の培養フラスコに入れる。培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1X非必須アミノ酸(NEAA)、1Xグルタミン(Glu)および0.25mg/mlのG418を含むDMEMである。3回の一連の培養を行い、各回細胞を集密にし、次いで、希釈して、新たな150cm2の培養フラスコに入れる。次いで、「起源細胞」と称されるこれらの細胞をアリコートにし、将来的にレプリコンアッセイで使用するために保管する。TaqMan(登録商標)に基く分析を行って、細胞当たりのHCVレプリコンゲノムの数を決定すると、細胞当たり〜150コピーのレプリコンの存在が示される。これは、ヒトapoB遺伝子のコピー(単相体ゲノムの数)の2倍に対するレプリコンRNAのコピーの比率に基く。
1.1.1. 起源細胞を液体窒素中に保管する。レプリコンアッセイに用いた細胞について、20回の培養後、細胞を捨て、次いで、新鮮なロットを液体窒素保管から復活させる。
1.2.1. 96ウエルプレートの調製のために、75%集密な75cm2フラスコのレプリコン含有細胞をトリプシン処理し、次いで、10mlの培地Aに懸濁する。培地を除去し、025w/v%のトリプシン−EDTAを加え、次いでトリプシン−EDTAを除去することによって、トリプシン処理を行う。5〜10分後、細胞をフラスコから出し、培地に懸濁する。
1.2.2. 血球計を用いて細胞を計数し、次いで、細胞濃度を105細胞/mlに調節する。
1.2.3. インパクト(Impact)2マルチチャンネルピペット(Matrix)を用いて、各ウエルに100μlの細胞懸濁液を播種する。1つの細胞懸濁液から4個の96ウエルプレート以上プレーティングしてはならない。
1.2.4. 96ウエルプレートを37℃にて一夜インキュベートする。
1.3.1. HCVセリンプロテアーゼインヒビター化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、最終濃度を20mMにする。0.1w/v%ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水にインターフェロンを懸濁する。
1.3.2. DMSOで希釈して、20mMの化合物溶液を1mMにする。
1.3.3. DMSOに溶解した化合物50μlを10mlの培地Bに加えるか(化合物濃度は5mMであり、DMSO濃度は0.1%である)、または。1mMの化合物20μlおよび30μlのDMSOを10mlの培地Bに加える(化合物濃度は2μMである)。
1.3.4. 化合物/培地B溶液と培地C(0.5%のDMSOを含む)と混合することによって、最終濃度への化合物の希釈を完了する。2mlポリプロピレン96ウエルブロックにおいて、一連の1〜5個の化合物の希釈物を培地Cを用いて作成し、所望の最終濃度の化合物を得る。
1.3.5. 37℃のインキュベーターから細胞プレートを外し、フタの表面の右コーナーおよび底面の右側部にラベルをつける。
1.3.6. インパクト2ピペットを用いて、96ウエル希釈ブロックの各ウエルからの化合物/培地の溶液100μlを96ウエルプレートに加える。
1.3.7. 1、3または6通りのいずれかの異なる濃度において化合物を試験するためのTABLE3にしたがって、すべての無処置ウエルに培地C100μlを加える。
2.1. 序論
工程の目的は、ウイルスまたは細胞RNAが定量的に回収され、定量的HCV RT−PCRアッセイ分析にとって十分に純粋であるように、インビトロ組織培養サンプルからRNAを抽出することである。
RNA抽出の効率における変動が検出されるように、RNA抽出の前に、各細胞サンプルに、HCVに幾らかの類似性をもつRNAウイルスであるウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)の標準量を加える。したがって、最終的マルチプルRT−PCR反応において検出されたBVDV RNA検出のレベルは、すべてのウエルにおいて、レプリコンアッセイに関連する可変性限界内で一致すべきである。このRNA抽出効率内部コントロールを下記のTaqMan(登録商標)セクションでさらに議論する。
使用したRNA抽出アプローチは、Qiagen Inc. (Valencia, CA)製のRNeasy−96法である。この方法は、96ウエル組織培養操作に適合するように配置される96シリカベースミニカラムを用いる。RNA抽出技術は、すべての細胞タンパク質および核酸ならびにヌクレアーゼを強力なカオトロピック塩(チオシアン酸グアニジウム)で最初に変性するBoom法の変法である。この環境において、核酸は、ミニカラムディスク中の物質であるシリカに対して強い親和性をもつ;しかし、タンパク質および他の夾雑物は、シリカに結合せず、カラムを通り抜ける。カオトロピック/エタノール溶液でカラムを洗浄した後、サンプルをある程度乾燥し、次いで、少量の水でカラムから核酸を放出させる。
HCV RNAの回収の可変性を低下させるために、カラムを洗浄し、半乾き状態になるように注意する。カラム内に少量のエタノールが存在すると、最終的RNAが汚染され、RT−PCR検出システムが妨害される。出発サンプルが生物学的に危険であり、カオトロピック塩が、非常に焼灼性であり、チオシアン酸塩として酸性環境に接触させると、有毒なシアニドを生成しうるので、この工程のすべての段階において注意が必要である。
2.2.1. 細胞溶解
2.2.1.1. 細胞溶解緩衝液の調製:1つの96ウエルプレート当たり、β−メルカプトエタノール(β−ME)150μlおよびBVDVストック1μl(添加前にストックをボルテックスする)をRLT緩衝液(RNeasy キット;Qiagenの成分)15mlに加える。このストックは、MDBK細胞(ウシ腎細胞、#CCL−22、American Type Culture Collection, Manassas VAから入手可能)をBVDVに感染させ、ピーク細胞変性効果(CPE)時に採集することによって調製する。このストックは、およそ1×107pfu/mlの感染力価をもつ。このことは、TaqMan(登録商標)アッセイにおいて、BVDVに約22という閾値サイクルを与える。BVDVストックは、−80℃のフリーザーで貯蔵ずる。
2.2.1.2. 無血清MEM培地150μlで細胞を洗浄する(8チャンネル電動ピペットP1250におけるプログラム4:Fill1250、Disp150×8)。各ウエルに溶解緩衝液150μlを加える(同じプログラム)。
2.2.1.3. RNAをただちに抽出するか、または−80℃で凍結する。
2.2.2. RNA抽出用試薬および材料の調製
2.2.2.1. RPEおよびRNeasy96キットのロット#を記録する。
2.2.2.2. PRE:1瓶のPRE(Qiagen)に100%エタノール720mlを加え、十分に混合する;PREの瓶は使用するまで常に振とうしておく。
2.2.2.3. 70%エタノール:100%エタノール350mlにピロカルボン酸ジエチル(DEPC)水溶液150mlを加え、十分に混合する。
2.2.3. RNeasy96キットにおけるRNAの調製
2.2.3.1. 室温にて40分間凍結サンプルを解凍する。同時に、抽出コントロール1カラムを各プレート用に解凍する(抽出コントロール:RNeasy抽出コントロールは、すべて一緒に連結された8個のチューブからなるセットである。各チューブの内部には、一定の比率のHCVポジティブおよびネガティブ細胞を含む細胞溶解液170μlが入っている。それぞれ2つのチューブは、LOW、MEDIUM、HIGHおよびZEROのコントロールを含む)(以下のセクション2.3のプロトコルを参照)。
2.2.3.2. 100μlのピペット中を5回上下させることによってサンプルを混合する。2mlのマトリックス・スクエア−ウエルブロックのカラム1−10に全サンプルを移す(P250におけるプログラム1:Mix100×5、Fill170、パージ)。
2.2.3.3. レプリコン標準150mlをカラム11に移す(カラム12はサンプルなし)。
2.2.3.4. 各サンプルに70%エタノール150μlを加える(P1250におけるプログラム4:Fill1250、Disp150)。
2.2.3.5. 適当なプレート番号をラベル付けしたRNeasy−96プレートを真空マニホルドに置く。溶解液/エタノールを混合し、RNeasy−96プレートに移す(P1250におけるプログラム1:Mix200、Times5、Fill330およびパージ)。使用しないウエルは、透明テープ(Qiagen配給)で密閉する;通例カラム12。
2.2.3.6. サンプルをミニカラムにロードするために吸引(およそ800mbar)を行う。
2.2.3.7. 1ウエル当たり1000μlのRW1緩衝液(Qiagen)でRNeasy−96プレートを洗浄する(P1250におけるプログラム2:Fill1000、Disp1000)。
2.2.3.8. RW1緩衝液を通してフィルターに吸引を行い、フロースルーを空にする。
2.2.3.9. 1000μlのRPE緩衝液/ウエルでRNeasy−96プレートを洗浄する(P1250におけるプログラム2)。
2.2.3.10. RPE緩衝液を通しフィルターに吸引を行う。
2.2.3.11. ステップ2.2.3.9を繰り返す。
2.2.3.12. RPE緩衝液を通しフィルターに吸引を行い、吸引を3分間維持する。
2.2.3.13. RNeasy−96プレートを乾燥する:RNeasy−96プレートをコレクション・マイクロチューブ・ラック(Qiagen供給)に置き、供給されたAirPoreテープでカバーし、次いで、ユニットを6000×gで10分間遠心分離する(Qiagen Sigma遠心分離機;4−15C)。
2.2.3.15. RNeasy−96プレートからRNAを溶離する:RNeasy−96プレートを新たなコレクション・マイクロチューブ・ラックの上段に移す。各ウエルの真中に無RNアーゼ水70μlを加える(P1250におけるプログラム3:Fill850、Disp70)。
2.2.3.16. 室温にて1分間インキュベートし、次いで、プレートを新たなAirPoreテープでカバーする。
2.2.3.17. 次いで、Sigma4−15C遠心分離機にて6000×gで4分間ユニットを遠心分離する。溶出した体積は28μlおよび50μlの間である。
2.2.3.18. RNeasy−96プレートを捨て、コレクション・チューブ・ラックにQiagen提供の栓で封をする(ストリップ当たり8)。
2.2.3.19. 溶出したRNAは、−80℃で貯蔵するか、またはただちにTaqMan(登録商標)アッセイで分析する。
第1日
2.3.1.1. 2.5×107個のレプリコン酸性細胞を150cm2の組織培養フラスコ(T−150)に播く。
2.3.1.2. 2.0×106個のHuh7細胞を75cm2の組織培養フラスコ(T−75)に播く。
2.3.1.3. 37℃にて一夜インキュベートする。
第2日
2.3.1.4. 細胞を溶解緩衝液に溶解する。
2.3.1.5. Huh7およびレプリコン産生細胞から上清を除去し、10mlの無血清培地(MEM)で単層を洗浄する。
2.3.1.6. Huh7細胞に溶解緩衝液(溶解緩衝液15ml当たり、BVDVストック1μlを含む)30mlを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、50ml円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
2.3.1.7. レプリコン産生細胞に溶解緩衝液10.5mlを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、50ml円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
2.3.2. HIGH抽出標準用:レプリコン産生細胞溶解液170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの5および6列に入れる。
2.3.3. MEDIUM抽出標準用:Huh7溶解液9mlにレプリコン産生細胞溶解液1.0mlを加え、十分に混合する。この混合物170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの3および4列に入れる。
2.3.4. LOW抽出標準用:Huh7溶解液10mlにレプリコン産生細胞溶解液50μlを加え、十分に混合する。この混合物170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの1および2列に入れる。
2.3.5. ZERO抽出標準用:Huh7細胞溶解液170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの7および8列に入れる。
2.3.6 コントロールを−80℃にて貯蔵する。
3.1. 序論:リアルタイム定量的RT−PCRを用いて、各サンプル中のHCVレプリコンRNAの量を測定する。この技術は、PCR−ベース5'ヌクレアーゼアッセイおよびTaqMan(登録商標)とも呼ばれている。分析器具は、Applied Biosystems 7700 プリズム配列検出システム(Applied Biosystems, Foster City, CA)である。この器具は、本質的に、熱サイクラーを組み合わせた時間−多重レーザー誘導蛍光分光計である。それは、PCRプロセスの過程を通して、96ウエルサンプルトレーの各ウエル中のPCRアンプリコンの蓄積をモニターする。
3.4.2.1. 以下の2つのステップにしたがってベンチを清掃し、ピペットからRNAアーゼをふき取る。
RNAse Zap (Ambion, Austin, TX)
RNAse Away (Molecular Bioproducts, San Diego, CA)
3.4.2.2. コアのEZ RT−PCR試薬(Applied Biosystems)を開封し、5x緩衝液を氷上に置く。1つのEZ RT−PCR試薬キットを用いて、2つの96−ウエルRNA抽出を分析することができる。
3.4.2.3. −20℃から2μM VICプローブの1つのチューブ(NEOまたはBVDV、チューブ当たり550μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.4. −20℃から3μM フォワード/リバースプライマーの1つのチューブ(NEOまたはBVDV、チューブ当たり550μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.5. −80℃から標準RNA転写物の1つのチューブ(30μl)(108コピー/10μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.6. 室温のAmbion水の1つのチューブを取る。
3.4.3.1. 1mlピペットを使用して、5x緩衝液(Applied Biosystems)を14mlチューブへ移す;加えた総量は1100μlである。
3.4.3.2. 1mlピペットを使用して、25mMのMn(OAc)2(Applied Biosystems)を14mlチューブへ移す;加えた総量は660μlである。
3.4.3.3. 200μlピペットを使用して、10mMのdATP165μlを14mlチューブへ移す。10mMのdCTP、20mMのdUTPおよび10mMのdGTPについて同様にする。
3.4.3.4. 1mlピペットを使用して、550μlの10x3μMフォワード/リバースプライマーミックスを加える。
3.4.3.5. 1mlピペットを使用して、550μlの10x2μMプローブを加える。
3.4.3.6. 1mlピペットを使用して、220μlのrTthDNAポリメラーゼ(Applied Biosystems)を加える。
3.4.3.7. 100μlピペットを使用して、55μlのAmpEraseUNG(Applied Biosystems)を加える。
3.4.3.8. 1mlピペットを使用して、605μlのAmbionH2Oを14mlチューブに加える;最終体積は4400μlである。
3.4.3.9. 4400μlのマスターミックスを25mlの試薬リザーバーに移す。
3.4.3.10. 8チャンネルピペットを用いて96ウエルすべてに、ウエル当たり40μlを分配する。
3.4.3.11. カラム1からカラム11まで、順次カラムに、8チャンネルピペットを用いて反応プレートのウエルに抽出された道のサンプル10μlを移す。移した後、各カラムに栓をする。
3.4.3.12. 標準曲線に用いるために、270μlのAmbionH2Oを30μlの108コピー/10μlRNA転写物に加え、混合する。ここで、107コピーのHCVレプリコン定量標準RNA/10μlが存在する。
3.4.4.1. 各実行の前に、ABI7700についてコンピューターをリブートし、デスクトップを再建する。
3.4.4.2. クローズし、ハードドライブからいずれかの余分なプログラムを除去する;オーバーランデータを破壊する。
3.4.4.3. シーケンス・ディテクター・v1.7プログラム(SDS software)を開く。
3.4.4.5. “レプリコンアッセイラン”ホルダーを開く。
3.4.4.6. “レプリコンアッセイラン”テンプレートプレートを開く。テンプレートにプログラムされた熱サイクラー条件は以下の通りである:
ステージ1:50℃で2分
ステージ2:60℃で30分
ステージ3:95℃で5分
ステージ4:95℃で15秒
ステージ5:60℃で60秒
ステージ4−5のサイクル繰り返し数:40
テンプレートインスツルメント:診断:アドバンスト・オプション:
セレクト・ビュー:ディスプレー・mse
セレクト・ビュー:ディスプレー・ベスト・フィット
セレクト・ミサレイニャス(miscellaneous):レファレンス・ダイ・ROX
3.4.4.7. “レプリコンアッセイラン”ホルダーにファイルを“セーブ”(“セーブ・アズ”ではない)
3.4.4.8. セットアップの表示:ヒット・RUN
3.5.1. ABI7700からアッセイプレートを除去し、けっして開封することなく捨てる。このことは、PCR相互汚染に関する実験室の問題を大きく減少させる。
3.5.2. シーケンス・ディテクター・システム・ソフトウェア・V1.7を用いてデータを分析する。
3.5.3. デフォルト・セッティングを用いて閾値レベルを最初に設定する。
3.5.4. データ拒否基準:全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはABI7700の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの1つまたはそれ以上を満たさなければならない。
3.5.4.1. 閾値サイクル計算。通常、SDSソフトウェアに対するデフォルト値を用いる。もし、最も濃縮したサンプルのCtが15以下ならば、最高濃度のサンプルのCtがストップ値以上であるように、より低い値に対して必要とされる閾値ストップ限界を変更する。この変更を行った後、計算をアップデイトする。
3.5.4.2. neoRNA標準の分析によって作成された線の勾配およびy軸切片について平均値からの偏位によって指示される全く異常なTaqMan(登録商標)実行を拒否することを考慮する。このような値についての許容範囲は:
勾配値は、3.0および3.6の間であるべきである。
y切片サイクルは、36および41サイクルの間であるべきである。
3.5.4.3. 極端なRn/デルタRnによって示される異常な独特のTaqMan(登録商標)ウエルがSDSソフトウェアの計算に影響を及ぼさないように、データ分析の前に、それらを削除することができる。
3.5.4.4. テンプレートのないコントロールCt値を検討し、記録し、それらが、いずれかの化合物で処理されたサンプルのCtよりも高い値である>7.0Ct(>100X)であることを確認する。
3.5.5. HCV RNA標準Ct値を先の結果と比較する。
3.5.6. HCV RNA標準曲線を先の結果と比較する。
3.5.7. もし、個々のウエルにおいて異常な増殖が明らかであるならば、それらのウエルを同定し、注目する。
3.5.8. マイクロソフト・エクセルを用いる分析のために、7700コンピューターから他のコンピューターへ“結果”ファイルをエクスポートし、転送する。
3.5.9. 使用した試薬調製または希釈における以下の変更のいずれかが報告される。
ベンダーからの新規プローブまたはプライマー合成。
新規プローブまたはプライマーの希釈およびアリコート。
新規標準RNA転写物の調製。
新規標準RNA転写物の希釈およびアリコート。
新規BVDVウイルスの調製。
新規カラム11標準の調製。
3.6.1. TaqMan(登録商標)HCV Ct数をコピーおよびペーストし、TaqMan(登録商標)結果ファイルからの数をレプリコンアッセイデータ分析マイクロソフト・エクセルマクロの適当なセルへコピーし、マクロを実行する。
3.6.2. マクロシートからのTaqMan(登録商標)結果テーブルを他のシートへコピーし、化合物のシリアル番号およびロット番号を入力する。
3.6.3. このエクセルシートから、化合物の阻害活性の平均、標準偏差およびCVパーセンテージならびに5つの複製物および非化合物処理コントロールにおけるすべての希釈ポイントのHCVコピー数、HCV Ct数およびBVDV Ct数(もし、利用可能ならば)が計算される。
3.6.4. データ拒否の基準およびBVDVコントロールTaqMan(登録商標)のインプリメンテーション。すべての計算をチェックする。全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはABI7700の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの1つまたはそれ以上を満たさなければならない。阻害パーセンテージの標準偏差は、活性化合物において30%以下であるべきである。HCVコピー数のCV%は、30%以下であるべきである。すべてのサンプルのHCV Ctの標準偏差は、0.5以下であるべきである;これは、通常、大部分のサンプルにおいて約0.1〜0.3である。もし、HCV Ct標準偏差が0.5以上であるならば、原データテーブルに戻り、5複製物のCt数をチェックする。もし、いずれか1つのウエルのCt数が5複製物の平均Ct数と2Ct相異するならば、このウエルは、分析から削除すべきである。もし、3個以上のウエル(同じカラムでない)が普通でないCt数をもつならば、TaqMan(登録商標)内部コントロールアッセイを行うべきである。もし、BVDVデータが不規則性を示すならば、化合物を再度試験すべきである。
3.6.5. IC50計算:平均阻害および標準偏差のデータを、非線形回帰法を用いる可変勾配電卓をもつS字容量反応曲線にコピーおよびペーストする。この手段を用いて、2つの方法の両方を用いることによってIC50を計算する:100%阻害のみでトップを固定するか、または100%阻害でトップおよび0%阻害でボトムを固定する。次いで、各化合物について最も明確な適合を付与する該方法が報告される。最も信頼性のあるIC50は、最も低い標準誤差をもつ計算から得られる。もし、IC50のSDがIC50よりも大きいならば、調節された濃度において化合物を再度試験すべきである。
HCVセリンプロテアーゼインヒビター(HSPI)およびインターフェロンの併用効果は、種々のレベルのインターフェロンの存在下におけるHSPIについての用量反応曲線を作成することによって、あるいは、種々のレベルのHSPIの存在下におけるインターフェロンについての用量反応曲線を決定することによって、レプリコンアッセイにおいて評価することができる。目的は、2つの薬剤がRNAにおいて相加的効果を生み出す場合に予測されるよりも多いかまたは少ないウイルスRNA蓄積の阻害があるかどうかを評価することである。さらに詳しくは、Lowe ((1928) Die Quantitation Probleme der Pharmakologic, Ergebn. Physio., 27,47-187) の相加性の定義を用いる。これは、以下のように定義される。DE,INFは効果Eが得られるインターフェロンの濃度であり、DE,HSPIは効果Eが得られるプロテアーゼインヒビターの濃度である。
最初の実験において、HCVセリンプロテアーゼインヒビター化合物CUを、3μM〜0.0123μMの濃度範囲、すなわち、244倍の範囲にわたって試験する。インターフェロンα−2Bの濃度は、30ユニット/サンプル〜0.0096ユニット/サンプル、すなわち、3125倍の範囲で変化する。TABLE7に示すように、単剤治療として用いた場合、化合物CUは、0.48μMというIC50を示し、インターフェロンのIC50は、2.19Uである。およそ20%であるレプリコンアッセイの精度の範囲内において、インターフェロンα−2Bの添加により、用量依存的様式でレプリコンRNA蓄積の阻害が増加する。たとえば、0.333μMの化合物CUで細胞を処理すると、レプリコンRNA蓄積が28%阻害される。IC50用量(0.469μM)の71%である0.333μMの化合物CUおよびIC50用量(2.05μM)の11%である0.24Uのインターフェロンα−2Bの組み合わせで細胞を処理すると、レプリコンRNA蓄積が49%阻害される。このように、一方のIC50用量の71%と他方のIC50用量の11%を併用すると、レプリコンRNA蓄積が49%阻害される。併用処置が相乗的であるか、相加的であるか、または拮抗的であるかどうかを決定するための直感的アプローチを用いて、併用処置の効果が相加的にすぎないかどうかを予測することができ、レプリコンRNA蓄積の49%阻害を得るのに必要な98%であるべき2つのIC50用量の組み合わせたフラクションが予期される。我々の実験結果から、レプリコンRNA蓄積の阻害のレベルが、併用処置の相加的効果について予測されたような98%よりもむしろ71%プラス11%、すなわち、IC50用量の82%を用いて達成されることが証明される。このように、化合物のこれらの濃度において、HCVレプリコンRNAの49%阻害を得るために、IC50用量の98%が必要であるいずれかの化合物単独において必要な用量と比較して、各化合物のIC50用量のより少ないフラクション用量を用いるので、効果は相乗的であることが明らかである。この併用処置の結果をTABLE8に示し、図1に図示する。
HCVセリンプロテアーゼインヒビターCUおよびインターフェロンα−2Bの間の関係が相乗的、相加的または拮抗的であるかどうかを決定するために、先のデータを上述の公式の数学的手段を用いて分析した。再分析したデータをTABLE8に数字で示し、図4に図示する。
HCVレプリコンアッセイにおいて単独で用いた場合の本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび種々のインターフェロンの抗HCV活性を1種の抗ウイルス薬のみを用いるTABLE8に示す個々の実験のカラムおよびラインに示す。TABLE9は、単独で試験した場合の各抗ウイルス化合物について測定されたIC50値を挙げる。前述の結果もまた、本発明のHCVセリンプロテアーゼインヒビターと種々のインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、相乗的抗ウイルス効果をもたらすことを証明する。これらの効果が、インビボ有効性に転換されることは、十分に予期される。
本発明は、その趣旨および本質的特性から逸脱することなく、他の特別の形体で具体化することができる。
Claims (125)
- 式(1):
R1は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R2およびR9は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレン;必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン;必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基から選ばれる1つの置換基でそれぞれ置換されたメチレンもしくはエチレン、およびここで、メチレンもしくはエチレンはさらに脂肪族基置換基で必要に応じて置換される;
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基;
Lは、−C(O)−、−OC(O)−、−NR10C(O)−、−S(O)2−または−NR10S(O)2−;および
nは、0または1である;
環式は、3〜10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系;3〜10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系;3〜10個の炭素原子を有し、環原子の1つまたはそれ以上がヘテロ原子である非芳香族飽和単環または多環式環系;または3〜10個の炭素原子を有し、環原子の1つまたはそれ以上がヘテロ原子であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族飽和単環または多環式環系である;および
芳香族は、6〜10個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系または5〜14個の原子を有し、環原子の1つまたはそれ以上がヘテロ原子である芳香族飽和単環または多環式環系である。]
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグ。 - R0が結合である請求項1に記載の化合物。
- 必要に応じて置換された脂肪族基が、1つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル;
必要に応じて置換された環式基が、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル基;
必要に応じて置換された芳香族基が、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基;
必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレン基が、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレン基;
必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン基が、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン基;
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクリル基;
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクレニル基である;
(ここで、
(a)脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する;
(b)環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、酸バイオスター(biostere)アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]、または環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、を意味する;
(c)アリールは、6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する;
(d)シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する;
(e)シクロアルケニルは、3〜10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する;
(f)シクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する;
(g)ヘテロシクリルは、約3〜約10個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する;
(h)ヘテロシクレニルは、約3〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する;および
(i)ヘテロアリールは、約5〜約14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する);
である請求項1または2に記載の化合物。 - R0がジフルオロメチレンである請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が水素または低級アルキルである請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が水素である請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式基である請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニルまたは必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R2がカルボキシメチル、1−カルボキシ−2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチル、ブト−2−イル、1−ピリド−4−イルエチル、プロペン−3−イルまたは3−メチルブト−2−イルである請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が必要に応じてハロ置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がプロピルメチレン、2,2−ジフルオロエチルメチレン、2,2,2−トリフルオロメチレンまたはプロペン−3−イルメチレンである請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がプロピルメチレンまたは2,2−ジフルオロエチルメチレンである請求項13に記載の化合物。
- R3がプロピルメチレンである請求項14に記載の化合物。
- R4が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素である請求項16に記載の化合物。
- R5が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が必要に応じて(フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル)置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
- R5がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、t−ブチルメチレン、ブト−2−イルメチレン、ブチルメチレン、ベンジルメチレン、3−メチルブチルメチレン、2−メチルプロピルメチレン、カルボキシメチルメチレン、カルボキサミドメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルプロピルメチレンまたはフェニルプロペン−3−イルメチレンである請求項1〜19のいずれか1つに記載の化合物。
- R5がイソプロピルメチレンまたはt−ブチル−メチレンである請求項20に記載の化合物。
- R6が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項1〜21のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が水素または低級アルキルである請求項1〜22のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が水素である請求項23に記載の化合物。
- R7が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレン、必要に応じて置換された低級環式基メチレンまたは必要に応じて置換された単環式(アリールまたはヘテロアリール)メチレンである請求項1〜24のいずれか1つに記載の化合物。
- R7が必要に応じて置換された低級アルキルメチレン、必要に応じて置換された低級シクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたフェニルメチレンである請求項1〜25のいずれか1つに記載の化合物。
- R7がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、n−プロピルメチレン、フェニルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレン、s−ブチルメチレン、シクロヘキシルメチルメチレンまたはフェニルメチルメチレンである請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物。
- R7がイソプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレンまたはs−ブチルメチレンである請求項27に記載の化合物。
- R3、R5およびR7がそれぞれ、モノ置換メチレンである請求項1〜28のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がモノ置換メチレンであり、−C(O)−R0−C(O)−NR1R2部分に結合した炭素原子において(S)配置をもつ請求項1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
- R8が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
- R8が水素または低級アルキルである請求項31に記載の化合物。
- R8が水素である請求項32に記載の化合物。
- R9が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式芳香族基である請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が必要に応じて置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである請求項34に記載の化合物。
- R9が必要に応じて(カルボキシ、(低級アルキル)SO2NH−、(低級アルキル)HNCO−、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは(低級アルキル)OC(O)NH−)置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである請求項1〜34のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が(モノまたはジ)MeOC(O)NH−で置換された低級アルキルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が(カルボキシ、(低級アルキル)HNCO−またはテトラゾリル)置換された低級アルキルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピル、3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルまたは3−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピルまたは3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が必要に応じて置換された低級アルキルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、メチル、イソプロピルまたはt−ブチルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9がメチル、イソプロピルまたはt−ブチルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R9がピラジニルである請求項1〜33のいずれか1つに記載の化合物。
- R10が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項1〜45のいずれか1つに記載の化合物。
- R10が水素または低級アルキルである請求項1〜46のいずれか1つに記載の化合物。
- R10が水素である請求項1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
- Lが−C(O)−または−OC(O)−である請求項1〜54のいずれか1つに記載の化合物。
- nが0である請求項1〜55のいずれか1つに記載の化合物。
- nが1である請求項1〜55のいずれか1つに記載の化合物。
- 医薬的に許容しうる量の請求項1〜58に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜58のいずれかに記載の構造を有するC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよび医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物をさらに含む請求項60に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜58のいずれかに記載の構造を有するC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項61に記載の医薬組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項63に記載の医薬組成物。
- HCVプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための薬剤の製造における請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための薬剤の製造における、医薬的有効量のもう1つの抗HCV治療薬と組み合わせた請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- 抗HCV治療薬がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである請求項67に記載の使用。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンと組み合わせた請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、インターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせた請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせた請求項1〜58のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜58のいずれかに記載の化合物、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項71に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項72記載の方法。
- 細胞におけるC型肝炎ウイルス複製を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜58のいずれかに記載の化合物および抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンの使用。
- 細胞をインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と接触させることをさらに含む請求項74に記載の使用。
- 細胞におけるC型肝炎ウイルス複製を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜58のいずれかに記載の化合物およびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物の使用。
- C型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項74に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項77に記載の使用。
- 細胞を請求項1〜58のいずれかに記載の化合物および抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンに接触させることを含む、インビトロでの細胞におけるC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 細胞をインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物に接触させることをさらに含む請求項79に記載の方法。
- 細胞を請求項1〜58のいずれかに記載の化合物およびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物に接触させることを含む、インビトロでの細胞におけるC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 請求項1〜58のいずれかに記載の化合物、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項80に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項82に記載の方法。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1〜58のいずれかに記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器が抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含むキットまたは医薬パック。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1〜58のいずれかに記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器がインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1〜58のいずれかに記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器が抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含み、および少なくとも1つの別の容器がインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
- C型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項86に記載のキットまたは医薬パック。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項87に記載のキットまたは医薬パック。
- 必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルを意味し;
必要に応じて置換された脂肪族基が、1つの脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
イミン性グリシン付加誘導体が、
R17は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
R18は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリール;
R17およびR18は、R17およびR18が結合する炭素と一緒になって、
からなるグループから選ばれる化合物である;
(ここで、
(a)環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し;および
(b)脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する;および
(c)アリールは、6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する);
である請求項89に記載の化合物。 - R11が−CO2R13である請求項89または90に記載の化合物。
- R13が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項89または90に記載の化合物。
- R13がアルキル基である請求項89〜92のいずれか1つに記載の化合物。
- R13が低級アルキルである請求項89〜93のいずれか1つに記載の化合物。
- R13がメチルである請求項89〜94のいずれか1つに記載の化合物。
- R17が必要に応じて置換されたアリールである請求項96に記載の化合物。
- R17がフェニルである請求項96〜97のいずれかに記載の化合物。
- R18が必要に応じて置換されたアリールである請求項96〜98のいずれかに記載の化合物。
- R18がフェニルである請求項96〜99のいずれかに記載の化合物。
- 必要に応じて置換された脂肪族基が、1つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
必要に応じて置換されたアリールが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する;
(ここで、
(a)環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し;および
(b)脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する);
である請求項101に記載の化合物。 - R14が−CO2R16である請求項102に記載の化合物。
- 必要に応じて置換された脂肪族基が、1つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
必要に応じて置換されたアリールが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する;
(ここで、
(a)環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し;および
(b)脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する);
である請求項105に記載の化合物。 - R14が−CO2R16である請求項105または106に記載の化合物。
- p0がBOC、CBzおよび−CO2アルキルからなるグループから選ばれる請求項104〜107のいずれか1つに記載の化合物。
- p0がBOCである請求項108に記載の化合物。
- 式(28):
(a)式(24):
R11は、−CO2R13;
R12は、イミン性グリシンイミド付加誘導体;
R13は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を、開裂および環化条件下で、開裂および環化して、式(25):
R15は、必要に応じて置換された脂肪族基;
R16は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を形成し;次いで
(b)化合物(25)のラクタム部分の窒素をアミド保護基で保護して、式(26):
R14は、前記と同意義である]
で示される化合物を形成し;次いで
(c)還元条件下で化合物(26)を還元して、式(27):
で示される化合物を形成し;次いで
(d)脱保護条件下で化合物(27)を脱保護して、式(28):
で示される化合物を形成する;
ステップを含む方法。 - 必要に応じて置換された脂肪族基が、1つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
必要に応じて置換されたアリールが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味し;
必要に応じて置換されたシクロアルキルが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された3〜10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味し;
必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルが、1つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルを意味し;
イミン性グリシン付加誘導体が、
R17は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
R18は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリールである;
R17およびR18は、R17およびR18が結合する炭素と一緒になって、
からなるグループから選ばれる化合物である;
(ここで、
(a)環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し;および
(b)脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する);
である請求項110に記載の方法。 - 0℃〜−78℃の温度にて行う請求項112に記載の方法。
- −60℃にて行う請求項113に記載の方法。
- キラル相間移動触媒によって触媒される請求項114に記載の方法。
- 非キラル相間移動触媒によって触媒される請求項114に記載の方法。
- 保護基がBOCである請求項110〜116に記載の方法。
- イミン性グリシンイミドが、(N−ジフェニルメチレン)グリシンtert−ブチルエステルである請求項117に記載の方法。
- 式(29)で示される化合物が、1−カルボキシ−1−シクロペンテンメチルエステルである請求項117に記載の方法。
- R0が結合;
R1が水素;
R2が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換された低級シクロアルキル;
R3およびR5が、それぞれ独立して、1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたメチレン;
R4、R6、R8およびR10が水素;
R7がシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換されたメチレン;またはシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換された(1,1−または1,2−)シクロアルケニル;
R9が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール;1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロ環式基;
Lが−C(O)−または−OC(O)−;
である請求項1または2に記載の化合物。 - (a)脂肪族基置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]を意味する;
(b)環式基置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、酸バイオスター(biostere)アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]、または環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む、を意味する;
(c)アリールが、6〜14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する;
(d)シクロアルキルが、3〜10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する;
(e)シクロアルケニルが、3〜10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する;
(f)シクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する;
(g)ヘテロシクリルが、約3〜約10個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する;
(h)ヘテロシクレニルが、約3〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素であり;および
(i)ヘテロアリールが、約5〜約14個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する;
である請求項120に記載の化合物。 - 必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基、必要に応じて置換された芳香族基であるR9が、少なくとも1つのヘテロアリール置換基で置換される請求項1、2、120または121のいずれか1つに記載の化合物。
- 必要に応じて置換された芳香族基であるR9が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである請求項1、2、120または121のいずれか1つに記載の化合物。
- 必要に応じて置換された脂肪族基であるR9が、必要に応じて置換されたアルキルヘテロアリールである請求項123に記載の化合物。
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JP2012197289A (ja) * | 2000-08-31 | 2012-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Inc | ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター |
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