MX2011010132A - Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas y terapias de combinación para el tratamiento de la hepatitis C.

Description

INHIBIDORES DE ANILLO FUSIONADO DE HEPATITIS C DECLARACIÓN DE SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales Estadounidenses Nos. 61 / 164 , 342 , presentada el 27 de Marzo de 2009 , y 61 / 214 , 883 , presentada el 28 de Abril de 2009 .

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos útiles para la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C ("VHC"), particularmente las funciones de la proteína 5A no estructural ( " 5ANE" ) del VHC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VHC es un virus de ARN de una sola cadena que es un miembro de la familia de Flaviviridae. El virus muestra heterogeneidad genética ya que existen actualmente siete genotipos identificados y más de 50 subtipos identificados. En las células infectadas por VHC, el ARN viral se traduce en una poliproteína que es escindida en diez proteínas individuales. En el término amino ácido son proteínas estructurales: la proteína del núcleo (C) y las glicoproteínas de la envoltura, El, E2 y P7, una proteína integral de membrana que sigue a El y E2. Adicionalmente, existen seis proteínas no estructurales, NS2, NS3, NS4A, NS4B y NS5B, las cuales juegan un papel funcional en el ciclo de vida de VHC. (ver, por ejemplo, Lindenbach, B.D. y Rice, C.M. Nature. 436:933-938, 2005).

La infección por VHC es una cuestión de salud seria. Se calcula que 170 millones de personas en todo el mundo están crónicamente infectadas con VHC. La invección de VHC puede llevar a hepatitis crónica, cirrosis, falla hepática y carcinoma hepatocelular . La invección de VHC crónica es, por lo tanto, una causa mundial principal de mortalidad prematura relacionada con el hígado.

El estándar presente de régimen de tratamiento de cuidados para la infección de VHC involucra interferón-alfa, solo o en combinación con ribavirina. El tratamiento es incómodo y algunas veces tiene efectos laterales debilitantes y severos, y muchos pacientes no responden durablemente ál tratamiento. Métodos nuevos y efectivos para el tratamiento de la infección por VHC son urgentemente necesarios .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Caracterisiticas esenciales de la proteína NS5A del VHC, las hacen objetivos ideales para inhibidores. La presente invención describe una clase de compuestos enfocados a la proteína NS5A y métodos para su uso para el tratamiento de la infección por VHC en humanos.

En un primer aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula I: en donde: D se encuentra presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo consistente de: -CR2CR2—, -CR2-, —NRN—, —O— y —S— en donde: RN es H, -OH, Cj a C12 alkilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; A y E son: cada uno independientemente -CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)- (CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- or -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando D esté presente, ambas b's no sean 0; y RN y R puedan ser reemplazadas por un enlace a D si D está presente; si D está ausente, A y E puden adicionalmente cada una independientemente ser un enlace, -0-, -S-, s(°2)-' -S(0), -C(0)- ó —N=, y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas no son un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; donde: X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y a ino, y Cy es un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u O y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino ; cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a Ce heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) -NR5-C ( R42 ) t ]U-U-( CR2 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C: a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-Ñ-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0 , 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del primer aspecto, una o ambas de W y W se seleccionan del grupo consistente de En una segunda modalidad del primer aspecto, una o ambas de W y W se seleccionan del grupo consistente de En una tercera modalidad del primer aspecto, Rc, Rd, Re y Rf son cada una independientemente seleccionadas del grupo que consiste de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo y C1 a C8 heteroalquilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros.

En una cuarta modalidad del primer aspecto, una o ambas de Rc y Rd o Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros .

En una quinta modalidad del primer aspecto, Rc y Rd se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: en donde RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.

En una sexta modalidad del primer aspecto, Ra y Rf se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterociclico, seleccionado del grupo consistente de: en donde RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.

En un segundo aspecto de la invención, los compuestos tienen la fórmula II: II en donde: A y E son: cada uno independientemente un enlace, —O—, —S—, -S(02)- -S(O)-, -C(O)-, -N=,-CR2-, -CR=, -CR2-CR2-, -CR=CR-, _N=CR-f -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-, -(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)e-, -(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-,O -(CR2)b-0-(CR2)b-, en donde: RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C1 a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: dos R's ya se ambas en un solo C o en C's contiguas, junto con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede ser opcionalmente vinculado a una sola R con un doble enlace; y cada a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y siempre y cuando que y W sean anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas algo diferente a un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH, -CN-, N02, halógeno, C: a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonil sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0 , 1 , 2 , ó 3 ; W y w son cada una independientemente seleccionadas del grupo que consiste de: X1 es CH2, NH, O O S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, x2 es NH, 0 O S, W y W son cada uno independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Ct a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monocíclico, biciclico o triciclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomós son independientemente , S u O y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; Cada R°, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, R° y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalment unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros el cual es opcionalmente fusionado con otro anillo heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C: a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( ) t ]U-U-( CR42 ) t—NR7—( CR2 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-RB , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, RB se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, - C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y - S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del segundo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula lia: En una segunda modalidad del segundo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ilb: IIb.

En una tercera modalidad del segundo aspecto, tanto A y E son —0-.

En una cuarta modalidad del segundo aspecto, A es -O- y E es -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH2CH2)- o -C(O)-.

En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula III: en donde, D se encuentra presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo consistente de -CR2CR2—, -CR2-, —NRN—, —O- y -S— en donde RN es H, -OH, Cx a C12 alquiilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; A y E son: cada uno independientemente -CR2-, -CR=, -CR2-CR2- ,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- o -( CR2 )b-0- ( CR2 )b- , en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando D esté presente, ambas b's no sean 0; y RN y R puedan ser reemplazadas por un enlace a D si D está presente; si D está ausente, A y E pueden adicionalmente cada una independientemente ser un enlace, -O-, -S-, S(02)-, -S(O), -C(O)- ó -N=, y siempre y cuando y W sean ambas anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas no son un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1 y Z1 son cada una independientemente CH o N, w y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C6 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por Cx a C8 alquilo, Cj. a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; R° y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros.

Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( 42 ) t ] U-U-( CR42 ) -NR7-( CR2 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR2)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, a C¡¡ heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, RB se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Ca a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente , R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del tercer aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Illa: Illa.

En una segunda modalidad del tercer aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Illb: En una tercera modalidad del tercer aspecto, tanto A como E son —0- y D está ausente.

En una cuarta modalidad del tercer aspecto, A es -O-, D está ausente y E es -CH2-, -C(CH3)2-, C(CH2CH2). o -C(0)-.

En una quinta modalidad del tercer aspecto, una o ambas de XI son —S-.

En una sexta modalidad del tercer aspecto, una o ambas de XI son —0- .

En una séptima modalidad del tercer aspecto, una o ambas de XI son —NH-.

En una octava modalidad del tercer aspecto, una o ambas de Yl es — -.

En una novena modalidad del tercer aspecto, una o ambas de Zl es —N-.

En un cuarto aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula IV: en donde: A es un enlace, , -CR2-, -CR=, -CR2-CR2-, -CR=CR-, -N=CR- -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-, -O-, -S-, -S(02)- -S(O)-, -C(0)-, -N=, -(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-, -(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- or -( CR2 )b-0- ( CR2 )b- , en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3; y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A es un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y W son cada una seleccionadas independientemente del grupo consistente de: 1 -Y ' y II Vcy— en donde: X1 es CH2, NH, O Ó S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, w y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monoc clico, bic clico o triciclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u 0 y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; Cada Rc, Rd, Re y R£ es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo , si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro anillo heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) -NR5-C (R42 ) t ]U-U-( CR42 ) t—NR7—( CR2 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NRs-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente dé hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros , cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del cuarto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula IVa: IVa.

En una segunda modalidad del cuarto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula IVb: En una tercera modalidad del cuarto aspecto, A es -S-.

En una cuarta modalidad del cuarto aspecto, A es -S(0)2-.

En una quinta modalidad del cuarto aspecto, A es -0-.

En una sexta modalidad del cuarto aspecto, A es — CH2-.

En una séptima modalidad del cuarto aspecto, A es —CH2CH2— · En un quinto aspecto de la modalidad, proporcionan los compuestos de la fórmula V: en donde: A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- or -( CR2 )b-0- ( CR2 )b- , en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, C: a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3; y siempre y cuando A y E sean ya sea un enlace o ambas no sean un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, Cj a Ce alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, R y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cj, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t—NR5—C ( R42 ) t ] -U-( CR42 ) t— R7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[ U-( CR2 ) t—NR5—( CR42 ) t ] U-U-( CR2 ) t-0-( CR42 ) t-R8 , en donde , U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a CB heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, RB se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C: a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C ( 0 ) -N-R812 , -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del quinto aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula Va: En una segunda modalidad del quinto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vb: En una tercera modalidad del quinto aspecto, tanto A como E son —0-.

En una cuarta modalidad del quinto aspecto, A es -O- y E es -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH2CH2)- ó -C(O)-.

En una quinta modalidad del quinto aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una sexta modalidad del quinto aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una séptima modalidad del quinto aspecto, una o ambas X2 son —NH-.

En una octava modalidad del quinto aspecto, una o ambas Y1 son —N- .

En una novena modalidad del quinto aspecto, una o ambas z1 son —N- .

En un sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VI: en donde: A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- o -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando ambas b's no sean 0; y cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y R£ puede ser sustituida opcionalmente por a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, R° y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( ) t-NR5-C ( R42 ) t ] -U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[ U-( CR42 ) -NR-( CR2 ) t ] -U-( CR2 ) t-0-( CR42 ) t-R8 , U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a CB alquilo, C1 a C3 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cí a CB alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 6 2.

En una primera modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vía: En una segunda modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VIb: En una tercera modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VII: En una cuarta modalidad del sexto aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula Vlla: Vlla.

En una quinta modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vllb: Vllb.

En una sexta modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VIII: En una séptima modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Villa: Villa.

En una octava modalidad del sexto aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula Vlllb.

En una novena modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son —0- .

En una décima modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una décimo primer modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son —S- .

En una décimo segunda modalidad del sexto aspecto, una o ambas Z1 son —N-.

En una décimo tercer modalidad del sexto aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En un séptimo aspecto de la invención, se proporcionan los Compuestos de la fórmula IX: en donde: A y E son cada uno independientemente -CR= ó —N=, en donde R se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyerites seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cj a Ce heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR2 )t-NR5-C (R2 ) t ]u-ü-( CR42 ) t—NR7—(CR2 ) t-R8 , -U-(CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR2)t-0-(CR42)t-R8, en donde: U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C¡¡ alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del séptimo aspecto, se proporconan los compuestos de la fórmula IXa: IXa.

En una segunda modalidad del séptimo aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula IXb: En una tercera modalidad del séptimo aspecto, A y E son — =.

En una cuarta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una quinta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son —0- .

En una sexta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una séptima modalidad del séptimo aspecto, una o ambas Y' son — -.

En una octava modalidad del séptimo aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un octavo aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula X: en donde: E es -CR2-, -CR=, -CR2-CR2- , -CR=CR- , -N=CR- , - (CR2 ) a-N(RN)-(CR2)a-f-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)- (CR2)a- o —(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cx a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0 , 1 , 2 , ó 3 ; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, a C¡¡ heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[U-( CR2 ) t-NR5-C (R42 ) t ]U-U-( CR42 ) t— R7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]-U-(CR42)t-0-(CR2)-R8, en donde: U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C2 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del octavo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xa: En una segunda modalidad del octavo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xb: xb.

En una tercera modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una cuarta modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una quinta modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una sexta modalidad del octavo aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del octavo aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un noveno aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula XI: en donde: cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C: a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo , heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de R°, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cj a C¡¡ alquilo, C1 a Ca heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) -NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR42 ) -NR7-( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR2)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR2)t-0-(CR42)t-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C: a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812 -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente O, 1, 2, 3, ó 4, y u es O, 1 6 2.

En una primera modalidad del noveno aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xia: En una segunda modalidad del noveno aspecto, se proporcionan los componentes de la fórmula Xlb: En una cuarta modalidad del noveno aspecto, una o ambas X1 son —0- .

En una quinta modalidad del noveno aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una sexta modalidad del noveno aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del noveno aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un décimo aspecto de la invención, proporcionan los compuestos de la fórmula XII: en donde: A' y E' son cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -N(RN), -O-, -S-, -S(02)-, -S(O)-, o -N=, en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y R se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, -CN, -N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Ra es independientemente seleccionado del grupo consistente de -OH, -CN, -N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O o S, Y1 y Z1 son independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a G12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 á C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( R2 ) t ] U-U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C: a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del décimo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xlla: Xlla.

En una segunda modalidad del décimo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xllb: En una tercera modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una cuarta modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una quinta modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son —NH-.

En una sexta modalidad del décimo aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del décimo aspecto, una o ambas Z1 son —N-.

En un décimo primer aspecto de la invención, Z y Z ' en cualquiera de los anteriores aspectos, son cada una 1-3 a ino ácidos.

En una primera modalidad del décimo primer aspecto, los amino ácidos están todos en la configuración D o todos den la configuración L.

En una segunda modalidad del décimo primer aspecto, Z y Z' son cada una independientemente seleccionadas del grupo consistente de -[U-( CR42 )t-NR5-(CR42 ) t] -U-( CR42 ) -NR7-( CR2 ) -R8, -U-(CR42)t-R8 y -[U-(CR42)-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)-R8 En una tercera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ U-( CR42 )t—NR5—( CR42)t ]U-U-(CR42 )t—NR7—( CR42 ) -R8 En una cuarta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR42 ) t-NR5-(CR2 ) t-U-(CR42)t-NR7-(CR2 ) t-R8 En una quinta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR2 )t-NR7-( CR42 )t-R8.

En una sexta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ C ( O )-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ]u-U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) -R8.

En una séptima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 ) -NR5-( CR42 )t-U-( CR42 ) t-NR7-(CR42 ) -R8 En una octava modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ C ( 0 )-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ] U-C ( 0)-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8.

En una novena modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( O )-( CR42 )t-NR5-( CR2 )t-C ( O)-(CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8.

En una décima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son —C(O)—(CR42)t— R7—( CR2 )t-R8.

En una décimo primera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81.

En una décimo segunda modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son —C ( O )—( CR42 )n— R7—C ( O ) -R81.

En una décimo tercera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 ) -NR7-( CR42 )n—C ( O ) -0-R81 En una décimo cuarta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-0-R81.

En una décimo quinta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR42)t-R8.

En una décimo sexta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C(0)-(CR42)-R8.

En una décimo séptima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ U-( CR2 ) -NR5-( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8.

En una décimo octava modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-( CR42 ) -NR5-( CR42 ) t-U-( CR42 )t-0-( CR42 ) t-R8.

En una décimo novena modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 ) t-NR5-( CR42 )t-C ( O)-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8.

En una vigésima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8.

En una vigésimo primera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 )t-0-( CR42 ) t-R8.

En una vigésimo segunda modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son —C ( 0 )—( CR42 ) n—NR7—R8 en donde R7 y R8 juntas forman un anillo de 4-7 miembros.

Un duodécimo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención.

Un décimo tercer aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento.

En una primera modalidad del décimo tercer aspecto de la invención, el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C.

Un décimo cuarto aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento de la hepatitis C que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA A menos que se diga de otra forma, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la descripción y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas más adelante. Debe notarse que, como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntadas, las formas singulares "un" "uno/a" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La deficinición de términos estándares de química pueden encontrarse en trabajos de referencia, incluyendo Carey ySundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5¾ Edición" Vols. A y B, Springer Science+Business Media LLC, Nueva York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra forma, métodos convencionales de química orgánica sintética, espectroscopia másica, métodos preparativos y analíticos de cromatografía, química proteínica, bioquímica, técnicas recombinatorias de ADN y farmacología.

El término "alcanoil" como se usa aquí, contempla un grupo carbonilo con un grupo alquilo más bajo como sustituyente .

El término "alquenilo" como se usa aquí, contempla radicales de alqueno de cadena recta o ramificada sustituido o insustituido, incluyendo ambas formas, E- y Z-, que contiene de dos a ocho átomos de carbono. El grupo alqunilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N ( RN ) S ( 0 ) 2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(RN)2 -S(0)R, -S02R, -S03R, -S(0)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "alcoxi" como se usa aquí, contempla un oxigeno con un grupo alquilo más bajo como sustituyente, e incluye metoxi, etoxi, butoxi, trifluorometoxi y similares. También incluye sustituyentes divalentes vinculados o dos átomos de oxigeno separados, tales como, sin limitación, -O-ÍCH^^-O-, -0-CF2-0- , -0-(CH2)1_4-0-(CHJCHJ-O)!^- y -(0-CH2CH2-0>!_„-.

El término "alcoxicarbonilo" como se usa aquí, contempla un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como sustituyente .

El término "alquilo" como se usa aquí, contempla radicales alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o insustituidos que contienen de uno a quince átomos de carbono. El término "alquilo más bajo" como se usa aquí, contempla ambos, los radicales alquilo de cadena recta o ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y similares. El grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del halógeno, -CN, -N02, C(0)2R, -C(0)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N ( RN ) S ( O ) 2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC ( O )N ( RN ) 2 , -SOR, -S02R, -S03R, -S(0)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El términio "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" como se usa aquí, se refiere a los grupos "alquilo, "alquenilo" y "alquinilo", respectivamente, cuando son divalentes, ej, fijado a los dos átomos.

El término "alquilsulfonilo" como se usa aquí, contempla un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo más bajo como sustituyente.

El término "alquinilo" como se usa aquí, contempla cadena de carbono recta o ramificada, sustituida o insustituida, que contiene de dos a ocho átomos de carbonol y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El término alquinilo incluye, por ejemplo, etinilo, l-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-metilo-l-butinilo y similares. El grupo alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N(RN)S(0)2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(RN)2, -SOR, -S02R, -S03R, -S ( O ) 2N( RN) 2 , fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "amino" como se usa aquí, contempla un grupo de la estructura —NRN2.

El término "amino ácido" como se usa aquí, contempla un grupo de la estructura en cualquiera de las configuraciones D ó L, e incluye, pero no está limitado a los veinte amino ácidos "estándares": isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, alanina, asparagina, aspartate, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina e histidina. La presente invención también incluye, sin limitación, amino ácidos de configuración D, amino ácidos beta, amino ácidos que tienen cadenas laterales, asi como todos los amino ácidos no naturales conocidos para un experto en la materia.

El término "aralquilo" como se usa aqu , contempla un grupo alquilo más bajo que tiene un grupo aromático como sustituyente, cuyo grupo aromático puede ser sustituido o insustituido. El grupo aralquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N(RN) S(O) 2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(RN)2, -SOR, -S02R, -S03R, -S ( O) 2N(RN) 2, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

Los términos "arilo", "grupo aromático," o "anillo aromático" como se usan aquí, contemplan grupso aromáticos de un solo anillo y múltiple sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, fenilo, piridila y pirazol, etc.)/ y sistemas anulares policíclicos (naftilo y quinilinilo, etc.). Los anillos policíclicos pueden tener dos o más anillos en los que dos átomos son comunes para dos anillos contiguos (los anillos se "fusionan") en donde al menos uno de los anillos es aromático, ej., los otros anillos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , arilo, heterociclos y/o heteroarilos . El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, -CN, -N02, -C02R, C(0)R, -0-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N(RN)S(0)2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(RN)2, -SOR, -S02R, -S03R, -S(0)2N(RN)2, -SiR3 -P(0)R, fosfato, fosfonato, cicloalquilo , cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "arilsulfonilo" como se usa aquí, contempla un grupo sulfonilo que tiene un grupo arilo como sustituyente . El término pretende incluir, sin limitación, arilo monovalente así como un arilo múltiple Valente (ej., arilos divalentes).

El término "carbamoil" como se usa aquí, contempla un grupo de la estructura El término "carbonilo" como se usa aquí, contempla un grupo de la estructura El término "carboxil" como se usa aquí, contempla un grupo de la estructura El término "cicloalquilo" como se usa aquí, contempla radicales cíclicos de alquilo sustituidos o insustituidos que contienen de tres a doce átomos de carbono, en incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas policiclicos que tienen dos anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos átomos contiguos (los anillos son "fusionados"). El grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -O-R, - N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N(RN)S(0)2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(R)2, -SOR, -S02R, -S(0)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, alquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "cicloalquenilo" como se usa aquí, contempla radicales de alquenilo cíclicos sustituidos o insustituidos que contienen de cuatro a doce átomos de carbono en el que hay al menos un doble enlace entre dos de los anillos de carbno e incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares. El término "cicloalquenilo" también incluye sistemas policiclicos que tienen dos anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "fusionados". El grupo cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -0-R, -N(R)2, -N(RN)C(0)R, -N (RN) S ( 0) 2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -OC(0)R, -OC(0)N(RN)2, -SOR, -S02R, -S(0)2N(RN)2, fosfato, fosfonato, alquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "halo" o "halógeno" como se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroalquilo" como se usa aquí, contempla un alquilo con uno o más heteroátomos.

El término "heteroátomo" , particularmente con un sistema anular, se refiere a N, O y S.

El término "grupo heterocíclico" , "heterociclo" o "añilo heterocíclico" como se usa aquí, contempla radicales cíclicos aromáticos y no aromáticos sustituidos o insustituidos que tienen al menos un heteroátomo como miembro anular. Los grupos heterocíclicos preferidos son aquellos que contienen cinco o seis átomos anulares que incluyen al menos un heteoátomo e incluye aminos cíclicos tales como morfolino, piperidino, pirrolidino, y similares y éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares. Los grupos heterocíclicos aromáticos, también denominados grupos "heteroarilos" , contempla grupos hetero-aromáticos de un solo anillo que pueden incluir de uno a tres heteroátomos, por ejemplo, pirrólo, furano, tiofeno, imidazolo, oxazolo, tiazolo, triazolo, pirazolo, oxodiazolo, tiadiazolo, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares. El término heteroarilo también incluye sistemas policíclicos hetero-aromáticos que tienen dos o más anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "fusionados") en donde al menos uno de los anillos es un heteroarilo, ej., los otros anillos pueden ser cicloalquilos , sicloalquenilos , arilo, heterociclos y/o heteroarilos . Ejemplos de sistemas heteroaromáticos policíclicos incluyen quinolina, isoquinolina, cinolina, tetrahidroisoquinolina, quinoxalina, quinazolina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, purina, benzotriazol, pirrolepiridina, pirrazolopiridina y similares. El grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, alquilo, -CN, -N02, -C02R, -C(0)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(0)R, -N(RN)S(0)2R, -SR, -C(0)N(RN)2, -0C(0)R, 0C(0)N(RN)2, -SOR, -S02R, -S03R, -S(0)2N(R )2, -SiR3, -P(0)R, fosfato, fosfonato, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo.

El término "oxo" como se usa aquí, contempla un átomo de oxigeno fijado con un enlace doble.

"Farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable", se refiere a un material que no es biológicamente o de otra manera indeseado, ej . , el material puede ser administrado a un individuo sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de una forma deletérea con cualquiera de los componentes de la composición en la que esá contenido.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que está hecha con contraiones considerados en la materia como generalmente aceptables para usos farmacéuticos y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácidas, formadas con ácidos inorgánicos tales com ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanepropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido benzoico 3-(4-hidroxibenxoil ) , ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanesulfónico, ácido etanesulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanesulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbicilo[2.2.2]-oct-2-ene-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácidl sulfúrico lauril, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salic lico, ácido esteárico, ácido mucónico y simlares; o (2) sales formadas cuando un protón ac dico presente en el compuesto padre es reemplazado por un ion metálico, ej., un ion metálico álcali, un ione de tierra alcalino, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina y similares. También están incluidas las sales de amino ácidos tales como alginatos y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucúrmicos y galactunóricos y similares (ver, ej., Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19).

Los términos "fosfato" y "fosfonato" como se usan aquí, se refieren a las fracciones que tienen las siguientes estructuras, respectivamente: O O II II —O-P-OR —P-OR ¿R OR Los términos "sales" e "hidratos" se refieren a las formas hidratadas del compuesto que afectaría favorablemente las propiedades físicas o farmacocinéticas del compuesto, tales como solubilidad, sabor agradable, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que los expertos en la materia tomarían en cuenta para la selección, incluyen el costo de la materia prima, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, solubilidad, higroscopicidad, fluidez y manufactura del fármaco en bruto resultante.

El término sulfonamida como se usa aquí, contempla un grupo que tiene la estructura El término "sulfonato" como se usa aquí, contempla un grupo que tiene la estructura en donde Rs se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C^-C^ alquilo, C2-C10 alqenilo, C2-C10 alquinilo, C^C^ alcanoil o CJ-CK, alcoxicarbonilo.

El término "sulfonilo" como se usa aquí, contempla un grupo que tiene la estructura Sulfonilo sustituido" como se usa aqu contempla un grupo que tiene la estructura ncluyendo, pero no limitado a, alquilosulfonilo y arilosulfonilo.

El término "tiocarbonilo" , como se usa aquí, quiere decir un carbonilo en donde un átomo de oxigeno ha sido reemplazado con un azufre.

Cada R es independientemente seleccionada de hidrógeno, -OH, -CN, -N02, halógeno, Cj to C12 alkyl, C to C12 heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida, amino y oxo.

Cada RN es independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. Se pueden tomar dos RN junto con C, O, N o S al que están fijados para formar un anillo de siete miembros que pueden contener opcionalmente otro heteroátomo.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para inhibir o reducir la actividad del VHC, particularmente la proteína NS5A del VHC. En estos contextos, la inhibición y reducción de la actividad de la proteína NS5A se refiere a un nivel menor de la actividad medida en relación con un experimento de control en el que las células o los sujetos no son tratados con el compuesto de prueba. En aspectos particulares, la inhibición o reducción en la actividad medida es de al menos una reducción o inhibición del 10%. Un experto en la materia apreciará que la reducción o inhibición de la actividad medida de al menos 20%, 50%, 75%, 90% ó 100% o cualquier número intermedio, puede ser preferida para aplicaciones en particular .

En un primer aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula I: en donde : D se encuentra presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo consistente de: -CR2CR2-, -CR2-, — RN—, -O— y -S— en donde: RN es H, -OH, C1 a C12 alkilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- or -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, C: a C12 alquilo, Ca a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cl a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando D esté presente, ambas b's no sean 0; y RN y R puedan ser reemplazadas por un enlace a D si D está presente; si D está ausente, A y E puden adicionalmente cada una independientemente ser un enlace, -O-, -S-, S(02)-, -S(O), -C(O)- ó — = , y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas no son un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; W y w son seleccionadas independientemente del grupo consistente de X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, 0 ó S, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u O y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, C: a C12 alquilo, Cj. a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, cada una de Rc, Rd, Re y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a CB alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-RB, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C„ alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del primer aspecto, una o ambas de W y W se seleccionan del grupo consistente de En una segunda modalidad del primer aspecto, una o ambas de W y W se seleccionan del grupo consisntente de En una tercera modalidad del primer aspecto, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, Cj a C8 alquilo y C1 a C8 heteroalquilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; En una cuarta modalidad del primer aspecto, una o ambas de Rc y Rd o Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros.

En una quinta modalidad del primer aspecto, Rc y Rd se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: en donde RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C: a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.

En una sexta modalidad del primer aspecto, Re y R£ se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterocíclico, seleccionado del grupo consistente de: compuestos tienen la fórmula II: II en donde: A y E son: cada uno independientemente un enlace, —O—, —S—, -S(02)- -S(0)-, -C(0)-, -N=,-CR2-, -CR=, -CR2-CR2-, -CR=CR-, -N=CR-, -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-, — ( CR2 ) a-C ( 0 ) -N ( RN ) - ( CR2 ) a- , -(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-,o -(CR2)b-0-(CR2)b-, en donde: RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -0H,-CN, -N02, halógeno, a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: dos R's ya se ambas en un solo C o en C's contiguas, junto con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede ser opcionalmente vinculado a una sola R con un doble enlace; y cada a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y siempre y cuando que W y W sean anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas algo diferente a un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH, -CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonil sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2, ó 3; W y w son cada una independientemente seleccionadas del grupo que consiste de: , X2 es NH, O ó S, W y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u O y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, C a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente , O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cy a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, R° y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C: a C8 alquilo, C: a Ce heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( 42 ) t ] -U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, C1 a C heteroalquilo , cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente , R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del segundo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula lia: En una segunda modalidad del segundo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Ilb: Ilb.

En una primera modalidad del segundo aspecto, tanto A y E son -0-.

En una segunda modalidad del segundo aspecto, A es -0- y E es -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH2CH2)- o -C(0)-.

En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula III: en donde, D se encuentra presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo consistente de —CR2CR2—, -CR2-, — RN—, -0- y -S- en donde RN es H, -OH, Cl a C12 alquiilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo , cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- o -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0 , 1 , 2 , ó 3 , siempre y cuando D esté presente, ambas b's no sean 0; y RN y R puedan ser reemplazadas por un enlace a D si D está presente; si D está ausente, A y E pueden adicionalmente cada una independientemente ser un enlace, -0-, -S-, -S(02)- -S(0), -C(O)- ó -N=, y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas no son un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; X1 es CH2, NH, 0 ó S, Y1 y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, a C3 alquilo, C2 a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd , Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por a Ce alquilo, Cx a CB heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 5 miembros.

Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a Ca alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR2 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR2 ) t-R8 , y -[U-(CR2)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a Ca alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del tercer aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula IIIa¡ Illa.

En una segunda modalidad del tercer aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Illb: Illb.

En una tercera modalidad del tercer aspecto, tanto A como E son —O- y D está ausente.

En una cuarta modalidad del tercer aspecto, A es -O-, D está ausente y E es -CH2-, -C(CH3)2-, C(CH2CH2). O -C(O)-.

En una quinta modalidad del tercer aspecto, una o ambas de X1 son —S-.

En una sexta modalidad del tercer aspecto, una o ambas de X1 son —O- .

En una séptima modalidad del tercer aspecto, una o ambas de X1 son — H-.

En una octava modalidad del tercer aspecto, una o ambas de Y1 es —N-.

En una novena modalidad del tercer aspecto, una o ambas de Z1 es —N-.

En un cuarto aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula IV: en donde: A es un enlace, , —CR2- , -CR=, -CR2-CR2-, -CR=CR-, -N=CR-, -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-, -O-, -S-, -S(02)- -S(O)-, -C(O)-, -N=, -(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-, — ( CR2 ) a—N ( RN) -C ( O ) -(CR2)a- or —(CR2)b-0-(CR2)b-, en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0 , 1 , 2 , ó 3 ; y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A es un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; W y W son cada una seleccionadas independientemente del grupo consistente de: , en donde: x1 es CH2, NH, O ó S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monocíclico, biciclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u 0 y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, cada una de Rc, Rd, Re y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a CB alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z ' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( R42 ) t ] -U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) -R8 , -U-( CR2 ) t-R8 , y -[ U-( CR42 ) t—NR5—( CR42 ) t ] U-U-( CR42 ) t-O-( CR42 ) t-R8 , en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, x a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del cuarto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula IVa: En una segunda modalidad del cuarto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula IVb: En una tercera modalidad del cuarto aspecto, A es -S-.

En una cuarta modalidad del cuarto aspecto, A es -S(0)2-.

En una quinta modalidad del cuarto aspecto, A es -0-.

En una sexta modalidad del cuarto aspecto, A es — CH2- .

En una séptima modalidad del cuarto aspecto, A es En un quinto aspecto de la modalidad, proporcionan los compuestos de la fórmula V: V en donde: A y E son: cada uno independientemente -CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a- , -(CR2)b-0-(CR2)b-f -0-, -S-, -S(02)-, -S(0)-, -C (0) - o N=en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, 6 3; y siempre y cuando A y E sean ya sea un enlace o ambas no sean un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C: a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cj a CB alquilo, C1 a C8 eteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) t-NR5-C ( R42 ) t ] -U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR2)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-RB, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C a CB heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, a C¡¡ alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del quinto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Va: Va.

En una segunda modalidad del quinto aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula Vb: En una tercera modalidad del quinto aspecto, tanto A como E son —0-.

En una cuarta modalidad del quinto aspecto, A es -0- y E es -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH2CH2)- Ó -C(0)-.

En una quinta modalidad del quinto aspecto, uria o ambas X1 son —S-.

En una sexta modalidad del quinto aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una séptima modalidad del quinto aspecto, una o ambas X2 son —NH-.

En una octava modalidad del quinto aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una novena modalidad del quinto aspecto, una o ambas Z1 son — -.

En un sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VI: en donde: A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)e-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- o -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando ambas b's no sean 0; y cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2/ H, 0 ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada R°, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente , O O S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y R£ son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[U-( CR42 ) t-NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8 , -U-( CR42 ) -R8 , y -[U-(CR2)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR2)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vía: En una segunda modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VIb: En una tercera modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VII En una cuarta modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vlla: Vlla.

En una quinta modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Vllb: En una sexta modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VIII: En una séptima modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Villa: En una octava modalidad del sexto aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula VlIIb: Vlllb.

En una novena modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una décima modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son -NH-.

En una décimo primer modalidad del sexto aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una décimo segunda modalidad del sexto aspecto, una o ambas Z1 son —N-.

En una décimo tercer modalidad del sexto aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En un séptimo aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula IX: en donde: A y E son cada uno independientemente -CR= ó — =, en donde R se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Ci a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2Í NH, O ó S, Y1 y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y w son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a CB heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de R°, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cj a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y R£ son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR42 ) -NR5-C ( R42 ) t ] -U-( CR42 ) -NR7-( CR2 ) -R8 , -U-( CR42 ) -R8 , y -[ U-( CR2 ) t— R5—( CR42 ) t ]U-U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8 , en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)-, -C(S)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C„ alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es O, 1 ó 2.

En una primera modalidad del séptimo aspecto, se proporconan los compuestos de la fórmula IXa: En una segunda modalidad del séptimo aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula IXb: En una tercera modalidad del séptimo aspecto, A y E son —N=.

En una cuarta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una quinta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una sexta modalidad del séptimo aspecto, una o ambas X1 son —NH-.

En una séptima modalidad del séptimo aspecto, una o ambas Y' son — -.

En una octava modalidad del séptimo aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un octavo aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula X: en donde: E es -CR2-, -CR=, -CR2-CR2- , -CR=CR- , -N=CR- , -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- o -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Ci a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo , cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, 6 3; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C a C8 alquilo, C: a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, cada una de R°, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, eterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[U-( CR42 ) t-NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR42 ) -NR7-( CR42 ) -R8 , -U-( CR2 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR2)t-0-(CR42)t-R8, en donde: U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R9 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4, y u es 0, 1 ó 2.

En una primera modalidad del octavo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xa: En una segunda modalidad del octavo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xb: En una tercera modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una cuarta modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son —0-.

En una quinta modalidad del octavo aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una sexta modalidad del octavo aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del octavo aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un noveno aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula XI: en donde: cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -0Hr- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, O ó S, Y1, y Z1 son cada una independientemente CH o N, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfoiiilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada Rc, Rd, Re y R£ es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, O o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ ü-( CR42 ) t-NR5-C (R42 ) t] u-U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8 , -U-( CR2 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de —C(O)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anilló de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del noveno aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xia: En una segunda modalidad del noveno aspecto, se proporcionan los componentes de la fórmula Xlb: En una tercera modalidad del noveno aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una cuarta modalidad del noveno aspecto, una o ambas X1 son —O- .

En una quinta modalidad del noveno aspecto, una o ambas X1 son — H-.

En una sexta modalidad del noveno aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del noveno aspecto, una o ambas Z1 es —N-.

En un décimo aspecto de la invención, proporcionan los compuestos de la fórmula XII: en donde: A' y E' son cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -N(RN), -0-, -S-, -S(02)-, -S(0)-, o -N=, en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cj a C12 alquilo, C a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y R se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, -CN, -N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, x a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Ra es independientemente seleccionado del grupo consistente de -OH, -CN, -N02, halógeno, C a C12 alquilo, Cj a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 ó 3; X1 es CH2, NH, 0 o S, Y1 y Z1 son independientemente CH o N, y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, C: a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo , si está presente, es independientemente N, 0 o S; cada una de Rc, Rd y Re puede ser sustituida opcionalmente por C1 a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S ; Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[U-( CR42 ) t-NR5-C ( R42 ) t ] u-U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-R8 , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-u-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde U se selecciona del grupo consistente de —C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cj a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C(0)-R81, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C(0)-N-R812, -S(0)2-R81 y -S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, a C8 alquilo, Cx a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo.

Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0 , 1 ó 2.

En una primera modalidad del décimo aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula Xlla: XTIa.

En una segunda modalidad del décimo aspecto, proporcionan los compuestos de la fórmula Xllb: Xllb.

En una tercera modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son —S-.

En una cuarta modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son -0-.

En una quinta modalidad del décimo aspecto, una o ambas X1 son —NH-.

En una sexta modalidad del décimo aspecto, una o ambas Y1 son —N-.

En una séptima modalidad del décimo aspecto, una o ambas Z1 son —N-.

En un décimo primer aspecto de la invención, Z y Z' en cualquiera de los anteriores aspectos, son cada una 1-3 amino ácidos.

En una primera modalidad del décimo primer aspecto, los amino ácidos están todos en la configuración D o todos den la configuración L.

En una segunda modalidad del décimo primer aspecto, Z y Z' son cada una independientemente seleccionadas del grupo consistente de -[ U-( CR42 ) t— R5—( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8 , -U-(CR42)t-R8 y _[U-(CR42)t-NR5-(CR42)Ju-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8 En una tercera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ U-( CR42 ) t— R5—( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) t-Re En una cuarta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) -U-( CR42 )t-NR7-( CR42 ) t-R8 En una quinta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8.

En una sexta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z ' son -[ C ( 0 )-( CR42 ) t—NR5—( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) -NR7-( CR42 ) -R8.

En una séptima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 )t-NR5-( CR42 )t-U-( CR2 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8 En una octava modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[ C ( 0 )-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ]U-C ( 0)-(CR2 ) t-NR7-( CR42 ) -R8.

En una novena modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 )t—NR5—( CR42 )t-C ( 0)-( CR42 ) -NR7-( CR42 ) t-R8.

En una décima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son —C(0)—(CR42)t— R7—( CR2 )t-R8.

En una décimo primera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR% )n-NR7-( CR% ) n-C ( 0 ) -R81.

En una décimo segunda modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR2 )n-NR7-C ( 0 ) -R81.

En una décimo tercera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 ) n—NR7—( CR42 )n—C ( O) -O-R81 En una décimo cuarta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 )n-NR7-C ( 0 ) -0-R81.

En una décimo quinta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR2)t-R8.

En una décimo sexta modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C(0)-(CR42)-R\ En una décimo séptima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -[U-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8.

En una décimo octava modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8.

En una décimo novena modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR2 ) -NR5-( CR42 ) t-C ( 0)-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-Ra .

En una vigésima modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -U-(CR42)t^O-(CR2)t-R8.

En una vigésimo primera modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son -C ( 0 )-( CR42 )t-0-( CR42 ) t-R8.

En una vigésimo segunda modalidad del décimo primer aspecto, una o ambas Z y Z' son —C ( O )—( CR2 ) n—NR7—R8 en dionde R7 yR8 juntas forman un anillo de 4-7 miembros.

Un duodécimo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención.

Un décimo tercer aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento.

En una primera modalidad del décimo tercer aspecto de la invención, el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C.

Un décimo cuarto aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento de la hepatitis C que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

SÍNTESIS GENERAL Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de esta solicitud : ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético aq acuoso Bn Bencilo BnOH Alcohol bencílico Boc t-Butoxicarbonilo Cbz Benzoxilcarbonoil DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato dietílico DEPBT 3- (Dietoxi-fosforiloxi) -3H-benzo [d] [1,2,3] triazina-4-uno DIEA (DI PEA) Diisopropiletilamina DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio DMA N, N-Dimetilacetamida DME 1, 2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMT M 4- (4, 6-Dimetoxi-l, 3, 5-triazina-2-yl ) -4- cloruro de metilmorfolinio DPPA Azida de difenilfosforilo dppp 1, 3-Bis (difenilfosfino) propano DTT Ditiotreitol EDCI Hidrocloruro de l-Etilo-3- [ 3- (dimetilamino) propilo] carbodiimido ED A Ácido tetraacético etileno diamina EC50 Concentración efectiva para producir 50% del efecto máximo ESI Ionización por electrospray Et3N, TEA Trietilamina EtOAc, EtAc Acetato etílico EtOH Etanol g Gramo ( s ) h o hr Hora (s) HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH- benzotriazol-l-yl ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-l-yl- N, N, N' , ' -tetrametiluronio HOBt 1-Hidroxibenzotriazol IC50 La concentración de un inhibidor que provoca una reducción del 50% en una actividad medida .

LAH Hidruro de litio aluminio LDA Diisopropilamida de litio LC-MS Lespectometria de Masa de Cromatografía Líquida mCPBA ácido m-Cloroperoxibenzoico Mel Yoduro metílico MeOH Metanol min Minuto (s) mmol Milimol(s) Moc Metoxilcarbonilo NMM 4-Metilmorfolina NMP N-metilpirrolidinona PG Grupo Protector PTT Tribromuro fenil trimetil Py, Pyr Piridina rt Temperatura ambiente TEA Trietilamina Tf Trifluorometanesulfonato TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anhídrido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Delgada TMSOTf Trifluorometanesulfonato de trimetilsililó Los reagentes y solventes usados más adelante pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Los espectros ^NMR se registraron en un espectometro Bruker de 400 MHz ó 500 MHz NMR. Los picos relevantes se tabulan en el orden: desplazamiento químico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplote; br s, singlete amplio), constante(s) de acoplamiento en Hertz (Hz) y número de protones.

Los siguientes ejemplos se proporcionan a manera ilustrativa solamente y no como limitantes. Aquellos expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que podrían ser cambiados o modificados para arrojar resultados esencialmente similares. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (ej . , cantidades, temperaturas, etc.), pero algunos errores y desviaciones experimentales deberán ser, por supuesto, permitidos .

Los espectros de cromatografía de masa líquida (LC-MS) se obtuvieron usando una fuente de ionización por electrospray (ESI) ya sea en el modo positivo o negativo.

Los compuestos fueron nombrados usando el programa ChemDraw de Cambridge Soft Inc.

Los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden prepararse siguiendo las estrategias sintéticas señaladas en el Esquema A. La síntesis inicia generalmente con el núcleo central tricíclico A-l, el cual está disponible ya sea de fuentes comerciales, preparado siguiendo los reportes de literaturas o preparado como aquí se divulga. El núcleo cíclico puede prepararse ostentando los sustituyentes apropiados. Las fracciones W y W que flanquean, junto con los grupos fijados a las mismas, pueden ser construidos mediante transformaciones de grupo funcionales paso a paso de G y G' en paralelo (ruta A) o un lado a la vez (ruta B y después ruta C o viceversa). Las respectivas fracciones W y w fijadas a las mismas pueden ser introducidas mediante un paso de acoplamiento cruzado. Una vez que el andamio del núcleo central está en su lugar, una mayor elaboración de los dos extremos arroja compuestos adicionales .

Esquema A Las preparaciones de las varias series químicas reclamadas son mayormente ilustradas en los esquemas indicados más adelante y a mayor detalle en la sección de ejemplos. Estas reacciones son frecuentemente llevadas a cabo usando procedimientos conocidos, métodos o sus métodos análogos. Ejemplos de dichos métodos conocidos incluyen estos descritos en un texto de referencia general tal como Comprehensive Organic Transformation; Volúmenes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Comprehensive Organic Synthesis Volumes 1-9, Ed. B. M. Trost, I. Fleming, 1991, Pergamon. Usando sistemas de 9, 10-dihidro-9, 10-etanoantraceno, 5,10-dimetilo-5 , 10-dihidrofenazina, fenoxatiina y dibenzol [ 1,5 ]dioxocina como ejemplos, mostramos algunas de las formas de cómo se instalan los grupos de W y w .

Esquema B Como se muestra en el Esquema B, el compuesto B-l se convierte a la -bromocetona correspondiente B-2, seguida por la reacción con N-sustituido-L-Pro-Oh y formación de anillo, para arrojar derivados bis-imidazol B-3^que pueden ser otra vez transformados para arrojar varios análogos ostentando diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amida típicos. Más aún, el N-sustituido-L-Pro-OH puede ser reemplazado con otros N-sustituidos D- o L-amino ácidos para generar análogos de bis-imidazol de B-3.

Esquema C Como se describe en el Esquema C, el regioisómero de B-3, con respecto al patrón de sustitución de la fracción de imidazol es sintetizado. El acoplamiento de Cl y ( S) -2-halo-2- (pirrolidona-2-ilo)etanol C-2, seguido por la formación de anillos, arroja bis-imidazol C-4, el cual puede ser mayormente transformado para dar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Alternativamente, C-4 se puede obtener condensando C-2 y bis-imidamida C-7. Más aún, ( S) -2-halo-2- (pirrolidona-2-ilo)etanona C-2 puede ser reemplazado con otras cetonas halo derivadas de amino ácidos N-sustituidos D- o L- para generar análogos de bis-imidazol de C-4.

Esquema D Como se ilustra en el Esquema D, el bis-triflato D-l es fácilmente convertido al ácido carboxilico correspondiente D-2 mediante una carbonización mediada por paladio, seguida por saponificación. Subsecuentemente, los residuos de ácido carboxilico son convertidos a tio-amidas D-3, seguida por el tratamiento con acetaldeh do N-sustituido 2-bromo-2-( (S -pirrolidina-2-ilo) D-4 para dar análogo de bis-tiazol D-5, el cual puede ser mayormente transformado para dar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, el acetaldehido 2-bromo-2-( (S)-pirrolidina-2-ilo) D-4 puede ser reemplazado con otros acetaldehídos 2-bromo-2-sustituidos, derivados de amino ácidos N-sustituidos D- o L para generar análogos de bis-tiazol de D-5.

Esquema E Como se ilustra en el Esquema E, el regio-isómero de bis-tiazol D-5 con respecto al patrón de sustitución en la fracción de tiazol se prepara. La reducción de E-l seguida por la condensación e hidrólisis, da acetaldehído bis-sustituido E-4. La brominación de E-4 seguida por la ciclización con ( S) -pirrolidina-2-carbotioamida N-sustituido E-6, logra bis-tiazol E-7, el cual puede ser mayormente transformado para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, la ( S) -pirrolidina-2-carbotioamida N-sustituida E-6 puede ser reemplazada con otras tioamidas derivadas de amino ácidos N-sustituidos D- o L- para dar análogos de bistiazol de E-7.

Esquema F Como se muestra en el Esquema f, el ácido bis-carboxílico F-l se convierte a ?,?' -diacilhidrazida F-3 mediante una secuencia de tres pasos de formación de amidas, desprotección y formación de amidas. La ciclización de anillos F-3 da ya sea bis-tiodiazol F-4 o bis-oxidiazol F-5 cuando se usan los reagentes de deshidratación apropiados. Tanto F-4 como F-5 pueden ser mayormente transformados para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amida típicos. Más aún, el N-sustituido L-Pro-OH puede ser reemplazado con otros amino ácidos N-sustituidos D- o L- para generar análogos de F-4 y F-5, respectivamente.

Esquema G Como se muestra en el Esquema G, -cloro cetona G-1 se convierte a la -amino cetona G-2 correspondiente. La formación de amidas de G-2 con N-sustituido L-Pro-OH, seguida de deshidratación, arroja bis-oxazol G-4, el cual puede ser mayormente transformado para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, N-sustituido L-Pro-OH puede ser reemplazado con otros amino ácidos N-sustituidos D- o Hipara generar análogos de bis-oxazol de G-4.

Esquema H Como se señala en el esquema H, el regiosiómero de G-4 con respecto al patrón de sustitución de la fracción de oxazol se prepara. La formación de amidas de ácido bis-carboxílico H-l con (S)-2-amino-l-(pirrolidona-2-ilo)etanona H-2, seguida por la deshidratación, arroja bis-oxazol H-4, el cual puede ser mayormente transformado para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, el (S)-2-amino-l-(pirrolidona-2-ilo)etanona H-2 puede ser reemplazado con otras -amino cetonas derivadas de amino ácidos N-sustituidos D- o L- para generar análogos de bis-oxazol de J. Che . Soc, Perkin Trans. 1: Org. 1-2 Bio-org. Chem. 1982, 3049; 1985, 1577 Esquema I Como se muestra en el Esquema I, la reducción de 1-1 y la subsecuente N-alquilación arroja 1-2, el cual es fácilmente convertido al bis-triflato 1-3 correspondiente. El acoplamiento lento de 1-3 seguido por -brominación, O-alquilación y formación de anillos arroja bis-imidazol 1-6, el cual puede ser mayormente transformado para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, el N-sustituido L-Pro-OH puede ser reemplazado con otros amino ácidos N-sustituidos D- o L-para generar análogos de bis-imidazol de 1-6.

Esquema J Como se describe en el Esquema J, la O-alquilación de J-1, seguida por la ciclización de anillos, arroja bis-imidazol J-2, el cual puede ser selectivamente oxidado para arrojar el sulfoxido correspondiente J-3 y sulfota J-4. J-2, J-3 y J-4 pueden ser aún más transformados para arrojar varios análogos que ostentan diferentes grupos R mediante una secuencia de pasos de desprotección y formación de amidas típicos. Más aún, el N-sustituido L-Pro-OH puede ser reemplazado con otros amino ácidos N-sustituidos D- o L- para generar análogos de J-2, J-3 y J-4, respectivamente.

Esquema K Los análogos construidos en un andamio dibenzof 1 , 5 ]dioxocina se preparan usando la ruta sintética señalada en el Esquema K o una variación de la misma. Un arilo éter K-2 apropiadamente sustituido, preparado de la reducción de K-l, es ciclizado para arrojar compuesto de dioxocina K-3 bajo la catálisis de un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2. El tratamiento de K-3 con cloruro de cloroacetilo bajo la condición de reacción estándar de Firedal-Craft arroja bisclorometilcetona K-4. Similarmente a lo que se ha descrito arriba, el compuesto de bis-imidazol K-5 se obtiene mediante la reacción de K-4 con N-sustituido-L-Pro-OH en dos pasos. El N-sustituido L-Pro-OH usado en este Esquema K puede sustituirse con otros amino ácidos N-sustituidos D- o L- para generar análogos de bis-imidazol que contienten los correspondientes 2-sustituyentes de la 2-posición del imidazol.

Los siguientes esquemas ejemplifican algunas de las rutas sintéticas que se usan para la preparación de compuestos y sus análogos incluidos en esta invención. Aquellos expertos en la materia entenderán que también se pueden usar rutas alternas para lograr las mismas y similarmente funcionarizadas moléculas objetivo e intermediarias. Reagentes alternativos para una transformación dada también son posibles.

Esquema 1 Ejemplo 1. Preparación de 1-5, dimetilo (2S, 2' S) -!,!'-( (2S,2,S)-2,2,-(5 5,-ídibenzofb,el n,4ldioxina-2,7-diilo) bi ( lH-imidazol-5 , 2-diilo) ) bis (pirrolidona-2 , 1-diilo) )bis (3-metilo-l-oxobutano-2 , l-diilo)dicarbamato Paso 1. Se añadió una solución de dibenzo-p-dioxina (1-1) (5.0 g, 27.14 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4.5 mL, 57 iranol) en diclorometano (50 mi) durante 20 minutos a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (14.5 g 108.6 mmol) en diclorometano (300 mi) a -78°C y la mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 15 min y se le permitió calentarse a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue entonces calentada a 50°C durante 3 hr y la agitación continuó a rt durante la noche. La reacción fue enfriada a 0°C y mitigada cuidadosamente con agua helada (250 mi). Los volátiles fueron removidos in vacuo y el precipitado formado fue recolectado mediante filtración al vacío y lavado con éter etílico y secado a 50°C in vacuo para arrojar producto crudo 1-2 (8.85 g, 97% rendimiento) que fue usado en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H NMR (CDC13# 300MHz) 7.82-7.50 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 5.18(s, 4H) ppm.

Paso 2. Procedimiento General A — síntesis de un imidazol de una -bromocetona (o -clorocetona) y un ácido carboxílico. a. Se añadió diisopropiletilamina (6.85 mi, 39.58 mmol) a una suspensión agitada de cetona clorometilica 1-2 (5.54 g, 16.49 mmol), N-Boc-L-prolina (7.80 g, 36.28 mmol), y KI (1.09 g, 6.6 mmol) en DMF (30 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada fue vertida en agua y extraída con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas sobre MgS04 y luego filtradas. Los volátiles fueron removidos in vacuo, y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de destello (Si02, 1/1 EtOAc/hexanos ) para arrojar cetoester 1-3 (6.85 g, 60% rendimiento) como un sólido amarillo claro. b. Se tomó cetoester 1-3 (4.85 g. 6.98 mmol) de arriba en xileno (20 mi) y se colocó en un recipiente de presión de 100 mi. Se añadieron acetato de amonio (5.4 g, 69.8 mmol) y trietilamina (5 mi), y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 2 horas. La mezcla enfriada fue diluida con acetato etílico (150 mi) y después se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturada seguida por salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de destello (Si02, EtOAc) para arrojar el producto 1-4A (3.15 g, 69% rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (CDC13( 300MHz) 7.40-6.60 (m, 8H), 7.44 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 3.60-1.85 (m, 12H), 1.47 (s, 18H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 653 [M-H]~.

Paso 3. Procedimiento General B — desprotección y re-acilación. A una solución agitada de compuesto 1-4A (194 mg, 0.296 mmol) en dioxano (3 mi), se añadieron 4.0 N HC1 en dioxanos (3 mi). Después de agitarla a rt durante 4 horas, la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo se secó in vacuo para arrojar una sal de HCl, la cual se usó para el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (ESI) m/z: 455 (M+H) + . La sal de HCl obtenida se disolvió en DMF (3 mi). A la mezcla resultante se añadieron secuencialmente DIEA (388 mg, 3.0 mmol), N-Moc-L-Val-OH (116 mg, 0.66 mmol) y HATU (251 mg, 0.66 mmol). Después de agitarla a rt durante 2 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (50 mi) y la suspensión resultante fue extraída con DCM varias veces (20 mL x 3). Los extractos fueron combinados, lavados con salmuera, y secados con MgS04 anhídrido. El solvente fue removido y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativo y para arrojar el compuesto 1-5. LC-MS (ESI): m/z 769 (M+H)+.

Ejemplo 2. Preparación de 1-4B.

Siguiendo el Procedimiento General A descrito arriba para la síntesis de 1-4 y sustituyendo N-Boc-L-prolina con ácido N-Boc-L-pipecólico en el Paso a, el compuesto 1-4B (0.82 g) se obtuvo con un 60% de rendimiento. LC-MS (ESI): m/z 681 [M-H ]" .

Ejemplo 3. Preparación de 1-5B.

Siguiendo el Procedimiento General B sustituyendo el compuesto 1-4B por 1-4?, 1 compuesto se obtuvo. LC-MS (ESI): m/z 797 [M+H]+.

Ejemplo 4. Preparación de 1-4C.

Siguiendo el Procedimiento General A descrito arriba para la síntesis de 1-4A y reemplazando N-Boc-L-prolina con N-Boc-L-tiaprolina, el correspondiente cetoester 1-3C se obtuvo con un 37% de rendimiento. H NMR (CDC13; 300MHz) 7.56 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 5.53-5.16 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 1.48 (s, 18H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 729 [M-H]~ El tratamiento de 1-3C con NH4OAc bajo condiciones como las descritas en el Procedimiento General A resultaron en 1-4C (0.27 g) con un 35% de rendimiento. X NMR (CDC13; 300MHz) 7.18 (m, 6H), 6.81(s, 2H), 5.48 (m, 2H), 4.68 (m, 4H), 4.44 (br s, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.48 (s, 18H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 689 [M-H]".

Ejemplo 5. Preparación de 1-5C Siguiendo el procedimiento B y sustituyendo el compuesto 1-4C por 1-4A, el compuesto título se obtuvo. LC-MS (ESI): m/z 805 [M+H]+.

Ejemplo 6. Preparación de 1-4D.

Siguiendo el Procedimiento General A descrito arriba para la síntesis de 1-4A, y reemplazando N-Boc-L-prolina con ácido carboxílico 4-N-Boc-3 ( S) -morfolina, el compuesto 1-4D se obtuvo con un 70% de rendimiento. LC-MS (ESI) : m/z 686 [M+H]+.

Ejemplo 7. Preparación de 1-5D.

Siguiendo el procedimiento B y sustituyendo el compuesto 1-4D por 1-4A, el compuesto 1-5D se obtuvo. LC-MS (ESI) : m/z 801 [M+H]+.

Ejemplo 8. Preparación de 1-4E Siguiendo el Procedimiento General A descrito arriba para la síntesis de 1-4A, y reemplazando N-Boc-L-prolino con N-Boc-L-alanina, se obtuvo el compuesto 1-4E con un 72% de rendimiento en dos pasos. LC-MS (ESI): m/z 601 [M-H ] " .

Ejemplo 9. Preparación de 1-5E.

Siguiendo el Procedimiento General B y sustituyendo el compuesto 1-4E por 1-4A, el compuesto título se obtuvo. LC-MS (ESI): m/z 717 [M+H]+.

Esquema 5 Ejemplo 10. (2S,2s' )-tert-butilo 2 , 2 ' ( 5 , 5 ' - ( 9H-xanteno-2 , 7-diilo) bis ( lff-imidazol-5 , 2-diilo)dipirrolidina-1-carboxilato(5,3) Paso 1. En referencia al Esquema 5, se añadió gota a gota cloruro de bromoacetilo (4.59 mi, 54.9 mmol) a una solución de 9H-xanteno (5g, 27.4 mmol) y A1C13 (8.05g, 60.4 mmol), DCM (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue vertida en hielo (400 mi), extraído con DCM (2 x 200 mi). La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera (400 mi), secada sobre MgS04, filtrada y evaporada a sequía. El material crudo fue precipitado en EtOAc y filtrado para arrojar 1, l'-( 9H-xanteno-2 , 7-diilo) bis( 2-bromoetanona) (5-2) como un sólido blanco (4.27 g, 36.7% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 425.9 (M+H)+.

Paso 2. Siguiendo el Procedimiento General A como se describe en la síntesis de 1-4A y sustituyendo 1,1'-(9H-xanteno-2,7-diilo)bis(2-bromoetanona) (5-2) por 1,1' (dibenzo[b,e ] [ 1 , 4 ]dioxina-2 , 7-diilo )bis (2-cloroetanona) (1-2) en el paso 2a del procedimiento, se obtuvo el compuesto 5-3 como un sólildo café con un 35% de rendimiento. LC- S (ESI): m/z 653.7 (M+H)+; 651.8 (M-H)".

Ejemplo 11. Dimetilo (2S,2'S)-1,1' ( (2S,2'S)-2,2'-(5 , 5 ' - (9H-xanteno-2 , 7-diilo)bis ( lH-imidazol-5 ,2-diilo) )bis(pirrolidona-2, 1-diilo) )bis (3-metilo-1-oxobutano-2, 1-diilo)dicarbamato Siguiendo el Procedimiento General B, se obtuvo el producto 5-4 en dos pasos de 5-3 como un sólido blanco (161 mg, 59% rendimiento) de 5-3. LC-MS (ESI): m/z 767.0 (M+H) +; 765.2 (M-H)-.

Ejemplo 12. Dimetilo- (lR,l,R)-2,2'-((2S,2,S)-2,2,-(5,5f-(9H-xanteno-2 , 7-diilo)bis ( lH-imidazol-5 , 2-diilo) )bis(pirrolidona-2 , 1-diilo) )bis (2-oxo-l-feniletano-2, l-diilo)dicarbamato(5-5) Siguiendo el Procedimiento General B y usando N-Moc-D-Fenilglicina como el amino ácido acoplador, se obtuvo el producto 5-5 como un sólido blanco (209 mg, 67% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 835.1 (M+H)+; 833.0 (M-H)".

Otros compuestos que ostentan los mismos andamios de xantenos 2 , 7-disustituidos se preparan similarmente y se listan en la Tabla 1.

Esquema 6 Ejemplo 13. Dimetilo-(2S,2'S)-l,l'-( (2S,2'S>- 2,2'-(5,5'-( 10-11-dihidrobenzo [b, f] oxepina-2 , 8-diilo)bis (lH-imidazol-5 , 2-diilo) )bis(pirrolidona-2 , 1-diilo) )bis (3-metilo-l-oxobutano-2 , l-diilo)dicarbamato(6-4) Paso 1. Procedimiento General C: preparación de un arilborato a partir de un bromuro de arilo, yodudo de arilo o trifoliato de arilo. Refiriéndonos al Esquema 6, una solución de 2 , 8-dibromo-10 , 11-dihidrodibenzofb, f ]oxepina (6-1) (preparada de acuerdo con los procedimientos reportados en WO2005090337 ) (435 mg, 1.229 mmol), acetato de potasio (627 mg, 6.39 mmól), bis (pinacolato)diborono (1.31 g, 5.16 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 0.123 mmol) en dioxanos (15 mi) se desgasificó y calentó a 90°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y después se filtró a través de celita, se adsorbió en Si02 y después se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 0-100% DCM/isohexanos ) para arrojar 2 , 8-bis ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametilo-1 , 3 , 2-dioxaborolano-2-ilo ) -10 , 22-dihidrodibenzo [ b, f ] oxepina (6-2) (169 mg, 31% de rendimiento) como un sólido blanco. ? NMR (CDC13) 7.63-7.57 (4H, m) , 7.17-7.13 (2H, m) , 3.13 (4H, s), 1.33 (24H, s) ppm. LC-MS (ESI): m/z 449.0 (M+H)+.

Paso 2. Preparación de ( 2S, 2 'S) -tert-butilo-2 , 2 ' -( 5 , 5 ' - ( 10 , 11-dihidrodibenzo [ b, f ] oxepina-2 , 8-diilo ) bis ( 1H-imidazol-5, 2-diilo) )dipirrolidina-l-carboxilato (6-3) . Procedimiento General D: Una mezcla de 6-2 (300 mg, 0.669 mmol), ( S) -te.rt-butilo 2- ( 5-yodo-lH-imidazol-2-ilo)pirrolidina-l-carboxilato (486 mg, 1.339 mmol), NaHC03 (450 mg, 5.36 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.134 mmol) en DME (4.5 mi), agua (1.5 mi) se desgasificó y después se calentó a 80°C durante 18 horas. Después se añadió agua (40 mi) y la mezcla se extrajo con 20% MeOH/CHCl3 (3 x 50 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron hasta sequía. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Companion, cartucho de 40 g, 0-10% MeOH/DCM+l%NH3) para arrojar -300mg de aceite café. Mayor purificación mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en DCM que contiene 1% NH3, arrojó ( 2S, 2 'S) -tert-butilo-2 , 2 ' - ( 5 , 5 ' - ( 10 , 11-dihidrodibenzo [ b, f ]oxepina-2 , 8-diilo ) bis ( lH-imidazol-5 , 2-diilo) )dipirrolidina-l-carboxilato (6-3) como un aceite claro (210 mgr 47% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 667.1 (M+H) +; 666.2 (M-H)~.

Paso 3. El compuesto 6-4 se preparó usando Procedimiento General B para arrojar el producto como un sólido blanco (69 mg 38% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 782.0 (M+H) + .

Ejemplo 14. Dimetilo- ( IR, l'R)-2,2'-((2S,2'S)- 2,2'-(5,5'-(10,ll-dihidrobenzo fb , f1 oxepina-2 , 8-diilo)bis(lH-imidazol-5,2-diilo) ) bis (pirrolidina-2 , 1-diilo) )bis (2-oxo-l-feniletano-2 , l-diilo)dicarbamato(6-5 ) Preparado usando el Procedimiento General B producto título 6-5 se obtuvo como un sólido blanco mg, 9% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 849.4 (M+H)+.

Esquema 7 Ejemplo 15. Preparación de dimetilo (2S, 2 ' S) -1 , 1 ((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-( 9-oxo-9H-xanteno-2 , 6-diilo) bis ( 1H- imidazol-5 ,2-diilo) )bis (pirrolidona-2 , 1-diilo) )bis (3- metilo-l-oxobutano-2, l-diilo)dicarbamato (7-5) .

Paso 1. Procedimiento General E — síntesis de santeño-9-uno. Refiriéndonos al Esquema 7, a una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (18.4 g, 83.9 mmol) y 4-bromofenol (24 g, 109 mmol) en nitrobenzeno, se añadió carbonato de cesio (82 g, 251.7 mmol). La solución resultante se calentó a 170°C con un condensador durante 1 día. La mezcla de reacción se enfrió a 70°C y se filtró a esta temperatura. El residuo se lavó con tolueno. La capa orgánica se removió mediante destilación al vacío hasta que un residuo oscuro espeso permaneció. Al residuo oscuro se añadió HC1 acuoso (1N, 400ml) y DCM (200 mL). La solución resultante se agitó hasta que el aceite oscuro se dispersó en solución DCM. La mezcla se filtró. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhídrido y se concentró para arrojar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, se eluyó primero con DCM y después con una mezcla de DCM y MeOH para arrojar 7-1.

Paso 2. El compuesto 7-1 (16 g, 5:3 proporción, 44.3 mmol) se trató con ácido sulfúrico concentrado (95 mi). La solución se calentó a 105°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y vaciada en agua helada. El producto se precipitó y fue recolectado mediante filtración, lavado con Et20 y H20. El sólido se secó y después se purificó mediante cromatografía de columna de destello sobre gel de sílice (eluyentes; Hex:AcOEt=9 : 1 (v/v) a AcOEt 100% y a DCM solo) para arrojar 7-2 (12 g).

Paso 3. El compuesto 7-4 se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el procedimiento general C. LC-MS (ESI): m/z 667.3 (M+H)+.

Paso 4. El compuesto 7-5 se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el procedimiento general B. LC-MS (ESI): m/z 781.3 (M+H)+.

Ejemplo 16. Preparación de 7-7.

Paso 1. A una solución del compuesto 7-4 (1.6g, 2.39mmol) en THF anhídrido (40ml) se añadió borohidruro de litio (1.0 g, 45.6 mmol). La solución resultante se calentó hasta 60°C. Después de agitarla durante 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y lentamente se transfirió a otra botella que estaba cargada con clorotrimetilsilano (3.0 mi, 23.6 mmol) en THF (100 mL). La mezcla fue agitada durante 20 minutos adicionales a rt, y mitigada mediante la adición de metanol (10 mi). Después de la eliminación de todos los solventes mediante vacío, se obtuvo 7-6. LC-MS (ESI): m/z 667.3 (M+H)+.

Paso 2. El tratamiento de 7-6 bajo las condiciones del procedimiento general B arrojó el compuesto 7-7. LC-MS (ESI): m/z 767 (M+H)+.

Esquema 8 Ejemplo 17. Preparación de 8-3.

Paso 1. Refieriéndonos al Esquema i, se añadió trimetilaluminio (2.4 mi, 2M en hexahos, 4.80 mmol) gota a gota a una solución agitada desgasificada de 2,6-dibromo-9H-xanteno-9-uno 7-2 (500 mg, 1.412 mmol) en tolueno (8 mi) a 0°C. A la solución resultante se le permitió calentarse a rt y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción cruda fue vertida en aq helada 1M HC1 (200 mi), y la capa acuosa fue lavada con DCM (2 x 150 mi), secada sobre MgS04, filtrada y se eliminaron los solventes in vacuo para dar 2 , 6-dibromo-9 , 9-dimetilo-9H-xanteno 8-1 (482 mg, 93% rendimiento) como un sólido blanco. X NMR (CDC13) 7.77-7.74 (1H, m) , 7.55-7.51 ( 1H, m) , 7.44-7.40 ( 1H, m) , 7.33-7.29 (2H, m) , 7.06-7.02 (1H, m) , 1.58 (6H, s) ppm.

Paso 2. El producto 8-2 se preparó usando el procedimiento general C y se obtuvo como un sólido blanco (280 mg, 53% rendimiento). :H NMR (DMSO) 7.78-7.76 (1H, m), 7.60-7.53 (2H, m) , 7.43-7.39 (1H, m) , 7.29-7.27 (1H, m), 7.07-7.04 (1H, m) , 1.31-1.28 (24H, m) ppm. LC-MS (ESI): m/z 463.2 (M+H) + .

Paso 3. (2R,2'S)-tert-butilo-2, 2'-(5,5'-(9,9-dimetilo-9H-xanteno-2 , 6-diilo) bis ( lH-imidazol-5 , 2-diilo) )dipirrolidina-l-carboxilato (8-3) El compuesto 8-3 se preparó usando el procedimiento general D para arrojar el producto como un sólido café (183 mg, 47% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 681.26 (M+H)+.

Ejemplo 18. Preparación de 8-4 El compuesto 8-4 se preparó usando el procedimiento general C para arrojar el producto como un sólido blanco (42 mg, 21% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 795.54 (M+H)+.

Esquema 9 Ejemplo 19. Preparación de 9-4 Paso 1. A una solución de 9-1 (1.3 gm 3.70 mmol) en DC anhídrido (40 mi), se añadieron Et2Zn (1.0 m en heptano, 18.5 mi) a rt. Despupés se añadió gota a gota diiodometano (2,97 mi, 37 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta el reflujo. Después de agitarla durante la noche, la reacción fue enfriada a rt y diluida con DCM, lavada con salmuera, NH4C1 saturado y agua y secada sobre sulfato de sodio. Después de remover los solventes, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de columna de destello (Hexano: acetato etílico = 30:1 (v/v)) para arrojar el compuesto 9-2 (0.50 g).

Paso 2. Procedimiento General D. A una solución de 9-2 (350 mg, 0.959 mmol) en dioxanos (20 mi) se añadieron bis (pinacolato)diboron (584 mg, 2.3 mmol), [1,1'-bis ( difenilfosfino )ferroceno ]-dicloropaladio( II) DCM (39 mg, 0.048 mmol) y acetato de potasio (565 mg, 5.75 mmol). La solución resultante se hizo burbujear con N2 durante 15 minutos, después se calentó a 85°C durante la noche. El solvente fue eliminado in vacuo y el residuo se particionó entre agua y DCM. La capa acuosa fue extraída con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua y se secaron sobre Na2S04. Los solventes se removieron mediante vacío para arrojar t crudo 9-3 (450 mg) . LC-MS (ESI) : m/z 461 (M+H)+.

Paso 3. A una solución del 9-3 crudo (0.959 mmol) en THF (10 mi) se añadió ( S ) -tert-butilo 2-( 5-yodo-lH-imidazol-2-ilo)pirrolidona-l-carboxilato (766 mg, 2.11 mmol), dicloro [ 1 , 1 ' -bis ( difenilfosfino) ferroceno ]paladio( II) (40 mg, 0.049 mmol) y 2 M de carbonato de sodio (4 mi). La solución resultante se hizo burbujear con N2 durante 15 minutos, después se calentó a 85°C durante la noche. El solvente fue eliminado in vacuo, y el residuo se particionó entre agua y DCM. La capa acuosa fue extraída con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhídrido, se filtró y se concentró. La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de destello ( DCM: Metano. =20 : 1 (v/v)) para arrojar el compuesto 9-4 (110 mg) . LC-MS (ESI): m/z 340 (M+2H)2+.

Ejemplo 20. Preparación de 9-5 A una solución del 9-4 (20 mg, 0.0295 mmol) en DCM (1 mi) se añadió ácido trifluoroacético (0.3ml). La reacción se agitó durante 3 h a rt. La reacción fue concentrada para arrojar el compuesto de-Boc-9-4. LCMS (ESI): m/z 240 1/2 (M+2H)2+. A una solución de de-Boc-9-4 (20 mg) en DMF (2 mi), se añadieron DIPEA (24 L, 0.138 mmól), N-Moc-L-Val-OH (12 mg, 0.068 mmol) y HATU (26 mg, 0.068 mmol). Después de un agitamiento de una hora, la reacción fue diluida con metanol y directamente sujeta a prep-HPLC (Phenomenex, columna C18-Luna, , H20-MeCN, 0.1% HC02H) to provide 9-5 (12.0 mg). LC-MS (ESI): m/z 397 (M + 2H)2+. *H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.87 (S, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 4.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H) , 3.65 (s, 6H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 8 H), 1.68-1.50 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 12H) ppm.

Esquema 10 Ejemplo 21. Preparación de 10-6.

Paso 1. En referencia al Esquema 10, se añadió yoduro de metilmagnesio (14.12 mi, 3m em Et20, 42.4 mmol) a una solución agitada de 2 , 6-dibromo-9H-xanteno-9-uno (7-2) (10 g, 28.2 mmol) em THF (30 mi) a 0°C. A la mezcla de reacción se le permitió calentarse a rt y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se mitigó con una solución mitigada NH4C1 (250 mi) y se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se tomó en CHC13 (200 mi), y la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 200 mi) y se secaron orgánicos combinados sobre filtrados de MgS04 y los solventes se removieron in vacuo al producto crudo (9.46 g) . La reacción cruda fue tomada en EtOAc (200 mi) y se añadió AcOH (20 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo fue precipitado de isohexanos para dar 2 , 6-dibromo-9-metileno-9H-xanteno (9-1) (6.43 g, 64.7% rendimiento).

Paso 2. El complejo Borano-THF (36.5 mi, lm THF, 36.5 mmol) se añadió a una solución agitada de 2,6-dibromo-9-metileno-9H-xanteno (9-1) (6.43 g, 18.27 mmol) en THF (75 mi) a 0°C. A la mezcla se le permitió calentarse a rt y agitarse durante 1 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se añadió con cuidado una mezcla de peróxido de hidrógeno (35 wt% en agua) (5.76 mi, 65.8 mmol) y NaOH (25.6 mi, 2M aq, 51.1 mmol). A la mezcla se le permitió calentarse hasta rt durante 30 min. La mezcla de reacción fue entonces vertida en agua (200 mi) y se extrajo con DCM (3 x 150 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mi), salmuera (200 mi), se secaron sobre MgS04, los filtrados y volátiles se removieron in vacuo para arrojar un sólido amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna (Si02, 0-100% EtOAc/isohexanos ) para arrojar ( 2 , 6-dibromo-9H-xanteno-9- ilo)metanol (10-1) (2.5 g, 37.0% rendimiento) como un sólido amarillo. *? NMR (CDC13) 7.42-7.39 ( 1H, m) , 7.37-7.35 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m) , 7.25-7.21 (1H, m) , 7.16-7.12 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 4.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.46 (2H, d, J = 5.9 Hz) ppm.

Paso 3. Se añadió porción a porción pentóxido de fósforo (5.04 g, 35.5 mmol) a una solución agitada de (2,6-dibromo-9H-xanteno-9-ilo)metanol (10-1) (1.01 g, 2.73 mmol) en tolueno (100 mi) y la suspensión fue calentada bajo reflujo durante 20 minutos. A la mezcla se le permitió enfriarse a rt y el tolueno se removió mediante decantación. El sólido residual se lavó con tolueno (2 x 100 mi) mediante mayor decantación. Los orgánicos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se añadió lentamente salmuera (400 mi). Las capas se separaron y los orgánicos lavados con agua (300 mi), salmuera (300 mi), secados sobre MgS04 y evaporados a sequía, para arrojar un sólido aceitoso amarillo. El producto fue purificado mediante cromatografía de columna (Si02, 0-10% EtOAc/isohexanos) para arrojar 2,7-dibromodibenzofb, f ]oxepina (10-2) (763 mg, 70% rendimiento) como un aceite claro. *H NMR (CDC13) 7.41-7.36 (1H, m) , 7.33-7.31 (1H, m) , 7.29-7.24 (2H, m) , 7.04-6.99 (2H, m) , 6.68-6.57 (2H, m) ppm.

Paso 4. Una solución de 2,7- dibromodibenzo[b, f ]oxepina (10-2) (663 mg, 1.8 iranol) en EtOAc (40 mi) se desgasificó bajo N2. Se añadió Pt/C 10% por wt (200 mg) y la reacción se evacuó y colocó bajo gas de H2. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se desgasificó y filtró mediante Celite®545 (eluyente EtOAc) y se removió el solvente in vacuo para arrojar un aceite amarillo. El compuesto se disolvió en éter de petróleo y se pasó a través de una plataforma de corto de Si02, eluyendo con isohexanos 400 mi. El solvente se eliminó in vacuo, para arrojar 2 , 7-dibromo-10, ll-dihidrodibenzo[b, f ]oxepina (10-3) (542 mg, 81% rendimiento) como aceite incoloro. 1E NMR (CDC13) 7.33-7.32 ( 1H, m) , 7.29-7.24 (2H, m) , 7.18-7.14 (1H, m), 7.04-6.96 (2H, m) , 3.08 (4H, s) ppm.

Paso 5. El compuesto 10-4 se preparó usando el Procedimiento General C para arrojar el producto como un sólido blanco (360 mg, 53% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 449.51 (M+H)+.

Paso 6. Preparación de ( 2S, 2 'R) -tert-butilo 2,2'-( 5 , 5 ' - ( 10 , 11-dihidrodibenzo [ b , f ] oxepina-2 , 7-diilo ) bis ( 1H-imidazol-5,2-diilo) )dipirrolidina-l-carboxilato (10-5). El compuesto 10-5 se preparó usando el procedimiento general D para arrojar el producto como aceite café (59 mg, 11%). LC-MS (ESI): m/z 667.34 (M+H)+.

Paso 7. El producto 10-6 se preparó usando el procedimiento general C para dar el producto como un sólido blanco (6 mg, 11% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 781.69 (M+H) + .

Esquema 11 Ejemplo 22. Preparación de 11-8 Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 11, a una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (18.4 g, 83.9 mmol) y 4-bromofenol (24g, 109 mmol) en nitrobenzeno, se añadió carbonato de cesio (82 g, 251.7 mmol). La solución resultante se calentó a 170°C con un condensador durante 1 día. La mezcla de reacción fue enfriada a 70°C y filtrada a esta temperatura. El residuo se lavó con tolueno. La capa orgánica fue eliminada mediante destilación al vacío hasta que permaneció un residuo oscuro espeso. El residuo oscuro se añadió a HC1 (1N, 400 mi) acuoso y DCM (200 mi). La solución resultante fue agitada hasta que el aceite oscuro se dispersó en la solución DCM. La mezcla se filtró. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para arrojar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó primero con DCM y después con una mezcla de DM y MeOH en 10:1 (v/v) proporción para dar 11-1 junto con el correspondiente compuesto des-yodo 11-1' (16 g, proporción 5:3). LC-MS (ESI): m/z 419 (M+H)+ para 11-1 m/z 293 (M+H)+ para 1-1. La mezcla se usó en el siguiente paso.

Paso 2. La mezcla de 11-1 y 11-1' (16 g, proporción 5:3, 44.3 mmol) se trató con ácido sulfúrico concentrado (95 mi). La solución se calentó a 105°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y vertida en agua helada. El producto se precipitó y se recolectó mediante filtración, se lavó con Et20 y H20. El sólido se secó y después se purificó mediante cromatografía de columna de destello sobre gel de sílice (eluyente: Hex: AcOEt=9:l (v/v) a AcOEt 100%, y después a DCM) para arrojar 11-2 (7 g) y 11-2 (5 g. ) LC-MS (ESI) m/z 401 (M+H)+ para 11-2, m/z 275 (M+H)+ para 11-2'.

Paso 3. A una solución de yoduro 11-2 (6.5 g, 16.2 mmol) y tri-n-butilo( l-etoxivinilo)estanano (6.02 mi, 17.8 mmol) en dioxanos (70 mi) se añadió Pd(PPh3)2C12 (0.57 g, 0.81 mmol). La solución resultante se hizo burujear con N2 durante 15 minutos y se calentó a 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se trató con H20 (24 mi) y se enfrió a 0°C. A la solución se le añadió NBS (3.17 g, 17.8 mmol) en porciones durante 15 minutos. Después de alrededor dé 30 minutos de agitación, se eliminaron los volátiles in vacuo y el residuo se particionó entre DCM y agua. La capa acuosa fue extraída de vuelta con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhídrido, se filtró y se concentró. La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía de columna de destello (Hex:AcOEt = 5:1 (v/v) a 1:1 (v/v) y DCM:MeOH = 10:l(v/v)) para lograr una mezcla de 11-3 (4.6 g puro). ? NMR (300 MHz , CDC13) d 8.90 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.58 (s, 0.5H), 4. 44 (s, 1.5H) ppm.

Paso 4. Una solución de 11-3 (3.3 g, 8.33 mmol) in CH3CN (15 mL) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución de N-Cbz-L-prolina (2.26 g, 9.16 mmol) y trietilamina (1.74 mL, 12.5 mmol) en CH3CN (30 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 90 min. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se particionó entre agua y DCM. La capa acuosa fue extraída con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de columna de destello (DCM a DCM:MeOH = 10:l(v/v)) para lograr el intermediario de cetoester (3.4 g). LC-MS (ESI): m/z 564 (M+H)+ .

La solución de cetoester de arriba (3.4 g, 6.03 mmol), acetato de amonio (6.97 g, 90.5 mmol) y trietilamina (12.6 mL, 90.5 mml) en xileno (70 mL) se colocó en un tubo sellado y se calentó a 140°C con agitamiento durante 2 h. El solvente fue eliminado in vacuo y el residuo se particionó entre agua y AcOEt. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de columna de destello (DCMrMeOH = 10:1 (v/v)) para lograr el compuesto 11-4 (2.0 g) . LC-MS (ESI): m/z 544 (M+H)+.

Paso 5. A una solución de 11-4 (1.9 g, 3.5 mmol) en dioxano (35 mL) se añadió bis (pinacolato)diboron (2.22 g, 8.75 mmol), tetracis ( trifenilfosfina)palladio (202 mg, 0.175 mmol) y acetato de potasio (1.03 g, 10.5 mmol). La solución resultante se desgasificó haciéndola burbujear con N2 durante 15 min, y después calentada a 95 °C durante 5 h.

La mezcla de reacción se filtró a través de un cojinete de Celita. El solvente orgánico se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatograf a de columna de flash (DCM.MeOH = 10:1 (v/v)) para arrojar el compuesto 11-5 (1.5 g). LC-MS (ESI): m/z 510 (M+H)+.

Paso 6. A una solución de 11-5 (1.5 g, 2.5 mmol) en THF (30 mL) se añadió ( S) -tert-butilo 2- ( 5-yodo-lH-imidazol-2-yl )pirrolidina-l-carboxilato (1.0 g, 2.78 mmol), dicloro[ 1, l'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paladio(II) (102 mg, 0.125 mmol) y carbonato de sodio (2 M, 12 mL). La solución resultante se hizo burbujear con N2 durante 15 min, después se reflujó durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se particionó entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhídrido, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de columna de flash (DCM:MeOH = 9:l(v/v)) para arrojar el compuesto 11-6 (1.3 g). LC-MS (ESI): m/z 351 (M+2H) 2+.

Paso 7. Mediante el tratamiento de una muestra del compuesto 11-6 bajo las condiciones del Procedimiento General B, el compuesto 11-8 se sintetizó. LC-MS (ESI): m/z 758.3 (M+H) + .

Ejemplo 23. Preparación de 11-10 Paso 1. El compuesto 11-8 se trató con H2 en la presencia de Pd/C para la eliminación del grupo protector de Cbz para arrojar 11-9. LC-MS (ESI): m/z 624.3 (M+H)+.

Paso 2. Siguiendo las condiciones en el Procedimiento General Bf 11-9 se convirtó al compuesto 11-10. 'H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.28 (bs, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.36 (bs, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4. 40 (t, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H)f 3.68 (S, 3H) , 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.08 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 6H) ppm LC-MS (ESI): m/z 815.8 (M+H)+ .

Ejemplo 24. Preparación de 11-12 Siguiendo los procedimientos descritos para los pasos en el Esquema 11 y sustituyendo ácido 4-bromo-2,5-dicloro-5-nitrobenzoico por ácido 4-bromo-2cloro-5-nitrobenzoico en el paso 1. Los compuestos 11-11 y 11-12 se obtuvieron. LC-MS (ESI): m/z 735.3 (M+H)+ para 11-11 y LC-MS (ESI): m/z 850.3 (M+H)+ ara 11-12.

Esquema 12 Ejemplo 25. Preparación de 12-5 Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 12, a una solución de 12-1 (200 mg, 1.31 mmol) en CS2 (20 mL), A1C13 (876 mg, 6.57 mmol) y cloruro de 2-cloroacetilo (964 mg, 8.54 mmol) se añadieron a 0 °C. Después de agitarla a 0°C durante 1 h, la mezcla de reacción se añadió a H20 (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc durante varias veces (3 x 50 mL) y los extractos se combinaron y secaron con Na2S04. anhídrido. El solvente fue eliminado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo /EtOAc = 10:1 ( v/v) ) para arrojar 12-2 (140 mg, 35% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 305 (M+H) + .

Paso 2. A una solución de 12-2 (140 mg, 0.459 mmol) en DCM (10 mL), ( S) -N-Boc-Pro- OH (197 g, 0.917 mmol) y Et3N (0.26 mL, 1.84 mmol) se añadieron a rt. Después de agitarla a rt durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó in vacuo para arrojar 12-3 crudo (100 mg), el cual fue usado para el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (ESI): m/z 663 (M+H)+.

Paso 3. A una solución de 12-3 crudo (100 mg, 0.124 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió NH4OAc (95.0 mg, 1.24 mmol). Después de reflujarlo durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Eter de petróleo/EtOAc = 3:1 (v/v)) para arrojar 12-4 (34 mg, 45% rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 623 (M+H)\ Paso 4. A una solución agitada del compuesto 12-4 (33 mg, 0.050 mmol) en dioxano (1 mL) se añadió 4 N HC1 en dioxano (2 mL) . Después de agitarla a rt durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó in vacuo para arrojar una sal de HC1, la cual se usó para el siguiente paso sin mayor purificación.

A una mezcla de la sal de HC1 en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0.1 mL, 0.5 mmol), seguida por N-Moc-L-Val-OH (22 mg, 0.13 mmol) y HATU (50 mg, 0.13 mmol). Después de agitarla a rt durante 30 min, la mezcla de reacción se vertió en agua. El sólido fue filtrado y purificado mediante HPLC preparativo para arrojar 12-5 (10 mg, 27%) como un sólido blanquecino. ^ NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.92 (s, 2H ), 7.25 (d, J = 7.0, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.91 (d, J = 6.5, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.5, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.07 (d, J = 6.0, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 737 (M+H)+.

Esquema 13 Ejemplo 26. Preparación de 13-5.

Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 13, una solución de 4-bromoanilina (10 g, 58.1 mmol) en DMF (30 mL) se añadió gota a gota a una solución de t-butóxido de potasio (19.57 g, 174 mmol) en DMF (60 mL) a - 60 °C, seguida inmedientamente por una solución de l-bromo-4-nitrobenzeno (11.74 g, 58.1 mmol) en DMF (45 mL). La mezcla fue agitada durante 5 min, y después se añadió en una porción una mezcla enfirada de AcOH (45 mL) y DMF (45 mL). A la mezcla se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL), los orgánicos se combinaron y lavaron con agua (3 x 500 mL) , salmuera (500 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo para lograr un sólido café crudo. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Si02, 0-10% EtOAc/isohexano) para arrojar 13-1 como un sólido café (10 g, 48.3 % rendimiento).

Paso 2. 5-bromo-N-(4-bromofenilo)-2-nitrosoanilina (13-1) (10 g, 28.1 mmol) en AcOH (300 mL) se calentó bajo reflujo durante 1.5 . después se añadió agua (400 mi) y el precipitado café formado se recolectó mediante filtración después de lavarlo con agua (2 x 200 mL). El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Si02, hexanos/DCM = l/l(v/v)) para arrojar un sólido café, 2 , 7-dibromofenazina 13-2 (1.52 g, 16 % rendimiento). H NMR (CDC13) 8.43 (2H, dd, J 2.2, 0.4 Hz), 8.10 (2H, dd, J 9.2, 0.4 Hz), 7.91 (2H, dd, J 9.2, 2.2 Hz) ppm. LC-MS (ESI): m/z 338.6 (M+H)+.

Paso 3. A una solución de 2 , 7-dibromofenazina (13-2) (1.52 g, 4.50 mmol) en dioxano seco (75 mL) bajo N2 se añadió tributilo( 1-etoxivinilo) estanano (3.34 mi, 9.89 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.316 g, 0.450 mmol). La mezcla resultante fue calentada a 100°C durante 4h en un tubo sellado. La mezcla cruda de reacción se filtró mediante CELITE™545, y los volátiles fueron removidos in vacuo. El sólido café crudo fue triturado con isohexanos y filtrado para dar 2 , 7-bis ( 1-etoxivinilo ) fenazina como un sólido café (1.27 g, 88 % rendimiento). H NMR (CDC13) 8.55-8.53 (2H, m), 8.19-8.15 (2H, m), 8.11-8.07 (2H, m) , 4.98 (2H, d, J = 3 Hz), 4.49 (2H, d, J = 3 Hz), 4.03 (4H, q, J = 7 Hz ) , 1.50 (6H, t, J = 7 Hz) ppm. LC-MS (ESI): m/z 322.1 (M+H)+.

Se añadió 2V-Bromosuccinimida (1.411 g, 7.93 mmol) a una solución agitada de 2, 7-bis ( 1-etoxivinilo )fenazina (1.27 g, 3.96 mmol) en THF (95 mL) y agua (20 mL) y se dejó en agitación a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido amarillo recolectado se lavó con agua y se secó en vació para arrojar 1, 1 ' - ( fenazina-2 , 7-diilo)bis ( 2-bromoetanona) (13-3) (991 mg, 59.2 % rendimiento) como un sólido amarillo. H NMR (CDC13) 8.93-8.91 (2H, m), 8.47-8.46 (2H, m) , 8.41-8.37 (2H, m) , 4.66 (4H, S) ppm. LC-MS (ESI): m/z 423.8 (M+H)+.

Paso 4. El compuesto de bisimidazol 13-4, (2S,2 'S)-tert-butilo 2 , 2 ' - ( 5 , 5 ' -( fenazina-2 , 7-diilo)bis ( 1H-imidazol-5, 2-diilo) )dipirrolidina-l-carboxylato se preparó bajo las condiciones del procedimiento general A. LC-MS (ESI): m/z 651.1 (M+H)+.

Paso 5. El compuesto 13-5, Dimetilo (2S,2'S)-1,1 ' -( (2S,2'S)-2,2 '-(5,5 ' -( fenazina-2 , 7-diilo ) bis ( 1H-imidazol-5 , 2-diilo) ) bis (pirrolidina-2 , 1-diilo ) )bis ( 3-metilo-l-oxobutano-2 , l-diilo)dicarbamato. Este producto se preparó usando el procedimiento general B para arrojar un sólido naranja (57 mg, 88% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 76 Esquema 14 Ejemplo 27. Preparación de 14-5.

Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 14, se añadió carbonato de cesio (6.20 g, 19.0 mmol) a una solución de metil 5-bromo-2-hidroxibenzoato (4.0 g, 17.3 mmol) en DMF (20 mL) y la mezcla se agitó durante 30 mins. 4-bromo-2-fluoro-l-nitrobenzeno (3.81 g, 17.3 mmol) fue después añadido y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. después del enfriamiento a la complementación de la reacción, la mezcla fue vertida en agua (500 mi) y extraída con éter (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhídrido, se filtraron y concentraron para arrojar 14-1 crudo como un aceite café (5.85 g, 78% rendimiento).

Paso 2. El producto crudo anterior se disolvió en AcOH (12 mL) y se trató con polvo de hierro (320 mesh, 4.55 g, 81 mmol) a 115 °C durante 40 mins. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc (2x200 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secuencialmente lavados con agua (300 mL), NaHC03 aq (300 mL) y salmuera (200 mL) y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en una cantidad mínima de Et20 y se precipitó con adición de hexanos . El precipitado se recolectó mediante filtración para arrojar 14-2 como un sólido blanco con un 72% de rendimiento. LC-MS (ESI): m/z 368.2 (M-H)-.

Paso 3. El compuesto 14-3 se preparó en 69% tratando 14-2 bajo el Procedimiento General C.

Paso 4. El compuesto 14-4 se obtuvo en un 64% de rendimiento tratando 14-3 bajo el procedimiento General D. LC-MS (ESI): m/z 682.8 (M+H)+.

Paso 5. El compuesto 14-5 se obtuvo en un 45% de rendimiento tratando 14-4 bajo el Procedimiento General B. LC-MS (ESI): m/z 796 (M+H)\ Esquema 15 Ejemplo 28» Preparación de 15-6 Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 15, se añadieron 4-bromoanilina y paraformaldehído a TFA (23 mL) a -15 °C. Después de agitarla a rt durante 24 h, la mezcla de reacción fue lentamente añadida a una mezcla agitada de hielo y 30% de NH3 acuoso (40 mL). La mezcla completa (sólido y solución) se extrajo con DCM (3 x 10 mL), los extractos se secaron sobre MgSO/j, se filtraron y concentraron in vacuo para arrojar 15-1 (2.35 g, 57%, sólido amarillo).

Paso 2. El compuesto 15-1 fue suspendido en una mezcla de TFAA (4 mL) y DCM (8 mL) y se agitó a rt en un recipiente sellado durante la noche. El LC-MS indicó la presencia de product trifluoracetilatado y la ausencia de 15-1 iniciador. La reacción fue entonces mitigada con with H20 y basificada con NaHC03 acuoso. La mezcla fue extraída con DCM (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, filtradas y concentradas in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOH (40 mL) con hidróxido de sodio (800 mg) y agitada a rt durante 2 h. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSC>4, filtrada y concentrada in vacuo para arrojar el producto 15-2 en un 57% de rendimiento.

Paso 3. NaH (60% dispersión de aceite mineral, 0.103 g, 4.29 mmol) se añadió a una solución de 15-2 (0.75 g, 2.04 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 45 mins a rt. Mel (0.638 g, 4.50 nunol) se añadió a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La reacción fue enfriada a rt y mitigada con agua. La capa acuosa fue extraída con DCM (3 x 50 mL) y Et20 (2 x 50 mL), respectivamente. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice eluído con los solventes mezclados de hexanos y DCM en proporción 9:1 (v/v) para arrojar 15-3 (0.634 g, 78% rendimiento). LC-MS (ESI) : m/z 397.1 (M+H)+.

Paso 4. El compuesto 15-4 se preparó en 66% tratando 15-3 bajo el procedimiento general C.

Paso 5. El compuesto 15-5 se obtuvo en un 54% de rendimiento, tratando 15-4 bajo el procedimiento general D. LC-MS (ESI): m/z 709.6 (M+H)+.

Paso 6. El compuesto 15-6 se obtuvo en un 32% de rendimiento, tratando 15-5 bajo el procedimiento general B. LC-MS (ESI): m/z 823.5 (M+H)+.

Esquema 16 Ejemplo 29. Preparación de 16-6 Paso 1. Refiriéndonos al Esquema 16, a una solución de ácido 4-bromo-4-fluorobenzóico ácido (6 g) y 4-bromoanilina (7 g) en DMSO (75 mL), se añadió tert-butóxido de potasio (1.3 g) a rt. Después de agitarla durante tres días, la reacción se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x100 mL). La capa acuosa fue acidificada por 2 M HC1 a pH 1, extraída mediante acetato etílico (con 10% MeOH). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto crudo, que fue recristalizado en MeOH para proporcionar 16-1 (1.2 g, sólido rojo, 12% rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 372 (M+H)+.

Paso 2. El compuesto 16-1 (1.2 g) se disolvió en H2S04 conc. (6 mL) y la solución se calentó hasta 110°C. Después de agitarla durante una h, la reacción fue enfriada a rt y lentamente transferida a agua helada (100 mL) . La precipitación amarilla de la solución de agua helada se filtró para arrojar 16-2 (900 mg), el cual se usó sin mayor purificación. LC-MS (ESI): m/z 352 (M+H)+.

Paso 3. A una solución de 16-2 (900 mg) en DMF seco (20 mL) se añadió hidruro de sodio (60% dispersión, 355 mg) a rt. La reacción fue agitada durante 1 h y se añadió sulfato de dimetilo (482 mg) . Después de agitarlo durante la noche, la reacción se mitigó con agua helada. La precipitación amarilla de la solución de agua helada se filtró para arrojar 16-3 (900 mg) sin mayor purificación. LC-MS (ESI): m/z 366 (M+H)+.

Paso 4. A una solución de 16-3 (100 mg, 0.272 mmol) en 24 mL of dioxano, se añadieron bis (pinacolato)diboron (166 mg, 0.653 mmol), dicloro[ 1 , 1 ' -bis (dipfenilfosfino) ferroceno] paladio(II) (11 mg, 0.014 mmol) y acetato de potasio (160 mg, 1.63 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante la noche, y después enfriada a rt y diluida con diclorometano (150 mi) y después se extrajo la fase acuosa, con diclorometano. La fase orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para arrojar 16-4 crudo (140 mg) . LC-MS (ESI): m/z 462 (M+H)+.

Paso 5. A una solución de 16-4 (140 mg, 0.272 mmol) en 3.2 mL de THF y 2M Na2C03 (3/l(v/v ) se añadieron ( S) -tert-butilo 2- ( 5-yodo-lH-imidazol-2-yl )pirrolidina-l-carboxilato (300 mg, 0.598 mmol), dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (11 mg, 0.014 mmol) y bicarbonato de sodio (2.7 g, 32 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante la noche y diluida con diclorometano (120 mL) . La fase orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo. El residuo fue mayormente purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano / acetona = 1:1 (v/v)) para arrojar 16-5 (110 mg, 43%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): m/z 680 (M+H)+ Paso 6. A una solución agitada de 16-5 (55 mg) en diclorometano (10 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de 3 h, la reacción se concentró hasta la sequía para proporcionar de-Boc- -16-5. El de-Boc- 16-5 se disolvió en DMF (2 mL) y DIPEA (100 L), N-Moc-L-Val-OH (18 mg) y DMTMM (20 mg) se añadieron subsecuentemente. Después de 1 h de agitación, la reacción se diluyó con agua. La reacción se extrajo con diclorometano . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó con prep-HPLC (Phenomenex, columna C18-Luna, H20-MeCN, 0.1% HC02H) para proporcionar 16-6 (6.0 mg, 6.5% de rendimiento). JH NMR (300 MHz, CD3OD) 8.77-8.69 (m, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 3H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H) , 4.17 - 4.04 (m, 3H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 6H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.38 -2.05 (m, 8H), 1.03 - 0.86 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 794 (M+H) + .

Actividad Biológica La actividad biológica de los compuestos de la invención se determinó usando un ensayo de replicón de VHC. La linea celular VHC lb_Huh-Luc/Neo-ET persistentemente que expresa un replicón Ib de genotipo bicistrónico en las células Huh 7, se obtuvo de ReBLikon GMBH. Esta linea celular se usó para la inhibición de compuestos de prueba usando la lectura de actividad de la enzima luciferasa como una medida de la inhibición de compuestos de niveles de replicón.

En el Día 1 (el día después de emplacar las células), cada compuesto es añadido en triplicado a las células. Las placas se incuban durante 72 h antes de la determinación de niveles de luciferasa. La actividad enzimática se midió usando un Juego Bright-Glo (Cat. Número E2620) fabricado por Promega Corporation. La siguiente ecuación fue utilizada para generar un valor de control de porcentaje para cada compuesto.

%Control= (Nivel de Compuesto de Luciferasa/Nivel de Control de Luciferasa) * 100 El valor EC50 se determinó usando el GraphPad Prism y la siguiente ecuación: Y = Asíntota Inferior + (Asíntota Superior - Asíntota Inferior) / (1 + 10 ? ( (LogEC50-X)*HillSlope) ) Los valores EC50 de los compuestos se determinan varias veces en el ensayo de replicón para generar valores EC50 promedio.

Ejemplos de compuestos de la invención divulgada se ilustran en la Tabla 1. La tabla muestra actividad inhibitoria de muchos de los compuestos ejemplos con respecto al VHC Ib. La actividad biológia se indica como *, ** f *** ****f io CUal corresponde a los rangos de EC50 de >1000 nM, 999 nM a 10 nM, 9.9 nM a 1 nM, o <1 nM, respectivamente. Las tablas, además, proporcionan los resultados de la espectrometría másica para los compuestos de ejemplo sintetizados.

Composiciones Farmacéuticas Un duodécimo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención. En una primera modalidad, la composición farmacéutica comprende, además, uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Dichos expedientes son conocidos por los expertos en la materia, los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, compuestos básicos tales com obases libres y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Una discusión profunda sobre los excipientes y sales farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^ Edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de dosificación sólida, semi-sólida o líquida, tal como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones o similares, preferentemente en la forma unidad de dosis apropiada para una sola adiministración de la dosis precisa. Las composiciones incuirán una cantidad efectiva del fármaco seleccionado en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y, en adición, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones, etc.

La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos ylo profilácticos.

Para las composiciones sólidas, los transportadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio y similares .

Para la administración oral, la composición generalmente tomará la forma de una tableta, cápsula, solución no acuosa de cápsula de gel blando, suspensión o jarable. Las tabletas y cápsulas son las formas de administración oral preferidas. Las tabletas y cápsulas para su uso oral, incluirán generalmenteuno o más transportadores conocidos tales como la lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son típicamente añadidos. Cuando se usan las suspensiones líquidas, el agente activo puede ser combinado con agentes emulsificantes y en suspensión. Si se desea, se pueden añadir también agentes saborizantes , colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral de esta invención incluyen, pero no están limitados a, preservativos, agentes en suspensión, agentes engrosantes y similares.

Un décimo tercer aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un médicamente.

En una primera modalidad del décimo tercer aspecto del medicamento, es para el tratamiento de la hepatitis C.

Un décimo cuarto aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento de la hepatitis C, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, opcionalmente en una composición farmacéutica. Una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva de la composición será administrada al sujeto. La cantidad precisa efectiva variará de sujeto a sujeto y dependerá de la especie, edad, el tamaño y estado de salud del sujeto, la naturaleza y alcance de la condición en tratamiento, recomendaciones del médico tratante y la terapia o combinación de terapia seleccionada para administración. Por lo tanto, la cantidad efectiva para una situación dada puede ser determinada mediante experimentación de rutina. Al sujeto se le pueden administrar tantas dosis como lo requiera para reducir y/o aliviar los síntomas o causas del desorden en cuaestión, o producir cualquier otra alteración deseada de un sistema biológica. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia de tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y en base al conocimiento personal y la divulgación de esta solicitud, de comprobar la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de esta invención para una enfermedad dada.

Terapia de Combinación Los compuestos de la presente invención y sus formas isoméricas y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y prevención de la infección de VHC solas, o cuando se usan en combinación con otros compuestos enfocados a los elementos o funciones virales o celulares involucrados en el ciclo de vida del VHC. Las clases de compuestos útiles en la invención pueden incluir, sin limitación, todas las clases de antivirales VHC. Para terapias de combinación, clases mecanísticas de agentes que pueden ser útiles cuando se combinan con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la polimerasa del VHC, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores de NS4B y agentes medicinales que funcionalmente inhiben el sitio de entrada ribosómica interna (IRES) y otros medicamentos que inhiben la fijación celular o entrada del virus de VHC, traducción de ARN VHC, transcripción de ARN VHC, replicación o maduración de VHC, ensamblaje o liberación de virus. Los compuestos específicos en estas clases y útiles para la invención incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de proteasa de VHC macrocíclicos , heterocíclicos y lineales tales como telaprevir (VX-950), boceprevir ( SCH-503034 ) , narlaprevir (SCH-900518 ) , ITM -191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir) , BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A inhibidor de co-factor de proteasa), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (y congéneros) y VBY-376; los inhibidores nucleosidicos de polimerasa de VHC (replicasa) útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 y PSI-879 Y otros varios análogos e inhibidors de VHC nucleósidos y nucleótidos incluyendo (pero no limitados a) aquellos derivados como núcleos ( t ) idos modificados 2'-C-metil, nucleós(t)idos modificados 4'-aza, y nucleós (t)idos modificados 7'-deaza. Los inhibidores de polimerasa (replicasa) de VHC no-nuclosídicos útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, HCV-796, HCV-371, VCH- 759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 yGL-60667.

En adición, los inhibidores NS5A de la presente invención, pueden ser usados en combinación con antagonistas de ciclofilina e inmunofilina (ej., sin limitación, compuestos DEBIO, NM-811, así como ciclosporina y sus derivados), inhibidores de quinasa, inhibidores de proteínas de golpe de calor (ej., HSP90 y HSP70), otros agentes inmunomoduladores que pueden incluir, sin limitación, interfereones (-alfa, -beta, -omega, -gama, -lambda o sintéticos) tales como Intron A™, Roferon^A™, Canferon-A300™, Advaferon™, Infergen™, Humoferon™, Sumiferon MP™, Alfaferone™, IFN- ™, Feron™ y similares; compuestos de interferón derivatizados (pegilados) de polietileno glicol, tales como PEG interferón- -2a (Pegasys™), PEG interferón 2b (PEGIntron™) , IFN conl pegilado y similares; formulaciones de acción prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferón tales como el interferón fusionado con albúmina, Albuferon™ , Locteron ™ y similares; interferones con varios tipos de sistemas de administración controlada (ej., ITCA-638, omega-interferón administrado por el sistema de administración subcutánea de DUROS™) ; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en células, tales como resiquimod y similares; interleucina; compuestos que mejoran el desarrollo dé la respuesta de la célula T ayudante tipo 1, tal como SCV-07 y simlares; agonistas de receptores similares a TOLL tales como CpG-10101 (actilón), isotorabina, ANA773 y similares; timosina -1; ANA-245 y ANA-246; dihidrocloruro de histamina; propagermanio ; tetraclorodecaóxido; ampligen; I P-321; KRN-7000; anticuerpos, tales com ocivacir, XTL-6865 y similares y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVacC, VHC E1E2/MF59 y similares. En adición, cualquiera de los métodos arriba descritos que involucran la administración de un inhibidor de NS5A, un agonista de receptor de interferón Tipo I (ej., un IFN- ) y un agonista de receptor de interferón Tipo II (ej., un IFN- ) puede ser aumentado mediante la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- . Antagonistas de TNF-no limitantes, ejemplares, que son apropiados para su uso en dichas terapias de combinación incluyen ENBREL ™, REMICADE™ y HUMIRA™.

En adición, los inhibidores NS5A de la presente invención pueden ser usados en combinación con antiprotozoanos y otros antivirales considerados como efectivos en el tratamiento de la infección por VHC, tales como, sin limitación, el profármaco nitazoxanida. La nitazoxanida puede ser usada como un agente en combinación con los compuestos divulgados en esta invención, asi com oen combinación con otros agentes útiles en el tratamiento de VHC tales como peginterferon alfa-2a y ribavarina (ver, por ejemplo, Rossignol, JF yKeeffe, EB, Future Microbiol. 3:539-545, 2008).

Los inhibidores NS5A de la presente invención también pueden ser usados con formas alternativas de interferones e interferones pegilados, ribavirina o sus análogos (ej., tarabavarina, levovirona), microARN, compuestos ARN de interferencia pequeña (ej., SIRPLEX-140-N y similares), análogos de nucleótidos o nucleósidos, inmunoglobulinas, hepatoprotectores , agentes antiinflamatorios y otros inhibidores de NS5A. Los inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida de VHC incluyen inhibidores de helicasa NS3; inhibidores de co-factores de NS4A; inhibidores de oligonucleótidos antisensibles, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; ARN de horquilla corta codificado por vector (ARNsh); ribosomas específicos de VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales com ocelgosivir, UT-213B y similares; inhibidores de KPE-020030002 y BIVN 401 e IMPDH. Otros compuestos inhibidores de VHC incluyen aquellos divulgados en las siguientes publicaciones: Pat. E.U.A. No. 5,807,876; Pat. E.U.A. No. 6,498,178; Pat. E.U.A. No. 6,344,465; Pat. E.U.A. No. 6,054,472; WO97/40028; WO98/40381; WOOO/56331, WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 01/32153; WO 00/06529; WO 00/18231; WO 00/10573; WO 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; WO02/18369; W098/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 05/073216, WO 05/073195 y WO 08/021927.

Adicionalmente, combinaciones de, por ejemplo, ribavirina e ínterferón, pueden ser administradas como terapia de combinación múltiple con al menos uno de los compuestos de la presente invención. La presente invención no está limitada a las clases o compuestos arriba mencionados y contempla compuestos nuevos y conocidos y combinaciones de agentes biológicamente activos (ver, Strader, D.B., Wright, T. , Thomas, D.L. ySeeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22, 2009 y Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S. , Zoulim, F. yHoughton, M. , Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000, 2007, Pawlotsky, J-M. , Chevaliez, S. y McHutchinson, J.G., Gastroenterology. 132:179-1998, 2007 , Lindenbach, B.D. yRice, C.M., Nature 436:933-938, 2005, Klebl, B.M. , Kurtenbach, A., Salassidis, K. , Daub, H. y Herget, T. , Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90, 2005, Beaulieu, P.L., Current Opinión in Investigational Drugs. 8:614-634, 2007, Kim, S-J., Kim, J-H. , Kim, Y-G. , Lim, H-S. y Oh, W-J., The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041, 2004, Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T. , Suzuki, T., Moriishi, K. y Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11, 2006, Soriano, V. , Peters, M.G. y Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320, 2009, Huang, Z., Murray, M.G. y Secrist, J.A. , Antiviral Research. 71:351-362, 2006 y Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371, 2006, cada una de las cuales se incorpora aquí mediante referencia en su totalidad). Se pretende que las terapias de combinación de la presente invención incluyan cualquier combinación químicamente compatible de un compuesto de este grupo inventivo con otros compuestos del grupo inventivo u otros compuestos fuera del grupo inventivo, siempre y cuando la combinación no elimine la actividad anti-viral del compuesto de este grupo inventivo o la actividad anti-viral de la composición farmacéutica en sí.

La terapia de combinación puede ser secuencial, que es un tratamiento primero con un agente y después con un segundo agente (por ejemplo, cuando el tratamiento comprende un compuesto diferente de la invención o cuando el tratamiento comprende un compuesto de la invención y el otro comprende uno o más agentes biológicamente activos ) o puede ser un tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo (concurrentemente). La terapia secuencial puede incluir un tiempo razonable después de la complementación de la primera terapia antes de iniciar la segunda terapia. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede ser en la misma dosis diaria o en dosis separadas. La terapia de combinación no necesita estar limitada a dos agentes y puede incluir tres o más agentes. Las dosis para ambas terapias, concurrentes y secuenciales , dependerá de las tasas de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los componentes de la terapia de combinación, así como de otros factores que son conocidos para el experto en la materia. Los valores de la dosificación también variarán según la severidad de la condición a ser aliviada. Debe estar por demás entendido que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y horarios específicos de dosificación pueden ser ajustados a través del tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la terapia de combinación.

Todas' las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta descripción, se incorporan aquí mediante referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente estuvieran específica e individualmente indicadas como incorporadas mediante referencia.

Aunque la invención foránea ha sido descrita a algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para una persona de conocimientos ordinarios en la materia en vista de las enseñanzas de esta invención de que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin alejarse del espíritu o alcance de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Tabla 1. Compuestos de Ejemplo y Datos de Ensayo 210 Tabla 2. Compuestos de Ejemplo Adicionales 25

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula I: (Ra)r (Ra)r z ?· en donde: D se encuentra presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo consistente de: -CR2CR2—, -CR2-, —NRN—, -O— y -S- en donde R es H, -OH, Cj a C12 alkilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; A y E son: cada uno independientemente —CR2-, -CR=, -CR2-CR2-,-CR=CR-,-N=CR-,-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-,-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a- O -(CR2)b-0-(CR2)b-,en donde : RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, Cx a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida; cada R es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, en donde: los dos R's ya sea ambas en un sólo C o en C's contiguos, juntas con el C o C's al que están fijadas, opcionalmente forman un ciclo, y en donde las dos R's son posibles en un C, el C puede opcionalmente estar vinculado a una sola R con un doble enlace; cada a y b son independientemente 0, 1, 2, ó 3, siempre y cuando D esté presente, ambas b's no sean 0; y RN y R puedan ser reemplazadas por un enlace a D si D está presente; si D está ausente, A y E puden adicionalmente cada una independientemente ser un enlace, -O-, -S-, s(°2)_r -S(O), -C(O)- ó —N=, y siempre y cuando W y W sean ambas anillos de 5 miembros, A y E son ya sea ambas un enlace o ambas no son un enlace; cada Ra es independientemente seleccionada del grupo consistente de -OH,- CN-, N02f halógeno, Cx á C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada r es independientemente 0, 1, 2 6 3; W y W son seleccionadas independientemente del grupo consistente de: donde: X1 es CH2, NH, O Ó S, Y1, Y2 y Z1 son cada una independientemente CH o N, X2 es NH, O ó S, W y W son cada una independientemente opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cj a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, y Cy es un cicloalquilo monoc clico, biciclico o tric clico de 5 a 12 miembros, heterociclo, grupo arilo o grupo heteroarilo en donde hasta tres heteroátomos son independientemente N, S u 0 y el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de -OH,- CN-, N02, halógeno, Cr a C12 alquilo, Cl a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; cada Rc, Rd, Re y Rf es independientemente seleccionado del grupo consistente de: hidrógeno, C1 a Ce alquilo, C a C8 heteroalquilo, aralquilo y un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, cada una de Rc, Rd, Re y Rf puede ser sustituida opcionalmente por Cj a C8 alquilo, Cj a C8 heteroalquilo, aralquilo, o un anillo de 4 a 8 miembros que puede ser cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo en donde cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Re y Rf son opcionalmente unidos para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo de heterociclo o heteroarilo de 3 a 5 miembros; Y y Y' son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; y Z y Z' son independientemente seleccionadas del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo heteroarilo, aralquilo 1-3 amino ácidos, -[ U-( CR2 ) -NR5-C (R42 ) t ] -U-( CR42 ) t— R7—( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-RB , y -[U-(CR42)t-NR5-(CR2)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8, en donde, U se selecciona del grupo consistente de -C(0)- y S(0)2-, cada R4, R5 y R7 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C8 alquilo, C: a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo, R8 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, - C(0)-RB1, -C(S)-R81, -C(0)-0-R81, -C ( 0) -N-R812 , -S(0)2-R81 y - S(0)2-N-R812, en donde cada R81 es independientemente seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, Cx a C8 alquilo, C1 a C8 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo. Opcionalmente, R7 y R6 forman juntos un anillo de 4 a 7 miembros, cada t es independientemente 0, 1, 2, 3, 6 4, y u es 0, 1 ó 2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde una o ambas w y W se seleccionan del grupo consistente de 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde una o ambas W y W se seleccionan del grupo 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde Rc, Rd, Re y Rf son cada una independientemente seleccionadas del grupo que consiste de: hidrógeno, a C8 alquilo y C, a C, heteroalquilo, en donde, cada heteroátomo, si está presente, es independientemente N, 0 o S, Rc y Rd son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros, y Re y R£ son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde una o ambas Rc y Rd o Re y Rf son opcionalmente unidas para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros , el cual es opcionalmente fusionado con otro heterociclo de 3 a 6 miembros . 6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R° y Rd se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de : en donde RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, C1 a C12 alquilo, C1 a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. 7. El compuesto de las reivindicaciones 4 6 6, en donde , Re y Rf se unen y forman un sistema de anillo fusionado heterociclico, seleccionado del grupo consistente de : en donde RN se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, -OH, Cx a C12 alquilo, C: a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida. 8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II: 9. El compuesto de la reivindicación 8 que tiene la fórmula lia: 10. El compuesto de la reivindicación 8 que tiene la fórmula Ilb: 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula III: ( a)r (Ra)r 12. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula Illa: 13. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula Illb: 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 11-13 en donde tanto A como E son -O-y D está ausente. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 11-13, en donde A es —O-, D está ausente y E es —CH2-, —C(CH3)2-, -C(CH2CH2)- o -C(O)—. 16. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula IV: 17. El compuesto de la reivindicación 14 que tiene la fórmula IVa: IVa. 18. El compuesto de la reivindicación 14 que tiene la fórmula IVb: 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en donde A es —S-. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en donde A es -S(0)2-. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en donde A es —O-, 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en donde A es —CH2-. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en donde A es -CH2-CH2-. 24. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula V: 25. El compuesto de la reivindicación 24 que tiene la fórmula Va: 26. El compuesto de la reivindicación 24 que tiene la fórmula Vb: 27. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula VI : compuesto de la reivindicación 27 que tiene la fórmula Vía: Vía. 29 . El compuesto de la reivindicación 27 que tiene la fórmula VIb: 30 . El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula 31 . El compuesto de la reivindicación 30 que tiene la fórmula Vlla: Vlla. 32 . El compuesto de la reivindicación 30 que tiene la fórmula Vllb: Vllb. 33 . El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula VIII: 34. El compuesto de la reivindicación 33 que tiene la fórmula Villa: Villa. 35. El compuesto de la reivindicación 33 que tiene la fórmula VlIIb: VlIIb. 36. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula IX: 37. El compuesto de la reivindicación 36 que tiene la fórmula IXa: IXa. 38. El compuesto de la reivindicación 36 que tiene la fórmula IXb: 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 38, en donde A y E son N. 40. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula X: 41. El compuesto de la reivindicación 40 que tiene la fórmula Xa: 42. El compuesto de la reivindicación 40 que tiene la fórmula Xb: Xb. 43 . El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XI : 44 . El compuesto de la reivindicación 43 que tiene la fórmula Xla: 45 . El compuesto de la reivindicación 43 que tiene la fórmula Xlb: 46 . El compuesto de la reivindicación que tiene fórmula XII: en donde: A' y E' son cada uno independientemente —CR2-, - CR=, — ( RN ) , -0-, -S-, -S(02)-, -S(0)-, o -N=, en donde: RN se selecciona del grupo consistente de H, -OH, C1 a C12 alquilo, a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y cada R se selecciona independientemente del grupo consistente de hidrógeno, -OH, -CN, -N02, halógeno, Cx a C12 alquilo, Cx a C12 heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoil, carbamoil, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; 47. El compuesto de la reivindicación 46, que tiene la fórmula Xlla: compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-48 en donde una de Y y Y' es N. 50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-48 en donde las dos Y y Y' son N. 51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-13 ó 24-48 en donde una o ambas X1 son -S-. 52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-13 ó 24-48 en donde una o ambas X1 son -O-. 53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-13 ó 24-48 en donde una o ambas X1 son -NH-. 54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-13 ó 24-48 en donde una o ambas Z1 son -N-. 55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-13 ó 24-48 en donde una o ambas Y1 son -N-. 56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l-55m eb Diode Z y Z' son cada una 1-3 amino ácidos. 57. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55, en donde Z y Z' son cada una independientemente seleccionadas del grupo consistente de: _[u-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ]u-U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) -R8 , -U-( CR42 ) t-R8 y -[ U-( CR42 ) -NR5-( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) t-R8. 58. El compuesto de la reivindicación 57 en donde una o ambas Z y Z'son -[ U-( CR42 ) -NR5-( CR42 ) t ]U-U-( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) t-R8. 59. El compuesto de la reivindicación 58 en donde una o ambas Z y Z'son -U-( CR2 ) t—NR5—( CR2 ) t-U-( CR42 ) t—NR7—( CR2 ) t-R8. 60. El compuesto de la reivindicación 58 en donde una o ambas Z y Z'son -U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8. 61. El compuesto de la reivindicación 58 en donde una o ambas Z y Z'son -[ C ( O )-( CR42 ) -NR5-( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) -NR7-( CR42 ) -R8. 62. El compuesto de la reivindicación 61 en donde una o ambas Z y Z'son —C(O)—( CR42 )t-NR5-( CR42 ) t-U-( CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8. 63. El compuesto de la reivindicación 58 en donde una o ambas Z y Z'son -[ C ( O )-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) t ]U-C ( 0 )-(CR42 ) t-NR7-( CR42 ) t-R8. 64. El compuesto de la reivindicación 63 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( 0 )-( CR42 )t— R5—( CR42 )t—C ( O)—( CR42 ) t—NR7—( CR42 ) -R8. 65. El compuesto de la reivindicación 63 en donde una o ambas Z y Z'son -C(0)-(CR42)t-NR7-(CR2)t-R8. 66. El compuesto de la reivindicación 65 en donde una o ambas Z y Z'son -C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81. 67. El compuesto de la reivindicación 66 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( 0 )-( CR2 )n-NR7-C ( 0 ) -R81. 68. El compuesto de la reivindicación 65 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( 0 )-( CR42 ) -NR7-( CR2 )n—C ( O) -0-R81. 69. El compuesto de la reivindicación 68 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( O )-( CR2 )n-NR7-C ( 0 ) -O-R81. 70. El compuesto de la reivindicación 57 en donde una o ambas Z y Z'son —U—( CR2 ) t— 8. 71. El compuesto de la reivindicación 70 en donde una o ambas Z y Z'son —C ( O )—( CR42 ) t—R8. 72. El compuesto de la reivindicación 57 en donde una o ambas Z y Z'son -[U-( CR42 ) -NR5-( CR42 ) t ] -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) -R8. 73. El compuesto de la reivindicación 72 en donde una o ambas Z y Z'son -U-( CR42 ) t-NR5-( CR42 ) -U-( CR42 ) t-0-( CR42 ) -R8. 74. El compuesto de la reivindicación 73 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( 0 )-( CR42 )t-NR5-( CR42 )t-C ( O)-( CR42 ) t-0-( CR42 ) -R8. 75. El compuesto de la reivindicación 72 en ' donde una o ambas Z y Z'son _U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8. 76. El compuesto de la reivindicación 75 en donde una o ambas Z y Z'son -C ( 0 )-( CR42 )t-0-( CR42 ) -R8. El compuesto de la reivindicación 57 en donde una o ambas Z y Z'son -C(0)-(CR42)n-NR7-R8' en donde R7 y R8 juntas, forman un anillo de 4-7 miembros. 78. Una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1-77. 79. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-77 en la fabricación de un medicamento. 80. El uso de un compuesto de la reivindicación 79, en donde el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C. 81. Un método para el tratamiento de la hepatitis C que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1-78.