TWI494309B - Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）nｓ５ａ抑制劑 - Google Patents

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Description

C型肝炎病毒(HCV) NS5A抑制劑
本發明係關於適用於抑制C型肝炎病毒(「HCV」)複製，尤其抑制HCV之非結構5A(「NS5A」)蛋白之功能的化合物。
本申請案主張2008年12月3日申請之美國臨時申請案61/119,723；2009年4月28日申請之61/173,590及2009年6月1日申請之61/182,952的權益。
HCV為單股RNA病毒，其為黃病毒科(Flaviviridae)之一員。病毒顯示廣泛遺傳異質性，因為目前存在7種已鑑別之基因型及50種以上已鑑別之亞型。在HCV感染之細胞中，病毒RNA轉譯成聚合蛋白質，該聚合蛋白質裂解成10種個別蛋白質。在胺基末端為結構蛋白：核心(C)蛋白及包膜醣蛋白E1及E2。在E1及E2之後為整合膜蛋白p7。此外，存在六種非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B，其在HCV生命週期中起功能性作用。(例如參看Lindenbach,B.D.及C.M. Rice,Nature . 436:933-938,2005)。
HCV感染為嚴重健康問題。據估算，全世界有1億7千萬人受HCV慢性感染。HCV感染會導致慢性肝炎、肝硬化症、肝衰竭及肝細胞癌。慢性HCV感染因此為世界範圍內肝臟相關性過早死亡的主要原因。
HCV感染之護理治療方案的現有標準涉及單獨或與病毒唑(ribavirin)組合使用干擾素α。治療為繁瑣的且有時具有致虛弱且嚴重之副作用，且許多患者對治療不能持續反應。迫切需要治療HCV感染之新穎且有效之方法。
HCV之NS5A蛋白的基本特徵使其成為抑制劑之理想目標。本發明描述一類靶向NS5A蛋白之化合物，及其用於治療人類之HCV感染之方法。
在第一態樣中，提供式I化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2 )n -C(O)-(CR2 )p -、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -S(O)k -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-S(O)k -N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-O-(CR2 )p -，及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1 為CH2 、NH、O或S，Y1 、Y2 及Z1 各獨立地為CH或N，X2 為NH、O或S，V為-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2 )a -N(RN )-(CH2 )b -或-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時係各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN 係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為、或中之任一者；B係選自由以下組成之群：單鍵、參鍵、、、、及，其中各W 係獨立地選自由環烯基、芳基及雜芳基組成之群，限制條件為參鍵不與W之雜原子連接；Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc 、Rd 、Re 及Rf 可視情況經C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 ，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2 -組成之群，各R4 、R5 及R7 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7 與R8 視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
在第一態樣之第一實施例中，各W係獨立地視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且若W不為芳族，則其視情況經側氧基(oxo)取代。
在第二實施例中，各W係獨立地視情況經-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群中之一者取代。
在第三實施例中，B係選自由以下組成之群：參鍵、
，其中；為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；各r係獨立地來自0至4；且各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基。
在第四實施例中，在存在時係選自由以下組成之群： ，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基獨立地視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第五實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、
，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子，且RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第六實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、
，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且苯基殘基視情況包括1或2個其他氮作為雜原子，限制條件為苯基殘基上具有總共不超過2個氮。
在第七實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 或-F組成之群。
在第八實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-O-(CR2 )p -，及選自由
成之群的雜芳基。
在第九實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
在第十實施例中，Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基及C1 至C8 雜烷基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十一實施例中，Rc 與Rd 或Re 與Rf 中之一者或兩者視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十二實施例中，Rc 與Rd 聯接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第十三實施例中，Re 與Rf 聯接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第二態樣中，提供式III化合物：其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -；各視情況獨立地包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2、3或4。
在第二態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為、或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第二態樣之第二實施例中，化合物具有式IIIa：
在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第三態樣中，揭示式IV化合物：
其中：A係選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
在本發明第三態樣之第一實施例中，A為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第三態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa：
在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第四態樣中，化合物具有式V：其中：A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
在第四態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式Va：
在第四態樣之第三實施例中，化合物具有式Vb：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第四態樣之第四實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第四態樣之第五實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、；且A'為。
在第四態樣之第六實施例中，化合物具有式Vc：其中：A係選自由以下組成之群：、
A'為；且X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第四態樣之第七實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、、及；且A'係選自由以下組成之群：、。
在第四態樣之第八實施例中，化合物具有式Vd：其中：A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第五態樣中，化合物具有式VI：其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
在第五態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第五態樣之第二實施例中，化合物具有式VIa：
在第五態樣之第三實施例中，化合物具有式VIb：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第六態樣中，化合物具有式VII：
其中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；各視情況獨立地包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2、3或4。
在第六態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第六態樣之第二實施例中，化合物具有式VIIa：
在第六態樣之第三實施例中，化合物具有式VIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第七態樣中，化合物具有式VIII：其中A'係選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2或3。
在第七態樣之第一實施例中，化合物具有式VIII，其中A'為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第七態樣之第二實施例中，化合物具有式VIIIa：
在第七態樣之第三實施例中，化合物具有式VIIIb：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第八態樣中，化合物具有式IX：其中各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
在第八態樣之第一實施例中，化合物具有式IXa：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第九態樣中，化合物具有式X：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
在第九態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第九態樣之第二實施例中，化合物具有式Xa：
在第九態樣之第三實施例中，化合物具有式Xb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第九態樣之第四實施例中，化合物具有式X，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'為。
在第九態樣之第五實施例中，化合物具有式Xc：
其中：A係選自由以下組成之群：、
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第九態樣之第六實施例中，化合物具有式Xd：
其中：r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
在第九態樣之第七實施例中，化合物具有式Xe：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十態樣中，化合物具有式XI：其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：、
在第十態樣之第一實施例中，化合物具有式XIa：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十一態樣中，化合物具有式XII：
其中：A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2 )n -o-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
在第十一態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第十一態樣之第二實施例中，化合物具有式XIIa：
在第十一態樣之第三實施例中，化合物具有式XIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十二態樣中，化合物具有式XIII：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、、-(CR2 )n -O- (CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
在第十二態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第十二態樣之第二實施例中，化合物具有式XIIIa：
在第十二態樣之第三實施例中，化合物具有式XIIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十三態樣中，化合物具有式XIV：
其中：A係選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
在第十三態樣之第一實施例中，A為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第十三態樣之第二實施例中，化合物具有式XIVa：
在第十三態樣之第三實施例中，化合物具有式XIVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十三態樣之第四實施例中，化合物具有XIVc：
在第十三態樣之第五實施例中，化合物具有式XIVd：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十三態樣之第六實施例中，化合物具有式XIVe：
在第十三態樣之第七實施例中，化合物具有式XIVf：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。在本發明之第十四態樣中，化合物具有式XV：
A係選自由以下組成之群：、
各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2或3。
在第十四態樣之第一實施例中，化合物具有式XVa：
在第十四態樣之第二實施例中，化合物具有式XVb：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十四態樣之第三實施例中，化合物具有式XVc：
在第十四態樣之第四實施例中，化合物具有式XVd：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十四態樣之第五實施例中，化合物具有式XVe：
在第十四態樣之第六實施例中，化合物具有式XVf：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十五態樣中，在第二至第十四態樣中之任一者的任何化合物中，Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由氫、C1 至C8 烷基及C1 至C8 雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十五態樣之第一實施例中，Rc 與Rd 或Re 與Rf 中之一者聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十五態樣之第二實施例中，Rc 與Rd 及Re 與Rf 兩者皆聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在本發明之第十六態樣中，若在第二至第十五態樣中任一態樣中皆存在，則各Ra 獨立地為-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 或-F。
在本發明之第十七態樣中，若在任一先前態樣之任何化合物中皆存在，則Y及Y'中之一者為N。
在第十七態樣之第一實施例中，Y及Y'在存在時皆為N。
在本發明之第十八態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各為1-3個胺基酸。
在第十八態樣之第一實施例中，胺基酸為D構型。
在第十八態樣之第二實施例中，Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 組成之群。
在第十八態樣之第三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(O)-R81 。
在第十八態樣之第十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-R81 。
在第十八態樣之第十三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(O)-O-R81 。
在第十八態樣之第十四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-O-R81 。
在第十八態樣之第十五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -R8 ，其中R7 與R8 一起形成4至7員環。
在本發明之第十九態樣中，化合物具有式XVI：
B'係選自由以下組成之群：及，其中B'視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在第十九態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
在本發明之第二十態樣中，化合物具有式XVII：
其中：B'為，其視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在第二十態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
在本發明之第二十一態樣中，化合物具有式XVIII：
B'係選自由以下組成之群：及，其中B視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在第二十一態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
本發明之第二十二態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之第二十三態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第二十三態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第二十四態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。可在參考著作中發現標準化學術語之定義，包括Carey及Sundberg(2007)「Advanced Organic Chemistry第5版.」第A及B卷,Springer Science+Business Media LLC,New York。除非另外說明，否則本發明之實施將採用合成有機化學、質譜、製備型及分析型層析法、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。
如本文所用之術語「烷醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子之直鏈及分支鏈烯基，包括E及Z形式兩者。烯基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、CO2 R、C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN)S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、S(O)R、SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「烷氧基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之氧，且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。其亦包括與兩個單獨氧原子連接之二價取代基，諸如(但不限於)-O-(CH2 )1-4 -O-、-O-CF2 -O-、-O-(CH2 )1-4 -O-(CH2 CH2 -O)1-4 -及-(O-CH2 CH2 -O)1-4 -。
如本文所用之術語「烷氧羰基」涵蓋具有烷氧基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有1至15個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。如本文所用之術語「低碳烷基」涵蓋含有1至6個碳原子的直鏈及分支鏈烷基，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」分別指基團「烷基」、「烯基」及「炔基」，此時其為二價，亦即與兩個原子連接。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之磺醯基。
如本文所用之術語「炔基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子且具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及分支鏈碳鏈。術語炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基及其類似基團。炔基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、CO2 R、C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「胺基」涵蓋結構之-NRN 2 基團。
如本文所用之術語「胺基酸」涵蓋呈D或L構型之結構之基團，且包括(但不限於)20種「標準」胺基酸：異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸及組胺酸。本發明亦包括(但不限於)D構型胺基酸、β胺基酸、具有側鏈之胺基酸以及熟習此項技術者已知的所有非天然胺基酸。
如本文所用之術語「芳烷基」涵蓋具有芳族基團作為取代基之低碳烷基，該芳族基團可經取代或未經取代。芳烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基」、「芳族基團」或「芳族環」涵蓋經取代或未經取代之單環且多芳族基團(例如苯基、吡啶基及吡唑基等)及多環系統(萘基及喹啉基等)。多環可具有兩個或兩個以上環，其中兩個鄰接環共用兩個原子(該等環經「稠合」)，其中至少一個環為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環基及/或雜芳基。芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、-SiR3 、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基磺醯基」涵蓋具有芳基作為取代基之磺醯基。該術語欲包括(但不限於)單價以及多價芳基(例如二價芳基)。
如本文所用之術語「胺甲醯基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羰基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羧基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「環烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有3至12個碳原子之環烷基且包括環丙基、環戊基、環己基及其類似基團。術語「環烷基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「環烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有4至12個碳原子之環烯基，其中在兩個環碳之間存在至少一個雙鍵，且包括環戊烯基、環己烯基及其類似基團。術語「環烯基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烯基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「雜芳基」涵蓋具有一或多個雜原子之烷基。
術語「雜原子」，尤其在環系統內，係指N、O及S。
本文所用之術語「雜環基」或「雜環」涵蓋經取代或未經取代的具有至少一個雜原子作為環成員之芳族及非芳族環狀基團。較佳雜環基為含有5或6個環原子者，包括至少一個雜原子，且包括環狀胺，諸如N-嗎啉基、N-哌啶基、N-吡咯啶基及其類似基團，及環狀醚，諸如四氫呋喃、四氫哌喃及其類似基團。芳族雜環基亦稱為「雜芳基」，其涵蓋可包括1至3個雜原子的單環雜芳族基團，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及其類似基團。術語雜芳基亦包括具有2個或2個以上環之多環雜芳族系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環「稠合」)，其中至少一個環為雜芳基，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環基及/或雜芳基。多環雜芳族系統之實例包括喹啉、異喹啉、啉、四氫異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶(pyrrolepyridine)、吡唑并吡啶及其類似物。雜環基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、-SiR3 、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
本文所用之術語「側氧基(oxo)」涵蓋以雙鍵連接之氧原子。
「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂物質不在生物學上或其他方面不合需要，亦即可向個體投與該物質而不引起任何不良生物作用或不與含有其之組合物的任何組份以有害方式相互作用。
「醫藥學上可接受之鹽」係指以此項技術中所理解一般可接受用於醫藥用途之相對離子製成且具有母化合物所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺及其類似物)配價時形成之鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽，及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸(例如參看Berge等人,1977,J. Pharm. Sci . 66:1-19)。
如本文所用之術語「磷酸酯基」及「膦酸酯基」分別係指具有以下結構之部分：
術語「鹽」及「水合物」係指將有利地影響化合物之物理及藥物動力學特性的化合物之水合形式，該等特性諸如溶解度、可口性、吸收、分布、代謝及排泄。熟習此項技術者在選擇時可考慮之實際上更實用的其他因素包括所得原料藥之原材料成本、結晶容易程度、產率、穩定性、溶如本文所用之術語磺醯胺涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之術語「磺酸酯基」涵蓋具有結構之基團，其中Rs 係選自由氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 烷醯基或C1 -C10 烷氧羰基組成之群。
如本文所用之術語「磺醯基」涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之「經取代之磺醯基」涵蓋具有結構之基團，包括(但不限於)烷基磺醯基及芳基磺醯基。
如本文所用之術語「硫羰基」意謂氧原子經硫置換之羰基。
各R係獨立地選自氫、-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基、胺基及側氧基。
各RN 係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。兩個RN 可與其所連接之C、O、N或S一起形成5至7員環，該環可視情況含有另一雜原子。
本發明化合物可用於抑制或降低HCV活性，尤其抑制或降低HCV之NS5A蛋白的活性。在此等情形中，抑制及降低NS5A蛋白之活性係指相對於細胞或個體未經測試化合物處理之對照實驗，量測到之活性程度較低。在特定態樣中，所量測活性之抑制或降低為至少10%降低或抑制。熟習此項技術者將瞭解所量測活性降低或抑制至少20%、50%、75%、90%或100%(或其間任何數值)對於特定應用可為較佳的。
在第一態樣中，提供式I化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2 )n -C(O)-(CR2 )p -、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -S(O)k -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-S(O)k -N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-O-(CR2 )p -，及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1 為CH2 、NH、O或S，Y1 、Y2 及Z1 各獨立地為CH或N，X2 為NH、O或S，V為-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2 )a -N(RN )-(CH2 )b -或-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時係各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN 係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為、中之任一者；B係選自由以下組成之群：單鍵、參鍵、、及，其中各W係獨立地選自由環烯基、芳基及雜芳基組成之群，限制條件為參鍵與W不在雜原子處連接；Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc 、Rd 、Re 及Rf 可視情況經C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基及4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 ，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2 -組成之群，各R4 、R5 及R7 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7 與R8 視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
本發明化合物包括I之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第一態樣之第一實施例中，各W係獨立地視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且若W不為芳族，則其視情況經側氧基取代。
在第二實施例中，各W係獨立地視情況經由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群中之一者取代。
在第三實施例中，B係選自由以下組成之群：參鍵、
其中；為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；各r獨立地為0、1、2、3或4；且各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基。
在第四實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基獨立地視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第五實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、
，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子，且RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第六實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、
，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且苯基殘基視情況包括1或2個其他氮作為雜原子，限制條件為苯基殘基上具有總共不超過2個氮。
在第七實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
在第八實施例中，化合物具有式II：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -、-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )-C(O)-O-(CR2 )p -及選自由、、
組成之群的雜芳基；且B、Y、Y'、Z、Z'、Rc 、Rd 、Re 及Rf 係如關於式I所定義。
本發明化合物包括II之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第九實施例中，化合物具有式II，且A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
在第十實施例中，化合物具有式II，且Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由氫、C1 至C8 烷基及C1 至C8 雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十一實施例中，化合物具有式II，且Rc 與Rd 或Re 與Rf 中之一者或兩者視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十二實施例中，Rc 與Rd 聯接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第十三實施例中，化合物具有式II，且Re 與Rf 聯接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN 係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第二態樣中，提供式III化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)-N(RN )-(CR2 )p -；各視情況獨立地包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括III之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN)-(CR2 )p -。
在第二態樣之第二實施例中，化合物具有式IIIa
在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第三態樣中，揭示式IV化合物：
A係選自由以下組成之群：單鍵、、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p 及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括IV之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明第三態樣之第一實施例中，A為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第三態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa：
在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第四態樣中，化合物具有式V：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括V之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第四態樣之第一實施例中，化合物具有式V，且A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式Va ：
在第四態樣之第三實施例中，化合物具有式Vb：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第四態樣之第四實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第四態樣之第五實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'為。
在第四態樣之第六實施例中，化合物具有式Vc：
A係選自由以下組成之群：、
A'為；且X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第四態樣之第七實施例中，化合物具有式V，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、
在第四態樣之第八實施例中，化合物具有式Vd：
A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第五態樣中，化合物具有式VI：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括VI之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第五態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第五態樣之第二實施例中，化合物具有式VIa：
在第五態樣之第三實施例中，化合物具有式VIb：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第六態樣中，化合物具有式VII：
其中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；各視情況獨立地包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括VII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第六態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第六態樣之第二實施例中，化合物具有式VIIa：
在第六態樣之第三實施例中，化合物具有式VIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第七態樣中，化合物具有式VIII：
A'係選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2或3。
本發明化合物包括VIII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第七態樣之第一實施例中，化合物具有式VIII，其中A'為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第七態樣之第二實施例中，化合物具有式VIIIa：
在第七態樣之第三實施例中，化合物具有式VIIIb：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第八態樣中，化合物具有式IX：
各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
本發明化合物包括IX之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第八態樣之第一實施例中，化合物具有式IXa：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第九態樣中，化合物具有式X：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
本發明化合物包括X之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第九態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第九態樣之第二實施例中，化合物具有式Xa：
在第九態樣之第三實施例中，化合物具有式Xb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第九態樣之第四實施例中，化合物具有式X，其中：A係選自由以下組成之群：、
A'為。
在第九態樣之第五實施例中，化合物具有式Xc：其中：A係選自由以下組成之群：、
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第九態樣之第六實施例中，化合物具有式Xd：其中：r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
在第九態樣之第七實施例中，化合物具有式Xe：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十態樣中，化合物具有式XI：
其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：、。
本發明化合物包括XI之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十態樣之第一實施例中，化合物具有式XIa：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十一態樣中，化合物具有式XII：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各r獨立地為0、1、2或3。
本發明化合物包括XII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十一態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第十一態樣之第二實施例中，化合物具有式XIIa：
在第十一態樣之第三實施例中，化合物具有式XIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十二態樣中，化合物具有式XIII：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -及-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基：且各r獨立地為0、1、2或3。
本發明化合物包括XIII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十二態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
在第十二態樣之第二實施例中，化合物具有式XIIIa：
在第十二態樣之第三實施例中，化合物具有式XIIIb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十三態樣中，化合物具有式XIV：
其中：A係選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2 )n -O-(CR2 )p -、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -及-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；且r'為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括XIV之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十三態樣之第一實施例中，A為單鍵、、-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -或-(CR2 )n -N(RN )C(O)-(CR2 )p -。
在第十三態樣之第二實施例中，化合物具有式XIVa：
在第十三態樣之第三實施例中，化合物具有式XIVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十三態樣之第四實施例中，化合物具有XIVc：
在第十三態樣之第五實施例中，化合物具有式XIVd：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十三態樣之第六實施例中，化合物具有式XIVe：
在第十三態樣之第七實施例中，化合物具有式XIVf：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十四態樣中，化合物具有式XV：
A係選自由以下組成之群：、、
各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2或3。
本發明化合物包括XV之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十四態樣之第二實施例中，化合物具有式XVb：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十四態樣之第三實施例中，化合物具有式XVc：
在第十四態樣之第四實施例中，化合物具有式XVd：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第十四態樣之第五實施例中，化合物具有式XVe：
在第十四態樣之第六實施例中，化合物具有式XVf：
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第十五態樣中，在第二至第十四態樣中之任一者的任何化合物中，Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由氫、C1 至C8 烷基及C1 至C8 雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re 與Rf 視情況聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十五態樣之第一實施例中，Rc 與Rd 或Re 與Rf 中之一者聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第十五態樣之第二實施例中，Rc 與Rd 及Re 與Rf 兩者皆聯接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在本發明之第十六態樣中，若在第二至第十五態樣中任一態樣中存在，則各Ra 獨立地為-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 或-F。
在本發明之第十七態樣中，若在任一先前態樣之任何化合物中存在，則Y及Y'中之一者為N。
在第十七態樣之第一實施例中，Y及Y'在存在時皆為N。
在本發明之第十八態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各為1-3個胺基酸。
在第十八態樣之第一實施例中，胺基酸為D構型。
在第十八態樣之第二實施例中，Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 組成之群。
在第十八態樣之第三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(O)-R81 。
在第十八態樣之第十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-R81 。
在第十八態樣之第十三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(O)-O-R81 。
在第十八態樣之第十四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-O-R81 。
在第十八態樣之第十五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十八實施例中，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第十九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
在第十八態樣之第二十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -R8 ，其中R7 與R8 一起形成4至7員環。
在本發明之第十九態樣中，化合物具有式XVI：
其中：B'係選自由以下組成之群：及，其中B'視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括XVI之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第十九態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
在本發明之第二十態樣中，化合物具有式XVII：
B'為，其視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括XVII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二十態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
在本發明之第二十一態樣中，化合物具有式XVIII：
B'係選自由以下組成之群：及，其中B'視情況經介於1與4個之間的Ra 取代；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括XVIII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二十一態樣之第一實施例中，各Ra 在存在時係獨立地選自由-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 及-F組成之群。
一般合成
如下文概述之各種合成程序中所說明，藉由多種合成技術來製備本發明化合物。一般而言，中心骨架核之合成採用交叉偶合技術，諸如用於連接碳-碳鍵的薗頭(Sonogashira)、鈴木-宮浦(Suzuki-Miayura)或斯蒂爾(Stille)偶合。對於經由碳-氮鍵連接之骨架核，其合成通常利用親核芳族取代反應、布赫瓦爾德交叉偶合(Buchwald cross coupling)及Ma交叉偶合反應(Ma cross coupling reaction)。核任一端之官能基(通常為胺基及羧基)一般經正交保護以允許在需要時選擇性進行進一步操作。
本申請案全文中使用以下縮寫：ACN　乙腈aq　水溶液Bn　苯甲基BnOH　苯甲醇Boc　第三丁氧羰基DCE　二氯乙烷DCM　二氯甲烷DIEA(DIPEA)　二異丙基乙胺DMA　N,N -二甲基乙醯胺DME　1,2-二甲氧基乙烷DMF　N,N -二甲基甲醯胺DMSO　二甲亞碸DMTMM　氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓DPPA　二苯基磷醯基疊氮化物DTT　二硫蘇糖醇EDC　乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EDCl　1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽EDTA　乙二胺四乙酸ESI　電噴霧電離Et3 N,TEA　三乙胺EtOAc,EtAc　乙酸乙酯EtOH　乙醇g　公克h　小時HBTU　六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基HOBt　1-羥基苯并三唑IC50 　引起所量測活性50%降低之抑制劑濃度LAH　氫化鋰鋁LDA　二異丙基胺基鋰LCMS　液相層析質譜MeI　碘代甲烷MeOH　甲醇min　分鐘mmol　毫莫耳NMM　4-甲基嗎啉NMP　N-甲基吡咯啶酮PG　保護基PTT　苯基三甲基三溴化物Py　吡啶rt　室溫TEA　三乙胺Tf　三氟甲烷磺酸鹽TFA　三氟乙酸TFAA　三氟乙酸酐THF　四氫呋喃TLC　薄層層析
下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)之商業來源獲得。在Bruker 400 MHz或500 MHz NMR質譜儀上記錄1H-NMR光譜。有效峰以以下順序製表：多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)、以赫茲(Hz)計之偶合常數及質子數。在Hewlett-Packard 1100 MSD電噴霧質譜儀上使用HP1 100 HPLC用於樣本傳遞來進行電噴霧電離(ESI)質譜分析。質譜結果以質量與電荷之比率形式，繼之以各離子相對豐度(括號中)或含有最常見原子同位素之M+H(或如所述M-H)離子之單獨m/z值報導。在所有情形下，同位素圖譜與預期化學式相對應。通常，將分析物以0.1 mg/mL溶解於甲醇中，且5 μL與傳遞溶劑一起灌注至自100至1500道爾頓(dalton)掃描之質譜儀中。所有化合物可使用乙腈/水梯度(10%-90%)(含0.1%甲酸的水中之乙腈)作為傳遞溶劑以正ESI模式分析。下文提供之化合物亦可使用乙腈/水中之2 mMNH4 OAc作為傳遞溶劑以負ESI模式分析。使用裝備有對掌性HLPC管柱(ChiralPak AD,4.6 mm×150 mm)且使用5:95異丙醇-己烷作為移動相進行同溶劑溶離的Hewlett-Packard Series 1050系統測定對映異構純度。
使用來自Cambridge Soft Inc之ChemDraw程式命名化合物。
實例1
流程1-1描繪含有芳基-炔基部分之骨架的一般合成。出於說明之目的，使用經取代苯環代表芳基。可藉由以下所報導程序製備苯基咪唑中間物A-1 。當A-1 (具有4-溴取代基)與三甲基矽烷基乙炔在鈀催化劑(通常為Pd(PPh3 )2 Cl2 )、CuI及諸如三乙胺之鹼存在下反應時，形成經三甲基矽烷基乙炔基取代之中間物，其在甲醇中以K2 CO3 處理後獲得化合物A-2 。
在類似薗頭條件下，化合物A-2 與A-1 反應獲得交叉偶合產物B-5 。藉由以經不同保護之類似物A-1' 為起始物質，獲得化合物B-6 。以類似方式，乙炔中間物A-2 與A-3 、A-4 或A-5 偶合分別產生交叉偶合產物B-1 、B-2 或B-3 。二乙炔A-6 在鹵化物A-5 的兩個分子之間與其交叉偶合產生化合物B-4 。
實例2
流程2-1說明藉由利用多種官能基操作來製備化合物。此處，骨架B-1 用作實例。以經適當保護之B-1 作為起始物質，可同時移除氮保護基P 及P' 獲得B-1a 。當在標準肽偶合條件(諸如HATU、惠寧鹼(Hunig's base))下以經適當保護之胺基酸處理B-1a 時，獲得雙重偶合產物B-1b 。P 基團通常係指諸如-Boc、Cbz、Troc等之保護基，P 亦可表示將不移除之其他烷基、醯基、烷氧羰基、烷基胺基羰基。當P 表示一種可移除保護基時，將其移除以釋放胺基，以供進一步衍生成B-1c 。封端基團之定義為P 及P' 。
在B-1 轉變為B-1d 時，可選擇性移除保護基P 及P' 以釋放B-1 中兩個胺基中之一者。熟習此項技術者將理解可脫除P' 基團，同時保留P 基團獲得諸如B-1d 之替代形式。B-1d 之游離胺基與另一適當官能化胺基酸偶合獲得B-1e 。當重複此選擇性脫除保護基及官能化之方法時，獲得化合物B-1f 。B-1f 中新引入之胺基酸可與分子左側上的殘基相同或可與其不同。自B-1f 可合成具有不同官能化尾端之多種化合物(具有通式B-1g )。
實例3
使用基於L-脯胺酸之結構作為實例的流程3-1描述若干關鍵咪唑中間物之合成，該等中間物在本發明中用於建構各種更高級中間物。市售L-脯胺醛藉由在氫氧化銨存在下與乙二醛反應轉化成咪唑A-24 。
最佳經2步驟工序實現選擇性單鹵化(溴化或碘化)，亦即非選擇性二鹵化，隨後選擇性移除兩個鹵素原子中之一者，獲得A-26 。
為了便於進一步官能化，咪唑部分較佳經SEM或其他保護基保護。保護過程產生保護基之區位異構體混合物。然而，該混合物一般不影響中間物進一步反應之反應性，且在移除保護基後將變為一種化合物。
使用碘咪唑或溴咪唑中間物A-27 ，在所示條件下或使用已知促進類似轉變之條件轉化為相應硼酸酯A-28 。當同一中間物A-27 經受薗頭偶合條件時，在隨後以鹼處理後獲得乙炔化合物A-28 。
流程1-1中說明使用該中間物作為合成芳基咪唑中間物(諸如A-1 及B-3 )的替代方式。如以下流程中所示，可以許多其他方式來使用此等通用建構嵌段。
實例4-合成式Vd化合物
根據以下流程製備具有結構Vd(i)之式Vd化合物：
合成中間物8
步驟a. 參看流程4-1，向N-Boc-L脯胺醛(4 )(20.0 g，0.10 mol)於MeOH(200 mL)中之溶液中添加乙二醛(20.0 g，0.34 mol)及NH4 OH(68.0 g，1.90 mol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除有機溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1:1(v /v ))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之5 (10.7 g，45%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.96-2.12(m,3H),2.91-2.92(m,1H),3.38(m,2H),4.93(d,1H,J =7.0Hz),6.96(s,2H)ppm。LC-MS(ESI):m /z 238.2(M+H)+ 。
步驟b. 在0℃下,向(S )-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5 )(10.0 g，42.2 mmol)於DCM(300 mL)中之溶液中緩慢添加NIS(19.0 g，84.4 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時。移除有機溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3:1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之6 (18.2 g，88%產率)。LC-MS(ESI):m/z 490(M+H)+ 。
步驟c. 向(S )-2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6 )(18.0 g，36.8 mmol)於800 mL EtOH/H2 O(v/v =30: 70)溶液中之懸浮液中添加Na2 SO3 (39.4 g，312.9 mmol)。使反應物回流17小時。在減壓下蒸發EtOH，且以EtOAc稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥，且接著濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3：1(v/v ))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之(S )-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7 )(10.5 g，80%產率)。1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ1.16(s,5H),1.38(s,4H),1.80-1.91(m,3H),2.08-2.18(m,1H),3.30-3.46(m,2H),4.66-4.76(m,1H),7.16(d,1H,J =14Hz),12.04-12.09(m,1H) ppm；LC-MS(ESI):m/z 計算值364.0(M+H)+ 。
步驟d. 向(S )-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7 )(10.5 g，28.9 mmol)於DCM(500 mL)中之溶液中添加TsCl(8.30 g，43.4 mmol)、Et3 N(8.76 g，86.8 mmol)及DMAP(0.35 g，2.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。以水處理殘餘物，且以EtOAc(3×400 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥，過濾且濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5:1(v /v ))及再結晶純化獲得呈白色固體狀之8 (10.0 g，67%產率)。LC-MS(ESI):m /z 518(M+H)+ 。
合成中間物14
步驟a. 參看流程4-2，向9 (115 g，0.58 mol)於HOAc(200 mL)中之溶液中緩慢添加Br2 (92.0 g，0.58 mol)，在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且以水處理殘餘物，且以EtOAc(3×400 mL)萃取。以飽和NaHCO3 洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮獲得粗產物，其藉由自PE/EtOAc(10/1(v /v ))混合物中再結晶純化獲得呈白色固體狀之10 (128 g，80%產率)。
步驟b. 向10 (120 g，0.43 mol)於CH3 CN(300 mL)中之溶液中添加(S)-Boc-Pro-OH(97.0 g，0.45 mol)及Et3 N(130 g，1.29 mol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物獲得11 。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟c. 向11 (159 g，0.39 mol)於二甲苯(250 mL)中之溶液中添加NH4 OAc(300 g，3.90 mol)，在140℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之12 (105 g，70%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.48(s,9H),1.96(m,1H),2.16(m,2H),3.01(m,1H),3.42(m,2H),4.96(d,1H,J =5.5Hz),7.22(s,1H),7.46-7.55(m,4H) ppm；LC-MS(ESI):m/z 392(M+H)+ 。
步驟d. 向12 (10.0 g，25.5 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中添加PPh3 (1.34 g，5.11 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.79 g，2.56 mmol)、CuI(0.24 g，1.28 mmol)、DIPEA(7.75 g，76.8 mmol)及TMS-乙炔(5.02 g，51.2 mmol)，使混合物在氬氣下回流隔夜。在減壓下移除有機溶劑，且以水處理殘餘物，以EtOAc(2×100 mL)萃取，乾燥經合併有機相，過濾且在真空中濃縮獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1(v/v ))純化獲得呈黃色固體狀之13 (5.80 g，55%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ0.21(s,9H),1.49(s,9H),1.97(m,1H),2.16(m,2H),2.40(brs,1H),3.41(m,2H),4.98(d,1H,J =7.0Hz),6.78(s,1H),7.61-8.01(m,4H) ppm；C23 H31 N3 O2 Si之LC-MS(ESI):m/ z計算值409.22，實驗值410.3(M+H)+ 。
步驟e. 向13 (5.80 g，14.1 mmol)於THF(100 mL)及MeOH(100 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.85 g，42.4 mmol)，在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40:1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之14 (3.80 g，80%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.49(s,9H),1.97(m,1H),2.15(m,2H),3.01(brs,1H),3.40(m,2H),4.96(d,1H,J =5.0Hz),7.24(s,1H),7.47-7.52(m,4H) ppm。
合成中間物14a
仍參看流程4-2，向13 (14 g，34.0 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加50 mL 4 N HCl/二噁烷，且在室溫下攪拌2.0小時。將混合物濃縮至乾燥獲得黃色固體，其直接用於下一步驟中。
向150 mL DCM中之13 的鹽酸鹽中添加吡啶(8.2 mL，102 mmol)。混合物變得澄清後，逐滴添加TrocCl(7.1 mL，68 mmol)且攪拌2.0小時。將反應混合物轉移至分液漏斗中且以H2 O及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮獲得呈黃色固體狀之經Troc保護之化合物(20 g)。C24 H25 Cl6 N3 O4 Si之LC-MS(ESI):m/ z計算值658.97，實驗值659.7(M+H)+ ，滯留時間：2.57 min，且C21 H24 Cl3 N3 O2 Si之[M+H]+ 計算值485.07，實驗值485.9，滯留時間：1.71min。
將自上文獲得之化合物(500 mg，1.22 mmol)溶解於30 mL THF/MeOH(1/1(v /v ))中，添加K2 CO3 (506 mg，3.66 mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時，且接著濃縮至乾燥。在H2 O與乙酸乙酯之間分配殘餘物。以鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得14a (320 mg，產率64%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ1.91-2.10(m,4H),2.22-2.28(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.65-3.70(m,1H),4.03(s,1H),4.71(s,2H),4.87-5.02(m,1H),7.40-7.75(m,5H)ppm。LC-MS(ESI):m/z (M+H)+ 412。
合成化合物15
步驟a. 參看流程4-3，向8 (1.0 g，1.93 mmol)及14 (0.65 g，1.93 mmol)於10 mL DMF中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.22 g，0.19 mmol)、Et3 N(0.78 g，7.74 mmol)，在微波設備(氬氣氛圍)中在120℃下攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，添加H2 O。以EtOAc(2×100 mL)萃取混合物，且以H2 O及鹽水洗滌經合併有機相。接著有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮獲得殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之15 (0.7 g，50%產率)。C39 H46 N6 O6 S之LC-MS(ESI)：m/z 計算值726.32，實驗值727.3(M+H)+ 。
步驟b. 向15 (0.70 g，0.96 mmol)於4 mL二噁烷中之溶液中添加4 N HCl/二噁烷(2.0 mL，8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮獲得殘餘物，其藉由飽和NaHCO3 中和且接著以DCM(4×50 mL)萃取。乾燥經合併有機相，過濾且在真空中濃縮獲得呈黃色固體狀之16 (0.50 g，92%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C22 H24 N6 372.21之LC-MS(ESI): m/z計算值372.21，實驗值373.2(M+H)+ 。
步驟c. 向16 (100 mg，0.19 mmol)於10 mL DMF中之溶液中添加(R )-2-(甲氧羰基胺基)-2-苯基乙酸(89 mg，0.43 mmol)及HATU(161 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著濃縮以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40:1)純化所獲得之殘餘物得到呈黃色固體狀之17 (80 mg，60%產率)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.91-2.23(m,7H),2.86-2.91(m,2H),3.18-3.23(m,2H),3.65-3.75(s+m,8H),5.22-5.30(m,2H),5.32(t,2H,J =7.0Hz),6.06-6.07(m,2H),7.24(s,1H),7.39-7.52(m,12H),7.62-7.68(m,2H)ppm；C42 H42 N8 O6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值754.32，實驗值755.0(M+H)+ ；HPLC顯示>90%純度。滯留時間=13.31 min 214 nm(偵測波長)。
合成化合物18
向來自流程4-3之化合物16 (0.10 g，0.27 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加N-Boc-D-Phg-OH(0.16 g，0.65 mmol)。數分鐘後，添加HATU(0.25 g，0.65 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40:1)純化所獲得之殘餘物得到呈黃色固體狀之18 (0.14 g，60%產率)。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ1.46(2s,18H),1.98-2.18(m,6H),2.38-2.48(m,2H),4.02-4.08(m,2H),5.22-5.32(m,2H),5.46(d,2H,J =5.0Hz),7.12-7.48(m,1H),7.40-7.45(m,10H),7.66-7.70(m,2H),7.84-7.85(m,2H),7.92(s,1H)ppm；C48 H54 N8 O6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值838.42，實驗值839.5(M+H)+ ；HPLC顯示>97%純度。滯留時間=16.62 min 214 nm(偵測波長)。
製備化合物19
向化合物18 (0.20 g，0.24 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二噁烷(1.00 mL，4.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在減壓下濃縮。藉由添加飽和NaHCO3 中和殘餘物，且接著以DCM(4×50 mL)萃取。乾燥經合併有機相，過濾且在真空中濃縮獲得游離胺。將游離胺溶解於DCM(6 mL)中。使溶液冷卻至0℃，且添加嗎啉羰基氯(0.07 g，0.48 mmol)。攪拌溶液0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，且相繼由矽膠管柱層析(DCM/己烷/MeOH=20/20/1(v/v/v ))及製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得呈白色固體狀之經脫除保護基之化合物(40 mg，20%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.92-2.12(m,8H),2.56-2.68(m,2H),3.27-3.43(m,10H),3.58-3.66(m,8H),3.90(t,2H,J =7.5Hz),5.31-5.38(m,2H),5.46-5.53(m,2H),6.74(brs,1H),7.21(brs,1H),7.22-7.27(m,2H),7.38-7.47(m,11H),7.67(d,2H,J =8.0Hz)ppm；C48 H52 N10 O6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值864.41，實驗值865.3(M+H)+ ；HPLC顯示>98%純度。滯留時間=13.63 min 214nm(偵測波長)。
製備化合物74
參看流程4-4，在室溫下攪拌4' (11.0 g，21.3 mmol)、3' (12.0 g，21.3 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.5 g，2.1 mmol)及CuI(2.0 g，1.05 mmol)、DIPA(8 mL，63.0 mmol)於300 mL THF中之混合物2小時，且接著濃縮。在H2 O與DCM之間分配溶液，且以H2 O(3×15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌有機層，且接著經無水Na2 SO4 乾燥，且過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物獲得5' (12.0 g，68%產率)。C37 H39 Cl3 N6 O6 S之LC-MS(ESI):m/z 計算值800.17，實驗值801.9(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程4-5，將化合物5' (1.1 g，1.37 mmo1)溶解於5 mL二噁烷中。添加4NHCl/二噁烷(5mL)且在室溫下攪拌3小時。移除溶劑且以EtOAc洗滌殘餘物。接著過濾殘餘物，且在真空中乾燥獲得6' (750 mg，95%產率)，其直接用於下一步驟中。
步驟b. 向6' (150 mg，0.23 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DIPEA(0.3 mL，1.15 mmol)，隨後添加N-Moc-D-Phg-OH(58 mg，0.27 mmol)及HATU(100 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著在H2 O與DCM之間分配。以H2 O(4×2 mL)相繼洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮獲得粗殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物獲得7' (100 mg，59%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.65-1.95(m,4H),2.05-2.23(m,4H),3.01-3.06(m,1H),3.15-3.23(m,1H),3.61-3.78(s+m,7H),4.79-4.82(m,2H),5.03-5.42(m,3H),6.01(d,1H),7.21-7.71(m,14H) ppm；C35 H34 Cl3 N7 O5 之LC-MS(ESI):m/z 計算值737.17，實驗值737.8。
向7' (400 mg，0.54 mmol)於6 mL HOAc中之溶液中添加Zn粉(100 mg，2.2 mmol)，將混合物加熱至50℃，且攪拌4小時，接著在真空中濃縮，將殘餘物溶解於THF中且以NaHCO3水溶液中和直至pH=8，以5% NaHCO3 、NaCl飽和溶液洗滌水層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮獲得8' (240 mg，64%產率)。C32 H33 N7 O3 之LC-MS(ESI):m/z 計算值563.26，實驗值564.1(M+H)+ 。
參看流程4-6，在室溫下向8' (90 mg，0.16 mmol)於4 mL DMF中之溶液中添加Et3 N(0.11 mL，0.8 mmol)，隨後添加N,N-二甲基-D-Phg-OH(34 mg，0.19 mmol)及HATU(72 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著在H2 O與DCM之間分配。以H2 O(4×2 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析及製備型HPLC純化殘餘物獲得化合物74 (24 mg，21%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.90-2.00(m,6H),2.22-2.35(s+m,7H),2.95-3.01(m,2H),3.21(m,1H),3.45(m,1H),3.65-3.91(s+m,5H),4.01(s,1H),5.19-5.23(m,2H),5.41-5.43(m,1H),6.08(brs,1H),7.22-7.70(m,16H),10.53(brs,1H) ppm；C42 H44 N8 O4 之LC-MS(ESI)：m/z 計算值724.35,實驗值725.0[M+H]+ ；HPLC顯示100%純度。滯留時間=11.37 min 214nm及254 nm(偵測波長)。
使用與製備74 類似之程序製備分子之炔基-苯基部分經炔基-苯基-苯基子結構(諸如在式VIIb化合物中)、炔基-苯基-苯并咪唑基結構(諸如式Vc及Vd化合物)或炔基-(1,5)-萘基結構置換之類似化合物。
實例5-合成式IVb化合物
步驟a. 參看流程5-1，經30分鐘向1 (18.8 g，137 mmol)及NaOAc(12.7 g，155 mmol)於AcOH(70 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加AcOH(40 mL)中之ICl(25.0 g，155 mmol)。在50℃下加熱混合物30分鐘，且在室溫下再攪拌30分鐘。在劇烈攪拌下將反應混合物緩慢傾入H2 O(150 mL)中，且繼續攪拌17小時。藉由過濾收集所得沈澱物，以水(100 mL)洗滌，在真空下乾燥獲得呈紅色粉末狀之2 (35 g，95%產率)。LC-MS(ESI)m/z 264.9(M+H)+ 。
步驟b. 在室溫下，經30分鐘向SnCl2 (78.0 g，346 mmol)於濃HCl(150 mL)中之經攪拌溶液中分三份添加2 (25.4 g，92.0 mmol)。在70℃下加熱反應混合物1小時，且接著在0℃下攪拌隔夜。以H2 O(150 mL)處理混合物，且攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物，且在真空下乾燥獲得呈灰色固體狀之3 (17 g，81%產率)。LC-MS(ESI)m/z 235.0(M+H)+ 。
步驟c. 在室溫下露天攪拌3 (1.05 g，4.4 mmol)、(S )-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4 )(1.01 g，4.4 mmol)及碘(0.11 g，0.44 mmol)於AcOH(5 mL)中之混合物隔夜，接著以NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc(3×100 mL)萃取。有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=4/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之5 (500 mg，30%產率)。LC-MS(ESI)m/z 414.1(M+H)+ 。
步驟d. 在40℃下攪拌5 (630 mg，1.53 mmol)、6 (520 mg，1.53 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (56 mg，0.080 mmol)及CuI(8 mg，0.04 mmol)、P(t -Bu)3 (1.1 mL，0.31 mmol)、哌啶(1.05 mL，4.60 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物12小時。在H2 O與EtOAc之間分配反應混合物。以H2 O(4×50 mL)及鹽水(15 mL)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=50/1(v/v ))純化殘餘物獲得呈淺黃色固體狀之7 (550 mg，50%產率)。LC-MS(ESI)m/z 623.3(M+H)+ 。
向7 (200 mg，0.32 mmol)於二噁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加4N HCl/二噁烷(3 mL)，且在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中移除溶劑獲得8 (220 mg)，其直接用於下一步驟中。
向8 (220 mg，0.320 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加Et3 N(0.34 mL，3.2 mmol)，隨後添加N -甲氧羰基-L-Val-OH(140 mg，0.800 mmol)及HATU(306 mg，0.800 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在H2 O與DCM之間分配溶液。相繼以H2 O及鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈白色粉末狀之目標分子104 (40 mg，28%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.80-7.10(m,8H),5.51-5.49(m,2H),5.42-5.40(m,1H),5.26-5.25(m,1H),4.36-4.34(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.77-3.75(m,2H),3.71-3.70(m,6H),2.98(s,2H),2.50-2.00(m,9H),0.89(s,12H) ppm；LC-MS(ESI)m/z 737.4(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程5-2，在室溫下攪拌化合物17 (667 mg，2.4 mmol)、(R )-N-Boc-硫代嗎啉-3-甲酸(594 mg，2.4 mmol)及Et3 N(486 mg，4.8 mmol)於EtOAc(20 mL)中之混合物2小時。隨後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物19 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 466.0(M+Na)+ 。
步驟b. 使自上文反應獲得之化合物19 與NH4 OAc(1.85 g，24 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物回流隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物20 (856 mg，84%產率)。LCMS(ESI):m/z 424.1(M+H)+ 。
步驟c. 向化合物20 (361 mg，0.85 mmol)、化合物21 (290 mg，0.93 mmol)、CuI(16 mg，0.085 mmol)、P(t -Bu)3 (35 mg，0.17 mmol)及哌啶(289 mg，3.4 mmol)於5 mL DMF中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (60 mg，0.085 mmol)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌隔夜後，將反應混合物傾入H2 O(100 mL)中，且所得懸浮液以EtOAc萃取若干次(20 mL×3)。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之化合物22 (95 mg，17%產率)。LC-MS(ESI):m/z 655.3(M+H)+ 。
步驟d. 在室溫下攪拌化合物22 (80 mg，0.12 mmol)於二噁烷中之4 N HCl(3 mL)中之混合物若干小時。濃縮混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即使用。LC-MS(ESI):m /z 455.2(M+H)+ 。
步驟e. 隨後，將HCl鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所得混合物中相繼添加DIPEA(155 mg，1.2 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(44 mg，0.25 mmol)及HATU(127 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物緩慢添加至水(20 mL)中。過濾所得懸浮液，且藉由製備型HPLC純化固體，獲得化合物23 。LC-MS(ESI):m /z 769.3(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程5-3，在-78℃下，向化合物24 (2.45 g，6.3 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中緩慢添加Et2 O中之2.0 Mi -PrMgCl(3.2 mL)。在-78℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(779 mg，7.6 mmol)。隨後，使混合物緩慢升溫至室溫，且以EtOAc(100 mL)稀釋。以H2 O(20 mL×3)洗滌混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物25 (1.25 g，65%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz):δ7.56(d,1H,J =10.0 Hz),7.16(d,1H,J =10.5 Hz),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.61(s,3H)ppm；LC-MS(ESI):m/z 307.0(M+H)+ 。
步驟b. 在0℃下，向化合物25 (1.0 g，3.3 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中緩慢添加DCM中之4 N BBr3 (4.9 mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由添加H2 O(20 mL)中止反應。分離有機層且以無水MgSO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物26 (800 mg，88%產率)。1 H NMR(DMSO,500 MHz):δ12.52(s,1H),9.96(s,1H),7.30(d,1H,J =8.5 Hz),7.19(d,1H,J =9.0 Hz),2.62(s,3H)ppm；LC-MS(ESI):m/z 278.9(M+H)+ 。
步驟c. 在室溫下，向化合物26 (800 mg，2.9 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.0 g，29 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.9 g，11.5 mmol)及KI(1.4 g，8.7 mmol)。回流12小時後，經CELITETM 545過濾反應混合物且濾餅以EtOAc洗滌若干次(100 mL×3)。以鹽水洗滌濾液，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物27 (651 mg，57%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz):δ7.57(d,1H,J =8.0 Hz),7.21(d,1H,J =8.0 Hz),4.28(t,2H,J =5.0 Hz),4.19(t,2H,J =4.0 Hz),3.80(t,2H,J =5.0 Hz),3.63(t,2H,J =4.5 Hz),3.47(s,3H),3.35(s,3H),2.65(s,3H) ppm；LC-MS(ESI):m/z 395.0(M+H)+ 。
步 驟d .在室溫下,向化合物27 (210 mg,0.53 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加Br2 (85 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物28 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 472.9(M+H)+ 。
步驟e .在室溫下，攪拌自上文反應獲得之化合物28 、N-Boc-L-Pro-OH(114 mg，0.53 mmol)及Et3 N(162 mg，1.6 mmol)於EtOAc(5 mL)中之混合物2小時。隨後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物29 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 608.1(M+H)+ 。
步驟f .在110℃下，攪拌自上文反應獲得之化合物29 與NH4 OAc(409 mg，5.3 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物30 (110 mg，35%產率，自化合物27 經3個步驟)。LC-MS(ESI):m/z 588.1(M+H)+ 。
步驟g. 在N2 氛圍下在80℃下，攪拌化合物21 (63 mg，0.20 mmol)、化合物30 (110 mg，0.19 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (13 mg，0.019 mmol)、CuI(3.6 mg，0.019 mmol)、P(t -Bu)3 (7.7 mg，0.038 mmol)及哌啶(77 mg，0.9 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物隔夜。隨後，以H2 O(50 mL)稀釋反應混合物，且水層以DCM萃取若干次(20 mL×3)。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/丙酮=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物31 (67 mg，46%產率)。LC-MS(ESI):m/z 771.4(M+H)+ 。
步驟h. 在室溫下，攪拌化合物31 (60 mg，0.08 mmol)於4 N HCl/二噁烷(3 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 571.3(M+H)+ 。
步驟i. 向HCl鹽於DMF(3 mL)中之混合物中添加DIPEA(103 mg，0.8 mmol)，隨後添加N-Moc-L-Val-OH(35 mg，0.2 mmol)及HATU(76 mg，0.2 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物傾入水中。藉由過濾收集固體，且藉由製備型HPLC純化獲得化合物32 。LC-MS(ESI):m/z 885.4(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程5-4，在0℃下，向化合物33 (20 g，0.11 mol)於DCM(1000 mL)中之溶液中添加無水AlCl3 (16 g，0.12 mol)，隨後添加2-氯乙醯氯(12.4 g，0.11 mol)。在0℃下攪拌1小時後，藉由添加H2 O(400 mL)中止反應，且所得混合物以DCM萃取若干次(50 mL×3)。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且相繼藉由矽膠管柱層析及自石油醚/EtOAc(9/1(v /v ))中再結晶純化殘餘物獲得化合物34 (20 g，70%產率)。LC-MS(ESI):m/z 261.0(M+H)+ 。步驟b. 在室溫下，向化合物34 (18.2 g，70 mmol)於DCM(500 mL)中之溶液中添加N-Boc-L-Pro-OH(15.1 g，70 mmol)，隨後添加Et3 N(77.9 mL，77 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物35 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 440.1(M+H)+ 。步驟c. 在110℃下，攪拌自上文反應獲得之化合物35與NH4 OAc(54 g，0.7 mmol)於甲苯(350 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物36 (17.6 g，60%產率，自化合物34 經2個步驟)。LC-MS(ESI):m/z 420.1(M+H)+ 。步驟d. 在N2 氛圍下，向化合物21 (342 mg，1.1 mmol)、化合物36 (420 mg，1.0 mmol)、CuI(19 mg，0.1 mmol)、參(2-甲氧基苯基)膦(70 mg，0.2 mmol)及哌啶(255 mg，3.0 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (22 mg，0.10 mmol)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌隔夜後，將反應混合物傾入冰H2 O(50 mL)中。收集固體，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(v /v ))純化獲得呈灰白色固體狀之化合物37 (220 mg，34%產率)。LC-MS(ESI):m/z 651.4(M+H)+ 。步驟e. 在室溫下，攪拌化合物37 (120 mg，0.18 mmol)於4 N HCl/二噁烷(4 mL)中之混合物3小時。隨後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 451.3(M+H)+ 。步驟f. 向DMF中之HCl鹽(2 mL)中添加DIPEA(233 mg，1.8 mmol)，隨後添加N-Moc-L-Val-OH(70 mg，0.4 mmol)及HATU(152 mg，0.4 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，將反應混合物緩慢添加至水中。藉由過濾收集固體，且藉由製備型HPLC純化獲得化合物38 。LC-MS(ESI):m/z 765.4(M+H)+ 。
實例6-合成式IIIb化合物
合成實例化合物38及49
參看流程6-1，向化合物1 (402 mg，1.19 mmol)之溶液中添加DMF(1 mL)中之2 (390 mg，1.0 mmol)、CuI(4.8 mg，0.025 mmol)、PPh3 (51 mg，0.17 mmol)、DIPA(0.46 ml，3.0 mmmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (36 mg，0.1 mmol)。在Ar氛圍下在微波反應器中將混合物加熱至120℃歷時35分鐘，且接著冷卻至室溫。將混合物傾入H2 O中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得3 (324 mg，50%產率)。C38 H44 N6 O4 之LC-MS(ESI):m/z 計算值648.34，實驗值649.0[M+H]+ 。
參看流程6-2，向3 (400 mg，0.62 mmol)於4 mL二噁烷中之溶液中添加4 mL二噁烷中之4.0 N HCl。在室溫下攪拌反應混合物6小時，且接著在真空中移除揮發性組份。以DCM洗滌殘餘物，過濾獲得呈白色固體狀之4 (HCl鹽)(336 mg，80%產率)。C28 H28 N6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值448.24，實驗值449.1(M+H)+ 。
參看流程6-3，向4 (160 mg，0.24 mmol)及N-Boc-D-Phg-OH(155 mg，0.6 mmol)於10 ml DCM中之混合物中相繼添加DIPEA(0.44 ml，2.40 mmol)、HATU(235 mg，0.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著以水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物38 (300 mg，54%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.44(s,18H),1.92-2.16(m,8H),2.90(m,2H),3.24(m,2H),3.80(t,2H,J =7.5Hz),5.33-5.37(m,4H),5.65(m,2H),7.38-7.71(m,20H)ppm；C58 H58 N8 O6 之LC-MS(ESI):m /z 計算值914.45,實驗值915.1(M+H)+ ,937.2[M+Na]+ ；HPLC顯示>94%純度。滯留時間=17.87 min 214及254 nm(偵測波長)。
步驟a. 參看流程6-4，向38 (160 mg，0.17 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加2 mL二噁烷中之4.0 N HCl。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且接著在真空中移除揮發性組份。殘餘物未經進一步純化直接即用於下一步驟中。
步驟b. 向上述HCl鹽(0.17 mmol)、DIPEA(0.41 ml，1.7 mmol)及環丙烷甲酸(0.056 mL，0.43 mmol)於4 ml DCM中之溶液之混合物中添加HATU(207 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著轉移至分液漏斗中且以H2 O洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈白色固體狀之49 (40 mg，經2個步驟為28%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ0.76-0.78(m,4H),0.94-0.99(m,4H),1.43-1.47(m,2H),1.90-1.92(m,3H),2.04-2.08(m,5H),2.79(m,2H),3.26(m,2H),5.33(d,2H,J =7.0Hz),5.60(d,2H,J =6.0Hz)6.93(m,2H),7.24-7.77(m,20H) ppm；C52 H50 N8 O4 之LC-MS(ESI): m/z計算值850.40，實驗值851.7(M+H)+ ;HPLC顯示>95%純度。滯留時間=15.64 min 214及254 nm(偵測波長)。
合成實例化合物48 及51
根據與先前參考流程6-3至6-4所述由4 合成38 且接著合成49 相同之程序合成48 及51 。
化合物48 ：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.03(d,12H),1.40(s,18H),2.01-2.19(m,8H),2.81(m,2H),3.58(m,2H),3.91(m,1H),4.12(m,2H),5.14(d,2H,J =7.0Hz),5.34(s,2H),7.18(s,2H),7.53-7.76(m,8H)ppm；C48 H62 N8 O6 之LC-MS(ESI):m /z 計算值846.48，實驗值847.3(M+H)+ ；HPLC顯示>96%純度。滯留時間=17.33 min 214 nm(偵測波長)。
化合物51 ：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ0.23-0.89(m,8H),0.98-1.06(m,12H),1.98-2.50(m,13H),3.62(m,2H),4.06-4.42(m,4H),5.49(m,2H),6.82-7.06(m,1H),7.50-7.72(m,8H),8.25(brs,1H),8.63(brs,1H),10.49-10.52(m,2H)ppm；C46 H54 N8 O4 之LC-MS(ESI):m/z 計算值782.43，實驗值783.2(M+H)+ ；HPLC顯示>99%純度。滯留時間=15.17 min 214 nm(偵測波長)。
合成化合物80
參看流程6-5，在室溫下，向4 (40 mg，0.067 mmol)於10 ml DMF中之溶液中添加(R )-2-羥基-2-苯基乙酸(25 mg，0.161 mmol)、HATU(61 mg，0.16 mmol)及TEA(41 mg，0.40 mmol)。接著攪拌混合物1.0小時，且濃縮移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1(ν/ν))純化所獲得之殘餘物得到呈白色固體狀之80 (19 mg，40%產率)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.28-1.32(m,2H),1.78-2.02(m,4H),2.27(m,2H),2.82-3.06(m,4H),3.53(m,2H),5.28(m,2H),5.52(m,2H),7.15-7.61(m,20H) ppm；C44 H40 N6 O4 之LC-MS(ESI):m/z 計算值716.31，實驗值717.1(M+H)+ ；HPLC顯示>92%純度。滯留時間=13.02 min 214 nm(偵測波長)。
實例7-合成式IIIa化合物
步驟a. 參看流程7-1，自N -甲基-(S )-Boc-Ala-OH(2.23 g，11.0 mmol)及2-氯-1-(4-碘苯基)乙酮製備化合物4 ，(S)-1-(4-(4-碘苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟b. 向碘前驅物4 (1.55 g，3.60 mmol)、炔烴5 (1.35 g，4.00 mmol)、CuI(34 mg，0.18 mmol)、P(t -Bu)3 (145 mg，0.720 mmol)及哌啶(1.4 mL，14 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中添加PdCl2 (PPh3 )2 (253 mg，0.360 mmol)。在Ar氛圍下在40℃下攪拌混合物隔夜。將所得溶液逐滴添加至H2 O(200 mL)中。過濾混合物，且收集呈黃色固體狀之粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化獲得(R)-2-(5-(4-((4-(2-((S)-1-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯6 (1.45 g，67%)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.69-7.65(m,3H),7.54-7.53(m,5H),7.27(s,2H),5.29(m,1H),4.97(m,1H),3.41(m,2H),3.02(m,1H),2.78(s,3H),2.16(m,2H),1.97(m,1H),1.67(d,J =6.5Hz,3H),1.50(s,18H)；LCMS(ESI)m/z 637(M+H)+ 。
步驟c. 向6 (150 mg，0.240 mmol)於二噁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二噁烷中之4.0 N HCl(3 mL)。在室溫下攪拌溶液4小時，且接著濃縮獲得微黃色固體(132 mg)，其直接用於下一步驟中。接著將殘餘物(132 mg，0.240 mmol)懸浮於THF(5 mL)中，且添加DIPEA(0.26 mL)，且隨後添加N-甲氧羰基-D-Phg-OH(123 mg，0.590 mmol)。攪拌15分鐘後，向混合物中分若干份添加HATU(123 mg，0.590 mmol)。在室溫下攪拌此反應混合物2小時，且接著濃縮獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC純化獲得化合物7 (40 mg，21%)：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.75-7.65(m,4H),7.52-7.50(m,5H),7.45-7.44(m,2H),7.40-7.38(m,7H),7.26-7.25(m,1H),6.15-6.05(m,1H),6.01-5.86(m,1H),5.53-5.52(m,1H),5.43-5.41(m,1H),5.30-5.29(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.68(s,2H),3.66-3.65(m,4H),3.24-3.20(m,1H),2.87-2.78(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.93-1.90(m,8H),1.58-1.57(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 818(M+H)+ 。
以與化合物6 相同之脫除Boc保護基之中間物為起始物質，使用與上文所述相同之程序製備以下四種化合物。
實例8-合成式VIb化合物
步驟a. 參看流程8-1，向1 (304 mg，2.4 mmol)、2(2.07 g，4 mmol)、CuI(20 mg，0.1 mmol)、PPh3 (208 mg，0.8 mmol)及DIPA(2.24 mL，16 mmol)於8 mL DMF中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (140 mg，0.2 mmol)。以氮氣吹拂反應混合物，以微波在120℃下加熱30分鐘，且接著冷卻至室溫。將混合物添加至H2 O中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之3 (1.37 g，62.8%產率)。C48 H52 N6 O8 S2 之LC-MS(ESI):m/z 計算值904.33，實驗值905.0(M+H)+ 。步驟b. 向3 (1.36 g，1.5 mol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5 mL二噁烷中之4.0 N HCl，在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中移除揮發性組份。以DCM洗滌殘餘物，過濾獲得呈白色固體狀之4 (HCl鹽)(620 mg，76%產率)。C24 H24 N6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值396.2，實驗值397.0(M+H)+ 。步驟c. 向4 (300 mg，0.55 mmol)、DIPEA(0.97 ml，5.57 mmol)及N-Boc-D-Phg-OH(348 mg，1.38 mmol)於10 mL DCM中之混合物中添加HATU(526 mg，1.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著以水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物54 (250 mg，52%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 1.48(s,18H),1.97-2.08(m,6H),2.78-2.88(m,2H),3.22(m,2H),3.62-3.67(m,2H),5.22-5.48(m,4H),5.62(s,2H),7.31-7.52(m,16H),10.6(brs,1H)；C50 H54 N8 O6 之LCMS分析計算值862.42，實驗值863.2(M+H)+ ；HPLC顯示>98%純度。滯留時間=17.46 min 214 nm(偵測波長)。步驟d. 向化合物54 (250 mg，0.29 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4.0 N HCl(2 mL)，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除揮發性組份，且殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟e. 向HCl鹽(140 mg，0.17 mmol)、DIPEA(0.3 ml，1.7 mmol)及環丙烷甲酸(36 mg，0.4 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物中添加HATU(165 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著轉移至分液漏斗中且以H2 O洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈白色固體狀之57 (24 mg，17%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ0.73-0.76(m,4H),0.98-1.04(m,4H),1.43-1.48(m,2H),1.62-2.11(m,7H),2.75(m,2H),3.24(m,2H),3.77(m,2H),5.24(s,2H),5.61(s,2H),6.92(m,2H),7.25-7.51(m,16H),10.7(brs,1H) ppm；C48 H46 N8 O4 之LC-MS(ESI):m/z 計算值798.36，實驗值799.1(M+H)+ ；HPLC顯示2個峰，85.9%及13.6%純度。滯留時間=14.99及14.65 min 214 nm(偵測波長)。
使用與以化合物4 為起始物質製備化合物54 及化合物57 所述相同之程序，合成目標分子化合物55 及化合物56 。
化合物55 ：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ1.01(s,12H),1.47(s,18H),1.99-2.10(m,8H),2.75(m,2H),3.22(m,2H),3.56(m,2H),3.74-4.10(m,4H),5.18(m,2H),5.24(s,2H),7.24(s,2H),7.96(s,4H),10.6(brs,1H) ppm；C44 H58 N8 O6 之LC-MS(ESI):m/z 計算值794.45，實驗值795.2(M+H)+ ；HPLC顯示>94%純度。滯留時間=16.75 min 214及254 nm(偵測波長)。
化合物56 ：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ0.47-0.94(m,7H),1.01(s,6H),1.08(s,6H),1.76-2.12(m,9H),3.58(m,2H),3.98-4.38(m,4H),5.48(s,2H),7.22-7.48(m,6H),9.0(brs,1H),10.6(brs,1H) ppm；C42 H50 N8 O4 之LC-MS(ESI):m/z 計算值730.40，實驗值731.2(M+H)+ ；HPLC顯示100%純度。滯留時間=14.48 min 214及254 nm(偵測波長)。
實例9-合成式VIIb化合物
步驟a. 參看流程9-1，在0℃下，向1 (10.0 g，43 mmol)於DCM(160 mL)中之溶液中添加AlCl3 (8.6 g，65 mmol)，隨後添加2-氯乙醯氯(5.9 g，52 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，藉由添加H2 O(500 mL)中止反應。所得混合物以DCM萃取若干次(200 mL×3)。合併有機萃取物，以H2 O洗滌若干次(100 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物2 (12 g，90%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.98(d,J =8.5Hz,2H),7.68(d,J =8.5Hz,2H),7.60(d,J =8.0 Hz,2H),7.50(d,J =8.0 Hz,2H),4.79(s,2H) ppm；LC-MS(ESI):m/z 309.0(M+H)+ 。
步驟b. 在室溫下攪拌化合物2 (8.7 g，28 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(6.0 g，28 mmol)及Et3 N(8.4 g，83 mmol)於DCM(100 mL)中之混合物2小時。隨後，移除溶劑，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物3 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 488.1(M+H)+ 。
步驟c. 在110℃下，攪拌自上文反應獲得之粗化合物3 與NH4 OAc(17.5 g，0.22 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物4(4.7 g，36%，自化合物2 經2個步驟)。1 H NMR(500 MHz，CDCl3 )δ7.57-7.55(m,4H),7.48(d,J =8.5 Hz,4H),7.27(s,1H),4.98(d,J =5.5Hz,1H),3.42(m,2H),3.04(m,1H),2.17(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.51(s,9H)ppm；LC-MS(ESI):m /z 468.1(M+H)+ 。
步驟d. 在N2 氛圍下，使化合物4 (4.0g，8.5 mmol)、PPh3 (465 mg，1.8 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (630 mg，0.9 mmol)、CuI(85 mg，0.45 mmol)、DIEA(3.5 g，27 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(1.8 g，18.3 mmol)於無水THF(200 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且以EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌所得混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之中間物(3.7 g，90%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.60-7.51(m,8H),7.25(s,1H),4.98(d,J =5.5Hz,1H),3.42(m,2H),3.02(m,1H),2.16(m,2H),1.98-1.97(m,1H),1.50(s,9H)ppm；LC-MS(ESI):m /z 486.2(M+H)+ 。
步驟e. 隨後,在室溫下攪拌來自步驟d之中間物(3.5 g，7.2 mmol)及K2 CO3 (5.0 g，36 mmol)於THF(100 mL)及MeOH(100 mL)中之混合物3小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(PE/丙酮=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物5 (2.8 g，94%產率)。LC-MS(ESI):m /z 414.2(M+H)+ 。
步驟f. 在N2 氛圍下，向化合物5 (2.1 g，5.0 mmol)、化合物6(2.2 g，6.0 mmol)、CuI(47 mg，0.25 mmol)、P(t -Bu)3 (202 mg，1.0 mmol)及哌啶(1.7 g，20 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (351 mg，0.5 mmol)。在N2 氛圍下在40℃下攪拌隔夜後，將反應混合物逐滴添加至H2 O(150 mL)中。過濾所得懸浮液，且藉由矽膠管柱層析純化固體獲得化合物7 (2.4 g，75%產率)。LC-MS(ESI):m/z 693.3(M+H)+ 。
步驟g .在室溫下攪拌化合物7 (500 mg，0.77 mmol)於二噁烷中之4.0 N HCl(10 mL)中的混合物隔夜。濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 449.2(M+H)+ 。
步驟h .隨後，將殘餘物溶解於DMF(10 mL)中，且向所得混合物中相繼添加DIPEA(814 mg，6.3 mmol)、N-Boc-D-Phg-OH(427 mg，1.7 mmol)及HATU(646 mg，1.7 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應混合物傾入H2 O(100 mL)中，且所得懸浮液以DCM萃取若干次(30 mL×3)。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水MgSO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE/MeOH=2/1/0.2(v/v/v ))純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之化合物8 (430 mg，61%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.77(s,2H),7.64-7.60(m,6H),7.46-7.38(m,10H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),5.66-5.63(m,2H),5.38-5.29(m,4H),3.83-3.78(m,2H),3.23-2.35(m,2H),2.85(br,2H),2.12-1.93(m,8H),1.46(s,9H),1.44(s,9H)ppm；LC-MS(ESI):m /z 915.4(M+H)+ 。
步驟i. 在室溫下攪拌化合物8(100 mg，0.11 mmol)於二噁烷中之4.0 N HCl(3 mL)中的混合物隔夜。移除溶劑，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 715.3(M+H)+ 。
步驟j. 隨後，將HCl鹽溶解於DMF(3 mL)中，且向所得混合物中相繼添加DIPEA(129 mg，1.0 mmol)、環丙烷甲酸(24 mg，0.28 mmol)及HATU(106 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾入H2 O(50 mL)中，且所得懸浮液以DCM萃取若干次(20 mL×3)。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水MgSO4 乾燥。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，且獲得化合物9 。1 H NMR(500 MHZ,CD3 OD)δ7.88-7.77(m,8H),7.68-7.67(m,2H),7.49-7.47(m,4H),7.41-7.39(m,6H),5.65(d,2H,J =7.5 Hz),5.32(d,J =5.0 Hz,1H),5.27-5.26(d,J=6.5 Hz,1H),4.01(s,1H),3.35-3.31(m,2H),2.39-2.38(m,2H),2.15-1.99(m,6H),1.70-1.66(m,2H),0.91-0.85(m,3H),0.75-0.68(m,5H)ppm；LC-MS(ESI):m /z 851.4(M+H)+ 。
實例10-合成式Xb化合物
步驟a. 參看流程10-1，在0℃下，向化合物10 (62 g，0.3 mol)於DCM(1000 mL)中之溶液中添加AlCl3 (44 g，0.33 mol)，隨後添加2-氯乙醯氯(34 g，0.3 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，藉由添加H2 O(500 mL)中止反應混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且使殘餘物在在己烷中之10% EtOAc中再結晶獲得呈白色固體狀之化合物11 (28 g，33%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ8.44(s,1H),8.07(s,1H),8.04(d,J =11.0 Hz,1H),7.84(d,J =8.5 Hz,2H),7.66(d,J =8.5 Hz,1H),4.81(s,2H)ppm；LC-MS(ESI):m/z 282.9(M+H)+ 。步驟b. 在室溫下攪拌化合物11 (28 g，99 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(23.4 g，109 mmol)及Et3 N(50 g，495 mmol)於DCM(500 mL)中之混合物2小時。隨後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物12 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 461.1(M+H)+ 。步驟c. 在110℃下，攪拌自上文反應獲得之化合物12 與NH4 OAc(77 g，1.0 mmol)於甲苯(500 mL)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物13 (30 g，68%，自化合物11 經2個步驟)。LC-MS(ESI):m/z 442.1(M+H)+ 。步驟d. 在N2 氛圍下，使化合物13 (10.0 g，22.6 mmol)、三甲基矽烷基乙炔(4.5 g，45.8 mmol)、DIPEA(7.0 g，54.2 mmol)、CuI(220 mg，1.15 mmol)、PPh3 (1.2 g，4.6 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.6 g，2.3 mmol)於無水THF(200 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且以EtOAc(250 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之中間物(10 g，96%產率)。LC-MS(ESI):m/z 460.2(M+H)+ 。步驟e. 隨後，用THF(25 mL)中之K2 CO3 (1.8 g，13.1 mmol)及MeOH(25 mL)處理來自步驟d之中間物(2.0 g，4.4 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(PE/丙酮=2/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物14 (1.3 g，77%產率)：LC-MS(ESI): m/z 388.2(M+H)+ 。步驟f. 在N2 氛圍下，向化合物6 (1.1 g，3.4 mmol)、化合物14 (1.3 g，3.4 mmol)、CuI(54 mg，0.34 mmol)、PPh3 (178 mg，0.68 mmol)及DIPEA(879 mg，6.8 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (239 mg，0.34 mmol)。在N2 氛圍下在40℃下攪拌隔夜後，將反應混合物傾入冰H2 O(200 mL)中。藉由過濾收集固體，且藉由矽膠管柱層析純化獲得呈淺色固體狀之化合物15 (1.3 g，61%產率)。LC-MS(ESI):m/z 623.3(M+H)+ 。步驟g. 在室溫下攪拌化合物15 (150 mg，0.24 mmol)於二噁烷中之4.0 N HCl(3 mL)中的混合物4小時。濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/ z 423.2(M+H)+ 。步驟h. 隨後，將殘餘物溶解於THF(5 mL)中，且向所得混合物中相繼添加DIPEA(194 mg，1.5 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(84 mg，0.48 mmol)及HATU(182 mg，0.48 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得化合物16 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ8.20-8.00(m,1H),7.90-7.60(m,4H),7.55-7.45(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.82(s,2H),5.23-5.22(m,2H),4.35-4.32(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.70(s,8H),3.14-2.72(m,2H),2.39-2.35(m,2H),2.30-1.90(m,8H),1.08-1.04(m,1H),0.89(s,12H) ppm；LC-MS(ESI):m/z 737.4(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程10-2，以N2 淨化2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(E1 )(34 mg，0.1 mmol)、2-[5-(7-溴-喹啉-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(E6 )(49 mg，0.11 mmol，如先前所述製備)、Pd(PCy3 )2 Cl2 (3.7 mg，5 μmol)及Cs2 CO3 (39 mg，0.12 mmol)於DMSO(1.0 mL)中之混合物。在95℃下加熱所得混合物15小時。以H2 O中止反應，且接著以DCM(3×10 mL)萃取。以H2 O及鹽水洗滌經合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。藉由製備型HPLC純化粗混合物獲得呈黃色固體狀之所要中間物1 (66.7 mg，87%產率)。步驟b. 向雙咪唑1 (99 mg，0.141 mmol)於THF(2.0 mL)中之混合物中添加HCl(二噁烷中4.0 M，4.0 mL)，隨後在室溫下攪拌15小時。在旋轉蒸發器上移除所有揮發物獲得褐色固體，其以Et2 O洗滌。小心移除有機溶劑，且接著在旋轉蒸發器上進一步乾燥獲得黃色固體。粗產物2 未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟c. 向2 (50 mg，約0.1 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(35 mg，0.2 mmol)及HATU(76 mg，0.2 mmol)於CH3 CN(1.0 mL)中之粗溶液中添加DIPEA(78 mg，97 μL，0.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。基於LCMS分析，反應混合物為所要產物與過醯化產物之混合物。在旋轉蒸發器上移除反應混合物之所有溶劑，且接著溶解於MeOH(3.0 mL)與10% HCl(1.0 mL)之混合物中。在45℃下加熱混合物25分鐘，且接著在旋轉蒸發器上移除所有溶劑獲得粗產物。藉由製備型HPLC以H2 O至CH3 CN溶離純化粗產物。獲得呈淺黃色固體狀之化合物3 (6.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.23(Brs,2H),7.38-8.60(m,11H),5.20-5.42(m,4H),4.22-4.50(m,4H),3.56-3.78(m,6H),1.40-2.50(m,10H),0.8-1.0(m,12H)。LC-MS(ESI):m/z 814.4[M+H]+ 。步驟d. 向2 (50 mg，約0.1 mmol)、N-Moc-D-Phg-OH(42 mg，0.2 mmol)及HATU(76 mg，0.2 mmol)於CH3 CN(1.0 mL)中之粗溶液中添加DIPEA(78 mg，97 μL，0.6 mmol)。在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得呈淺黃色固體狀之化合物4 (7.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ9.31-9.28(m,1H),8.42-8.60(m,1H),8.09-8.15(m,2H),7.92-7.96(m,1H),7.53-7.78(m,7H),7.32-7.50(m,9H),6.96-7.10(m,2H),5.50-5.64(m,2H),5.20-5.30(m,2H),3.88-4.04(m,1H),3.54-3.72(m,6H),3.18-3.40(m,3H),1.90-2.24(m,8H) ppm。LC-MS(ESI):m/z m/z 882.4[M+H]+ 。
實例11-合成式V化合物
步驟a. 參看流程11-1，在N2 氛圍下在70℃下，攪拌化合物6 (54.5 g，0.15 mol)、三甲基矽烷基乙炔(17.7 g，0.18 mol)、P(t-Bu)3 (121.4 g，0.6 mol)、哌啶(51.0 g，0.6 mol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (10.5 g，15 mmol)於DMF(300 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。以水洗滌所得混合物若干次(100 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得化合物39 (27.5 g，55%產率)。LC-MS(ESI):m/z 334.2(M+H)+ 。步驟b. 在室溫下，攪拌化合物39 (25 g，75 mmol)及K2 CO3 (41.5 g，300 mmol)於MeOH(250 mL)及THF(250 mL)中之混合物2小時。隨後，經CELITETM 545過濾反應混合物，且濾餅以EtOAc洗滌若干次(100 mL×3)。濃縮濾液且以EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。以水洗滌所得混合物若干次(100 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得化合物40 (12.3 g，63%產率)。LC-MS(ESI):m/z 262.1(M+H)+ 。步驟c. 在室溫下，攪拌化合物40 (10g，38.3 mmol)於4 N HCl/二噁烷(100 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 162.1(M+H)+ 。步驟d. 隨後，將HCl鹽溶解於DMF(120 mL)中，且向所得混合物中相繼添加Et3 N(19.3 g，191 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(7.4 g，42 mmol)及HATU(16 g，42 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且以DCM(150m L)稀釋殘餘物。以水洗滌所得混合物若干次(100 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/EtOAc=4/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物41 (7.0 g，57%)。LC-MS(ESI):m/z 319.2(M+H)+ 。步驟e. 在室溫下，向N-Boc-L-Pro-OH(29 g，135 mmol)及DIPEA(29 g，225 mmol)於THF(500 mL)中之溶液中添加HATU(51 g，135 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加化合物42 (25 g，135 mmol)，且在室溫下再攪拌所得溶液若干小時。隨後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。以H2 O洗滌所得混合物若干次(100 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物43 與43' 之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 384.1(M+H)+ 。步驟f .在40℃下，攪拌自上述反應獲得之粗化合物43 及43' 於AcOH(1000 mL)中之混合物12小時。隨後，藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液小心中和反應混合物，將pH值調整至8。以EtOAc萃取所得混合物若干次(250 mL×3)。合併萃取物，以水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=4/1(v /v ))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物44 (35 g，71%產率，自化合物42 經兩個步驟)。LC-MS(ESI):m/z 366.1(M+H)+ 。步驟g .在N2 氛圍下在室溫下，向化合物44 (5.0 g，13.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(10.4 g，41.1 mmol)、乙酸鉀(4.0 g，41.1 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (680 mg，0.7 mmol)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌3小時後，經CELITETM 545過濾反應混合物，且濾餅以EtOAc洗滌若干次(50 mL×3)。以鹽水洗滌濾液，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物45 (3.3 g，58%產率)。LC-MS(ESI):m/z 414.2(M+H)+ 。步驟h. 在N2 氛圍下在80℃下，攪拌化合物45 (2.1 g，5.0 mmol)、1,4-二漠苯(1.2 g，5.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (243 mg，0.25 mmol)於2 N NaHCO3 水溶液(7.5 mL)及DME(22.5 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。以H2 O洗滌所得混合物若干次(20 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得化合物46 (1.3 g，60%產率)。LC-MS(ESI):m/z 442.1(M+H)+ 。步驟i. 在N2 氛圍下在80℃下，攪拌化合物41 (150 mg，0.47 mmol)、化合物46 (162 mg，0.37 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (35 mg，0.05 mmol)、CuI(10 mg，0.05 mmol)、PPh3 (26 mg，0.10 mmol)及DIPEA(245 mg，1.9 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物隔夜。隨後，濃縮反應混合物，且以DCM(100 mL)稀釋殘餘物。以H2 O洗滌所得混合物若干次(20 mL×3)，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物獲得化合物47 (150 mg，60%產率)。LC-MS(ESI):m/z 680.3(M+H)+ 。步驟j. 在室溫下，攪拌化合物47 (120 mg，0.18 mmol)於4 N HCl/二噁烷(3 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 580.3(M+H)+ 。步驟k. 隨後，將HCl鹽溶解於DMF(3 mL)中，且向所得混合物中相繼添加Et3 N(182 mg，1.8 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(35 mg，0.2 mmol)及HATU(76 mg，0.2 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得化合物48 。LC-MS(ESI):m/z 737.4(M+H)+ 。
實例12-合成式XIV化合物
步驟a .參看流程12-1，向1 (20.60 g，0.128 mol)於45 mL 48%氫溴酸及10 mL H2 O中之溶液中添加9.72 g(0.141 mol)亞硝酸鈉於18 mL水中之溶液，保持溫度低於5℃。在5℃下攪拌1小時後，添加CuBr(0.128 mol)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。隨後，以EtOAc(2×200 mL)萃取混合物。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=12/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈粉末狀之2 (13.3 g，46%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.90(d,1H),7.44(m,2H),2.96(t,2H),2.64(t,2H),2.15(m,2H) ppm。步驟b. 在0℃下，向酮2 (12.49 g，55.5 mmol)於300 mL二氯甲烷及0.30 mL 48%氫溴酸中之溶液中緩慢添加3.1 mL溴。使反應混合物逐漸升溫至室溫且保持攪拌2小時。有機溶液以飽和NaHCO3 洗滌2次，且接著以H2 O洗滌。藉由FCC純化粗產物獲得3 (11.9 g，71%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.94(d,2H),7.52(m,2H),4.72(t,1H),3.32(m,1H),2.92(m,1H),2.48(m,2H)。步驟c. 在50℃下攪拌3 (11.80 g，38.8 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(10.02 g，46.6 mmol)及二異丙基乙胺(7.02 g，54.3 mmol)於乙腈(200 mL)中之混合物10小時。蒸發溶劑，且在二氯甲烷與H2 O之間分配殘餘物。分離有機層且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/7至1/4(ν/ ν))純化粗產物獲得呈白色固體狀之4 (11.53 g，68%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.84(m,1H),7.48(m,2H),5.58(m,1H),4.40(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),3.04(m,1H),2.37(m,2H),2.04(m,1H),1.96(m,1H),1.46(ds,9H) ppm。步驟d. 在密封試管中，在140℃下攪拌4 (11.09 g，25.3 mmol)、乙酸銨(29.25 g，38.0 mmol)及三乙胺(38.45 g，38.0 mmol)於二甲苯(600 mL)中之混合物2小時。冷卻後，將反應混合物轉移至燒瓶中且濃縮至乾燥。在氯仿與H2 O之間分配殘餘物，且以H2 O洗滌有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH4 OH/乙腈/乙酸乙酯：1/8/100=(v /v /v ))純化粗產物獲得呈白色固體狀之5 (8.22 g，75%產率)。LC-MS(ESI):㊣m/z 420.1(M+H)+ 。步驟e. 在室溫下，將三氟乙酸(20 mL)緩慢添加至5 (4.80 g，11.4 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得TFA鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 318.1(M+H)+ 。步驟f. 向TFA鹽(6.28 g，11.5 mmol)於DMF(23 mL)中之混合物中添加DIPEA(22.8 mL，138 mmol)，隨後添加N-Moc-L-Val-OH(2.42 g，13.8 mmol)及HATU(5.25 g，13.8 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在攪拌下將反應混合物緩慢滴入至水中。藉由過濾收集所得沈澱物。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/4至0/1(v /v ))純化粗產物獲得7 (4.43 g，81%產率)。LC-MS(ESI):m/z 475.3(M+H)+ 。步驟g. 向7 (0.78 g，1.7 mmol)、乙炔(0.56 g，1.7 mmol)、CuI(63 mg，0.33 mmol)及Et3 N(0.67 mL，5.0 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (2.95 g，4.20 mmol)。所得混合物以N2 脫氣，且接著在密封試管中在110℃下攪拌隔夜。將反應混合物緩慢滴入至H2 O(100 mL)中。收集沈澱物且接著溶解於EtOAc中。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(NH4 OH/乙腈/EtOAc=1/8/10(v/v/v ))純化獲得8 (0.38 g，31%產率)。LC-MS(ESI):m/z 732.8(M+H)+ 。步驟h. 在室溫下，將三氟乙酸(5 mL)緩慢添加至咪唑8 (0.38 g，0.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且接著濃縮至乾燥。在真空中進一步乾燥粗產物隔夜，其未經進一步純化直接用於下一反應中。LC-MS(ESI):m/z 632.3(M+H)+ 。步驟i. 向TFA鹽(200 mg，0.17 mmol)於DMF(2 mL)及THF(1 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.23 mL，1.38 mmol)，隨後添加N-Moc-D-Phg-OH(47 mg，0.23 mmol)及DMTMM(72 mg，0.26 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在攪拌下將反應混合物緩慢滴入至H2 O中。藉由過濾收集所得沈澱物。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得10 (65 mg，46%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.70-7.20(m,13H),6.06(d,1H),5.44(m,2H),5.28(m,3H),4.38(m,1H),3.90-3.64(m,10H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.90(m,2H),2.74(m,4H),2.40-1.90(m,6H),1.10-0.92(m,6H) ppm。LC-MS(ESI):m/z 823.4(M+H)+ 。步驟j. 使10 (45.3 mg，0.055 mmol)、DDQ(13.1 mg，0.058 mmol)於6 mL苯中之溶液回流2.5小時。移除溶劑後，藉由製備型HPLC純化粗產物獲得呈淡黃色粉末狀之11 (12 mg)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ8.00(s,1H,NH),7、70-7.38(m,13H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),6.08(d,1H),5.48(m,3H),5.30(m,1H),4.40(m,1H),3.96-3.64(m,10H),3.22(m,1H),2.94(m,1H),2.68(m,2H),2.50-1.90(m,6H),1.10-0.92(m,6H) ppm。LC-MS(ESI):m/z 821.4(M+H)+ 。
步驟a. 參看流程12-2，在0℃下，向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(21 g，根據J. Med. Chem. 2005 ,48 ,7351中之程序自市售起始物質合成)於THF(350 mL)及Et2 O(700 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl(32 mL)，隨後添加亞硝酸戊酯(16.8 mL)。使反應物緩慢升溫至室溫，且在氮氣保護下攪拌隔夜，且在真空中濃縮移除大部分溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/己烷=1/4(ν/ν))純化殘餘物獲得化合物1 (19 g，81%產率)。LC-MS(ESI):m /z 268.0(M+H)+ 。步驟b. 在室溫下，向化合物1 (19 g)及N-Boc-L-脯胺醛(15g)於甲醇(800 mL)中之懸浮液中添加28% NH4 OH。反應物在氮氣保護下攪拌隔夜，且在真空中濃縮移除大部分甲醇。接著以乙酸乙酯稀釋殘餘物，且以乙酸乙酯萃取。以H2 O洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/己烷=4/1(v /v ))純化獲得2 (23 g，73%產率)。LC-MS(ESI):m /z 448.1(M+H)+ 。步驟c. 在N2氛圍下在室溫下，向來自上文之化合物2 (23 g)於DMF(70 mL)中之溶液中添加亞磷酸三乙酯。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，且冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以乙酸乙酯萃取，以H2 O洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc)純化獲得3 (21 g，93%產率)。LC-MS(ESI):m /z 432.1(M+H)+ 。步驟d. 向3 (6.0 g)於二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(10 mL)。3小時後，濃縮反應物至乾燥以獲得HCL鹽。隨後，將HCl鹽溶解於DMF(80 mL)及DIPEA(14 mL)中，添加N-Moc-L-Val-OH(2.85 g)及HATU(6.16 g)。在室溫下攪拌1小時後，以H2 O稀釋反應混合物。過濾所得懸浮液。藉由過濾收集固體，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=4/1(v /v ))純化獲得4 (5.0 g，76%產率)。LC-MS(ESI):m /z 489.1(M+H)+ 。步驟e. 向4 (0.78 g，1.7 mmol)、乙炔中間物A5 (0.56 g，1.7 mmol，如流程1-1中所述合成)、CuI(63 mg，0.33 mmol)及Et3 N(0.67 mL，5.0 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.19 g，0.165 mmol)。所得混合物以N2 脫氣，且接著在密封試管中在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物緩慢滴入至H2 O(100 mL)中。收集沈澱物且接著溶解於EtOAc中。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(EtOAc)純化獲得5 (420 mg，34%產率)。LC-MS(ESI):m/z 746.4(M+H)+ 。步驟f .向5 (13 mg)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL)。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物濃縮至乾燥獲得TFA鹽。隨後，將TFA鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所得溶液中添加DIPEA(30 μL)、N-甲氧羰基-L-4-四氫哌喃基甘胺酸(5.0 mg)及HATU(8.7 mg)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC(Phenomenex,C18-Luna管柱，H2 O-MeCN，0.1% HCO2 H)純化殘餘物獲得6 (4.5 mg，31%產率)。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz,)δ8.17(s,br. 1H),7.75-7.62(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.41-7.30(m,3H),7.20-7.05(m,1H),5.19-5.10(m,2H),4.32-4.20(m,2H),4.09-4.00(m,1H),3.92-3.80(m,4H),3.65(s,6H),2.95-2.80(m,6H),2.40-1.90(m,12H),1.65-1.30(m,4H),1.03-0.86(m,6H)ppm；LC-MS(ESI):m/z 845.4(M+H)+ 。
生物活性
使用HCV複製子檢定來測定本發明化合物之生物活性。在Huh 7細胞中持續表現雙順反子基因型1b複製子之HCV 1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株係自ReBLikon GMBH獲得。此細胞株用於使用螢光素酶活性讀數作為化合物對複製子含量之抑制的量度來測試化合物抑制。
第1天(接種的第二天)，向細胞中一式三份添加各化合物。將培養盤培育72小時，隨後進行螢光素酶檢定。使用Promega Corporation製造之Bright-Glo套組(目錄號E2620)量測酶活性。使用以下等式產生各化合物之對照百分比值。
%對照=(平均化合物值/平均對照)*100
使用GraphPad Prism及以下等式測定EC50 值：Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))在複製子檢定中測定化合物之EC50 值若干次。
以附錄形式附上之表1-14中說明本發明之實例化合物。該等表顯示許多實例化合物對HCV 1b之抑制活性。生物活性表示為*、**、***或****，此分別對應於>1000 nM、999 nM至10 nM、9.9 nM至1 nM或<1 nM的EC50 範圍。該等表進一步提供所合成實例化合物之質譜結果。
醫藥組合物
本發明之第二十二態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。在第一實施例中，醫藥組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑，及視情況選用之其他治療成份及/或預防成份。熟習此項技術者已知該等賦形劑。本發明化合物包括(但不限於)鹼性化合物，諸如游離鹼。在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania: Mack Publishing Company,1990)中可獲得醫藥學上可接受之賦形劑及鹽的詳盡論述。
視預定投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型形式，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、乳膏、軟膏、洗劑或其類似物，較佳為適於單次投與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所選藥物與醫藥學上可接受之載劑的組合，且另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。
本發明包括醫藥組合物，其包含本發明化合物(包括其異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療成份及/或預防成份。
對於固體組合物，習知無毒固體載劑包括(例如)醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。
對於經口投藥，組合物一般將採取錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊非水性溶液、懸浮液或糖漿形式。錠劑及膠囊為較佳經口投藥形式。供經口使用之錠劑及膠囊一般將包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。當使用液體懸浮液時，活性劑可與乳化劑及懸浮劑組合。需要時，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。供併入至本文之經口調配物中的其他可選組份包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似物。
本發明之第二十三態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第二十三態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第二十四態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物，該化合物視情況在醫藥組合物中。將向個體傳遞醫藥或治療有效量之組合物。精確有效量將隨個體而變化，且將視物種、年齡、個體體型及健康狀況、所治療病況之性質及嚴重程度、治療醫師之建議及選用於投藥之治療劑或治療劑組合而定。因此，可藉由常規實驗測定指定情形之有效量。根據需要向個體投與儘可能多的劑量以降低及/或減輕所論述病症之體征、症狀或起因，或使生物系統發生任何其他所要改變。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗且根據個人知識及本申請案之揭示內容即能夠確定本發明化合物用於指定疾病之治療有效量。
組合療法
本發明化合物及其異構形式及其醫藥學上可接受之鹽適用於單獨或與靶向HCV生命週期中所涉及之病毒或細胞元件或功能的其他化合物組合使用來治療及預防HCV感染。適用於本發明之化合物類別可包括(但不限於)所有類別之HCV抗病毒劑。對於組合療法，可適用於與本發明化合物組合之機械類別之藥劑包括例如HCV聚合酶之核苷及非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、NS4B抑制劑，及在功能上抑制內部核糖體進入位點(IRES)的醫藥劑，及抑制HCV細胞附著或病毒進入、HCV RNA轉譯、HCV RNA轉錄、複製或HCV突變、組裝或病毒釋放的其他藥物。屬於此等類別且適用於本發明之特定化合物包括(但不限於)巨環、雜環及線性HCV蛋白酶抑制劑，諸如特拉普維(telaprevir，VX-950)、波昔普維(boceprevir，SCH-503034)、納拉普維(narlaprevir，SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a. TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西魯普維(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶輔因子抑制劑)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450 EP-013420(及同源物)及VBY-376；適用於本發明之核苷HCV聚合酶(複製酶)抑制劑包括(但不限於)R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938及PSI-879及各種其他核苷及核苷酸類似物，及HCV抑制劑，包括(但不限於)以經2'-C-甲基修飾之核苷(核苷酸)、4'-氮雜修飾之核苷(核苷酸)及7'-脫氮修飾之核苷(核苷酸)形式產生之抑制劑。適用於本發明之非核苷HCV聚合物(複製酶)抑制劑包括(但不限於)HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728及GL-60667。
此外，本發明之NS5A抑制劑可與以下組合使用：親環素(cyclophyllin)及免疫親和素(immunophyllin)拮抗劑(例如(但不限於)DEBIO化合物、NM-811以及環孢黴素(cyclosporine)及其衍生物)；激酶抑制劑；熱休克蛋白(例如HSP90及HSP70)之抑制劑；其他免疫調節劑，可包括(但不限於)干擾素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干擾素)，諸如Intron ATM 、Roferon-ATM 、Canferon-A300TM 、AdvaferonTM 、InfergenTM 、HumoferonTM 、Sumiferon MPTM 、AlfaferoneTM 、IFN-βTM 、FeronTM 及其類似物；經聚乙二醇衍生化(聚乙二醇化)干擾素化合物，諸如PEG干擾素-α-2a(PegasysTM )、PEG干擾素-α-2b(PEGIntronTM )、聚乙二醇化IFN-α-con1及其類似物；干擾素化合物之長效調配物及衍生物，諸如白蛋白融合干擾素、AlbuferonTM 、LocteronTM 及其類似物；具有各種類型之控制傳遞系統的干擾素(例如ITCA-638、DUROSTM 皮下傳遞系統傳遞之ω-干擾素)；刺激干擾素在細胞中合成之化合物，諸如雷西莫特(resiquimod)及其類似物；介白素；增強1型輔助T細胞反應之發展的化合物，諸如SCV-07及其類似物；TOLL樣受體促效劑，諸如CpG-10101(阿昔替隆(actilon))、異托拉濱(isotorabine)、ANA773及其類似物；胸腺素α-1；ANA-245及ANA-246；組織胺二鹽酸鹽；丙帕鍺(propagermanium)；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；安普利仙(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗體，諸如西瓦斯(civacir)、XTL-6865及其類似物；及預防性及治療性疫苗，諸如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及其類似物。此外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑來加強涉及投與NS5A抑制劑、I型干擾素受體促效劑(例如IFN-α)及II型干擾素受體促效劑(例如IFN-γ)的任何上述方法。適用於該等組合療法之例示性非限制性TNF-α拮抗劑包括ENBRELTM 、REMICADETM 及HUMIRATM 。
此外，本發明之NS5A抑制劑可與抗原蟲藥及認為有效治療HCV感染之其他抗病毒劑組合使用，諸如(但不限於)前藥硝唑尼特(nitazoxanide)。硝唑尼特可用作與本發明揭示之化合物組合以及與諸如聚乙二醇化干擾素α-2a及病毒唑之適用於治療HCV感染之其他藥劑組合的藥劑(例如參看Rossignol,JF及Keeffe,EB,Future Microbiol. 3:539-545,2008)。
本發明之NS5A抑制劑亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾素、病毒唑或其類似物(例如特利巴韋林(tarabavarin)、利沃韋侖(levoviron))、微RNA、小干擾RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N及其類似物)、核苷酸或核苷類似物、免疫球蛋白、肝保護劑、消炎劑及其他NS5A抑制劑之替代形式一起使用。HCV生命週期中其他目標之抑制劑包括NS3解螺旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反義寡核苷酸抑制劑，諸如ISIS-14803、AVI-4065及其類似物；載體編碼之短髮夾RNA(shRNA)；HCV特異性核糖核酸酶，諸如赫普酶(heptazyme)、RPI、13919及其類似物；進入抑制劑，諸如HepeX-C、HuMax-HepC及其類似物；α葡糖苷酶抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)、UT-231B及其類似物；KPE-02003002及BIVN 401及IMPDH抑制劑。其他說明性HCV抑制劑化合物包括以下公開案中揭示之化合物：美國專利第5,807,876號；美國專利第6,498,178號；美國專利第6,344,465號；美國專利第6,054,472號；WO 97/40028；WO 98/40381；WO 00/56331；WO 02/04425；WO 03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 01/32153；WO 00/06529；WO 00/18231；WO 00/10573；WO 00/13708；WO 01/85172；WO 03/037893；WO 03/037894；WO 03/037895；WO 02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 99/01582；WO 00/09543；WO 02/18369；WO 98/17679；WO 00/056331；WO 98/22496；WO 99/07734；WO 05/073216；WO 05/073195及WO 08/021927。
此外，例如病毒唑與干擾素之組合可與至少一種本發明化合物以多重組合療法投與。本發明不限於上述類別或化合物，且涵蓋已知及新穎化合物及生物活性劑組合(參看Strader,D.B.,Wright,T.,Thomas,D.L.及Seeff,L.B.,AASLD Practice Guidelines. 1-22,2009；及Manns,M.P.,Foster,G.R.,Rockstroh,J.K.,Zeuzem,S.,Zoulim,F.及Houghton,M.,Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000,2007；Pawlotsky,J-M.,Chevaliez,S.及McHutchinson,J.G.,Gastroenterology. 132:179-1998,2007；Lindenbach,B.D.及Rice,C.M.,Nature 436:933-938,2005；Klebl,B.M.,Kurtenbach,A.,Salassidis,K.,Daub,H.及Herget,T.,Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90,2005；Beaulieu,P.L.,Current Opinion in Investigational Drugs. 8: 614-634,2007；Kim,S-J.,Kim,J-H.,Kim,Y-G.,Lim,H-S.及Oh,W-J.,The Journal of Biological Chemistry . 48:50031-50041,2004；Okamoto,T.,Nishimura,Y.,Ichimura,T.,Suzuki,K.,Miyamura,T.,Suzuki,T.,Moriishi,K.及Matsuura,Y.,The EMBO Journal . 1-11,2006；Soriano,V.,Peters,M.G.及Zeuzem,S.Clinical Infectious Diseases . 48:313-320,2009；Huang,Z.,Murray,M.G.及Secrist,J.A.,Antiviral Research . 71:351-362,2006；及Neyts,J.,Antiviral Research . 71:363-371,2006，各以全文引用的方式併入本文中)。本發明之組合療法意欲包括本發明群組之一種化合物與本發明群組之其他化合物或本發明群組外之其他化合物的任何化學上相容之組合，只要該組合不消除本發明群組該化合物之抗病毒活性或醫藥組合物本身之抗病毒活性。
組合療法可為依序的，亦即首先以一種藥劑治療及接著以第二藥劑治療(例如，各治療包含本發明之不同化合物，或一治療包含本發明化合物且另一治療包含一或多種生物活性劑)，或可以兩種藥劑同時(並行)治療。依序療法在完成第一療法之後，在開始第二療法之前可包括合理時間。以兩種藥劑同時治療可以相同每日劑量或以各別劑量。組合療法不必限於兩種藥劑，可包括三種或三種以上藥劑。用於同時及依序組合療法之劑量將視組合療法之組份的吸收、分布、代謝及排泄速率以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。劑量值亦將隨欲減輕之病況的嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，可根據個體需要及投與或監督組合療法投與人的專業判斷隨時間調整特定劑量方案及時程。
本發明引用之所有公開案及專利申請案係以引用的方式併入本文中，仿佛已特定地且個別地說明各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
儘管已為清楚理解之目的藉助於說明及實例之方式對前述本發明進行了一定程度的詳細描述，但一般熟習此項技術者根據本發明教示將顯而易見，可在不悖離如隨附申請專利範圍中所界定之本發明的精神或範疇的情況下對本發明作出某些改變及修改。

Claims (24)

  1. 一種化合物，其具有式X： 其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、 視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原 子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；及各r獨立地為0、1、2或3；Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子，若存在，獨立地為N、O或S，各Rc 、Rd 、Re 及Rf 可視情況經C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子，若存在，獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，及Re 與Rf 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；及Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t - NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 ，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2 -組成之群，各R4 、R5 及R7 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7 與R8 視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，及u為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式Xb： 其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由 以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
  3. 如請求項1之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：、、、、及；及A'為。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式Xc： 其中： A係選自由以下組成之群：、、、、及；及X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式Xd： 其中：r為0、1、2或3；及r'為0、1、2、3或4。
  6. 如請求項5之化合物，其具有式Xe： 其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
  7. 如請求項1之化合物，其中Z及Z'各為1至2個天然及非天然胺基酸。
  8. 如請求項7之化合物，其中該等胺基酸為D構型。
  9. 如請求項1之化合物，其中Z及Z'各獨立地選自由下列組成之群-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 、-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-R81 及-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-O-R81 。
  10. 一種化合物，其具有式XIV： 其中： A係選自由以下組成之群：單鍵、、、 視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；及r'為0、1、2、3或4；Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子，若存在，獨立地為N、O或S，各Rc 、Rd 、Re 及Rf 可視情況經C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子，若存在，獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，及Re 與Rf 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；及 Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 ，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2 -組成之群，各R4 、R5 及R7 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7 與R8 視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，及u為0、1或2；及V為-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2 )a -N(RN )-(CH2 )b -或-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0。
  11. 如請求項10之化合物，其具有式XIVd： 其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
  12. 一種化合物，其具有式XIVf： 其中各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2或3；及r'為0、1、2、3或4；Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、 C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 ，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2 -組成之群，各R4 、R5 及R7 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81 、-C(S)-R81 、-C(O)-O-R81 、-C(O)-N-R81 2 、-S(O)2 -R81 及-S(O)2 -N-R81 2 ，其中各R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7 與R8 視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，及u為0、1或2；且其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 S(O)1-2 -及-CH2 N(R1 )-，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1 至C8 烷基、C1 至C8 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
  13. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'各為1至3個胺基酸。
  14. 如請求項13之化合物，其中該等胺基酸為D構型。
  15. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 組成之群。
  16. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
  17. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
  18. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-R81 。
  19. 如請求項10之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -C(O)-O-R81 。
  20. 一種化合物，其係選自由下列組成之群
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物。
  22. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療C型肝炎之藥物。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項10之化合物。
  24. 一種如請求項10之化合物之用途，其係用於製造治療C型肝炎之藥物。
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