WO2012091115A1 - アセチレン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2012091115A1
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靖 滝川
雄介 恩田
清水　和夫
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キッセイ薬品工業株式会社
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to an acetylene derivative useful as a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to an acetylene derivative or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has xanthine oxidase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels. Etc.
  • Uric acid is the end product of purine metabolism in humans. In many mammals, unlike humans, uric acid is further decomposed into allantoin by the urate oxidase (uricase) in the liver and excreted from the kidney. The main route of uric acid excretion in humans is the kidney, about 2/3 is excreted in the urine and the rest is excreted from the stool.
  • Hyperuricemia occurs due to excessive uric acid production or decreased uric acid excretion. Hyperuricemia is classified into an excessive uric acid production type, a reduced uric acid excretion type, and a mixed type thereof. This classification of hyperuricemia is clinically important, and therapeutic drugs in each classification are selected in consideration of reducing the side effects of the therapeutic drugs (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • urinary uric acid excretion In uric acid-producing hyperuricemia, urinary uric acid excretion is increased, and if urinary uric acid excretion is further increased by the use of a uric acid excretion-promoting drug, urinary calculi may be combined. Therefore, in principle, allopurinol, which is a uric acid production inhibitor (or uric acid synthesis inhibitor, hereinafter referred to as “uric acid production inhibitor”), is used for the uric acid production excessive type. Uric acid is finally produced from xenotin oxidized by xanthine oxidase from diet-derived and endogenously produced purines.
  • uric acid production inhibitor uric acid production inhibitor
  • Allopurinol is a uric acid production inhibitor developed as a xanthine oxidase inhibitor and used in the medical field.
  • allopurinol has been reported to be effective against hyperuricemia and various diseases resulting from it, but on the other hand, poisoning syndrome (hypersensitivity vasculitis), Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, aplasticity Serious side effects such as anemia and liver dysfunction have also been reported (for example, see Non-Patent Document 2).
  • poisoning syndrome hypersensitivity vasculitis
  • Stevens-Johnson syndrome exfoliative dermatitis
  • aplasticity Serious side effects such as anemia and liver dysfunction have also been reported (for example, see Non-Patent Document 2).
  • As one of the causes it has been pointed out that allopurinol has a nucleic acid-like structure and inhibits the pyrimidine metabolic pathway (for example, see Non-Patent Document 3).
  • uric acid excretion-type hyperuricemia the excretion of uric acid is decreased, and when allopurinol, which is metabolized by oxypurinol excreted from the kidney by the same mechanism as uric acid, is used, the excretion of oxypurinol is also reduced.
  • uric acid excretion promoting agents such as probenecid and benzbromarone are used for the urate excretion-reducing type.
  • these uric acid excretion promoting agents also exhibit side effects such as gastrointestinal disorders and urinary calculi.
  • benzbromarone is known to cause fulminant hepatitis in patients with idiosyncratic constitution (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6).
  • Uric acid is mainly excreted from the kidney, but the dynamics of uric acid in the kidney have been studied by experiments using brush border membrane vesicles (BBMV) prepared from the renal cortex (for example, Non-Patent Document 7 and 8). It has been clarified that uric acid freely passes through the glomeruli in humans in humans, and there is a mechanism of reabsorption and secretion of uric acid in the proximal tubule (see, for example, Non-Patent Document 9).
  • BBMV brush border membrane vesicles
  • urate transporter 1 urate transporter 1
  • URAT1 specifically expressed mRNA in the kidney, and was further localized on the proximal tubular lumen side in human kidney tissue sections. Experiments with the Xenopus oocyte expression system showed uric acid uptake via URAT1.
  • URAT1 is a transporter that plays an important role in uric acid reabsorption in the kidney (see, for example, Non-Patent Document 10).
  • Idiopathic renal hypouricemia is a disease in which uric acid excretion is increased due to abnormal uric acid dynamics in the kidney and serum uric acid level is low. In this disease, it is known that there are many complications of urinary calculi and acute renal failure after exercise. URAT1 was identified as a causative gene of this renal hypouricemia (for example, refer nonpatent literature 10). The above also strongly suggests that URAT1 is involved in the regulation of serum uric acid levels.
  • a substance having a URAT1 inhibitory activity is a therapeutic and prophylactic agent for diseases involving high serum uric acid levels, that is, hyperuricemia, gouty nodule, gout arthritis, renal disorder due to hyperuricemia, urolithiasis, etc. Useful as a medicine.
  • a high therapeutic effect can be expected for mixed hyperuricemia.
  • a drug having both a uric acid production inhibitory action and a uric acid excretion promoting action is expected to be a very useful preventive or therapeutic agent for hyperuricemia and the like.
  • Non-Patent Document 13 As a compound having both xanthine oxidase inhibitory action and URAT1 inhibitory action, natural product morin is known (see Non-Patent Document 13).
  • Biaryl or diaryl ether compounds are known as compounds having a uric acid excretion promoting action (see Patent Document 1).
  • Examples of the compound having xanthine oxidase inhibitory activity include di- or triarylcarboxylic acid derivatives (see, for example, Patent Documents 2 to 4), phenylisonicotinic acid derivatives (see, for example, Patent Documents 5 and 6), phenylpyridine derivatives ( For example, refer to Patent Document 7), phenylthiazole derivatives (for example, refer to Patent Documents 8 to 10), phenylpyrazole derivatives (for example, refer to Patent Documents 11 to 13), phenylisothiazole derivatives (for example, refer to Patent Documents 14 and 15) , Phenylthiophene derivatives (see, for example, Patent Document 16) and 5-membered heterocyclic derivatives (see, for example, Patent Document 17) are known.
  • Bi (hetero) arylacetylene having a carboxy group or a tetrazoyl group Not described or suggested about the conductor.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a uric acid production inhibitory action.
  • the present inventors have shown that the acetylene derivative represented by the following formula (I) exhibits excellent xanthine oxidase inhibitory activity and significantly lowers the serum uric acid level.
  • the present inventors have found that the present invention can be a novel preventive or therapeutic drug for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, fluorinated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono (di) C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkyl Sulfonyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, fluorinated C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, mono (di) C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl, tri (C 1-6 alkyl) silyl, tri (C 1-6 alkyl) silyl C 1-6 alkyl, or the same or different group selected from the substituent group A as each ring substituent.
  • Substituent group A includes halogen atom, hydroxyl group, amino, C 1-6 alkyl, fluorinated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, fluorinated C 1-6 alkoxy, mono (di) C 1-6 alkyl Amino, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, fluorinated C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl and mono (di) C 1-6 alkyl
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Is mentioned.
  • “Fluorinated C 1-6 alkyl” refers to the above C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.
  • “Fluorinated C 1-6 alkoxy” refers to the above C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • “Mono (di) C 1-6 alkylamino” refers to an amino group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
  • “C 1-6 alkylcarbonyl” refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -CO—, and examples thereof include acetyl, propionyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) —SO 2 —, and includes methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl and the like.
  • Hydro C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with one or two hydroxyl groups.
  • Amino C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with one or two amino groups.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with the above C 1-6 alkoxy.
  • Fluorinated C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl refers to C 1-6 alkyl substituted with the above fluorinated C 1-6 alkoxy.
  • Mono (di) C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with the above mono (di) C 1-6 alkylamino.
  • Tri (C 1-6 alkyl) silyl refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) 3 Si—, and includes trimethylsilyl and the like.
  • Tri (C 1-6 alkyl) silyl C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with the above tri (C 1-6 alkyl) silyl.
  • C 6-10 aryl refers to phenyl or naphthyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a 3- to 8-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the “3- to 8-membered heterocycloalkyl” refers to a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
  • alkyl C 1-6 alkyl refers to the above C 1-10 aryl substituted with the above C 6-10 aryl, 5 or 6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, respectively.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • “Hydroxy C 1-6 alkoxy” refers to the above C 1-6 alkoxy substituted with one or two hydroxyl groups. “C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy” refers to the above C 1-6 alkoxy substituted with the above C 1-6 alkoxy. “Fluorinated C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy” refers to C 1-6 alkoxy substituted with the above fluorinated C 1-6 alkoxy. “C 1-2 alkyl” means a linear alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and examples thereof include methyl and ethyl.
  • “Fluorinated C 1-2 alkyl” refers to the above C 1-2 alkyl substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and includes trifluoromethyl and the like. “C 1-6 alkylene” refers to a divalent group derived from the above C 1-6 alkyl.
  • the acetylene derivative represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the method described in the following production methods 1 to 4 or a method equivalent thereto, the method described in the literature or a method equivalent thereto, etc. You can also.
  • a protecting group for example, the method described in Protective Groups Organic Synthesis (4th edition)
  • the introduction and desorption operations can be appropriately combined.
  • microwave irradiation may be used as necessary.
  • the acetylene derivative (Ia) in which W is a benzene ring can be produced by, for example, the production method 1.
  • L 1 is a leaving group such as a halogen atom (such as a bromine atom or an iodine atom) or a sulfonic acid ester (such as a trifluoromethanesulfonyloxy group), and T, M, Q, Y, n, R 1 and R 2 has the same meaning as above.
  • a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom
  • a sulfonic acid ester such as a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • the compound (1) and the compound (2) are subjected to a coupling reaction in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst in the presence or absence of a copper salt to obtain the acetylene derivative (Ia) of the present invention. It can also be manufactured.
  • the inert solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like.
  • halogenated hydrocarbons acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water, mixed solvents thereof and the like.
  • the base include organic bases such as n-butylamine, diethylamine, triethylamine and piperidine, and inorganic bases such as potassium carbonate and cesium fluoride.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • the copper salt examples include copper iodide and copper bromide.
  • phosphine ligands such as triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri-t-butylphosphine and tri-o-tolylphosphine, phase transfer catalysts such as tetra-n-butylammonium iodide, chloride Inorganic salts such as lithium can be used singly or in combination.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the acetylene derivatives represented by the formula (I) of the present invention the acetylene derivatives (Ib) and (Ic) in which W is a thiophene ring or a furan ring can also be produced by the method of production method 2, for example.
  • L 2 is a leaving group such as a halogen atom (bromine atom or iodine atom), and T, X, M, Q, Y, n and R 1 have the same meaning as described above.
  • halogen atom bromine atom or iodine atom
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, potassium acetate, potassium fluoride, silver fluoride, and silver nitrate.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and palladium chloride.
  • Examples of the phosphine ligand include (2-biphenyl) di-t-butylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) -2′-methylbiphenyl, and the like.
  • phase transfer catalyst examples include tetra-n-butylammonium bromide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound (1a) in which L 1 is a sulfonate ester (such as a trifluoromethanesulfonyloxy group) can also be produced by the method of production method 3, for example.
  • L 1a is a sulfonic acid ester (trifluoromethanesulfonyloxy group or the like)
  • L 3 and L 4 are each independently a leaving group such as a halogen atom (bromine atom or iodine atom)
  • R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (provided that two R a may be different from each other and may be bonded to each other to form a ring)
  • T, M, Q, Y , N and R 2 have the same meaning as described above.
  • Compound (6) can also be produced by boronating compound (5). Boronation can also be performed, for example, according to the method described in J. Org. Chem. Vol.68, p.3729 (2003), J. Org. Chem. Vol.60, p.7508 (1995), etc. .
  • Compound (8) can also be produced by subjecting compound (6) and compound (7) to a coupling reaction. The coupling reaction can also be carried out according to the method described in Chem. ⁇ Rev. Vol.95, p.2475 (1995), for example.
  • Compound (1a) can also be produced by subjecting compound (8) to sulfonyl esterification according to a conventional method.
  • Compound (3aa) or (3ba) can also be produced by cyanating compound (9a) or (9b). Cyanation can be performed, for example, according to J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.6124 (2009), Chem. Eur. J. Vol.12, p.1244 (2006), J. Org. Chem. Vol. 65, p.7984 (2000) or the like.
  • the compound (9a) or (9b) used as the raw material of the production method 4 is, for example, J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.2796 (2009), J. Org. Chem. Vol.73, p. 4424 (2008), Heterocycles Vol.78, p.127 (2009), TetrahedronpVol.57, p.7871 (2001), Heterocycles Vol.45, p.1899 (1997), etc. You can also.
  • hydroxyl-protecting groups include p-methoxybenzyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, allyl, etc.
  • an isopropylidene group, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, and the like can be given.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include p-methoxybenzyl group, benzyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
  • Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trifluoroacetyl group, acetyl group, phthaloyl group and the like.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an allyl group.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method and the like. .
  • the acetylene derivative represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Acid addition with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid Salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, salts with inorganic bases such as lithium salts, aluminum salts, N-methyl-D-glucamine
  • compounds having an asymmetric carbon atom include a compound having an R configuration and a compound having an S configuration for each asymmetric carbon. Any optical isomer may be used, and a mixture of these optical isomers may be used.
  • the acetylene derivative represented by the formula (I) of the present invention may have various tautomers, and the compound of the present invention also includes those tautomers.
  • a prodrug refers to a compound that is converted into a compound represented by formula (I) in vivo.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (I) of the present invention is a hydroxyl group, an amino group in the compound represented by the formula (I) by a conventional method using a prodrug reagent such as a corresponding halide.
  • a group constituting a prodrug is appropriately introduced into one or more arbitrary groups selected from a carboxy group and other groups capable of forming a prodrug according to a conventional method, and then isolated and purified according to a conventional method as needed.
  • the prodrug is preferably a compound having a group constituting a prodrug at a hydroxyl group or a carboxy group, and more preferably a compound having a group constituting a prodrug at a carboxy group.
  • Examples of the group constituting the prodrug used in the amino group include C 1-6 alkyl-CO— such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl; C 6-10 aryl-CO— such as benzoyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-CO—; C 1-6 alkyl-OCO—C 1-6 alkylene-CO—; methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert C 1-6 alkyl-OCO— such as butyloxycarbonyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-OCO—; acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (acetyloxy) ethyl, C 1-6 alkyl-COO-C such as 1- (pivaloyloxy) ethyl 1-6 alkylene; methyloxy
  • Examples of the group constituting the prodrug used in the hydroxyl group include the group constituting the prodrug used in the amino group, preferably C 1-6 alkyl-CO—; C 1-6 alkyl. -OCOO-C 1-6 alkylene; or C 3-8 cycloalkyl-OCOO-C 1-6 alkylene, more preferably acetyl, 1- (methyloxycarbonyloxy) ethyl, ethyloxycarbonyloxymethyl, 1 -(Ethyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl.
  • Examples of the group constituting the prodrug used in the carboxy group include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl; pivaloyloxymethyl, acetyloxymethyl, 1- C 1-6 alkyl-COO—C 1-6 alkylene such as (pivaloyloxy) ethyl, 1- (acetyloxy) ethyl; methyloxycarbonyloxymethyl, 1- (methyloxycarbonyloxy) ethyl, ethyloxycarbonyloxymethyl, 1- (ethyloxycarbonyloxy) ethyl, isopropyloxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, tert-butyloxycarbonyloxymethyl, 1- (tert-butyloxycarbonyloxy) ethyl C 1-6 alkyl -OCOO-C 1-6 alky
  • the pharmacologically acceptable salt includes a solvate with a pharmacologically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases associated with high serum uric acid levels such as hyperuricemia, gout nodules, gout arthritis, renal disorders due to hyperuricemia, urolithiasis, etc. Is useful for hyperuricemia.
  • the dose of the compound represented by formula (I) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is for example, in the case of oral administration, it is generally 1 to 2000 mg per day for adults, and more preferably in the range of 10 to 200 mg for parenteral administration.
  • the dose can be administered once or in several divided doses in the range of about 0.5 to 1000 mg, more preferably 5 to 100 mg per day for an adult.
  • compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual prevention or treatment, various dosage forms are used orally or parenterally depending on the usage. For example, powders, fine granules, granules, Oral preparations such as tablets, capsules and dry syrups are preferred.
  • compositions are formulated by appropriately mixing with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants and other pharmaceutical additives according to pharmacologically known methods according to the dosage form. be able to.
  • powder is added to the active ingredient as necessary by adding appropriate excipients, lubricants, etc., and mixed well to obtain a powder.
  • tablets are added to the active ingredients with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc., compressed into tablets according to conventional methods, and further coated as necessary, film coated Tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated skin tablets, etc.
  • a capsule is prepared by adding an appropriate excipient, lubricant, etc. to an active ingredient and mixing well, or after granulating or finely granulating it according to a conventional method, filling it into an appropriate capsule and To do.
  • an immediate release or sustained release preparation can be prepared depending on the prevention or treatment method.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with another therapeutic agent for hyperuricemia or a therapeutic agent for gout.
  • therapeutic agents for hyperuricemia include urinary alkalizing agents such as sodium bicarbonate, potassium citrate, and sodium citrate.
  • examples of other gout therapeutic agents include colchicine, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoroxixib, tenoxicam, and steroids.
  • a single pharmaceutical composition formulated simultaneously with the active ingredient of the present invention may be used, and the pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention A pharmaceutical composition produced separately from the product may be used simultaneously or at different intervals.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug used in combination. It is possible to obtain an advantageous effect that is more than an additive effect in terms of prevention or treatment, and to avoid or reduce the side effects of other drugs used in combination.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, more preferably methyl or cyclopropyl.
  • W is preferably benzene, thiophene or furan, more preferably benzene.
  • M is preferably benzene, thiazole, isothiazole, pyrazole or pyridine, more preferably thiazole or pyridine, and even more preferably thiazole.
  • Y is preferably n is 1 and Y is a hydrogen atom, hydroxyl group, amino, methyl, halogen atom, C 1-2 alkyl or fluorinated C 1-2 alkyl, more preferably n is 1 and Y is a hydrogen atom, a hydroxyl group or methyl.
  • one of preferred embodiments includes a compound that also has URAT1 inhibitory activity.
  • examples of such a compound include the following general formula (IIa): [Wherein R 11 is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, more preferably methyl or cyclopropyl;]
  • the acetylene derivative represented by the formula (I) of the present invention exhibits excellent xanthine oxidase inhibitory activity and suppresses uric acid production. Therefore, the acetylene derivative represented by the formula (I) of the present invention, or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof can remarkably suppress an increase in serum uric acid level, such as hyperuricemia. It is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
  • Reference Examples 8-14 Reference Examples 8 to 14 were produced in the same manner as in Reference Example 4 using the corresponding raw materials.
  • Example 1 2- [3-Cyano-4- (cyclopropylethynyl) phenyl] -5-hydroxyisonicotinic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4-[(trifluoromethyl) sulfonyloxy] phenyl ⁇ under argon atmosphere To a solution of ethyl 5- (methoxymethoxy) isonicotinate (0.14 g), cyclopropylacetylene (0.04 g) and triethylamine (0.46 g) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL) was added copper iodide.
  • Example 2 2- [3-Cyano-4- (1-propynyl) phenyl] -5-hydroxyisonicotinic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4-[(trifluoromethyl) sulfonyloxy] phenyl ⁇ under argon atmosphere To a solution of ethyl 5- (methoxymethoxy) isonicotinate (0.14 g), propargyltrimethylsilane (0.07 g) and triethylamine (0.46 g) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL), copper iodide (0.01 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.07 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 63 hours.
  • ethyl 5- (methoxymethoxy) isonicotinate (0.14 g)
  • propargyltrimethylsilane (0.07 g)
  • Example 3 2- [3-Cyano-4- (cyclopropylethynyl) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4-[(tri Fluoromethyl) sulfonyloxy] phenyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate (0.13 g), cyclopropylacetylene (0.04 g) and triethylamine (0.46 g) in N, N— To a dimethylformamide (3.0 mL) solution were added copper iodide (0.01 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.04 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • This compound (0.09 g) was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 mL), ethanol (0.75 mL) and water (0.75 mL), lithium hydroxide monohydrate (0.03 g) was added, Stir at room temperature for 3 hours.
  • Example 4 2- [3-Cyano-4- (1-propynyl) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4-[(tri Fluoromethyl) sulfonyloxy] phenyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate methyl (0.12 g), propargyltrimethylsilane (0.07 g) and triethylamine (0.46 g) N, N— Copper iodide (0.01 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.04 g) were added to a dimethylformamide (3 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • This compound (0.06 g) was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 mL), methanol (0.75 mL) and water (0.75 mL), lithium hydroxide monohydrate (0.02 g) was added, Stir at room temperature for 3 hours.
  • Example 5 2- (3-Cyano-4-ethynylphenyl) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4-[(trifluoromethyl) sulfonyl under argon atmosphere N, N-dimethylformamide (3 mL) of ethyl oxy] phenyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate (0.26 g), trimethylsilylacetylene (0.12 g) and triethylamine (0.94 g) To the solution, copper iodide (0.02 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.07 g) were added and stirred at room temperature for 13 hours.
  • This compound (0.04 g) was dissolved in ethanol (2 mL), potassium carbonate (0.02 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 6 2- [3-Cyano-4- (3-hydroxy-1-propynyl) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (1) 2- ⁇ 3-cyano-4 under argon atmosphere -[(Trifluoromethyl) sulfonyloxy] phenyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate methyl (0.08 g), 3-triethylsiloxy-1-propyne (0.07 g) and triethylamine ( To a solution of 0.31 g) in N, N-dimethylformamide (2 mL) were added copper iodide (0.01 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.02 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • This was dissolved in tetrahydrofuran (2.1 mL), 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (1.2 mL) was added at 0 ° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 7 3′-Cyano-4 ′-(cyclopropylethynyl) -3-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid
  • Example 8 4- [4-Cyano-5- (cyclopropylethynyl) thiophen-2-yl] -2-hydroxybenzoic acid (1) Silver carbonate (0.07 g), Palladium (II) acetate (0.01 g), Dicyclohexyl- To a mixed solution of (2′-methylbiphenyl-2-yl) phosphine (0.02 g) and potassium carbonate (0.13 g) in ethyl acetate (1.0 mL) and water (0.7 mL) was added 2- (cyclopropylethynyl).
  • Example 9 The compound of Example 9 was obtained in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 10 to 35 In the same manner as in Example 3, the compounds of Examples 10 to 35 were obtained using the corresponding starting materials.
  • Examples 36-42 In the same manner as in Example 4, the compounds of Examples 36 to 42 were obtained using the corresponding starting materials.
  • Example 43-48 In the same manner as in Example 5, the compounds of Examples 43 to 48 were obtained using the corresponding starting materials.
  • Example 49 Example 49 was obtained in the same manner as in Example 6 using the corresponding starting materials.
  • Example 50 The compound of Example 50 was obtained in the same manner as in Example 8 using the corresponding starting materials.
  • Example 51 3- (3,3-Dimethyl-1-butynyl) -5- [4-methyl-5- (1H-tetrazol-5-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzonitrile
  • 2- To a solution of [3-cyano-4- (3,3-dimethyl-1-butynyl) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (0.08 g) in tetrahydrofuran (2.5 mL), 1,1′-carbonyldiimidazole (0.08 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Test example 1 Xanthine oxidase inhibitory activity
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PBS phosphate buffered saline
  • Xanthine oxidase derived from bovine milk, manufactured by Sigma
  • PBS phosphate buffered saline
  • Test example 3 Uric acid transport inhibitory activity using human URAT1-expressing cells
  • URAT1-expressing HEK293 cells HEK293 cells transfected with a vector containing human URAT1 cDNA
  • control cells HEK293 cells transfected with only the vector
  • a collagen I-coated 24-well plate (Becton Dickinson) was seeded with URAT1-expressing cells and control cells at a density of 1 to 4 ⁇ 10 5 cells / well in a CO 2 incubator (37 ° C., CO 2 : 5%). After culturing for 1 to 3 days, the following uric acid transport was measured.
  • test compound 14 C-labeled uric acid ( 14 C uric acid) (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) was dissolved in Hank's balanced salt solution (HBSS) (Invitrogen) and 50 ⁇ M 14 HBSS containing C uric acid was prepared. After a test compound was dissolved in DMSO, then diluted 1000-fold with HBSS containing 14 C-uric acid prepared above, to prepare a test compound-containing 14 C uric acid solution having a predetermined concentration (final DMSO concentration: 0.1%) . As a control, a 14 C uric acid solution containing 0.1% DMSO was prepared.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Inhibition rate (%) [1 ⁇ (BC) / (AC)] ⁇ 100
  • A Uric acid uptake activity in URAT1-expressing HEK293 cells in the presence of 0.1% DMSO
  • B Uric acid uptake activity in URAT1-expressing HEK293 cells in the presence of the test compound
  • C Uric acid in control cells in the presence of 0.1% DMSO Uptake activity
  • the present invention can provide a preventive or therapeutic agent for hyperuricemia, gouty nodule, gout arthritis, renal disorder due to hyperuricemia, urolithiasis, and the like.

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Abstract

尿酸生成抑制作用を有する、新規な化合物を提供する。 本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその塩に関するものである。 式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル等であり、Ｍは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環へテロアリール；Ｑはカルボキシ等；Ｙは、独立して水酸基又はＣ１－２アルキル等；ｎは、１又は２；式：－Ｗ－Ｍで表される基は、下記式（Ａ）で表される基等；Ｔは、シアノ等；Ｒ２は水素原子、フッ素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ等；である。

Description

アセチレン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、医薬品として有用なアセチレン誘導体に関するものである。
　さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用なアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。
　尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。
　尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
　尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。
　一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。
　このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。
　尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。
　近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。
　また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。
　従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。
　高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。
　なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。
　キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、ジ又はトリアリールカルボン酸誘導体（例えば、特許文献２～４参照）、フェニルイソニコチン酸誘導体（例えば、特許文献５及び６参照）、フェニルピリジン誘導体（例えば、特許文献７参照）、フェニルチアゾール誘導体（例えば、特許文献８～１０参照）、フェニルピラゾール誘導体（例えば、特許文献１１～１３参照）、フェニルイソチアゾール誘導体（例えば、特許文献１４及び１５参照）、フェニルチオフェン誘導体（例えば、特許文献１６参照）及び５員環へテロ環誘導体（例えば、特許文献１７参照）等が知られているが、いずれの文献にも本発明の式（Ｉ）で表されるようなカルボキシ基又はテトラゾイル基を有するビ（ヘテロ）アリールアセチレン誘導体に関する記載も示唆もない。
特開２０００－００１４３１号公報 国際公開２００７／０４３４５７号パンフレット 国際公開２００７／０９７４０３号パンフレット 国際公開２００８／１２６７７２号パンフレット 国際公開２０１０／０４４４１０号パンフレット 国際公開２０１０／０４４４１１号パンフレット 国際公開２００６／０２２３７４号パンフレット 国際公開９２／０９２７９号パンフレット 国際公開９６／３１２１１号パンフレット 特開２００２－１０５０６７号公報 特開昭５９－９５２７２号公報 国際公開９８／１８７６５号パンフレット 国際公開２００４／０８０４８６号パンフレット 特開昭５７－８５３７９号公報 特開平６－２１１８１５号公報 国際公開２００６／０２２３７５号パンフレット 国際公開２００８／１２６８９９号パンフレット
谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻　第８号，ｐ.１３０９－１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７－２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１－２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３－１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７－１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３－６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７－Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９－８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７－１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７－４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２－５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１－３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９－１７５
　本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、新規な化合物を提供することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
　即ち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）シリル、トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルＣ１－６アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基Ａ群から選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよい以下の基：Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル、５又は６員環へテロアリールＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル又は３～８員環へテロシクロアルキルＣ１－６アルキル；
　置換基Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フッ素化Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル及びモノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル；
式：－Ｗ－Ｍで表される基は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 の何れかで表される基
　　（式中、
　　Ｔは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ；
　　Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フッ素化Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ又はフッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ；
　　Ｘは、硫黄原子又は酸素原子；である。）；
Ｍは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
Ｑは、カルボキシ又は５－テトラゾリル；
Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－２アルキル又はフッ素化Ｃ１－２アルキル（ｎが２であるとき、２つのＹは異なっていてもよい）；
ｎは、１又は２；
である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕Ｔがシアノである前記〔１〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕Ｑがカルボキシである前記〔１〕又は〔２〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕Ｍがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕式：－Ｗ－Ｍで表される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される基である前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基
〔式中、
Ｙａは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－２アルキル又はフッ素化Ｃ１－２アルキル；である。〕である前記〔５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔７〕Ｙａが水素原子又はメチルである前記〔６〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される基
〔式中、
Ｙｂは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である前記〔５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕Ｙｂが水素原子又は水酸基である前記〔８〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕Ｒ２が水素原子、フッ素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである前記〔５〕～〔９〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕Ｒ２が水素原子である前記〔１０〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕式：－Ｗ－Ｍで表される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 の何れかで表される基である前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される基
〔式中、
Ｙｃは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である前記〔１２〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔１４〕Ｙｃが水酸基である前記〔１３〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルである前記〔１〕～〔１４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕Ｒ１がメチル又はシクロプロピルである前記〔１５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕前記〔１〕～〔１６〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；
〔１８〕前記〔１〕～〔１６〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１９〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２０〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１９〕記載の医薬組成物；
〔２１〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２２〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；等に関するものである。
　本発明において各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ１－６アルキル」とは、１～３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ１－６アルコキシ」とは、１～３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１－６アルコキシをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ１－６アルキルカルボニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＣＯ－で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１－６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「アミノＣ１－６アルキル」とは、１又は２個のアミノ基で置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」とは、上記Ｃ１－６アルコキシで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」とは、上記フッ素化Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル」とは、上記モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「トリ（Ｃ１－６アルキル）シリル」とは、（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－で表される基をいい、トリメチルシリル等が挙げられる。
「トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルＣ１－６アルキル」とは、上記トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「Ｃ６－１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、３～８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「３～８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１～２個環内に含む３～８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、２－ピロリジニル、４－ピペリジル、２－テトラヒドロフリル、４－テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル」、「５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルキル」、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」及び「３～８員環ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル」とは、それぞれ、上記Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「ヒドロキシＣ１－６アルコキシ」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ１－６アルコキシをいう。
「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ」とは、上記Ｃ１－６アルコキシで置換された上記Ｃ１－６アルコキシをいう。
「フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ」とは、上記フッ素化Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルコキシをいう。
「Ｃ１－２アルキル」とは、炭素数１～２の直鎖状のアルキル基をいい、メチル、エチルが挙げられる。
「フッ素化Ｃ１－２アルキル」とは、１～３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１－２アルキルをいい、トリフルオロメチル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキレン」とは、上記Ｃ１－６アルキルから派生する２価の基をいう。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、例えば、以下の製法１～４に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、Ｗがベンゼン環であるアセチレン誘導体（Ｉａ）は、例えば、製法１の方法で製造することもできる。
〔製法１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式中、Ｌ１はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）又はスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基であり、Ｔ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を持つ。
　化合物（１）と化合物（２）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下又は非存在下、カップリング反応を行い、本発明のアセチレン誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、ｎ－ブチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。銅塩としては、ヨウ化銅、臭化銅等が挙げられる。また、必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン等のホスフィン配位子、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム等の相間移動触媒、塩化リチウム等の無機塩を単一又は組み合わせて用いることもできる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～７日間である。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、Ｗがチオフェン環又はフラン環であるアセチレン誘導体（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。
〔製法２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式中、Ｌ２はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｔ、Ｘ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ及びＲ１は前記と同じ意味を持つ。
　化合物（３ａ）又は（３ｂ）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、ホスフィン配位子の存在下又は非存在下、相間移動触媒の存在下又は非存在下、カップリング反応を行い、本発明のアセチレン誘導体（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酢酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化銀、硝酸銀等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム等が挙げられる。ホスフィン配位子としては、（２－ビフェニル）ジ－ｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２'－メチルビフェニル等が挙げられる。相間移動触媒としては、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分～７日間である。
　前記製法１で使用される化合物（１）のうち、Ｌ１がスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）である化合物（１ａ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。
〔製法３〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　式中、Ｌ１ａはスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）であり、Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立してハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｒａは水素原子又はＣ１－６アルキル（但し、２つのＲａは互いに異なっていてもよく、また、互いに結合して環を形成していてもよい）であり、Ｔ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ及びＲ２は前記と同じ意味を持つ。
　化合物（５）をホウ素化することにより、化合物（６）を製造することもできる。ホウ素化は、例えば、J. Org. Chem. Vol.68, p.3729 (2003)、J. Org. Chem. Vol.60, p.7508 (1995)等に記載された方法に従って行うこともできる。化合物（６）と化合物（７）とをカップリング反応に供することにより、化合物（８）を製造することもできる。カップリング反応は、例えば、Chem. Rev. Vol.95, p.2475 (1995) 等に記載された方法に従って行うこともできる。化合物（８）を、常法に従いスルホニルエステル化することにより、化合物（１ａ）を製造することもできる。
　前記製法２で使用される化合物（３ａ）及び（３ｂ）のうち、Ｔがシアノである（３ａａ）及び（３ｂａ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。
〔製法４〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 式中、Ｌ5はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を持つ。
　化合物（９ａ）又は（９ｂ）をシアノ化することにより、化合物（３ａａ）又は（３ｂａ）を製造することもできる。シアノ化は、例えば、J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.6124（2009）、Chem. Eur. J. Vol.12, p.1244 (2006)、J. Org. Chem. Vol.65, p.7984 (2000)等に記載された方法に従って行うこともできる。
　前記製法４の原料として用いられる化合物（９ａ）又は（９ｂ）は、例えば、J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.2796（2009）、J. Org. Chem. Vol.73, p.4424 (2008)、Heterocycles Vol.78， p.127（2009）、Tetrahedron Vol.57，p.7871（2001）、Heterocycles Vol.45，p.1899（1997）等に記載された方法に従って製造することもできる。
　前記製法において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニル－シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩等を挙げることができる。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
　本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事　医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９－７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７－１７３参照）。
　本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。
　アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ１－６アルキル－ＣＯ－；ベンゾイル等のＣ６－１０アリール－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯ－Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ－；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣＯ－；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１－（アセチルオキシ）エチル、１－（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
　水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、上記アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基を挙げることができ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；又はＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレンであり、より好ましくは、アセチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。
　カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１－６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１－（ピバロイルオキシ）エチル、１－（アセチルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；２－ヒドロキシエチル；２－（ジメチルアミノ）エチル；２－アミノ－２－メトキシカルボニルエチル等を挙げることができ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン又はＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレンであり、より好ましくは、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。
　本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。
　本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１～２０００ｍｇ、より好ましくは、１０～２００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり概ね０．５～１０００ｍｇ、より好ましくは、５～１００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
　本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
　これらの医薬組成物は、その剤形に応じ薬剤学的に公知の手法に従い、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合することにより製剤化することができる。
　例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することもできる。本発明において使用できる他の高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また他の痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることもできる。他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用する場合、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物を用いてもよく、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
　本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体において、
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルであり、より好ましくは、メチル又はシクロプロピルである。
Ｗは、好ましくは、ベンゼン、チオフェン又はフランであり、より好ましくは、ベンゼンである。
Ｍは、好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール又はピリジンであり、より好ましくは、チアゾール又はピリジンであり、さらにより好ましくは、チアゾールである。
（Ｙ）ｎは、好ましくは、ｎが１でかつＹが水素原子、水酸基、アミノ、メチル、ハロゲン原子、Ｃ１－２アルキル又はフッ素化Ｃ１－２アルキルであり、より好ましくは、ｎが１でかつＹが水素原子、水酸基又はメチルである。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体において、好ましい態様の一つとしては、ＵＲＡＴ１阻害活性をも有する化合物が挙げられる。
このような化合物として例えば、下記一般式（ＩＩa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　〔式中のＲ１１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルであり、より好ましくはメチル又はシクロプロピル；である〕で表されるアセチレン誘導体；
下記の一般式（ＩＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　〔式中のＲ１１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルであり、より好ましくはメチル又はシクロプロピル；である〕で表されるアセチレン誘導体；等が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。従って、本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
　本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例1
２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－エトキシベンゾニトリル
（１）５－ブロモ－３－エトキシ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４．８３ｇ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ）を加え、１００℃で７０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３６／６４～５７／４３）で精製し、５－ブロモ－３－エトキシ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１．８３ｇ）を得た。
（２）この化合物（１．８３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（１．３５ｇ）及び炭酸カリウム（２．０９ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びヘキサンで洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（２．２４ｇ）を得た。
参考例２
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－シアノ－５－エトキシフェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－エトキシベンゾニトリル（１．２４ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．９９ｇ）及び酢酸カリウム（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．９８ｇ）、炭酸セシウム（１．８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５～５０／５０）で精製し、標記化合物（１．１１ｇ）を得た。
参考例３
２－（３－シアノ－５－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル
　２－［４－（ベンジルオキシ）－３－シアノ－５－エトキシフェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．１１ｇ）のメタノール（１３ｍＬ）及び酢酸エチル（１３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５０％含水）（０．２８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝２／９８～１０／９０）で精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
参考例４
２－｛３－シアノ－５－エトキシ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル
　２－（３－シアノ－５－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．３７ｇ）及びピリジン（０．２６ｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７ｇ）を滴下で加え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．３ｍＬ）、水及びジクロロメタンを加え有機層を分離した後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
参考例５
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－シアノ－５－メチルフェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（２．７０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５０ｇ）及び酢酸カリウム（２．６３ｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液に、［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（０．２２ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（２．３５ｇ）、炭酸セシウム（４．３７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノール及びヘキサンで洗浄した後、風乾し、標記化合物（１．９７ｇ）を得た。
参考例６
２－（ベンジルオキシ）－５－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－７－イル）ベンゾニトリル
　アルゴン雰囲気下、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモベンゾニトリル（１．７３ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．６０ｇ）及び酢酸カリウム（１．７７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、７－クロロ－２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキシン－４－オン（０．８５ｇ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジメトキシビフェニル（０．０８ｇ）を加え、１００℃で５０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１２／８８～６０／４０）で精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
参考例７
５－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－７－イル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル
　２－（ベンジルオキシ）－５－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－７－イル）ベンゾニトリル（１．４３ｇ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．０ｍｏｌ/Ｌ 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液（４．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。１．０ｍｏｌ/Ｌ 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ）を追加し、同温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０～５１／４９）で精製し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
参考例８～１４
　参考例４と同様の方法により参考例８～１４を、各々対応する原料を用いて製造した。
参考例１５
３－ブロモ－２－（シクロプロピルエチニル）チオフェン
　アルゴン雰囲気下、２，３－ジブロモチオフェン（２．００ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．６０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ）及びヨウ化銅（０．０６ｇ）のトリエチルアミン（１６．６ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１／９９）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
参考例１６
２－（シクロプロピルエチニル）チオフェン－３－カルボニトリル
　３－ブロモ－２－(シクロプロピルエチニル)チオフェン（０．５７ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、シアン化第一銅（０．２５ｇ）を加え、１００℃で４４時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７～２４／７６）で精製し、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。
実施例1
２－［３－シアノ－４－（シクロプロピルエチニル）フェニル］－５－ヒドロキシイソニコチン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－５－（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１４ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（シクロプロピルエチニル）フェニル］－５－（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１１ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。
実施例２
２－［３－シアノ－４－（１－プロピニル）フェニル］－５－ヒドロキシイソニコチン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－５－（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１４ｇ）、プロパルギルトリメチルシラン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０７ｇ）を加え、室温で６３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（１－プロピニル）フェニル］－５－（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．０６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。
実施例３
２－［３－シアノ－４－（シクロプロピルエチニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．１３ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（シクロプロピルエチニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．０９ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０９ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。
実施例４
２－［３－シアノ－４－（１－プロピニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸メチル（０．１２ｇ）、プロパルギルトリメチルシラン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（１－プロピニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸メチル（０．０６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７６ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９７／３～７６／２４）で精製し、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。
実施例５
２－（３－シアノ－４－エチニルフェニル）－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．２６ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１２ｇ）及びトリエチルアミン（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０７ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－{３－シアノ－４－[(トリメチルシラニル)エチニル]フェニル}－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．０４ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０４ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－（３－シアノ－４－エチニルフェニル）－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．０３ｇ）を得た。
（３）この化合物（０．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５０ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．００３ｇ）を得た。
実施例６
２－［３－シアノ－４－（３－ヒドロキシ－１－プロピニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－｛３－シアノ－４－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸メチル（０．０８ｇ）、３－トリエチルシロキシ－１－プロピン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（３－トリエチルシラニルオキシ）－１－プロピニルフェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸メチルを得た。
（２）これをテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）に溶解し、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）を５分かけて加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－［３－シアノ－４－（３－ヒドロキシ－１－プロピニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸メチル（０．０３ｇ）を得た。
（３）この化合物（０．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。
実施例７
３'－シアノ－４'－（シクロプロピルエチニル）－３－ヒドロキシビフェニル－４－カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２－［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］－５－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－７－イル）ベンゾニトリル（０．２１ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１５／８５）で精製し、２－(シクロプロピルエチニル)－５－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－ベンゾ［１，３］ジオキシン－７－イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．１６ｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ）を加え、室温で4日間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。
実施例８
４－［４－シアノ－５－（シクロプロピルエチニル）チオフェン－２－イル］－２－ヒドロキシ安息香酸
（１）炭酸銀（０．０７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ）、ジシクロヘキシル－（２'－メチルビフェニル－２－イル）ホスフィン（０．０２ｇ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍL）及び水（０．７ｍL）混合液に、２－（シクロプロピルエチニル）チオフェン－３－カルボニトリル（０．０８ｇ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）溶液及び４－ヨード－２－（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（０．１５ｇ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１７／８３～４１／５９）で精製し、４－［４－シアノ－５－（シクロプロピルエチニル）チオフェン－２－イル］－２－（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（０．０２ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍL）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．００１ｇ）を得た。
実施例９
　実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例９化合物を得た。
実施例１０～３５
　実施例３と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例１０～３５化合物を得た。
実施例３６～４２
　実施例４と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例３６～４２化合物を得た。
実施例４３～４８
　実施例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例４３～４８化合物を得た。
実施例４９
　実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例４９化合物を得た。
実施例５０
　実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例５０化合物を得た。
実施例５１
２－（３，３－ジメチル－１－ブチニル）－５－［４－メチル－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１,３－チアゾール－２－イル］ベンゾニトリル
（１）２－［３－シアノ－４－（３，３－ジメチル－１－ブチニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸（０．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．０８ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、２－［３－シアノ－４－（３，３－ジメチル－１－ブチニル）フェニル］－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸アミド（０．０７ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０７ｇ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．０９ｇ）及び四塩化ケイ素（０．０８ｇ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、減圧下５０℃で１２時間乾燥した後、ＨＰＬＣ（カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ－３、カラム内径２０ｍｍ×カラム長５０ｍｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０で１分間溶出後、５分間かけて９０／１０まで変更し、以後９０／１０で２分間溶出、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）で分取精製し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。
　上記参考例化合物１～１６及び実施例化合物１～５１の化学構造式及び１Ｈ－ＮＭＲデータを表１～９に示す。
　表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、Ｓｏｌｖ．は１Ｈ－ＮＭＲ測定溶媒、Ｅｔはエチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
　試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
　キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表１０）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
試験例２
血清尿酸低下作用
（１）測定方法
　０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズリバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸Ｃ－テストワコー：和光純薬社製）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値－試験化合物投与動物の血清尿酸値）Ｘ１００／対照動物の血清尿酸値
（２）結果
　実施例３及び２６の化合物は、経口投与２時間後、５０％以上の尿酸低下率を示した。
試験例３
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性 
（１）使用細胞
　ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４穴プレート（ベクトンディッキンソン社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１～４×１０５ ｃｅｌｌｓ／穴の密度で播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、ＣＯ２：５％）中で１～３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質－抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。
（２）試験化合物の調製
　１４Ｃで標識された尿酸（１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した。
（３）尿酸輸送の測定
　細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液０．３ ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ－Ｆｌｕｏｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。
（４）タンパク質定量
　ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／穴）を算出した。
（５）各化合物の尿酸取り込み阻害率の算出
　各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／穴）／［タンパク質量（ｍｇ／穴）×１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。
阻害率（％）＝［１－（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］×１００
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性
（６）結果
　実施例１、２及び３の化合物は、１００μＭの濃度において８０％以上の阻害率を示した。
　本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）シリル、トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルＣ１－６アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基Ａ群から選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよい以下の基：Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル、５又は６員環へテロアリールＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル又は３～８員環へテロシクロアルキルＣ１－６アルキル；
    　置換基Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フッ素化Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル及びモノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル；
    式：－Ｗ－Ｍで表される基は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の何れかで表される基
    　　（式中、
    　　Ｔは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ；
    　　Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フッ素化Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ又はフッ素化Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ；
    　　Ｘは、硫黄原子又は酸素原子；である。）；
    Ｍは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
    Ｑは、カルボキシ又は５－テトラゾリル；
    Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－２アルキル又はフッ素化Ｃ１－２アルキル（ｎが２であるとき、２つのＹは異なっていてもよい）；
    ｎは、１又は２；
    である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｔがシアノである請求項１記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 
  3. Ｑがカルボキシである請求項１又は２記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｍがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである請求項１～３の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 式：－Ｗ－Ｍで表される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される基である請求項１～４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される基
    〔式中、
    Ｙａは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－２アルキル又はフッ素化Ｃ１－２アルキル；である。〕である請求項５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｙａが水素原子又はメチルである請求項６記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される基が、式：
    で表される基
    〔式中、
    Ｙｂは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である請求項５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｙｂが水素原子又は水酸基である請求項８記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が水素原子、フッ素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである請求項５～９の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が水素原子である請求項１０記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 式：－Ｗ－Ｍで表される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の何れかで表される基である請求項１～４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される基
    〔式中、
    Ｙｃは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である請求項１２記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  14. Ｙｃが水酸基である請求項１３記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルである請求項１～１４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  16. Ｒ１がメチル又はシクロプロピルである請求項１５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
  17. 請求項１～１６の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
  18. 請求項１～１６の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  19. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 血清尿酸値低下薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
  22. 尿酸生成抑制薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
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