JP5931744B2 - アセチレン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群(過敏性血管炎)、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている(例えば、非特許文献2参照)。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている(例えば、非特許文献3参照)。
〔1〕式(I):
R1は、水素原子、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、トリ(C1−6アルキル)シリル、トリ(C1−6アルキル)シリルC1−6アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基A群から選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい以下の基:C6−10アリール、5又は6員環ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、3〜8員環へテロシクロアルキル、C6−10アリールC1−6アルキル、5又は6員環へテロアリールC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル又は3〜8員環へテロシクロアルキルC1−6アルキル;
置換基A群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル及びモノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル;
式:−W−Mで表される基は、式:
(式中、
Tは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ又はフッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ;
Xは、硫黄原子又は酸素原子;である。);
Mは、C6−10アリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
Qは、カルボキシ又は5−テトラゾリル;
Yは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、C1−2アルキル又はフッ素化C1−2アルキル(nが2であるとき、2つのYは異なっていてもよい);
nは、1又は2;
である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕Qがカルボキシである前記〔1〕又は〔2〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕Mがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである前記〔1〕〜〔3〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔5〕式:−W−Mで表される基が、式:
〔6〕式:
〔式中、
Yaは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、C1−2アルキル又はフッ素化C1−2アルキル;である。〕である前記〔5〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔8〕式:
〔式中、
Ybは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子;である。〕である前記〔5〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔9〕Ybが水素原子又は水酸基である前記〔8〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔10〕R2が水素原子、フッ素原子、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである前記〔5〕〜〔9〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔11〕R2が水素原子である前記〔10〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔12〕式:−W−Mで表される基が、式:
〔式中、
Ycは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子;である。〕である前記〔12〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔14〕Ycが水酸基である前記〔13〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔15〕R1が水素原子、C1−6アルキル又はC3−8シクロアルキルである前記〔1〕〜〔14〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔16〕R1がメチル又はシクロプロピルである前記〔15〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔17〕前記〔1〕〜〔16〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤;
〔18〕前記〔1〕〜〔16〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
〔19〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔18〕記載の医薬組成物;
〔20〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔19〕記載の医薬組成物;
〔21〕血清尿酸値低下薬である、前記〔18〕記載の医薬組成物;
〔22〕尿酸生成抑制薬である、前記〔18〕記載の医薬組成物;等に関するものである。
「フッ素化C1−6アルキル」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルキルをいう。
「C1−6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化C1−6アルコキシ」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「C1−6アルキルカルボニル」とは、(C1−6アルキル)−CO−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル」とは、(C1−6アルキル)−SO2−で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、1又は2個の水酸基で置換された上記C1−6アルキルをいう。
「アミノC1−6アルキル」とは、1又は2個のアミノ基で置換された上記C1−6アルキルをいう。
「フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、上記フッ素化C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキルをいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル」とは、上記モノ(ジ)C1−6アルキルアミノで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「トリ(C1−6アルキル)シリル」とは、(C1−6アルキル)3Si−で表される基をいい、トリメチルシリル等が挙げられる。
「トリ(C1−6アルキル)シリルC1−6アルキル」とは、上記トリ(C1−6アルキル)シリルで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「C6−10アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「5又は6員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を1〜4個環内に含む5又は6員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキル」とは、3〜8員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「C6−10アリールC1−6アルキル」、「5又は6員環ヘテロアリールC1−6アルキル」、「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル」及び「3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル」とは、それぞれ、上記C6−10アリール、5又は6員環ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル又は3〜8員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「ヒドロキシC1−6アルコキシ」とは、1又は2個の水酸基で置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ」とは、上記C1−6アルコキシで置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ」とは、上記フッ素化C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルコキシをいう。
「C1−2アルキル」とは、炭素数1〜2の直鎖状のアルキル基をいい、メチル、エチルが挙げられる。
「フッ素化C1−2アルキル」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−2アルキルをいい、トリフルオロメチル等が挙げられる。
「C1−6アルキレン」とは、上記C1−6アルキルから派生する2価の基をいう。
〔製法4〕
本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。
R1は、好ましくは、水素原子、C1−6アルキル又はC3−8シクロアルキルであり、より好ましくは、メチル又はシクロプロピルである。
Wは、好ましくは、ベンゼン、チオフェン又はフランであり、より好ましくは、ベンゼンである。
Mは、好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール又はピリジンであり、より好ましくは、チアゾール又はピリジンであり、さらにより好ましくは、チアゾールである。
(Y)nは、好ましくは、nが1でかつYが水素原子、水酸基、アミノ、メチル、ハロゲン原子、C1−2アルキル又はフッ素化C1−2アルキルであり、より好ましくは、nが1でかつYが水素原子、水酸基又はメチルである。
2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−エトキシベンゾニトリル
(1)5−ブロモ−3−エトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.83g)のギ酸(20mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.05g)を加え、100℃で70時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=36/64〜57/43)で精製し、5−ブロモ−3−エトキシ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(1.83g)を得た。
(2)この化合物(1.83g)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、ベンジルブロミド(1.35g)及び炭酸カリウム(2.09g)を加え、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びヘキサンで洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(2.24g)を得た。
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−シアノ−5−エトキシフェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−エトキシベンゾニトリル(1.24g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.99g)及び酢酸カリウム(1.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.03g)を加え、80℃にて2時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.98g)、炭酸セシウム(1.82g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g)及び水(3mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15/85〜50/50)で精製し、標記化合物(1.11g)を得た。
2−(3−シアノ−5−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−シアノ−5−エトキシフェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1.11g)のメタノール(13mL)及び酢酸エチル(13mL)溶液に、10%パラジウム炭素(約50%含水)(0.28g)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=2/98〜10/90)で精製し、標記化合物(0.37g)を得た。
2−{3−シアノ−5−エトキシ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−(3−シアノ−5−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.37g)及びピリジン(0.26g)のジクロロメタン(11mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.47g)を滴下で加え、同温で10分間撹拌した。反応溶液に1mol/L塩酸(3.3mL)、水及びジクロロメタンを加え有機層を分離した後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−シアノ−5−メチルフェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(2.70g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.50g)及び酢酸カリウム(2.63g)のジメチルスルホキシド(45mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(0.22g)を加え、80℃で3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.35g)、炭酸セシウム(4.37g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.52g)及び水(3mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノール及びヘキサンで洗浄した後、風乾し、標記化合物(1.97g)を得た。
2−(ベンジルオキシ)−5−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモベンゾニトリル(1.73g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.60g)及び酢酸カリウム(1.77g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.04g)を加え、80℃で12時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン(8mL)及び水(0.8mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、7−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(0.85g)、リン酸カリウム(1.27g)、酢酸パラジウム(II)(0.02g)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.08g)を加え、100℃で50分間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=12/88〜60/40)で精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
5−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−(ベンジルオキシ)−5−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンゾニトリル(1.43g)のジクロロメタン(19mL)溶液に、氷冷下、1.0mol/L 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液(4.5mL)を加え、同温で1時間撹拌した。1.0mol/L 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液(1.9mL)を追加し、同温で30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜51/49)で精製し、標記化合物(0.48g)を得た。
参考例4と同様の方法により参考例8〜14を、各々対応する原料を用いて製造した。
3−ブロモ−2−(シクロプロピルエチニル)チオフェン
アルゴン雰囲気下、2,3−ジブロモチオフェン(2.00g)、シクロプロピルアセチレン(0.60g)、トリフェニルホスフィン(0.07g)及びヨウ化銅(0.06g)のトリエチルアミン(16.6mL)溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12g)を加え、60℃で20時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜1/99)で精製し、標記化合物(1.85g)を得た。
2−(シクロプロピルエチニル)チオフェン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−2−(シクロプロピルエチニル)チオフェン(0.57g)のN,N―ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、シアン化第一銅(0.25g)を加え、100℃で44時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標)に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜24/76)で精製し、標記化合物(0.08g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−5−ヒドロキシイソニコチン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−5−(メトキシメトキシ)イソニコチン酸エチル(0.14g)、シクロプロピルアセチレン(0.04g)及びトリエチルアミン(0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、ヨウ化銅(0.01g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.04g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−5−(メトキシメトキシ)イソニコチン酸エチル(0.11g)を得た。
(2)この化合物(0.11g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、エタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.04g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1mol/L塩酸(1.8mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.06g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(1−プロピニル)フェニル]−5−ヒドロキシイソニコチン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−5−(メトキシメトキシ)イソニコチン酸エチル(0.14g)、プロパルギルトリメチルシラン(0.07g)及びトリエチルアミン(0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、ヨウ化銅(0.01g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.07g)を加え、室温で63時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(1−プロピニル)フェニル]−5−(メトキシメトキシ)イソニコチン酸エチル(0.06g)を得た。
(2)この化合物(0.06g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、エタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.02g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1mol/L塩酸(1.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.03g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.13g)、シクロプロピルアセチレン(0.04g)及びトリエチルアミン(0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、ヨウ化銅(0.01g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.04g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.09g)を得た。
(2)この化合物(0.09g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、エタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.03g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に1mol/L塩酸(1.5mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.05g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(1−プロピニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.12g)、プロパルギルトリメチルシラン(0.07g)及びトリエチルアミン(0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、ヨウ化銅(0.01g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.04g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(1−プロピニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.06g)を得た。
(2)この化合物(0.06g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.02g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に1mol/L塩酸(0.76mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=97/3〜76/24)で精製し、標記化合物(0.01g)を得た。
2−(3−シアノ−4−エチニルフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.26g)、トリメチルシリルアセチレン(0.12g)及びトリエチルアミン(0.94g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、ヨウ化銅(0.02g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.07g)を加え、室温で13時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−{3−シアノ−4−[(トリメチルシラニル)エチニル]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.04g)を得た。
(2)この化合物(0.04g)をエタノール(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.02g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−(3−シアノ−4−エチニルフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.03g)を得た。
(3)この化合物(0.03g)をテトラヒドロフラン(1.0mL)、エタノール(0.50mL)及び水(0.50mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.01g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、水層に1mol/L塩酸(1.5mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.003g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−{3−シアノ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]フェニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.08g)、3−トリエチルシロキシ−1−プロピン(0.07g)及びトリエチルアミン(0.31g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、ヨウ化銅(0.01g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.02g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(3−トリエチルシラニルオキシ)−1−プロピニルフェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルを得た。
(2)これをテトラヒドロフラン(2.1mL)に溶解し、0℃で1mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(1.2mL)を5分かけて加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(0.03g)を得た。
(3)この化合物(0.03g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.01g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1mol/L塩酸(0.3mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物(0.01g)を得た。
3'−シアノ−4'−(シクロプロピルエチニル)−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸
(1)アルゴン雰囲気下、2−[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]−5−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンゾニトリル(0.21g)、シクロプロピルアセチレン(0.07g)及びトリエチルアミン(1.10mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、ヨウ化銅(0.02g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.06g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜15/85)で精製し、2−(シクロプロピルエチニル)−5−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−7−イル)ベンゾニトリル(0.16g)を得た。
(2)この化合物(0.16g)をテトラヒドロフラン(3.0mL)、エタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.11g)を加え、室温で4日間撹拌した。反応溶液に2mol/L塩酸(1.7mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.06g)を得た。
4−[4−シアノ−5−(シクロプロピルエチニル)チオフェン−2−イル]−2−ヒドロキシ安息香酸
(1)炭酸銀(0.07g)、酢酸パラジウム(II)(0.01g)、ジシクロヘキシル−(2'−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.02g)及び炭酸カリウム(0.13g)の酢酸エチル(1.0mL)及び水(0.7mL)混合液に、2−(シクロプロピルエチニル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.08g)の酢酸エチル(1.4mL)溶液及び4−ヨード−2−(メトキシメトキシ)安息香酸メチル(0.15g)を加え、60℃で24時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=17/83〜41/59)で精製し、4−[4−シアノ−5−(シクロプロピルエチニル)チオフェン−2−イル]−2−(メトキシメトキシ)安息香酸メチル(0.02g)を得た。
(2)この化合物(0.02g)をテトラヒドロフラン(1.5mL)、エタノール(0.75mL)及び水(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.01g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に1mol/L塩酸(0.24mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.001g)を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例9化合物を得た。
実施例10〜35
実施例3と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例10〜35化合物を得た。
実施例36〜42
実施例4と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例36〜42化合物を得た。
実施例5と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例43〜48化合物を得た。
実施例49
実施例6と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例49化合物を得た。
実施例50
実施例8と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例50化合物を得た。
2−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)−5−[4−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
(1)2−[3−シアノ−4−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.08g)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、室温で1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.08g)を加え、同温で30分間撹拌した後、28%アンモニア水溶液(0.25mL)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下50℃で12時間乾燥し、2−[3−シアノ−4−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸アミド(0.07g)を得た。
(2)この化合物(0.07g)をアセトニトリル(1.2mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.09g)及び四塩化ケイ素(0.08g)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、減圧下50℃で12時間乾燥した後、HPLC(カラム:GL Sciences Inc.、Inertsil(登録商標)ODS−3、カラム内径20mm×カラム長50mm、移動相:CH3CN/H2O=30/70で1分間溶出後、5分間かけて90/10まで変更し、以後90/10で2分間溶出、流速:30mL/min)で分取精製し、標記化合物(0.03g)を得た。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
(2)測定方法
キサンチンオキシダーゼ(ウシミルク由来、シグマ社製)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で0.02units/mLに調製し、96穴プレートに50μL/穴ずつ加えた。更にPBSを用いて希釈した試験化合物を50μL/穴ずつ加えた。PBSを用いて調製した200μMのキサンチン(和光純薬社製)を100μL/穴で加え、室温で10分間反応させた。290nmの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス384(モレキュラーデバイス社製)を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を0%とし、試験化合物を加えていない対照を100%として、50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を算出した(表10)。表中、Ex.No.は実施例番号を示す。
血清尿酸低下作用
(1)測定方法
0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物1mg/kgを一晩絶食させた雄性CD(SD)IGSラット(5週齢、日本チャールズリバー)に強制経口投与した。投与2時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット(尿酸C−テストワコー:和光純薬社製)を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率(%)=(対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値)X100/対照動物の血清尿酸値
実施例3及び26の化合物は、経口投与2時間後、50%以上の尿酸低下率を示した。
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
(1)使用細胞
URAT1発現HEK293細胞(ヒト URAT1 cDNAを含むベクターをトランスフェクションしたHEK293細胞)及びコントロール細胞(ベクターのみをトランスフェクションしたHEK293細胞)を使用した。
コラーゲンIコート24穴プレート(ベクトンディッキンソン社製)に、URAT1発現細胞及びコントロール細胞を1〜4×105 cells/穴の密度で播種し、CO2インキュベーター(37℃、CO2:5%)中で1〜3日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には9%ウシ胎児血清(Invitrogen社製)、抗生物質−抗真菌剤(Invitrogen社製)及び2 mmol/L L−グルタミン(Invitrogen社製)を含むDulbecco’s Modified Eagle Medium(Invitrogen社製)を用いた。
14Cで標識された尿酸(14C尿酸)(American Radiolabeled Chemicals,Inc.製)をハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Invitrogen社製)に溶解して、50 μMの14C尿酸を含むHBSSを調製した。試験化合物をDMSOに溶解した後、上記で作製した14C尿酸を含むHBSSで1000倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有14C尿酸溶液を調製した(最終DMSO濃度:0.1%)。対照として、0.1%DMSO含有14C尿酸溶液を調製した。
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にHBSS1 mLを加えた。HBSSを除去した後、細胞に新たにHBSS0.3 mLを加え、37℃で15分間インキュベーションした。HBSSを除去した後、0.1%DMSO含有14C尿酸溶液、又は試験化合物含有14C尿酸溶液0.3 mLを細胞に添加し、37℃で2分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した0.2%BSA含有PBS 1 mLで1回、氷冷したPBS 1mLで2回細胞を洗浄した。PBSを除去した後、0.1 mol/LのNaOH水溶液 0.5 mLを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 0.3 mLを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター(Hionic−Fluor、パーキンエルマー社製) 10 mLと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。
BCA Protein Assay Kit(Pierce社製)を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量(mg/穴)を算出した。
各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性(p mol/mg protein)=放射能活性(dpm/穴)/[タンパク質量(mg/穴)×14C尿酸を含むHBSS中の放射能活性濃度(dpm/p mol)]
阻害率は以下の式から算出した。
A:0.1%DMSO存在下におけるURAT1発現HEK293細胞での尿酸取り込み活性
B:試験化合物存在下におけるURAT1発現HEK293細胞での尿酸取り込み活性
C:0.1%DMSO存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性
実施例1、2及び3の化合物は、100μMの濃度において80%以上の阻害率を示した。
Claims (22)
- 式(I):
R1は、水素原子、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、トリ(C1−6アルキル)シリル、トリ(C1−6アルキル)シリルC1−6アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基A群から選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい以下の基:C6−10アリール、5又は6員環ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、3〜8員環へテロシクロアルキル、C6−10アリールC1−6アルキル、5又は6員環へテロアリールC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル又は3〜8員環へテロシクロアルキルC1−6アルキル;
置換基A群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル及びモノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル;
式:−W−Mで表される基は、式:
(式中、
Tは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ又はフッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ;
Xは、硫黄原子又は酸素原子;である。);
Mは、C6−10アリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
Qは、カルボキシ又は5−テトラゾリル;
Yは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、C1−2アルキル又はフッ素化C1−2アルキル(nが2であるとき、2つのYは異なっていてもよい);
nは、1又は2;
である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
ここでプロドラッグは、前記式(I)で表される化合物において、1以上の任意の水酸基又はアミノ基に、C 1−6 アルキル−CO−、C 6−10 アリール−CO−、C 1−6 アルキル−O−C 1−6 アルキレン−CO−、C 1−6 アルキル−OCO−C 1−6 アルキレン−CO−、C 1−6 アルキル−OCO−、C 1−6 アルキル−O−C 1−6 アルキレン−OCO−、C 1−6 アルキル−COO−C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキル−OCOO−C 1−6 アルキレン及びC 3−8 シクロアルキル−OCOO−C 1−6 アルキレンから選択される基を有する化合物又は1以上の任意のカルボキシ基に、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−COO−C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキル−OCOO−C 1−6 アルキレン、C 3−8 シクロアルキル−OCOO−C 1−6 アルキレン、2−ヒドロキシエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル及び2−アミノ−2−メトキシカルボニルエチルから選択される基を有する化合物である。
- Tがシアノである請求項1記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Qがカルボキシである請求項1又は2記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Mがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである請求項1〜3の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Yaが水素原子又はメチルである請求項6記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ybが水素原子又は水酸基である請求項8記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が水素原子、フッ素原子、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである請求項5〜9の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が水素原子である請求項10記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ycが水酸基である請求項13記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が水素原子、C1−6アルキル又はC3−8シクロアルキルである請求項1〜14の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1がメチル又はシクロプロピルである請求項15記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜16の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- 請求項1〜16の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項18記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項19記載の医薬組成物。
- 血清尿酸値低下薬である、請求項18記載の医薬組成物。
- 尿酸生成抑制薬である、請求項18記載の医薬組成物。
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