JP5580204B2 - ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群(過敏性血管炎)、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている(例えば、非特許文献2参照)。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている(例えば、非特許文献3参照)。
〔1〕 式
環Aは、C6−10アリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
nは、0〜3の整数;
R1は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、フッ素化C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ又は3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ(ここで、当該C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにC3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシにおける3〜8員環ヘテロシクロアルキル及びC3−8シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい);
置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ;
R3は、フッ素原子、塩素原子、水酸基又はU−Y−Zで表される基(nが2又は3であるとき、R3はそれぞれ異なっていてもよく、更に2つのR3が環A内の隣り合った原子に結合して存在するときは、これらが一緒になって−OCH2O−、−O(CH2)2O−、−OCF2O−又は−O(CF2)2O−を形成してもよい);
Uは、単結合又は−O−;
Yは、C1−2アルキレン又はフッ素化C1−2アルキレン;
Zは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基);である〕で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔2〕 R1がシアノである前記〔1〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕 環Aが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピラゾール又は1,2,4−トリアゾール環である、前記〔1〕又は〔2〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕 環Aが、ベンゼン又はピリジン環である前記〔3〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔5〕 環Aが、式(A)
Xは、CR33又はN;
R31は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2−ヒドロキシエトキシ基又は2−トリフルオロメトキシエトキシ基;
R32及びR33は、独立して、水素原子、フッ素原子又は水酸基;である〕で表される基であるベンゼン又はピリジン環である、前記〔4〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔7〕 R32及びR33が水素原子である前記〔6〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔8〕 R31が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はメトキシメチル基である、前記〔5〕〜〔7〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔9〕 XがN;R31がメトキシ基;R32が水素原子である、前記〔5〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔10〕 環Aがピラゾール環である、前記〔1〕又は〔2〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔11〕 環Aが、前記式(A)で表される基が、式(III)
R34は、水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である〕で表される基であるピラゾール環である、前記〔10〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔12〕 R2が水素原子である前記〔1〕〜〔11〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔13〕 R2がフッ素原子である前記〔1〕〜〔11〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔14〕 R2が、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、フッ素化C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ又は3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ(ここで、当該C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにC3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシにおける3〜8員環ヘテロシクロアルキル及びC3−8シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい)である、前記〔1〕〜〔11〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔15〕 R2が、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はメトキシエトキシ基である、前記〔14〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔16〕 R2が、メチル基又はメトキシ基である、前記〔15〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔17〕 R1がトリフルオロメチル基である前記〔1〕又は〔3〕〜〔16〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔18〕 R1が塩素原子である前記〔1〕又は〔3〕〜〔16〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔19〕 URAT1阻害薬である、前記〔1〕〜〔18〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔20〕 前記〔1〕〜〔18〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
〔21〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔20〕記載の医薬組成物;
〔22〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔21〕記載の医薬組成物;
〔23〕 血漿尿酸値低下薬である、前記〔20〕記載の医薬組成物;等に関するものである。
「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
「C1−6アルキレン」とは、上記C1−6アルキルから派生する2価の基をいう。
「C1−2アルキレン」とは、メチレン又はエチレンを意味する。
「C2−6アルケニル」とは、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化C1−6アルキル」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルキルをいう。
「フッ素化C1−2アルキレン」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−2アルキレンを意味する。
「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、1又は2個の水酸基で置換された上記C1−6アルキルをいう。
「ヒドロキシC1−6アルコキシ」とは、1又は2個の水酸基で置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、上記C1−6アルコキシで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「フッ素化C1−6アルコキシ」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルコキシC1−6アルキルをいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ」とは、上記C1−6アルコキシで置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルコキシC1−6アルコキシをいう。
「C1−6アルキルチオ」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「フッ素化C1−6アルキルチオ」とは、1〜3個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルキルチオをいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。
「ヒドロキシ(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)」とは、1又は2個の水酸基で置換された上記モノ(ジ)C1−6アルキルアミノをいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルで置換されたアミノをいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルと上記C1−6アルキルで置換されたアミノをいう。
「C3−8シクロアルキル」とは、オキソ基を1〜2個有していてもよく、環内に二重結合を1個有していてもよく、上記アリールと縮合していてもよい3〜8員環のシクロアルキル基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、2−インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルが挙げられる。
「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル」とは、上記C3−8シクロアルキルで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ」とは、上記C3−8シクロアルキルで置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「C3−8シクロアルコキシ」とは、(C3−8シクロアルキル)−O−で表される基をいい、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「3〜8員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜2個環内に含み、オキソ基を1〜2個有していてもよく、環内に二重結合を1個有していてもよく、上記アリールと縮合していてもよい3〜8員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、2−モルホリニル、チオモルホリノ、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、2−テトラヒドロフリル、4−テトラヒドロピラニル、1−インドリニル、1.2.3.4−テトラヒドロキノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル等が挙げられる。
「3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル」とは、上記3〜8員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ」とは、上記3〜8員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記C1−6アルコキシをいう。
「3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ」とは、(3〜8員環ヘテロシクロアルキル)−O−で表される基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を1〜4個環内に含む5又は6員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
式中、Raは水素原子又はC1−6アルキル(但し、2つのRaは互いに異なっていてもよく、また、互いに結合して環を形成していてもよい)であり、Lはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、L1はハロゲン原子であり、P1はカルボキシル基の保護基であり、P2は水酸基の保護基であり、環A、R1、R2、R3及びnは前記と同じ意味をもつ。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等のC1−6アルキル;ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(アセチルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−COO−C1−6アルキレン;エチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−OCOO−C1−6アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のC3−8シクロアルキル−OCOO−C1−6アルキレン基等を挙げることができる。
2−ブロモ−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
ジイソプロピルアミン(9.49g)のテトラヒドロフラン(210mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で2.6M n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(35.7mL)を滴下し、15分間攪拌した。2−ブロモ−5−フルオロピリジン(15.0g)のテトラヒドロフラン(210mL)溶液を滴下し、同温にて2時間攪拌した。反応溶液に過剰量のドライアイスを加え、室温にて1時間攪拌後、1mol/L塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸(15.9g)を得た。
これを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(144mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(11.5g)を加え、130℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に2mol/L塩酸(144mL)を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、50℃で12時間乾燥し、2−ブロモ−5−ヒドロキシイソニコチン酸(15.4g)を得た。
これをエタノール(140mL)に溶解し、塩化チオニル(33.5g)を0℃で15分間かけて滴下後、24時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を減圧下、濃縮し、2−ブロモ−5−ヒドロキシイソニコチン酸エチル(17.3g)を得た。
これをジクロロメタン(70.0mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.7g)を加えた後、クロロメチルメチルエーテル(11.3g)を0℃で10分間かけて滴下し、室温にて24時間攪拌した。反応溶液に1mol/L塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(14.9g)を得た。
2−(4−ベンジルオキシ−3−シアノフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンゾニトリル(4.70g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.35g)及び酢酸カリウム(4.80g)のジメチルホルムアミド(80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム(II)アセタート(0.11g)を加え、80℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(32mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で2−ブロモ−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(4.97g)、炭酸セシウム(7.97g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.94g)及び水(12mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、不溶物をセライトに通し除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(4.33g)を得た。
2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−(4−ベンジルオキシ−3−シアノフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(4.33g)のメタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)混合溶液に、パラジウム炭素(0.77g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(1.75g)を得た。
2−(3−シアノ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.99g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、ピリジン(0.71g)を加えた後、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.27g)を滴下し、1時間攪拌した。反応溶液に1mol/L塩酸及び水を加え、ジクロロメタンを加え有機層を分離した後、減圧下、濃縮し、標記化合物(1.38g)を得た。
2−(2−シアノビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−(3−シアノ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.23g)、フェニルボロン酸(0.07g)及び炭酸カリウム(0.10g)のトルエン(1mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g)を加え、80℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(0.18g)を得た。
2−(2−シアノ−4'−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−(3−シアノ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(1.11g)、4−ベンジルオキシベンゼンボロン酸(0.66g)及び炭酸カリウム(0.50g)のトルエン(12mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g)を加え、80℃で24時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2−(4'−ベンジルオキシ−2−シアノビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(1.08g)を得た。
この化合物(1.00g)をメタノール(10mL)及び酢酸エチル(10mL)に溶解し、パラジウム炭素(0.18g)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにより洗浄し、標記化合物(0.70g)を得た。
2−(4−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−メチルフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(1.66g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.54g)及び酢酸カリウム(1.62g)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン(0.13g)を加え、80℃にて1時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジエチルエーテルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(11mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で2−ブロモ−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(1.60g)、炭酸セシウム(2.69g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.32g)及び水(2.2mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(1.67g)を得た。
2−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−ブロモ−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(1.32g)、3−シアノ−4−フルオロフェニルボロン酸(0.68g)及びフッ化セシウム(0.75g)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.48g)を加え、110℃で7時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記化合物(0.45g)を得た。
2−[3−シアノ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
2−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.07g)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、ピラゾール(0.07g)及び炭酸セシウム(0.08g)を加えた後、50℃で2日間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。これを減圧下、50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.07g)を得た。
参考例2と同様の方法により参考例10〜11の化合物を、参考例5と同様の方法により参考例12〜16の化合物を、参考例6と同様の方法により参考例17の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。
2−(2−シアノビフェニル−4−イル)−5−ヒドロキシイソニコチン酸
2−(2−シアノビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.18g)のテトラヒドロフラン(10mL)、エタノール(5mL)及び水(5mL)混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.09g)を加え、40℃で24時間攪拌した。放冷後、反応溶液に1mol/L塩酸及び水を加えた後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、50℃で12時間乾燥し、2−(2−シアノビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸(0.12g)を得た。
この化合物をメタノール(3mL)に溶解した後、2mol/L塩酸(0.09mL)を加え、40℃で24時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.04g)を得た。
2−[2−シアノ−4'−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]−5−ヒドロキシイソニコチン酸
2−(2−シアノ−4'−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.08g)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、2−ブロモエチルアセタート(0.05g)及び炭酸カリウム(0.06g)を加え、50℃で2日間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン溶液=0.30〜0.51)により精製し、2−[4'−(2−アセトキシエトキシ)−2−シアノビフェニル−4−イル]−5−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.07g)を得た。
この化合物(0.07g)をテトラヒドロフラン(3.0mL)、エタノール(1.5mL)及び水(1.5mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.03g)を加え、室温で1時間攪拌した後、2mol/L塩酸(1.36mL)を加え、50℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、50℃で12時間乾燥し、標記化合物(0.04g)を得た。
実施例1と同様の方法により実施例3〜36の化合物を、実施例2と同様の方法により実施例37の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。
実施例1と同様の方法により実施例38〜78の化合物を、実施例2と同様の方法により実施例75〜78の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調製
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
キサンチンオキシダーゼ(ウシミルク由来、シグマ社製)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で0.02units/mLに調製し、96穴プレートに50μL/穴ずつ加えた。更にPBSを用いて希釈した試験化合物を50μL/穴ずつ加えた。PBSを用いて調製した200μMのキサンチン(和光純薬社製)を100μL/穴で加え、室温で10分間反応させた。290nmの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス384(モレキュラーデバイス社製)を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を0%とし、試験化合物を加えていない対照を100%として、50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を算出した(表11)。表中、Ex.Noは実施例番号を示す。
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
(1)ヒトURAT1一過的発現細胞の調製
ヒトURAT1完全長cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)を発現ベクターpcDNA3.1(インビトロジェン社製)にサブクローニングを行った。ヒトURAT1発現ベクターをCOS7細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)にリポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)を用いて導入した。COS7細胞はコラーゲンコート24ウエルプレート(日本ベクトン・ディッキンソン社製)に90〜95%confluentになるよう播種し、10%ウシ胎児血清(三光純薬社製)含有D−MEM培地(インビトロジェン社製)を用いて、2時間、37℃、5%CO2条件下にて培養を行った。1穴あたり2μLのリポフェクトアミン2000を50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、室温で7分間静置した(以下Lipo2000−OPTIとする)。1穴あたり0.8μgヒトURAT1発現ベクターを50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、Lipo2000−OPTIに加えて穏やかに混和し、室温にて25分間放置した後、1穴あたり100μLずつCOS7細胞に添加した。更にCOS7細胞は、37℃、5%CO2条件下において2日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて10mMの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液(125mMグルコン酸ナトリウム、4.8mMグルコン酸カリウム、1.2mMリン酸2水素カリウム、1.2mM硫酸マグネシウム、1.3mMグルコン酸カルシウム、5.6mMグルコース、25mMヘペス、pH7.4)を用いて希釈して目的の2倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に14Cで標識された尿酸(American Radiolabeled Chemicals,Inc.社製)を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に20μMの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。
全ての試験は37℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は37℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、700μLの前処置用緩衝液を加えて、10分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を400μL/穴で添加し、5分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を1.2mL/穴ずつ加えて、細胞を2回洗浄した。0.2N水酸化ナトリウムを300μL/穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート(パーキンエルマー社製)に移し、マイクロシンチ40(パーキンエルマー社製)を600μL/穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)にて放射活性を測定した。またURAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の1μMにおける阻害率は以下の式により算出した(表12)。
阻害率(%)=[1−(B−C)/(A−C)]X 100
A:対照の放射活性
B:試験化合物を加えた場合の放射活性
C:URAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞の放射活性
Claims (23)
- 式
〔式中、
環Aは、C6−10アリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
nは、0〜3の整数;
R1は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、フッ素化C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ又は3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ(ここで、当該C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにC3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシにおける3〜8員環ヘテロシクロアルキル及びC3−8シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい);
置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ;
R3は、フッ素原子、塩素原子、水酸基又はU−Y−Zで表される基(nが2又は3であるとき、R3はそれぞれ異なっていてもよく、更に2つのR3が環A内の隣り合った原子に結合して存在するときは、これらが一緒になって−OCH2O−、−O(CH2)2O−、−OCF2O−又は−O(CF2)2O−を形成してもよい);
Uは、単結合又は−O−;
Yは、C1−2アルキレン又はフッ素化C1−2アルキレン;
Zは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基);である〕で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1がシアノである請求項1記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Aが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピラゾール又は1,2,4−トリアゾール環である、請求項1又は2記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Aが、ベンゼン又はピリジン環である請求項3記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- XがCR33である請求項5記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R32及びR33が水素原子である請求項6記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R31が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はメトキシメチル基である、請求項5〜7の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- XがN;R31がメトキシ基;R32が水素原子である、請求項5記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Aがピラゾール環である、請求項1又は2記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が水素原子である請求項1〜11の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2がフッ素原子である請求項1〜11の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が、水酸基、アミノ、C1−6アルキル、フッ素化C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、フッ素化C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、フッ素化C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ又は3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ(ここで、当該C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにC3−8シクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルコキシ及び3〜8員環ヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシにおける3〜8員環ヘテロシクロアルキル及びC3−8シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を1〜3個有していてもよい)である、請求項1〜11の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はメトキシエトキシ基である、請求項14記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が、メチル基又はメトキシ基である、請求項15記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R1がトリフルオロメチル基である請求項1又は3〜16の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が塩素原子である請求項1又は3〜16の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- URAT1阻害薬である、請求項1〜19の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜19の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項21記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項22記載の医薬組成物。
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