JP6023713B2 - 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用な縮合へテロ環誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、含窒素複素環化合物（例えば、特許文献２参照）、５，６−縮合へテロ環化合物である（アザ）インドール誘導体（例えば、特許文献３参照）等が知られているが、いずれの文献にも本発明のような５，５−縮合へテロ環化合物に関する記載も示唆もない。

特開２０００−００１４３１号公報 国際公開２００７／０４３４０１号パンフレット 国際公開２００８／１２６８９８号パンフレット

谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕式（I）：

〔式中、
環Ｕは、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは、１〜２の整数（ｍが２であるとき、２つのＲ^１は互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；
環Ｑは、５員環へテロアリール；
ｎは、１〜３の整数（ｎが２又は３であるとき、これらのＲ^２は、互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ^２は、以下の（１）〜（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_２−７アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールアミノ、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ_１−６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；の何れかであり；
置換基群Ａは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びモノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ；である。〕で表される縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；

〔２〕環Ｑが、フラン環、ピロール環又はチオフェン環である前記〔１〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕式（Ｉ）で表される縮合ヘテロ環誘導体が、式（Ｉa）〜（Ｉｃ）：

〔式中、
Ｙは、硫黄原子又は酸素原子；
Ｒ^１aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ_１−６アルキル；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）〜（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
環Ｕ及び置換基群Ａは、前記〔１〕と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、前記〔２〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；

〔４〕Ｙが、硫黄原子；である前記〔３〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕環Ｕが、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕式：

で表される基が、式：

〔式中、
Ｒ^１ｂは、水素原子又は水酸基；
Ｒ^１ｃは、水素原子又はメチル；である。〕の何れかで表される基である前記〔５〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；

〔７〕式：

で表される基が、式：

〔式中のＲ^１ｂは、前記〔６〕と同じ意味；である。〕
で表される基である前記〔６〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して以下の（ｂ１）〜（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかである前記〔３〕〜〔７〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；

〔９〕Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；である前記〔８〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂが、水酸基（なお、Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂが水酸基とは、定義中、Ｒ^１ａが用いられている場合は、Ｒ^１ａが水酸基、Ｒ^１ｂが用いられている場合は、Ｒ^１ｂが水酸基であることを意味する。）；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である前記〔９〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；

〔１２〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１１〕記載の医薬組成物；
〔１３〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１４〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１５〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１６〕前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；等に関するものである。

本発明において各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、例えば、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_２−７アシル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_２−７アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_２−７アシルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいう。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−ＮＨ−で表される基をいい、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルスルホニルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ_１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、２−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「Ｃ_５−８シクロアルケニル」とは、５〜８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げられる。
「５〜８員環へテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む５〜８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３−ジヒドロフリル、２，５−ジヒドロフリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ」とは、（Ｃ_３−８シクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいい、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ_３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシ基をいう。
「モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ」とは、上記Ｃ_３−８シクロアルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_３−８シクロアルキルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_６−１０アリール」とは、フェニル、ナフチルをいう。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜３個環内に含む５員環の芳香族複素環基をいい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール等が挙げられる。
「Ｃ_６−１０アリールオキシ」とは、（Ｃ_６−１０アリール）−Ｏ−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ_６−１０アリールで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシ基をいう。
「Ｃ_６−１０アリールアミノ」とは、（Ｃ_６−１０アリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_６−１０アリールと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_６−１０アリールカルボニル」とは、（Ｃ_６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、ベンゾイル基等が挙げられる。
「Ｃ_６−１０アリールカルボニルアミノ」とは、（Ｃ_６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_６−１０アリールカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_６−１０アリールカルボニルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環へテロアリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリールＣ_１−６アルコキシ」とは、上記５又は６員環へテロアリールで置換されたＣ_１−６アルコキシ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールアミノ」とは、（５又は６員環へテロアリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記５又は６員環へテロアリールと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、上記Ｃ_１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「フッ素原子を有していてもよい」とは、置換基として１〜５個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。なお、フッ素原子を有していてもよい基がメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノである場合は、１〜３個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。
「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は1個有するのが好ましい。但し、置換基群Ａから選択される基がフッ素原子である場合は、上記、「フッ素原子を有していてもよい」と同義である。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、例えば、以下の実施例に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。

本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。
本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。

アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ_６−１０アリール−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。

水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、上記アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基を挙げることができ、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；又はＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレンであり、より好ましくは、アセチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。

カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；２−ヒドロキシエチル；２−（ジメチルアミノ）エチル；２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル等を挙げることができ、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン又はＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレンであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇ、より好ましくは、１０〜２００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり概ね０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは、５〜１００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、その剤形に応じ薬剤学的に公知の手法に従い、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合することにより製剤化することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することもできる。本発明において使用できる他の高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また他の痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることもできる。他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用する場合、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物を用いてもよく、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の一つの態様として、以下、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体において、好ましいものを例示する。それぞれ独立でも、又は任意に組み合わせてもよい。
環Ｑは、好ましくはフラン環、ピロール環又はチオフェン環であり、より好ましくはフラン環又はチオフェン環であり、さらにより好ましくはチオフェン環である。
式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、好ましくは前記式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）で表される化合物である。
環Ｕは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり、より好ましくはベンゼン環又ピリジン環であり、さらにより好ましくはベンゼン環である。
Ｒ^１は、好ましくは独立して水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ_１−６アルキルであり、より好ましくは水素原子、水酸基又はメチルである。
Ｒ^２は、以下の（１）〜（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_２−７アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールアミノ、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ_１−６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；の何れかであり；
好ましくは独立して以下の（ａ１）〜（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
より好ましくは独立して以下の（ｂ１）〜（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子又はＣ_１−６アルキルであり；
さらにより好ましくは水素原子又はメチルである。
但し、Ｒ^２が環Ｑの窒素原子に結合している場合は、以下の何れかの基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール又はＣ_６−１０アリールカルボニル；である。

また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩａ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩａ）：

〔式中、好ましくは、Ｒ^１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ^１ｂが、水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕

また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩｂ）：

〔式中、好ましくは、Ｒ^１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ^１ｂが、水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕

また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩｃ）：

〔式中、好ましくは、Ｒ^１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ^１ｂが、水酸基；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕

また、本発明の別の一つの態様として、（ｉ）環Ｕがベンゼン環である時、（Ｒ^１）_ｍは、好ましくはｍが１で、Ｒ^１が水酸基であるか、又はｍが２で、一方のＲ^１が水酸基、他方のＲ^１がハロゲン原子であり、より好ましくはｍが１で、Ｒ^１が水酸基であり、
（ｉｉ）環Ｕがチアゾール環である時、（Ｒ^１）_ｍは、好ましくはｍが１で、かつ、Ｒ^１が水素原子又はメチルである。
これと独立して又はこれに加えて、（Ｒ^２）_ｎは、好ましくはｎが１で、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルであるか、又はｎが２で、一方のＲ^２がＣ_１−６アルキル、他方のＲ^２が水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくはｎが１で、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルであり、さらにより好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はメチルである。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体において、別の好ましい態様の一つとしては、ＵＲＡＴ１阻害活性をも有する化合物が挙げられる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。従って、本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
２−アジド−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル
アジド酢酸エチル（１０．６ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、氷冷下で２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２７．２ｇ）を加えた。同温で1時間撹拌した後、５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（２．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−９０／１０）にて精製し、標記化合物（３．３９ｇ）を得た。

参考例２
２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル
２−アジド−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（３．３８ｇ）をｍ−キシレン（３０ｍＬ）に溶解させ、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加え懸濁洗浄した後、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２．５６ｇ）を得た。

参考例３〜４
参考例２と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例３〜４の化合物を合成した。

参考例５
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル
２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（０．９４ｇ）を加えた。同温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３−７６／２４）にて精製し、標記化合物（０．９６ｇ）を得た。

参考例６〜７
参考例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例６〜７の化合物を合成した。

参考例８
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（０．９６ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１．１７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３８ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を得た。

参考例９〜１０
参考例８と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例９〜１０の化合物を合成した。

参考例１１
３−ブロモ−６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４ｇ）及び酢酸（２．５ｍＬ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した後減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄して、乾燥し、標記化合物を（０．２０ｇ）を得た。

参考例１２
６−シアノ−２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル
３−ブロモ−６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（０．２ｇ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリメチルボロキシン（０．６４ｇ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ）、リン酸三カリウム（０．２７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１５０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４−５５／４５）にて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。

参考例１３
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（０．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ）、エタノール（４.０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１４ｇ）を加え、５０℃で３５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｍＬ）及び水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下、５０℃で１２時間乾燥して標記化合物（０．５９ｇ）を得た。

参考例１４〜１６
参考例１３と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１４〜１６の化合物を合成した。

参考例１７
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸（０．５４ｇ）のキノリン（１０ｍＬ）溶液に銅粉末（３３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した不溶物をセライト（登録商標）によってろ過した。続いて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７４／２６−５３／４７）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。

参考例１８〜２０
参考例１７と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１８〜２０の化合物を合成した。

参考例２１
４−（６−シアノ−２−メチル−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−４−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル
６−シアノ−２−メチル−４Ｈ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール（０．３７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、４−ヨード−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．７３ｇ）、ヨウ化銅（４３ｍｇ）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（６５ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．６６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２−５７／４３）にて精製し、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。

参考例２２〜２４
参考例２１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例２２〜２４の化合物を合成した。

参考例２５
（３−ブロモチオフェン−２−イル）−アセトニトリル
３−ブロモ−２−ブロモメチルチオフェン（７．１ｇ）及びシアン化カリウム（２．７ｇ）をエタノール（９３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−８０／２０）にて精製し、標記化合物（４．０ｇ）を得た。

実施例１
４−（６−シアノ−２−メチル−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
４−（６−シアノ−２−メチル−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−４−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。続いて反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０．６ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。

実施例２〜４
実施例１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例２〜４の化合物を合成した。

実施例５
４−（６−シアノ−チエノ[３，２−ｂ]ピロール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−アセトニトリル（１．０ｇ）及びギ酸エチル（３．７ｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に２．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素エタノール溶液（３．６ｍＬ）を加え、続いて４−アミノサリチル酸（０．９ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で３時間乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８７／１３−７８／２２）にて精製し、縮合体（０．９１ｇ）を得た。
この縮合体（０．９１ｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４７ｍｇ）、エチレングリコール（０．３ｇ）及びリン酸三カリウム（１．１ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を５０℃まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体をジメチルスルホキシド／水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。

実施例６〜９
実施例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例６〜９の化合物を合成した。

上記参考例化合物１〜２５及び実施例化合物１〜９の化学構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜４に示す。

表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、Ｓｏｌｖ．は^１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基、ＭＯＭＯはメトキシメトキシ基を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表５）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示す。

試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）使用細胞
ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４穴プレート（べクトンディッキンソン社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１〜４×１０^５ ｃｅｌｌｓ／穴の密度で播種し、ＣＯ_２インキュベーター（３７℃、ＣＯ_２：５％）中で１〜３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質−抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。

（２）試験化合物の調製
^１４Ｃで標識された尿酸（^１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した。

（３）尿酸輸送の測定
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液０．３ ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｏｕｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。

（４）タンパク質定量
ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／穴）を算出した。

（５）各化合物の尿酸取り込み阻害率の算出
各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／穴）／［タンパク質量（ｍｇ／穴）×^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性

（６）結果
実施例９の化合物は、１０μＭの濃度において５０％以上の阻害率を示した。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   環Ｕは、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
   ｍは、１〜２の整数（ｍが２であるとき、２つのＲ^１は互いに同一でも異なっていてもよい）；
   Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；
   環Ｑは、５員環へテロアリール；
   ｎは、１〜３の整数（ｎが２又は３であるとき、これらのＲ^２は、互いに同一でも異なっていてもよい）；
   Ｒ^２は、以下の（１）〜（８）：
   （１）水素原子；
   （２）ハロゲン原子；
   （３）水酸基；
   （４）アミノ；
   （５）シアノ；
   （６）カルボキシ；
   （７）カルバモイル；
   （８）それぞれ独立して置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_２−７アシル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールアミノ、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ_１−６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；の何れかであり；
   置換基群Ａは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びモノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ；である。〕で表される縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
   ここでプロドラッグは、前記（Ｉ）で表される化合物において、１以上の任意のアミノ基若しくは水酸基に、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯ−、Ｃ _６−１０ アリール−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−Ｏ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−Ｏ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＯＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _３−８ シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン及びアミノ酸からなる群から選択される基を有する化合物、又は１以上の任意のカルボキシ基に、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _３−８ シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、２−ヒドロキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル及び２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチルからなる群から選択される基を有する化合物。
2. 環Ｑが、フラン環、ピロール環又はチオフェン環である請求項１記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
3. 式（Ｉ）で表される縮合ヘテロ環誘導体が、式（Ｉa）〜（Ｉｃ）：
   

   

   〔式中、
   Ｙは、硫黄原子又は酸素原子；
   Ｒ^１aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ_１−６アルキル；
   Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）〜（ａ３）：
   （ａ１）水素原子；
   （ａ２）ハロゲン原子；
   （ａ３）それぞれ置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
   環Ｕ及び置換基群Ａは、請求項１と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、請求項２記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
4. Ｙが、硫黄原子；である請求項３記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
5. 環Ｕが、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である請求項１〜４の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
6. 式：
   

   

   で表される基が、式：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１ｂは、水素原子又は水酸基；
   Ｒ^１ｃは、水素原子又はメチル；である。〕の何れかで表される基である請求項５記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
7. 式：
   

   

   で表される基が、式：
   

   

   〔式中のＲ^１ｂは、請求項６と同じ意味；である。〕
   で表される基である請求項６記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
8. Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して以下の（ｂ１）〜（ｂ３）：
   （ｂ１）水素原子；
   （ｂ２）ハロゲン原子；
   （ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ又はジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかである請求項３〜７の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
9. Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル；である請求項８記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
10. Ｒ^１ａ又はＲ^１ｂが、水酸基；
    Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である請求項９記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
11. 請求項１〜１０の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
12. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１１記載の医薬組成物。
13. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１２記載の医薬組成物。
14. 血清尿酸値低下薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
15. 尿酸生成抑制薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
16. 請求項１〜１０の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。