WO2013027801A1 - 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Definitions
- the present invention relates to a condensed heterocyclic derivative useful as a pharmaceutical product.
- the present invention relates to a condensed heterocyclic derivative or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has xanthine oxidase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
- a condensed heterocyclic derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has xanthine oxidase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
- a pharmacologically acceptable salt thereof which has xanthine oxidase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
- the salt to be used.
- Uric acid is the end product of purine metabolism in humans. In many mammals, unlike humans, uric acid is further decomposed into allantoin by the urate oxidase (uricase) in the liver and excreted from the kidney. The main route of uric acid excretion in humans is the kidney, about 2/3 is excreted in the urine and the rest is excreted from the stool.
- Hyperuricemia occurs due to excessive uric acid production or decreased uric acid excretion. Hyperuricemia is classified into an excessive uric acid production type, a reduced uric acid excretion type, and a mixed type thereof. This classification of hyperuricemia is clinically important, and therapeutic drugs in each classification are selected in consideration of reducing the side effects of the therapeutic drugs (see, for example, Non-Patent Document 1).
- urinary uric acid excretion In uric acid-producing hyperuricemia, urinary uric acid excretion is increased, and if urinary uric acid excretion is further increased by the use of a uric acid excretion-promoting drug, urinary calculi may be combined. Therefore, in principle, allopurinol, which is a uric acid production inhibitor (or uric acid synthesis inhibitor, hereinafter referred to as “uric acid production inhibitor”), is used for the uric acid production excessive type. Uric acid is finally produced from xenotin oxidized by xanthine oxidase from diet-derived and endogenously produced purines.
- uric acid production inhibitor uric acid production inhibitor
- Allopurinol is a uric acid production inhibitor developed as a xanthine oxidase inhibitor and used in the medical field.
- allopurinol has been reported to be effective against hyperuricemia and various diseases resulting from it, but on the other hand, poisoning syndrome (hypersensitivity vasculitis), Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, aplasticity Serious side effects such as anemia and liver dysfunction have also been reported (for example, see Non-Patent Document 2).
- poisoning syndrome hypersensitivity vasculitis
- Stevens-Johnson syndrome exfoliative dermatitis
- aplasticity Serious side effects such as anemia and liver dysfunction have also been reported (for example, see Non-Patent Document 2).
- As one of the causes it has been pointed out that allopurinol has a nucleic acid-like structure and inhibits the pyrimidine metabolic pathway (see, for example, Non-Patent Document 3).
- uric acid excretion-type hyperuricemia the excretion of uric acid is decreased, and when allopurinol, which is metabolized by oxypurinol excreted from the kidney by the same mechanism as uric acid, is used, the excretion of oxypurinol is also reduced.
- uric acid excretion promoting agents such as probenecid and benzbromarone are used for the urate excretion-reducing type.
- these uric acid excretion promoting agents also exhibit side effects such as gastrointestinal disorders and urinary calculi.
- benzbromarone is known to cause fulminant hepatitis in patients with idiosyncratic constitution (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6).
- Uric acid is mainly excreted from the kidney, but the dynamics of uric acid in the kidney have been studied by experiments using brush border membrane vesicles (BBMV) prepared from the renal cortex (for example, Non-Patent Document 7 and 8). It has been clarified that uric acid freely passes through the glomeruli in humans in humans, and a mechanism of reabsorption and secretion of uric acid exists in the proximal tubule (see, for example, Non-Patent Document 9).
- BBMV brush border membrane vesicles
- urate transporter 1 urate transporter 1
- URAT1 specifically expressed mRNA in the kidney, and was further localized on the proximal tubular lumen side in human kidney tissue sections. Experiments with the Xenopus oocyte expression system showed uric acid uptake via URAT1.
- URAT1 is a transporter that plays an important role in uric acid reabsorption in the kidney (see, for example, Non-Patent Document 10).
- Idiopathic renal hypouricemia is a disease in which uric acid excretion is increased due to abnormal uric acid dynamics in the kidney and serum uric acid level is low. In this disease, it is known that there are many complications of urinary calculi and acute renal failure after exercise. URAT1 was identified as a causative gene of this renal hypouricemia (for example, refer nonpatent literature 10). The above also strongly suggests that URAT1 is involved in the regulation of serum uric acid levels.
- a substance having a URAT1 inhibitory activity is a therapeutic and preventive agent for diseases involving high serum uric acid levels, that is, hyperuricemia, gouty nodule, gout arthritis, renal disorder due to hyperuricemia, urolithiasis, etc. Useful as a medicine.
- a high therapeutic effect can be expected for mixed hyperuricemia.
- a drug having both uric acid production inhibitory action and uric acid excretion promoting action is expected to be a very useful preventive or therapeutic agent for hyperuricemia and the like.
- Non-Patent Document 13 As a compound having both xanthine oxidase inhibitory action and URAT1 inhibitory action, natural product morin is known (see Non-Patent Document 13).
- Biaryl or diaryl ether compounds are known as compounds having a uric acid excretion promoting action (see Patent Document 1).
- Examples of the compound having xanthine oxidase inhibitory activity include nitrogen-containing heterocyclic compounds (see, for example, Patent Document 2), (aza) indole derivatives that are 5,6-condensed heterocyclic compounds (see, for example, Patent Document 3).
- nitrogen-containing heterocyclic compounds see, for example, Patent Document 2
- (aza) indole derivatives that are 5,6-condensed heterocyclic compounds see, for example, Patent Document 3.
- neither document describes nor suggests a 5,5-fused heterocyclic compound as in the present invention.
- An object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels, which has a uric acid production inhibitory effect.
- the condensed heterocyclic derivative represented by the following formula (I) exhibits excellent xanthine oxidase inhibitory activity and significantly reduces the serum uric acid level. Therefore, it has been found that it can be a novel preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels, and has led to the present invention.
- Ring U is C 6-10 aryl or a 5 or 6 membered heteroaryl; m is an integer of 1 to 2 (when m is 2, two R 1 s may be the same or different from each other); R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino, or a C 1-6 alkyl optionally having a fluorine atom; Ring Q is a 5-membered heteroaryl; n is an integer of 1 to 3 (when n is 2 or 3, these R 2 s may be the same or different from each other); R 2 represents the following (1) to (8): (1) a hydrogen atom; (2) a halogen atom; (3) hydroxyl group; (4) amino; (5) Cyano; (6) Carboxy; (7) carbamoyl; (8) The following groups which may each independently have an arbitrary group selected from substituent group A: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2
- R 1b has the same meaning as in the above [6].
- R 2a and R 2b are each independently the following (b1) to (b3): (B1) a hydrogen atom; (B2) a halogen atom; (B3)
- Each of the following groups optionally having a fluorine atom C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono or di C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkoxycarbonyl, mono or di C 1-6 alkylcarbamoyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or 5 or 6 membered heteroaryl; Any one of the fused heterocyclic derivatives or prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
- composition according to the above [12] which is a serum uric acid level lowering drug
- pharmaceutical composition according to the above [12] which is a uric acid production inhibitor
- a xanthine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused heterocyclic derivative or prodrug thereof according to any one of [1] to [10], or a pharmacologically acceptable salt thereof; It is.
- C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Is mentioned.
- C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, 1-propenyl and the like.
- C 2-6 alkynyl refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 2-propynyl and the like.
- C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.
- “Mono or di C 1-6 alkylamino” refers to an amino group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
- “C 2-7 acyl” refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -C (O) —, and includes acetyl, propionyl and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyl refers to a group represented by (C 1-6 alkoxy) -C (O) —, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like.
- C 2-7 acylamino refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -C (O) NH—.
- C 2-7 acyl (C 1-6 alkyl) amino refers to an amino group substituted with the above C 2-7 acyl and the above C 1-6 alkyl.
- “Mono or di C 1-6 alkylcarbamoyl” refers to a carbamoyl group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
- C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) —SO 2 —, and includes methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl and the like.
- C 1-6 alkylsulfonylamino refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -SO 2 —NH—, such as methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, propanesulfonylamino, butanesulfonylamino and the like. Can be mentioned.
- C 1-6 alkylsulfonyl (C 1-6 alkyl) amino refers to amino group substituted by the above C 1-6 alkylsulfonyl and the C 1-6 alkyl.
- “Mono or di C 1-6 alkylsulfamoyl” refers to a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
- “C 1-6 alkylthio” refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylthio, ethylthio and the like.
- C 3-8 cycloalkyl refers to a 3- to 8-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
- the “3- to 8-membered heterocycloalkyl” refers to a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
- C 5-8 cycloalkenyl refers to a 5- to 8-membered cycloalkenyl group, and examples thereof include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
- “5- to 8-membered heterocycloalkenyl” refers to a 5- to 8-membered heterocycloalkenyl group containing 1 to 2 heteroatoms in the ring, selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom; Examples include 2,3-dihydrofuryl, 2,5-dihydrofuryl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl and the like.
- “C 3-8 cycloalkyloxy” refers to a group represented by (C 3-8 cycloalkyl) -O—, and examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclohexyloxy and the like.
- C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkoxy refers to the above C 1-6 alkoxy group substituted with the above C 3-8 cycloalkyl.
- “Mono or di C 3-8 cycloalkylamino” refers to an amino group mono- or di-substituted with the above C 3-8 cycloalkyl.
- “C 3-8 cycloalkyl (C 1-6 alkyl) amino” refers to an amino group substituted by the above C 3-8 cycloalkyl and the above C 1-6 alkyl.
- C 6-10 aryl refers to phenyl, naphthyl.
- “5- or 6-membered heteroaryl” refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
- 5-membered heteroaryl refers to a 5-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 arbitrary heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring, furan, thiophene Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole and the like.
- C 6-10 aryloxy refers to a group represented by (C 6-10 aryl) -O—, and examples thereof include phenyloxy.
- C 6-10 aryl C 1-6 alkoxy refers to the above C 1-6 alkoxy group substituted with the above C 6-10 aryl.
- C 6-10 arylamino refers to a group represented by (C 6-10 aryl) -NH—.
- C 6-10 aryl (C 1-6 alkyl) amino refers to an amino group substituted with the above C 6-10 aryl and the above C 1-6 alkyl.
- C 6-10 arylcarbonyl refers to a group represented by (C 6-10 aryl) -C (O) —, and examples thereof include a benzoyl group.
- C 6-10 arylcarbonylamino refers to a group represented by (C 6-10 aryl) -C (O) NH—.
- C 6-10 arylcarbonyl (C 1-6 alkyl) amino refers to an amino group substituted with the above C 6-10 arylcarbonyl and the above C 1-6 alkyl.
- 5- or 6-membered heteroaryloxy refers to a group represented by (5- or 6-membered heteroaryl) -O—.
- 5- or 6-membered heteroaryl C 1-6 alkoxy refers to a C 1-6 alkoxy group substituted with the above 5- or 6-membered heteroaryl.
- “5- or 6-membered heteroarylamino” refers to a group represented by (5- or 6-membered heteroaryl) -NH—.
- the “5- or 6-membered heteroaryl (C 1-6 alkyl) amino” refers to an amino group substituted with the 5- or 6-membered heteroaryl and the C 1-6 alkyl.
- “Halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- “C 1-6 alkylene” refers to a divalent group derived from the above C 1-6 alkyl. “May have a fluorine atom” means that it may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent.
- the group which may have a fluorine atom is methyl, methoxy or N-methylamino, it means that it may have 1 to 3 fluorine atoms. “May have any group selected from substituent group A” means that it may have 1 to 3 identical or different groups selected from substituent group A; Preferably it is unsubstituted or has one. However, when the group selected from the substituent group A is a fluorine atom, it is synonymous with the above-mentioned "may have a fluorine atom".
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) of the present invention is produced, for example, according to the method described in the following examples or a method equivalent thereto, the method described in other literature or a method equivalent thereto, etc. You can also.
- a protecting group for example, the method described in Protective Groups Organic Synthesis (4th edition)
- the introduction and desorption operations can be appropriately combined.
- microwave irradiation may be used as necessary.
- hydroxyl-protecting groups include p-methoxybenzyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, allyl, etc.
- an isopropylidene group, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, and the like can be given.
- Examples of the protecting group for the thiol group include p-methoxybenzyl group, benzyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
- Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trifluoroacetyl group, acetyl group, phthaloyl group and the like.
- Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an allyl group.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method and the like. .
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
- Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Acid addition with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid Salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, salts with inorganic bases such as lithium salts, aluminum salts, N-methyl-D-gluc
- the compound having an asymmetric carbon atom includes a compound having an R configuration and a compound having an S configuration for each asymmetric carbon,
- any optical isomer may be used, and a mixture of these optical isomers may be used.
- a prodrug refers to a compound that is converted into a compound represented by formula (I) in vivo.
- the prodrug of the compound represented by the formula (I) of the present invention is a hydroxyl group, an amino group in the compound represented by the formula (I) by a conventional method using a prodrug reagent such as a corresponding halide.
- a group constituting a prodrug is appropriately introduced into one or more arbitrary groups selected from a carboxy group and other groups capable of forming a prodrug according to a conventional method, and then isolated and purified according to a conventional method as needed.
- the prodrug is preferably a compound having a group constituting a prodrug at a hydroxyl group or a carboxy group, and more preferably a compound having a group constituting a prodrug at a carboxy group.
- Examples of the group constituting the prodrug used in the amino group include C 1-6 alkyl-CO— such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl; C 6-10 aryl-CO— such as benzoyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-CO—; C 1-6 alkyl-OCO—C 1-6 alkylene-CO—; methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert C 1-6 alkyl-OCO— such as butyloxycarbonyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-OCO—; acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (acetyloxy) ethyl, C 1-6 alkyl-COO-C such as 1- (pivaloyloxy) ethyl 1-6 alkylene; methyloxy
- Examples of the group constituting the prodrug used in the hydroxyl group include the group constituting the prodrug used in the amino group, preferably C 1-6 alkyl-CO—; C 1-6 alkyl. -OCOO-C 1-6 alkylene; or C 3-8 cycloalkyl-OCOO-C 1-6 alkylene, more preferably acetyl, 1- (methyloxycarbonyloxy) ethyl, ethyloxycarbonyloxymethyl, 1 -(Ethyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl.
- Examples of the group constituting the prodrug used in the carboxy group include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl; pivaloyloxymethyl, acetyloxymethyl, 1- C 1-6 alkyl-COO—C 1-6 alkylene such as (pivaloyloxy) ethyl, 1- (acetyloxy) ethyl; methyloxycarbonyloxymethyl, 1- (methyloxycarbonyloxy) ethyl, ethyloxycarbonyloxymethyl, 1- (ethyloxycarbonyloxy) ethyl, isopropyloxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, tert-butyloxycarbonyloxymethyl, 1- (tert-butyloxycarbonyloxy) ethyl C 1-6 alkyl -OCOO-C 1-6 alky
- the pharmacologically acceptable salt includes a solvate with a pharmacologically acceptable solvent such as water or ethanol.
- the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases involving high serum uric acid levels such as hyperuricemia, gouty nodules, gout arthritis, renal disorders due to hyperuricemia, urolithiasis, etc. Is useful for hyperuricemia.
- the dose of the compound represented by formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient thereof It is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc.
- it is generally 1 to 2000 mg per day for adults, more preferably 10 to 200 mg.
- it can be administered in a dose of about 0.5 to 1000 mg per day, more preferably in the range of 5 to 100 mg, once or divided into several times.
- compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual prevention or treatment, various dosage forms are used orally or parenterally depending on the usage. For example, powders, fine granules, granules, Oral preparations such as tablets, capsules and dry syrups are preferred.
- compositions are formulated by appropriately mixing with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants and other pharmaceutical additives according to pharmacologically known methods according to the dosage form. be able to.
- powder is added to the active ingredient as necessary by adding appropriate excipients, lubricants, etc., and mixed well to obtain a powder.
- tablets are added to the active ingredients with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc., compressed into tablets according to conventional methods, and further coated as necessary, film coated Tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated skin tablets, etc.
- a capsule is prepared by adding an appropriate excipient, lubricant, etc. to an active ingredient and mixing well, or after granulating or finely granulating it according to a conventional method, filling it into an appropriate capsule and To do.
- an immediate release or sustained release preparation can be prepared depending on the prevention or treatment method.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with other therapeutic agents for hyperuricemia or gout.
- other therapeutic agents for hyperuricemia that can be used in the present invention include urinary alkalizing agents such as sodium bicarbonate, potassium citrate, and sodium citrate.
- other gout therapeutic agents include colchicine, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoroxixib, tenoxicam, and steroids.
- a single pharmaceutical composition formulated simultaneously with the active ingredient of the present invention may be used, and the pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention A pharmaceutical composition produced separately from the product may be used simultaneously or at different intervals.
- the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug used in combination. It is possible to obtain an advantageous effect that is more than an additive effect in terms of prevention or treatment, and to avoid or reduce the side effects of other drugs used in combination.
- Ring Q is preferably a furan ring, a pyrrole ring or a thiophene ring, more preferably a furan ring or a thiophene ring, and even more preferably a thiophene ring.
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) is preferably a compound represented by the above formulas (Ia) to (Ic).
- Ring U is preferably a benzene ring, a pyridine ring or a thiazole ring, more preferably a benzene ring or a pyridine ring, and still more preferably a benzene ring.
- R 1 is preferably independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group or C 1-6 alkyl, more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group or methyl.
- R 2 represents the following (1) to (8): (1) a hydrogen atom; (2) a halogen atom; (3) hydroxyl group; (4) amino; (5) Cyano; (6) Carboxy; (7) carbamoyl; (8) The following groups which may each independently have an arbitrary group selected from the substituent group A: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1 -6 alkoxy, mono or di C 1-6 alkylamino, C 2-7 acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-7 acylamino, C 2-7 acyl (C 1-6 alkyl) amino, mono or di C 1-6 alkylcarbamoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1-6 alkylsulfonyl (C 1-6 alkyl) amino, mono or di C 1-6 alkylsulfamoyl, C 1-6 alkylthi
- R 2 when R 2 is bonded to the nitrogen atom of ring Q, any of the following groups: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-7 acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 5-8 cycloalkenyl, 5-8 membered heterocycloalkenyl, C 6-10 aryl, 5 or 6 Membered heteroaryl or C 6-10 arylcarbonyl;
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) is a compound represented by the following general formula (IIa).
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) is a compound represented by the following general formula (IIb).
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) is a compound represented by the following general formula (IIc).
- R 2 n is preferably n is 1, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl, or n is 2, R 2 is C 1-6 alkyl, the other R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably n is 1, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl, and even more Preferably they are a hydrogen atom, a halogen atom, or methyl.
- another preferred embodiment includes a compound having URAT1 inhibitory activity.
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) of the present invention exhibits excellent xanthine oxidase inhibitory activity and suppresses uric acid production. Therefore, the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) of the present invention, or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof can remarkably suppress an increase in serum uric acid level. It is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels such as infectious diseases.
- Reference examples 3-4 In the same manner as in Reference Example 2, the compounds of Reference Examples 3 to 4 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 6-7 In the same manner as in Reference Example 5, the compounds of Reference Examples 6 to 7 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 9-10 In the same manner as in Reference Example 8, the compounds of Reference Examples 9 to 10 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 14-16 In the same manner as in Reference Example 13, the compounds of Reference Examples 14 to 16 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 18-20 In the same manner as in Reference Example 17, the compounds of Reference Examples 18 to 20 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 22-24 In the same manner as in Reference Example 21, the compounds of Reference Examples 22-24 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Example 1 4- (6-Cyano-2-methyl-thieno [3,2-b] pyrrol-4-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- (6-Cyano-2-methyl-thieno [3,2-b] To a mixed solution of methyl pyrrol-4-yl) -2-methoxymethoxybenzoate (0.63 g) in tetrahydrofuran (10 mL), ethanol (5.0 mL) and water (5.0 mL), lithium hydroxide monohydrate (0.22 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, 1 mol / L hydrochloric acid (10.6 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (0.52 g).
- Examples 2-4 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 4 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Example 5 4- (6-Cyano-thieno [3,2-b] pyrrol-4-yl) -2-hydroxybenzoic acid 2- (3-Bromothiophen-2-yl) -acetonitrile (1.0 g) and ethyl formate ( To a solution of 3.7 g) in dimethyl sulfoxide (5.0 mL) was added 20% sodium ethoxide ethanol solution (3.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added 2.5 mol / L hydrogen chloride ethanol solution (3.6 mL), followed by 4-aminosalicylic acid (0.9 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours.
- reaction solution was cooled to 50 ° C., 2 mol / L hydrochloric acid (8.7 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
- the precipitated solid was collected by filtration, washed with dimethyl sulfoxide / water, 1 mol / L hydrochloric acid and water, and dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (0.45 g).
- Tables 1 to 4 show the chemical structural formulas and 1 H-NMR data of Reference Example Compounds 1 to 25 and Example Compounds 1 to 9, respectively.
- Test example 1 Xanthine oxidase inhibitory activity
- DMSO dimethyl sulfoxide
- PBS phosphate buffered saline
- Xanthine oxidase derived from bovine milk, manufactured by Sigma
- PBS phosphate buffered saline
- Test example 2 Uric acid transport inhibitory activity using human URAT1-expressing cells
- URAT1-expressing HEK293 cells HEK293 cells transfected with a vector containing human URAT1 cDNA
- control cells HEK293 cells transfected with only the vector
- a collagen I-coated 24-well plate (Becton Dickinson) was seeded with URAT1-expressing cells and control cells at a density of 1 to 4 ⁇ 10 5 cells / well, and a CO 2 incubator (37 ° C., CO 2 : 5%). After culturing for 1 to 3 days, the following measurement of uric acid transport was performed.
- fetal bovine serum manufactured by Invitrogen
- antibiotic-antifungal agent manufactured by Invitrogen
- Dulbecco's Modified Eagle Medium manufactured by Invitrogen
- test compound 14 C-labeled uric acid ( 14 C uric acid) (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) was dissolved in Hank's balanced salt solution (HBSS) (Invitrogen) and 50 ⁇ M 14 HBSS containing C uric acid was prepared. After a test compound was dissolved in DMSO, then diluted 1000-fold with HBSS containing 14 C-uric acid prepared above, to prepare a test compound-containing 14 C uric acid solution having a predetermined concentration (final DMSO concentration: 0.1%) . As a control, a 14 C uric acid solution containing 0.1% DMSO was prepared.
- HBSS Hank's balanced salt solution
- Inhibition rate (%) [1 ⁇ (BC) / (AC)] ⁇ 100
- A Uric acid uptake activity in URAT1-expressing HEK293 cells in the presence of 0.1% DMSO
- B Uric acid uptake activity in URAT1-expressing HEK293 cells in the presence of the test compound
- C Uric acid in control cells in the presence of 0.1% DMSO Uptake activity
- the condensed heterocyclic derivative represented by the formula (I) of the present invention or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent xanthine oxidase inhibitory action, it exhibits a uric acid production inhibitory action, Serum uric acid levels can be reduced. Therefore, the present invention can provide a preventive or therapeutic agent for hyperuricemia, gouty nodule, gout arthritis, renal disorder due to hyperuricemia, urolithiasis, and the like.
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Abstract
血清尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。 本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその塩に関するものである。 式（Ｉ）中、環Ｕは、Ｃ６－１０アリール等；Ｒ１は、独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル等；ｍは、１～２の整数；環Ｑは、５員環へテロアリール；ｎは、１～３の整数；Ｒ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル等；である。
Description
本発明は、医薬品として有用な縮合へテロ環誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。
また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。
従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、含窒素複素環化合物（例えば、特許文献２参照）、５，６－縮合へテロ環化合物である（アザ）インドール誘導体（例えば、特許文献３参照）等が知られているが、いずれの文献にも本発明のような５，５－縮合へテロ環化合物に関する記載も示唆もない。
谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９－１３１２
荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７－２０１
Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１－２０７０
山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３－１１１
Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７－１６５５
Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３－６６５
Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７－Ｆ８０５
Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９－８４５
Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７－１５６３
Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７－４５２
S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２－５７５
M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１－３２５
Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９－１７５
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、
〔１〕式（I）：
〔式中、
環Ｕは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは、１～２の整数（ｍが２であるとき、２つのＲ１は互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；
環Ｑは、５員環へテロアリール；
ｎは、１～３の整数（ｎが２又は３であるとき、これらのＲ２は、互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ２は、以下の（１）～（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル、Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり；
置換基群Ａは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びモノ又はジＣ１－６アルキルアミノ；である。〕で表される縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１〕式（I）：
環Ｕは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは、１～２の整数（ｍが２であるとき、２つのＲ１は互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；
環Ｑは、５員環へテロアリール；
ｎは、１～３の整数（ｎが２又は３であるとき、これらのＲ２は、互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ２は、以下の（１）～（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル、Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり；
置換基群Ａは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びモノ又はジＣ１－６アルキルアミノ；である。〕で表される縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕環Ｑが、フラン環、ピロール環又はチオフェン環である前記〔１〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕式（Ｉ）で表される縮合ヘテロ環誘導体が、式（Ｉa）～（Ｉｃ）：
〔式中、
Ｙは、硫黄原子又は酸素原子；
Ｒ１aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ１－６アルキル；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）～（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
環Ｕ及び置換基群Ａは、前記〔１〕と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、前記〔２〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕式（Ｉ）で表される縮合ヘテロ環誘導体が、式（Ｉa）～（Ｉｃ）：
Ｙは、硫黄原子又は酸素原子；
Ｒ１aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ１－６アルキル；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）～（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
環Ｕ及び置換基群Ａは、前記〔１〕と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、前記〔２〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕Ｙが、硫黄原子；である前記〔３〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕環Ｕが、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕式：
で表される基が、式：
〔式中、
Ｒ１ｂは、水素原子又は水酸基；
Ｒ１ｃは、水素原子又はメチル；である。〕の何れかで表される基である前記〔５〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕環Ｕが、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕式：
Ｒ１ｂは、水素原子又は水酸基；
Ｒ１ｃは、水素原子又はメチル；である。〕の何れかで表される基である前記〔５〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕式：
で表される基が、式：
〔式中のＲ１ｂは、前記〔６〕と同じ意味；である。〕
で表される基である前記〔６〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して以下の（ｂ１）～（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかである前記〔３〕～〔７〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
で表される基である前記〔６〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して以下の（ｂ１）～（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかである前記〔３〕～〔７〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；である前記〔８〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕Ｒ１ａ又はＲ１ｂが、水酸基（なお、Ｒ１ａ又はＲ１ｂが水酸基とは、定義中、Ｒ１ａが用いられている場合は、Ｒ１ａが水酸基、Ｒ１ｂが用いられている場合は、Ｒ１ｂが水酸基であることを意味する。）；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である前記〔９〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１０〕Ｒ１ａ又はＲ１ｂが、水酸基（なお、Ｒ１ａ又はＲ１ｂが水酸基とは、定義中、Ｒ１ａが用いられている場合は、Ｒ１ａが水酸基、Ｒ１ｂが用いられている場合は、Ｒ１ｂが水酸基であることを意味する。）；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である前記〔９〕記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１２〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１１〕記載の医薬組成物；
〔１３〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１４〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１５〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１６〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；等に関するものである。
〔１３〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１４〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１５〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１６〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；等に関するものである。
本発明において各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル」とは、炭素数２～６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル等が挙げられる。
「Ｃ２－６アルキニル」とは、炭素数２～６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、例えば、エチニル、２－プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ２－７アシル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、（Ｃ１－６アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ２－７アシルアミノ」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ２－７アシルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいう。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－ＮＨ－で表される基をいい、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ１－６アルキルスルホニルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ１－６アルキルチオ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、３～８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル」とは、炭素数２～６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル等が挙げられる。
「Ｃ２－６アルキニル」とは、炭素数２～６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、例えば、エチニル、２－プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ２－７アシル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、（Ｃ１－６アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ２－７アシルアミノ」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ２－７アシルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいう。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－ＮＨ－で表される基をいい、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ１－６アルキルスルホニルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ１－６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ１－６アルキルチオ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、３～８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「３～８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１～２個環内に含む３～８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、２－ピロリジニル、４－ピペリジル、２－テトラヒドロフリル、４－テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「Ｃ５－８シクロアルケニル」とは、５～８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げられる。
「５～８員環へテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１～２個環内に含む５～８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３－ジヒドロフリル、２，５－ジヒドロフリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」とは、（Ｃ３－８シクロアルキル）－Ｏ－で表される基をいい、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１－６アルコキシ基をいう。
「モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ６－１０アリール」とは、フェニル、ナフチルをいう。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～３個環内に含む５員環の芳香族複素環基をいい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールオキシ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｏ－で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ５－８シクロアルケニル」とは、５～８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げられる。
「５～８員環へテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１～２個環内に含む５～８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３－ジヒドロフリル、２，５－ジヒドロフリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」とは、（Ｃ３－８シクロアルキル）－Ｏ－で表される基をいい、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１－６アルコキシ基をいう。
「モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ６－１０アリール」とは、フェニル、ナフチルをいう。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～３個環内に含む５員環の芳香族複素環基をいい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールオキシ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｏ－で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ」とは、上記Ｃ６－１０アリールで置換された上記Ｃ１－６アルコキシ基をいう。
「Ｃ６－１０アリールアミノ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ６－１０アリールと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ６－１０アリールカルボニル」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、ベンゾイル基等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ６－１０アリールカルボニルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環へテロアリール）－Ｏ－で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリールＣ１－６アルコキシ」とは、上記５又は６員環へテロアリールで置換されたＣ１－６アルコキシ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールアミノ」とは、（５又は６員環へテロアリール）－ＮＨ－で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記５又は６員環へテロアリールと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１－６アルキレン」とは、上記Ｃ１－６アルキルから派生する２価の基をいう。
「フッ素原子を有していてもよい」とは、置換基として１～５個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。なお、フッ素原子を有していてもよい基がメチル、メトキシ、Ｎ－メチルアミノである場合は、１～３個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。
「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよいことをいい、無置換又は1個有するのが好ましい。但し、置換基群Ａから選択される基がフッ素原子である場合は、上記、「フッ素原子を有していてもよい」と同義である。
「Ｃ６－１０アリールアミノ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ６－１０アリールと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ６－１０アリールカルボニル」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ（Ｏ）－で表される基をいい、ベンゾイル基等が挙げられる。
「Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ」とは、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で表される基をいう。
「Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ６－１０アリールカルボニルと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環へテロアリール）－Ｏ－で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリールＣ１－６アルコキシ」とは、上記５又は６員環へテロアリールで置換されたＣ１－６アルコキシ基をいう。
「５又は６員環へテロアリールアミノ」とは、（５又は６員環へテロアリール）－ＮＨ－で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、上記５又は６員環へテロアリールと上記Ｃ１－６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１－６アルキレン」とは、上記Ｃ１－６アルキルから派生する２価の基をいう。
「フッ素原子を有していてもよい」とは、置換基として１～５個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。なお、フッ素原子を有していてもよい基がメチル、メトキシ、Ｎ－メチルアミノである場合は、１～３個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。
「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよいことをいい、無置換又は1個有するのが好ましい。但し、置換基群Ａから選択される基がフッ素原子である場合は、上記、「フッ素原子を有していてもよい」と同義である。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、例えば、以下の実施例に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニル－シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩等を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９－７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７－１７３参照）。
本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。
本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。
アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ１－６アルキル－ＣＯ－；ベンゾイル等のＣ６－１０アリール－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯ－Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ－；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣＯ－；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１－（アセチルオキシ）エチル、１－（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、上記アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基を挙げることができ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル－ＣＯ－；Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；又はＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレンであり、より好ましくは、アセチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１－６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１－（ピバロイルオキシ）エチル、１－（アセチルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン；２－ヒドロキシエチル；２－（ジメチルアミノ）エチル；２－アミノ－２－メトキシカルボニルエチル等を挙げることができ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレン又はＣ３－８シクロアルキル－ＯＣＯＯ－Ｃ１－６アルキレンであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１－（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１～２０００ｍｇ、より好ましくは、１０～２００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり概ね０．５～１０００ｍｇ、より好ましくは、５～１００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じ薬剤学的に公知の手法に従い、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合することにより製剤化することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することもできる。本発明において使用できる他の高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また他の痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることもできる。他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用する場合、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物を用いてもよく、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
本発明の一つの態様として、以下、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体において、好ましいものを例示する。それぞれ独立でも、又は任意に組み合わせてもよい。
環Ｑは、好ましくはフラン環、ピロール環又はチオフェン環であり、より好ましくはフラン環又はチオフェン環であり、さらにより好ましくはチオフェン環である。
式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、好ましくは前記式（Ｉａ）～（Ｉｃ）で表される化合物である。
環Ｕは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり、より好ましくはベンゼン環又ピリジン環であり、さらにより好ましくはベンゼン環である。
Ｒ１は、好ましくは独立して水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ１－６アルキルであり、より好ましくは水素原子、水酸基又はメチルである。
Ｒ２は、以下の（１）～（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル、Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり；
好ましくは独立して以下の（ａ１）～（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
より好ましくは独立して以下の（ｂ１）～（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
さらにより好ましくは水素原子又はメチルである。
但し、Ｒ２が環Ｑの窒素原子に結合している場合は、以下の何れかの基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール又はＣ６－１０アリールカルボニル；である。
環Ｑは、好ましくはフラン環、ピロール環又はチオフェン環であり、より好ましくはフラン環又はチオフェン環であり、さらにより好ましくはチオフェン環である。
式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、好ましくは前記式（Ｉａ）～（Ｉｃ）で表される化合物である。
環Ｕは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり、より好ましくはベンゼン環又ピリジン環であり、さらにより好ましくはベンゼン環である。
Ｒ１は、好ましくは独立して水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ１－６アルキルであり、より好ましくは水素原子、水酸基又はメチルである。
Ｒ２は、以下の（１）～（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル、Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり；
好ましくは独立して以下の（ａ１）～（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ前記置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
より好ましくは独立して以下の（ｂ１）～（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；の何れかであり；
さらにより好ましくは独立して水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
さらにより好ましくは水素原子又はメチルである。
但し、Ｒ２が環Ｑの窒素原子に結合している場合は、以下の何れかの基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール又はＣ６－１０アリールカルボニル；である。
また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩａ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩａ）：
〔式中、好ましくは、Ｒ１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
一般式（ＩＩａ）：
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩｂ）：
〔式中、好ましくは、Ｒ１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
一般式（ＩＩｂ）：
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、下記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩｃ）：
〔式中、好ましくは、Ｒ１ｂが水素原子又は水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；であり；
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
一般式（ＩＩｃ）：
より好ましくは、Ｒ１ｂが、水酸基；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である。〕
また、本発明の別の一つの態様として、（ｉ）環Ｕがベンゼン環である時、（Ｒ１）ｍは、好ましくはｍが１で、Ｒ１が水酸基であるか、又はｍが２で、一方のＲ１が水酸基、他方のＲ１がハロゲン原子であり、より好ましくはｍが１で、Ｒ１が水酸基であり、
（ｉｉ）環Ｕがチアゾール環である時、（Ｒ１）ｍは、好ましくはｍが１で、かつ、Ｒ１が水素原子又はメチルである。
これと独立して又はこれに加えて、（Ｒ２）ｎは、好ましくはｎが１で、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキルであるか、又はｎが２で、一方のＲ２がＣ１－６アルキル、他方のＲ２が水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくはｎが１で、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキルであり、さらにより好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はメチルである。
（ｉｉ）環Ｕがチアゾール環である時、（Ｒ１）ｍは、好ましくはｍが１で、かつ、Ｒ１が水素原子又はメチルである。
これと独立して又はこれに加えて、（Ｒ２）ｎは、好ましくはｎが１で、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキルであるか、又はｎが２で、一方のＲ２がＣ１－６アルキル、他方のＲ２が水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくはｎが１で、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキルであり、さらにより好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はメチルである。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体において、別の好ましい態様の一つとしては、ＵＲＡＴ１阻害活性をも有する化合物が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。従って、本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
２－アジド－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）アクリル酸エチル
アジド酢酸エチル（１０．６ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、氷冷下で２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２７．２ｇ）を加えた。同温で1時間撹拌した後、５－メチルチオフェン－２－カルバルデヒド（２．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９０／１０）にて精製し、標記化合物（３．３９ｇ）を得た。
２－アジド－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）アクリル酸エチル
アジド酢酸エチル（１０．６ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、氷冷下で２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２７．２ｇ）を加えた。同温で1時間撹拌した後、５－メチルチオフェン－２－カルバルデヒド（２．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９０／１０）にて精製し、標記化合物（３．３９ｇ）を得た。
参考例２
２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
２－アジド－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）アクリル酸エチル（３．３８ｇ）をｍ－キシレン（３０ｍＬ）に溶解させ、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加え懸濁洗浄した後、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２．５６ｇ）を得た。
２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
２－アジド－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）アクリル酸エチル（３．３８ｇ）をｍ－キシレン（３０ｍＬ）に溶解させ、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加え懸濁洗浄した後、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２．５６ｇ）を得た。
参考例３～４
参考例２と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例３～４の化合物を合成した。
参考例２と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例３～４の化合物を合成した。
参考例５
６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ－ブロモスクシンイミド（０．９４ｇ）を加えた。同温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３－７６／２４）にて精製し、標記化合物（０．９６ｇ）を得た。
６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ－ブロモスクシンイミド（０．９４ｇ）を加えた。同温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３－７６／２４）にて精製し、標記化合物（０．９６ｇ）を得た。
参考例６～７
参考例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例６～７の化合物を合成した。
参考例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例６～７の化合物を合成した。
参考例８
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．９６ｇ）のＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１．１７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３８ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を得た。
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．９６ｇ）のＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１．１７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３８ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を得た。
参考例９～１０
参考例８と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例９～１０の化合物を合成した。
参考例８と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例９～１０の化合物を合成した。
参考例１１
３－ブロモ－６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．３ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２４ｇ）及び酢酸（２．５ｍＬ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した後減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄して、乾燥し、標記化合物を（０．２０ｇ）を得た。
３－ブロモ－６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．３ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２４ｇ）及び酢酸（２．５ｍＬ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した後減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄して、乾燥し、標記化合物を（０．２０ｇ）を得た。
参考例１２
６－シアノ－２，３－ジメチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
３－ブロモ－６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．２ｇ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリメチルボロキシン（０．６４ｇ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ）、リン酸三カリウム（０．２７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１５０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４－５５／４５）にて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
６－シアノ－２，３－ジメチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル
３－ブロモ－６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．２ｇ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリメチルボロキシン（０．６４ｇ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ）、リン酸三カリウム（０．２７ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１５０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４－５５／４５）にて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
参考例１３
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ）、エタノール（４.０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１４ｇ）を加え、５０℃で３５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｍＬ）及び水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下、５０℃で１２時間乾燥して標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸エチル（０．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ）、エタノール（４.０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１４ｇ）を加え、５０℃で３５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｍＬ）及び水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下、５０℃で１２時間乾燥して標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
参考例１４～１６
参考例１３と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１４～１６の化合物を合成した。
参考例１３と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１４～１６の化合物を合成した。
参考例１７
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸（０．５４ｇ）のキノリン（１０ｍＬ）溶液に銅粉末（３３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した不溶物をセライト（登録商標）によってろ過した。続いて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７４／２６－５３／４７）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－５－カルボン酸（０．５４ｇ）のキノリン（１０ｍＬ）溶液に銅粉末（３３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した不溶物をセライト（登録商標）によってろ過した。続いて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７４／２６－５３／４７）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
参考例１８～２０
参考例１７と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１８～２０の化合物を合成した。
参考例１７と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例１８～２０の化合物を合成した。
参考例２１
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール（０．３７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、４－ヨード－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．７３ｇ）、ヨウ化銅（４３ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンジアミン（６５ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．６６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２－５７／４３）にて精製し、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル
６－シアノ－２－メチル－４Ｈ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール（０．３７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、４－ヨード－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．７３ｇ）、ヨウ化銅（４３ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンジアミン（６５ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．６６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２－５７／４３）にて精製し、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。
参考例２２～２４
参考例２１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例２２～２４の化合物を合成した。
参考例２１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて参考例２２～２４の化合物を合成した。
参考例２５
（３－ブロモチオフェン－２－イル）－アセトニトリル
３－ブロモ－２－ブロモメチルチオフェン（７．１ｇ）及びシアン化カリウム（２．７ｇ）をエタノール（９３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－８０／２０）にて精製し、標記化合物（４．０ｇ）を得た。
（３－ブロモチオフェン－２－イル）－アセトニトリル
３－ブロモ－２－ブロモメチルチオフェン（７．１ｇ）及びシアン化カリウム（２．７ｇ）をエタノール（９３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－８０／２０）にて精製し、標記化合物（４．０ｇ）を得た。
実施例１
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－ヒドロキシ安息香酸
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。続いて反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０．６ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－ヒドロキシ安息香酸
４－（６－シアノ－２－メチル－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－メトキシメトキシ安息香酸メチル（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。続いて反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０．６ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
実施例２～４
実施例１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例２～４の化合物を合成した。
実施例１と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例２～４の化合物を合成した。
実施例５
４－（６－シアノ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－ヒドロキシ安息香酸
２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）－アセトニトリル（１．０ｇ）及びギ酸エチル（３．７ｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に２．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素エタノール溶液（３．６ｍＬ）を加え、続いて４－アミノサリチル酸（０．９ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で３時間乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８７／１３－７８／２２）にて精製し、縮合体（０．９１ｇ）を得た。
この縮合体（０．９１ｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４７ｍｇ）、エチレングリコール（０．３ｇ）及びリン酸三カリウム（１．１ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を５０℃まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体をジメチルスルホキシド／水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
４－（６－シアノ－チエノ[３，２－ｂ]ピロール－４－イル）－２－ヒドロキシ安息香酸
２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）－アセトニトリル（１．０ｇ）及びギ酸エチル（３．７ｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に２．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素エタノール溶液（３．６ｍＬ）を加え、続いて４－アミノサリチル酸（０．９ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で３時間乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８７／１３－７８／２２）にて精製し、縮合体（０．９１ｇ）を得た。
この縮合体（０．９１ｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４７ｍｇ）、エチレングリコール（０．３ｇ）及びリン酸三カリウム（１．１ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を５０℃まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体をジメチルスルホキシド／水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
実施例６～９
実施例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例６～９の化合物を合成した。
実施例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例６～９の化合物を合成した。
上記参考例化合物１～２５及び実施例化合物１～９の化学構造式及び１Ｈ－ＮＭＲデータを表１～４に示す。
表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、Ｓｏｌｖ．は１Ｈ－ＮＭＲ測定溶媒、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基、ＭＯＭＯはメトキシメトキシ基を、それぞれ示す。
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表５）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示す。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表５）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示す。
試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）使用細胞
ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４穴プレート（べクトンディッキンソン社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１～４×１０５ ｃｅｌｌｓ／穴の密度で播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、ＣＯ２：５％）中で１～３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質－抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ－グルタミンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）使用細胞
ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４穴プレート（べクトンディッキンソン社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１～４×１０５ ｃｅｌｌｓ／穴の密度で播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、ＣＯ２：５％）中で１～３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質－抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ－グルタミンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。
（２）試験化合物の調製
１４Ｃで標識された尿酸（１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した。
１４Ｃで標識された尿酸（１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液を調製した。
（３）尿酸輸送の測定
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液０．３ ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ－Ｆｌｏｕｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有１４Ｃ尿酸溶液０．３ ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ－Ｆｌｏｕｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。
（４）タンパク質定量
ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／穴）を算出した。
ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／穴）を算出した。
（５）各化合物の尿酸取り込み阻害率の算出
各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／穴）／［タンパク質量（ｍｇ／穴）×１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。
各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／穴）／［タンパク質量（ｍｇ／穴）×１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。
阻害率（％）＝［１－（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］×１００
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性
（６）結果
実施例９の化合物は、１０μＭの濃度において５０％以上の阻害率を示した。
実施例９の化合物は、１０μＭの濃度において５０％以上の阻害率を示した。
本発明の式（Ｉ）で表される縮合へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。
Claims (16)
- 式（Ｉ）：
環Ｕは、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは、１～２の整数（ｍが２であるとき、２つのＲ１は互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；
環Ｑは、５員環へテロアリール；
ｎは、１～３の整数（ｎが２又は３であるとき、これらのＲ２は、互いに同一でも異なっていてもよい）；
Ｒ２は、以下の（１）～（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）カルバモイル；
（８）それぞれ独立して置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ２－７アシル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ又はジＣ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル、５～８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールアミノ、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル、Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６－１０アリールカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールＣ１－６アルコキシ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり；
置換基群Ａは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びモノ又はジＣ１－６アルキルアミノ；である。〕で表される縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - 環Ｑが、フラン環、ピロール環又はチオフェン環である請求項１記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
- 式（Ｉ）で表される縮合ヘテロ環誘導体が、式（Ｉa）～（Ｉｃ）：
Ｙは、硫黄原子又は酸素原子；
Ｒ１aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はＣ１－６アルキル；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下の（ａ１）～（ａ３）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）それぞれ置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ、モノ又はジＣ３－８シクロアルキルアミノ、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
環Ｕ及び置換基群Ａは、請求項１と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、請求項２記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｙが、硫黄原子；である請求項３記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｕが、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である請求項１～４の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
- 式：
Ｒ１ｂは、水素原子又は水酸基；
Ｒ１ｃは、水素原子又はメチル；である。〕の何れかで表される基である請求項５記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - 式：
で表される基である請求項６記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して以下の（ｂ１）～（ｂ３）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）それぞれフッ素原子を有していてもよい以下の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ又はジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ又はジＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環へテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；の何れかである請求項３～７の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素原子を有していてもよいＣ１－６アルキル；である請求項８記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１ａ又はＲ１ｂが、水酸基；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル；である請求項９記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項１～１０の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１１記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１２記載の医薬組成物。
- 血清尿酸値低下薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
- 尿酸生成抑制薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
- 請求項１～１０の何れかに記載の縮合ヘテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
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