JP5587784B2 - 縮合複素環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。

縮合環がカルボキシ基を有する芳香環と結合した化合物として、例えば、ベンズイミダゾール誘導体等がＣ型肝炎治療作用を有することが報告されている（特許文献２参照）が、本発明の縮合複素環誘導体とは構造が異なり、また、本発明の縮合複素環誘導体が、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、痛風や高尿酸血症などの血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは記載も示唆もされていない。
特開２０００−００１４３１号公報 国際公開２００５／１２１１３２号パンフレット 谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕 式（Ｉ）

〔式中、
Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；
環Ｑは５又は６員環ヘテロアリール；
Ｘ^１及びＸ^２は独立して、ＣＨ又はＮ；
環ＵはＣ_６アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは０〜２の整数；
ｎは０〜３の整数；
Ｒ^１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ_１−６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ^１は異なっていてもよい）；
Ｒ^２は、
（ｉ）環Ｑ内の炭素原子に結合している場合は、（１）〜（１１）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）カルボキシ；
（６）カルバモイル；
（７）アミノ；
（８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の（好ましくは１〜３個の）基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_１−６アルコキシ；
（９）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ又はＣ_１−６アルキルチオ；
（１０）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル又は５〜８員環ヘテロシクロアルケニル；
（１１）それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_６アリール、Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_６アリールアミノ、Ｃ_６アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；の何れかであり、
（ｉｉ） 環Ｑの窒素原子に結合している場合は、（１２）〜（１５）：
（１２）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の（好ましくは１〜３個の）基を有していてもよいＣ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニル；
（１３）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル又はモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル；
（１４）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル又は３〜８員環ヘテロシクロアルキル；
（１５）それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６アリールカルボニル又は５又は６員環ヘテロアリールカルボニル；の何れかであり；
（ｎが２又は３であるとき、Ｒ^２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ^２が、環Ｑ内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれＣ_１−６アルコキシを有していてもよいＣ_１−６アルキルである場合は、結合する環Ｑ内の原子と共に、５〜８員環を形成してもよい。）；
置換基群αは、フッ素原子；水酸基；アミノ；カルボキシ；それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_２−７アシルアミノ及びＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ；それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル及び３〜８員環ヘテロシクロアルキル；及び、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔２〕 Ｔがシアノである前記〔１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕 Ｘ^１がＣＨである前記〔１〕又は〔２〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕 Ｘ^２がＣＨである前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕 環Ｑがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕 環Ｑがピリジン、チオフェン又はピロール環である前記〔５〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕 環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕 ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつ、環Ｕが下記式：

（式中、Ｒ^１aは水酸基；アミノ；又はＣ_１−６アルキルであり、Ａは縮合環との結合を、Ｂはカルボキシとの結合をそれぞれ表す）で表される何れかの環である、前記〔７〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔９〕 ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつＲ^１aが水酸基又はＣ_１−６アルキルである、前記〔８〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕 環Ｕがチアゾール環である前記〔８〕又は〔９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕 ｍが０であるか、又はｍが１；かつＲ^１aが水酸基であり、かつ環Ｕがピリジン環である前記〔９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕 Ｒ^１aがメチルである前記〔１０〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕 Ｒ^１aが水酸基である前記〔１１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕 ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ^２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；もしくはそれぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；又は環Ｑの窒素原子に結合する、それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕 ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ^２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；もしくはフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル；又は環Ｑの窒素原子に結合する、それぞれフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、前記〔１４〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕 キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕 前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１８〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔１９〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２０〕 血漿尿酸値低下薬である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２１〕 尿酸生成抑制薬である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；等に関するものである。

本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、上記Ｃ_１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２ＮＨ−で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ_２−７アシル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｓ−で表される基をいう。

「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシカルボニルで置換されたアミノ基をいい、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシカルボニルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、（モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたカルバモイル基をいう。
ジ置換の場合、それぞれの置換基は異なっていてもよい。

「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ_５−８シクロアルケニル」とは、５〜８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「５〜８員環ヘテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む５〜８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３−ジヒドロフリル、２，５−ジヒドロフリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等が挙げられる。

「Ｃ_６アリール」とは、フェニルをいう。
「Ｃ_６アリールオキシ」とは、（Ｃ_６アリール）−Ｏ−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ_６アリールカルボニル」とは、（Ｃ_６アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、ベンゾイル等が挙げられる。
「Ｃ_６アリールアミノ」とは、（Ｃ_６アリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_６アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_６アリールと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。

「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５又は６員環ヘテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環ヘテロアリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「５又は６員環ヘテロアリールカルボニル」とは、（５又は６員環ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「５又は６員環ヘテロアリールアミノ」とは、（５又は６員環ヘテロアリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記へテロアリールと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応は、必要に応じて、耐圧反応容器を用いて行うこともできる。

〔製法１〕

式中のＬ^１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ^ａは水素原子又はＣ_１−６アルキル（但し、２つのＲ^ａは異なっていてもよく、また、Ｒ^ａ同士は互い結合して環を形成してもよい）であり、Ｔ、環Ｑ、Ｘ^１、Ｘ^２、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程１
化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｘ^１及びＸ^２がＣＨである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。

〔製法２〕

式中のＬ^１、Ｒ^ａ、Ｔ、環Ｑ、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程２
化合物（４）と化合物（５）とを、工程１の方法と同様に、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。

工程３
上記工程２で用いられる化合物（４）は、対応する化合物（２ａ）を不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、リガンドの存在下又は非存在下、対応するボロン酸試薬と反応させることにより、製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。リガンドとしては、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。ボロン酸試薬としては、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス（ピナコラート）ジボロン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程３において、Ｌ^１が臭素原子又はヨウ素原子である場合は、化合物（２ａ）を不活性溶媒中、有機金属試薬で処理し、ホウ酸エステルと反応させることにより、化合物（４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。有機金属試薬としては、イソプロピルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。ホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリイソプロピル、トリス（トリメチルシリル）ボラート等が挙げられる。反応温度は通常−７８℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｔがシアノであり、Ｘ^１及びＸ^２がＣＨである化合物（Ｉｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。

〔製法３〕

式中のＬ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、環Ｑ、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程４
化合物（６）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、シアノ化試薬と反応を行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム等が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル、カリウムフェロシアニド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

化合物（６）のうち、環Ｕがチアゾール環であり、ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつＲ^１がＣ_１−６アルキルであり、Ｌ^２が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物（６ａ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。

〔製法４〕

式中のＬ^３は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ^１ｂは水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、環Ｑ、ｎ及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程５
化合物（７）を不活性溶媒中、酸性条件下、チオアセトアミドと反応させることにより、化合物（８）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程６
化合物（８）を不活性溶媒中、２−クロロ−３−オキソ酪酸誘導体と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、化合物（６ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

化合物（６）のうち、環Ｕがチアゾール環であり、ｍが０であるか、ｍが１であり、かつＲ^１がＣ_１−６アルキルであり、Ｌ^２がトルフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物（６ｂ）は、例えば、製法５の方法で製造することもできる。

〔製法５〕

式中のＲ^ｂはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^１ｂ、環Ｑ、ｎ及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程７
化合物（９）を不活性溶媒中、塩基存在下、１−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジエチルホスホノスクシナートなどのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と縮合した後、脱保護を行うか、又はコハク酸ジエステルと縮合することにより、化合物（１０）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程８
化合物（１０）を適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は酸無水物溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、反応を行い、必要に応じて加水分解を行うことにより、化合物（１１）を製造することもできる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、硫酸、リン酸、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等が挙げられる。酸無水物溶媒としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。加水分解に使われる不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程９
（ステップ１）
化合物（１１）とアンモニアを不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いて、アミド化することにより、ナフタレンアミド化合物を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オギザリルクロリド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
（ステップ２）
ステップ１で得られたナフタレンアミド化合物を不活性溶媒中、脱水剤の存在下、処理することにより、化合物（１２）を得ることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合物等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、メタンスルホニルイミダゾール、p−トルエンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化ニリン、トリホスゲン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程１０
化合物（１２）を前記工程５及び工程６と同様の方法で反応させることにより、化合物（１３）を得ることもできる。

工程１１
化合物（１３）を不活性溶媒中、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（６ｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ_６アリール−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−（アセチルオキシ）エチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、1−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン基等を挙げることができる。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の縮合複素環誘導体の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。更に本発明の好ましい化合物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾニトリル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌのカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド テトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）、臭化アリル（０．５３ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−アリルアミノ−３，５−ジブロモベンゾニトリル（０．６６ｇ）を得た。
この化合物（０．２３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（０．０１６ｇ）、トリ−Ｏ−トリルホスファン（０．０６７ｇ）、トリエチルアミン（０．２９ｇ）を室温にて加え、８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物に、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．１ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０５ｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（０．０９０ｇ）、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。

参考例２
５−ブロモ−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（０．４２ｇ）、水素化ナトリウム（０．０６０ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

参考例３
５−ブロモ−７−ニトロベンゾフラン
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−ブロモマロン酸ジエチル（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０．８４ｇ）、テトラブチルアンモニウム ブロミド（０．１３ｇ）を室温にて加え、２０時間還流した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０．６８ｇ）を得た。
この化合物（０．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１９ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、５−ブロモ−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（０．５３ｇ）を得た。
得られた化合物（０．３ｇ）にキノリン（３ｍＬ）、銅（０．０７３ｇ）を室温にて加え、２００℃にて３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。

参考例４
２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ベンジル（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、水（４ｍＬ）の混合溶液に室温にて、２−クロロイソニコチン酸エチル（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ）、炭酸セシウム（３．９ｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、５−（４−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ベンジル（１．４ｇ）を得た。
この化合物（１．４ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合溶液に室温にて、パラジウムカーボン（０．１７ｇ）、濃塩酸（０．５７ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、６５℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル
（０．９１ｇ）を得た。
得られた化合物（０．８０ｇ）の酢酸（１６ｍＬ）溶液に氷冷下、臭素（０．５７ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．９２ｇ）を得た。
この化合物（０．９２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温にて、二酸化マンガン（４．６ｇ）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．３９ｇ）を得た。

参考例５〜８
５−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
５−ブロモ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
５−ブロモ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

参考例９〜１０
５−ブロモ−１−イソブチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

参考例１１
２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
参考例４と同様の方法により、２−クロロイソニコチン酸エチルの代わりに２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。

参考例１２
７−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル
チオフェン−３−カルバルデヒド（３．００ｇ）、コハク酸ジメチル（４．６９ｇ）のメタノール（５２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、６．２ｍＬ）を室温にて加え、一晩還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に無水酢酸（３０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２．１９ｇ）を加え、一晩還流した。室温に放冷後、反応混合物にエタノール（５０ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０〜１００／０）にて精製し、標記化合物（１．１７ｇ）を得た。

参考例１３
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
７−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル（１．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム・１水和物（１．９６ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。

参考例１４
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸アミド
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ）を氷冷下加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液（３ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温にて１５分間撹拌した。析出した固体をろ取し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水で洗浄後乾燥して、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。

参考例１５
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸アミド（０．１７ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７１ｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．９２ｇ）を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０〜１００／０）にて精製し、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。

参考例１６
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボチオ酸アミド
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（０．１０ｇ）のN，N−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ HCl １，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、チオアセトアミド（０．６２ｇ）を室温にて加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。

参考例１７
２−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボチオ酸アミド（０．０８ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−アセト酢酸エチル（０．２０ｇ）を室温にて加え、７５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．０９ｇ）を得た。

参考例１８
５−ブロモ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．９０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（２．１０ｇ）及び水素化ナトリウム（０．５ｇ）を氷冷下加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。

参考例１９
５−ブロモ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド
５−ブロモ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（１．３ｇ）を氷冷下加え、８０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。

参考例２０
５−ブロモ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
５−ブロモ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ）及びピリジン（０．９３ｇ）を室温にて加え、６０℃にて５時間撹拌した。室温まで放冷後、無水酢酸（０．６０ｇ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（０．５４ｇ）を得た。

参考例２１
５−ブロモキノリン−７−カルボン酸エチル
３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチル（２．７６ｇ）、グリセロール（５．５３ｇ）、硫酸（７５％水溶液、２４ｍＬ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（５．４１ｇ）の混合物を、100℃にて3時間撹拌し、さらに１４０℃にて2時間撹拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、エタノールを加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、さらにアンモニア水をゆっくりと加え、溶液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。

参考例２２
８−ヨードキノリン−６−カルボン酸エチル
参考例２１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

参考例２３〜２４
２−（５−ブロモキノリン−７−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（８−ヨードキノリン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
参考例１７と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

参考例２５
２−（５−ブロモキノリン−７−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
参考例１７と同様の方法により、２−クロロ−アセト酢酸エチルの代わりに２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。

参考例２６
２−イソキノリン−７−イル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１．４６ｇ）、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１．４３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３３ｇ）、炭酸セシウム（２．８０ｇ）、N, N−ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）の混合物を、80℃にて一晩撹拌した。室温に放冷後、水、酢酸エチルを加え、5分間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／n−ヘキサン=０〜６０％)にて精製し、続いてアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標記化合物（０．５３ｇ）を得た。

参考例２７
２−（５−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
２−イソキノリン−７−イル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．４９ｇ）の硫酸（３．２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２９ｇ）を氷冷下にて加え、室温にて一晩撹拌した。更にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２９ｇ）を氷冷下にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、飽和重曹水でPH8とした。酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／n−ヘキサン＝０〜４０〜６０％)にて精製し、標記化合物（０．０９４ｇ）を得た。

実施例１
２−（７−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．０３５ｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（０．０３９ｇ）、酢酸パラジウム（０．００１６ｇ）、酢酸カリウム（０．０４２ｇ）を室温にて加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）の混合溶液に２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０４２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００８１ｇ）、炭酸セシウム（０．０６９ｇ）を室温にて加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−（７−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０２１ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０１３ｇ）を得た。

実施例２
２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸
５−ブロモ−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（０．１２３ｇ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ）、酢酸カリウム（０．１３ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、１−メチル−７−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の混合溶液に２−クロロイソニコチン酸エチル（０．０９９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２６ｇ）、炭酸セシウム（０．２２ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．０５５ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０５５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、エタノール（０．８ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０３６ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０１７ｇ）を得た。

実施例３
４−メチル−２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸
５−ブロモ−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（０．１７ｇ）、酢酸パラジウム（０．００７ｇ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、１−メチル−７−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）の混合溶液に２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ）を室温にて加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、４−メチル−２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０７５ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０７５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０４６ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。

実施例４
２−（７−ニトロベンゾフラン−５−イル）イソニコチン酸
５−ブロモ−７−ニトロベンゾフラン（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（０．０８１ｇ）、酢酸パラジウム（０．００３ｇ）、酢酸カリウム（０．０８５ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、２層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、７−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフランを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）の混合溶液に２−クロロイソニコチン酸エチル（０．０６２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−（７−ニトロベンゾフラン−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．０２ｇ）を得た。
得られた化合物の（０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、メタノール、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．００２ｇ）を得た。

実施例５〜８
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例５〜８の化合物を合成した。

実施例９〜１０
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例９〜１０の化合物を合成した。

実施例１１
２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸
２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．３６ｇ）の１−メチル１−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（０．１３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５１ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．０９６ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）の混合溶液に１規定水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（１ｍＬ）、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．００７ｇ）を得た。

実施例１２
２−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸
２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．０４ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（０．００７ｇ）、ヨウ化メチル（０．０３ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチル（０．０４８ｇ）を得た。
得られた化合物（０．０４８ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）の混合溶液に１規定水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（１ｍＬ）、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０３２ｇ）を得た。

実施例１３
実施例１１と同様の方法により、２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチルの代わりに２−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１３の化合物を合成した。

実施例１４
実施例１２と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例１４の化合物を合成した。

実施例１５
２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０８ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０６ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｇ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、４−メチル−２−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０９ｇ）を得た。得られた化合物のN−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（０．１１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．０６ｇ）を室温にて加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗い、減圧下５０℃にて乾燥して、２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０５ｇ）を得た。２−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（０．１８ｍＬ）の溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．１８ｍＬ）を室温にて加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。

実施例１６〜２０
実施例１５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

実施例２１
２−（７−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（７−シアノ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１６ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（０．８１ｇ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、２−（７−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）を得た。得られた化合物のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。

実施例２２〜２５
実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。

上記実施例化合物１〜２４の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜４に示す。

表中の略号は、Ｅｘ Ｎｏ.は、実施例番号、Ｓｔｒｃ．は、化学構造式を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。

（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表５）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。

試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に９０〜９５％ｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるよう播種し、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ_２条件下にて培養を行った。１穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、１穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に^１４Ｃで標識された尿酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。

（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の阻害率は以下の式により算出した。その結果、実施例２の化合物は１００μＭの濃度において８０％以上の阻害を示した。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性

本発明の式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (21)

1. 式
   

   

   〔式中、
   Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；
   環Ｑは５又は６員環ヘテロアリール；
   Ｘ^１及びＸ^２は独立して、ＣＨ又はＮ；
   環ＵはＣ_６アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
   ｍは０〜２の整数；
   ｎは０〜３の整数；
   Ｒ^１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ_１−６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ^１は異なっていてもよい）；
   Ｒ^２は、
   （ｉ）環Ｑ内の炭素原子に結合している場合は、（１）〜（１１）：
   （１）ハロゲン原子；
   （２）水酸基；
   （３）シアノ；
   （４）ニトロ；
   （５）カルボキシ；
   （６）カルバモイル；
   （７）アミノ；
   （８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_１−６アルコキシ；
   （９）Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ又はＣ_１−６アルキルチオ；
   （１０）Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル又は５〜８員環ヘテロシクロアルケニル；
   （１１）Ｃ_６アリール、Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_６アリールアミノ、Ｃ_６アリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；の何れかであり、
   （ｉｉ） 環Ｑの窒素原子に結合している場合は、（１２）〜（１５）：
   （１２）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニル；
   （１３）Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル又はモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル；
   （１４）Ｃ_３−８シクロアルキル又は３〜８員環ヘテロシクロアルキル；
   （１５）Ｃ_６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６アリールカルボニル又は５又は６員環ヘテロアリールカルボニル；の何れかであり；
   （ｎが２又は３であるとき、Ｒ^２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ^２が、環Ｑ内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれＣ_１−６アルコキシを有していてもよいＣ_１−６アルキルである場合は、結合する環Ｑ内の原子と共に、５〜８員環を形成してもよい。）；
   置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_２−７アシルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2. Ｔがシアノである請求項１記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
3. Ｘ^１がＣＨである請求項１又は２記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
4. Ｘ^２がＣＨである請求項１〜３の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
5. 環Ｑがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である請求項１〜４の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
6. 環Ｑがピリジン、チオフェン又はピロール環である請求項５記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
7. 環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項１〜６の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
8. ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつ、環Ｕが下記式：
   

   

   （式中、Ｒ^１aは水酸基；アミノ；又はＣ_１−６アルキルであり、Ａは縮合環との結合を、Ｂはカルボキシとの結合をそれぞれ表す）で表される何れかの環である、請求項７記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
9. ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつＲ^１aが水酸基又はＣ_１−６アルキルである、請求項８記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
10. 環Ｕがチアゾール環である請求項８又は９記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
11. ｍが０であるか、又はｍが１；かつＲ^１aが水酸基であり、かつ環Ｕがピリジン環である請求項９記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
12. Ｒ^１aがメチルである、請求項１０記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
13. Ｒ^１aが水酸基である、請求項１１記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
14. ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ^２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；もしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；又は環Ｑの窒素原子に結合する、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル；もしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１３の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
15. ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ^２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；もしくはフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル；又は環Ｑの窒素原子に結合する、フッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ_１−６アルキル；もしくはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルである、請求項１４記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
16. キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、請求項１〜１５の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
17. 請求項１〜１５の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
18. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１７記載の医薬組成物。
19. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
20. 血漿尿酸値低下薬である、請求項１７記載の医薬組成物。
21. 尿酸生成抑制薬である、請求項１７記載の医薬組成物。