JP5587784B2 - 縮合複素環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

縮合複素環誘導体及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
JP5587784B2
JP5587784B2 JP2010533902A JP2010533902A JP5587784B2 JP 5587784 B2 JP5587784 B2 JP 5587784B2 JP 2010533902 A JP2010533902 A JP 2010533902A JP 2010533902 A JP2010533902 A JP 2010533902A JP 5587784 B2 JP5587784 B2 JP 5587784B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
ring
alkoxy
mono
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2010533902A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2010044404A1 (ja
Inventor
和夫 清水
雅人 飯塚
秀紀 藤倉
靖 滝川
正博 平栃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2010533902A priority Critical patent/JP5587784B2/ja
Publication of JPWO2010044404A1 publication Critical patent/JPWO2010044404A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5587784B2 publication Critical patent/JP5587784B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素(ウリカーゼ)により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約2/3が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている(例えば、非特許文献1参照)。
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬(又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という)であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群(過敏性血管炎)、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている(例えば、非特許文献2参照)。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている(例えば、非特許文献3参照)。
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている(例えば、非特許文献4参照)。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている(例えば、非特許文献5及び6参照)。
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞(BBMV)を用いた実験により研究されてきた(例えば、非特許文献7及び8参照)。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている(例えば、非特許文献9参照)。
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された(例えば、非特許文献10参照)。本遺伝子によりコードされるトランスポーター(urate transporter 1、以下、「URAT1」という)はOATファミリーに属する12回膜貫通型の分子である。URAT1は腎臓に特異的にmRNAが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、URAT1を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(PZA)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、URAT1を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちURAT1が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった(例えば、非特許文献10参照)。
また、URAT1と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてURAT1が同定された(例えば、非特許文献10参照)。以上のことからもURAT1が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。
従って、URAT1阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている(例えば、非特許文献11及び12参照)。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とURAT1阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン(morin)が知られている(非特許文献13参照)。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている(特許文献1参照)。
縮合環がカルボキシ基を有する芳香環と結合した化合物として、例えば、ベンズイミダゾール誘導体等がC型肝炎治療作用を有することが報告されている(特許文献2参照)が、本発明の縮合複素環誘導体とは構造が異なり、また、本発明の縮合複素環誘導体が、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、痛風や高尿酸血症などの血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは記載も示唆もされていない。
特開2000−001431号公報 国際公開2005/121132号パンフレット 谷口敦夫ほか1名、モダンフィジシャン、2004年、24巻 第8号,p.1309−1312 荻野和秀ほか2名、日本臨床、2003年、61巻増刊号1、p.197−201 Hideki Horiuchiほか6名、Life Science、2000年、66巻、21号、p.2051−2070 山中寿ほか2名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、1994年、2巻、1号、p.103−111 Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、2003年、349巻、p.1647−1655 Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、2008年、31巻、p.643−665 Francoise Roch-Ramelほか2名、Am. J. Physiol.、1994年、266巻(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35巻)、F797−F805 Francoise Roch-Ramelほか2名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1997年、280巻、p.839−845 Gim Gee Teng他2名、Drugs、2006年、66巻、p.1547−1563 Atsushi Enomotoほか18名、Nature、2002年、417巻、p.447−452 S Takahashiほか5名、Ann. Rheum. Dis.、2003年、62巻、p.572−575 M.D.Feherほか4名、Rheumatology、2003年、42巻、p.321−325 Zhifeng Yuほか2名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2006年、316巻、p.169−175
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式(I)で表される縮合複素環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、
〔1〕 式(I)
Figure 0005587784
〔式中、
Tはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ;
環Qは5又は6員環ヘテロアリール;
及びXは独立して、CH又はN;
環UはCアリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
mは0〜2の整数;
nは0〜3の整数;
は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はC1−6アルキル(mが2であるとき、2つのRは異なっていてもよい);
は、
(i)環Q内の炭素原子に結合している場合は、(1)〜(11):
(1)ハロゲン原子;
(2)水酸基;
(3)シアノ;
(4)ニトロ;
(5)カルボキシ;
(6)カルバモイル;
(7)アミノ;
(8)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の(好ましくは1〜3個の)基を有していてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC1−6アルコキシ;
(9)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1−6アルキルスルファモイル、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C2−7アシルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ又はC1−6アルキルチオ;
(10)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C5−8シクロアルケニル又は5〜8員環ヘテロシクロアルケニル;
(11)それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいCアリール、Cアリールオキシ、Cアリールカルボニル、5又は6員環ヘテロアリール、5又は6員環ヘテロアリールオキシ、5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、Cアリールアミノ、Cアリール(C1−6アルキル)アミノ、5又は6員環ヘテロアリールアミノ又は5又は6員環ヘテロアリール(C1−6アルキル)アミノ;の何れかであり、
(ii) 環Qの窒素原子に結合している場合は、(12)〜(15):
(12)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の(好ましくは1〜3個の)基を有していてもよいC1−6アルキル又はC2−6アルケニル;
(13)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1−6アルキルスルファモイル、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル又はモノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル;
(14)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキル又は3〜8員環ヘテロシクロアルキル;
(15)それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいCアリール、5又は6員環ヘテロアリール、Cアリールカルボニル又は5又は6員環ヘテロアリールカルボニル;の何れかであり;
(nが2又は3であるとき、Rはそれぞれ異なっていてもよく、更に、2つのRが、環Q内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれC1−6アルコキシを有していてもよいC1−6アルキルである場合は、結合する環Q内の原子と共に、5〜8員環を形成してもよい。);
置換基群αは、フッ素原子;水酸基;アミノ;カルボキシ;それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C2−7アシルアミノ及びC1−6アルコキシカルボニルアミノ;それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキル及び3〜8員環ヘテロシクロアルキル;及び、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル及びC1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいCアリール及び5又は6員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔2〕 Tがシアノである前記〔1〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕 XがCHである前記〔1〕又は〔2〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕 XがCHである前記〔1〕〜〔3〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔5〕 環Qがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である前記〔1〕〜〔4〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔6〕 環Qがピリジン、チオフェン又はピロール環である前記〔5〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔7〕 環Uがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である前記〔1〕〜〔6〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔8〕 mが0であるか、又はmが1であり、かつ、環Uが下記式:
Figure 0005587784

(式中、R1aは水酸基;アミノ;又はC1−6アルキルであり、Aは縮合環との結合を、Bはカルボキシとの結合をそれぞれ表す)で表される何れかの環である、前記〔7〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔9〕 mが0であるか、又はmが1であり、かつR1aが水酸基又はC1−6アルキルである、前記〔8〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔10〕 環Uがチアゾール環である前記〔8〕又は〔9〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔11〕 mが0であるか、又はmが1;かつR1aが水酸基であり、かつ環Uがピリジン環である前記〔9〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔12〕 R1aがメチルである前記〔10〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔13〕 R1aが水酸基である前記〔11〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔14〕 nが0であるか、又はnが1〜3であり、かつRが環Qの炭素原子に結合するハロゲン原子;水酸基;もしくはそれぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ;又は環Qの窒素原子に結合する、それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシC1−6アルキルである、前記〔1〕〜〔13〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔15〕 nが0であるか、又はnが1〜3であり、かつRが環Qの炭素原子に結合するハロゲン原子;水酸基;もしくはフッ素原子を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル;又は環Qの窒素原子に結合する、それぞれフッ素原子を1〜3個有していてもよいC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシC1−6アルキルである、前記〔14〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔16〕 キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、前記〔1〕〜〔15〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔17〕 前記〔1〕〜〔15〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
〔18〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔17〕記載の医薬組成物;
〔19〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔18〕記載の医薬組成物;
〔20〕 血漿尿酸値低下薬である、前記〔17〕記載の医薬組成物;
〔21〕 尿酸生成抑制薬である、前記〔17〕記載の医薬組成物;等に関するものである。
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
「C1−6アルキレン」とは、上記C1−6アルキルから派生する2価の基をいう。
「C2−6アルケニル」とは、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「C2−6アルキニル」とは、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、2−プロピニル等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニル」とは、(C1−6アルコキシ)−C(O)−で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニルオキシ」とは、(C1−6アルコキシ)−C(O)O−で表される基をいう。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、上記C1−6アルコキシで置換された上記C1−6アルキルをいう。
「C1−6アルキルスルホニル」とは、(C1−6アルキル)−SO−で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ」とは、(C1−6アルキル)−SONH−で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノ(ジ)C1−6アルキルスルファモイル」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「C2−7アシル」とは、(C1−6アルキル)−C(O)−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「C1−6アルキルチオ」とは、(C1−6アルキル)−S−で表される基をいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルと上記C1−6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「C2−7アシルアミノ」とは、(C1−6アルキル)−C(O)NH−で表される基をいう。
「C1−6アルコキシカルボニルアミノ」とは、上記C1−6アルコキシカルボニルで置換されたアミノ基をいい、「C1−6アルコキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ」とは、上記C1−6アルコキシカルボニルと上記C1−6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、(モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ)−C(O)NH−で表される基をいう。
「モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル」とは、上記C1−6アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイル」とは、上記C1−6アルコキシC1−6アルキルと上記C1−6アルキルで置換されたカルバモイル基をいう。
ジ置換の場合、それぞれの置換基は異なっていてもよい。
「C3−8シクロアルキル」とは、3〜8員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
「C5−8シクロアルケニル」とは、5〜8員環のシクロアルケニル基をいい、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
「3〜8員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜2個環内に含む3〜8員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、2−モルホリニル、チオモルホリノ、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「5〜8員環ヘテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜2個環内に含む5〜8員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、2,3−ジヒドロフリル、2,5−ジヒドロフリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン等が挙げられる。
「Cアリール」とは、フェニルをいう。
「Cアリールオキシ」とは、(Cアリール)−O−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Cアリールカルボニル」とは、(Cアリール)−C(O)−で表される基をいい、ベンゾイル等が挙げられる。
「Cアリールアミノ」とは、(Cアリール)−NH−で表される基をいう。
「Cアリール(C1−6アルキル)アミノ」とは、上記Cアリールと上記C1−6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を1〜4個環内に含む5又は6員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「5又は6員環ヘテロアリールオキシ」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)−O−で表される基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリールカルボニル」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)−C(O)−で表される基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリールアミノ」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)−NH−で表される基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリール(C1−6アルキル)アミノ」とは、上記へテロアリールと上記C1−6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応は、必要に応じて、耐圧反応容器を用いて行うこともできる。
〔製法1〕
Figure 0005587784
式中のLは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Rは水素原子又はC1−6アルキル(但し、2つのRは異なっていてもよく、また、R同士は互い結合して環を形成してもよい)であり、T、環Q、X、X、環U、m、n、R及びRは前記と同じ意味をもつ。
工程1
化合物()と化合物()とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体(I)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム−1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体のうち、X及びXがCHである化合物(Ia)は、例えば、製法2の方法で製造することもできる。
〔製法2〕
Figure 0005587784
式中のL、R、T、環Q、環U、m、n、R及びRは前記と同じ意味をもつ。
工程2
化合物()と化合物()とを、工程1の方法と同様に、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体(Ia)を製造することもできる。
工程3
上記工程2で用いられる化合物()は、対応する化合物(2a)を不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、リガンドの存在下又は非存在下、対応するボロン酸試薬と反応させることにより、製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム−1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。リガンドとしては、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。ボロン酸試薬としては、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス(ピナコラート)ジボロン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
工程3において、Lが臭素原子又はヨウ素原子である場合は、化合物(2a)を不活性溶媒中、有機金属試薬で処理し、ホウ酸エステルと反応させることにより、化合物()を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。有機金属試薬としては、イソプロピルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。ホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリイソプロピル、トリス(トリメチルシリル)ボラート等が挙げられる。反応温度は通常−78℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体のうち、Tがシアノであり、X及びXがCHである化合物(Ib)は、例えば、製法3の方法で製造することもできる。
〔製法3〕
Figure 0005587784
式中のLは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、環Q、環U、m、n、R及びRは前記と同じ意味をもつ。
工程4
化合物()を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、シアノ化試薬と反応を行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合複素環誘導体(Ib)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム−1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム等が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル、カリウムフェロシアニド等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
化合物()のうち、環Uがチアゾール環であり、mが0であるか、又はmが1であり、かつRがC1−6アルキルであり、Lが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物(6a)は、例えば、製法4の方法で製造することもできる。
〔製法4〕
Figure 0005587784
式中のLは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、R1bは水素原子又はC1−6アルキルであり、環Q、n及びRは前記と同じ意味をもつ。
工程5
化合物()を不活性溶媒中、酸性条件下、チオアセトアミドと反応させることにより、化合物()を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
工程6
化合物()を不活性溶媒中、2−クロロ−3−オキソ酪酸誘導体と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、化合物(6a)を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、n−ブタノール、イソプロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
化合物()のうち、環Uがチアゾール環であり、mが0であるか、mが1であり、かつRがC1−6アルキルであり、Lがトルフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物(6b)は、例えば、製法5の方法で製造することもできる。
〔製法5〕
Figure 0005587784
式中のRはC1−6アルキルであり、R1b、環Q、n及びRは前記と同じ意味をもつ。
工程7
化合物()を不活性溶媒中、塩基存在下、1−エチル−4−tert−ブチル−2−ジエチルホスホノスクシナートなどのHorner−Wadsworth−Emmons試薬と縮合した後、脱保護を行うか、又はコハク酸ジエステルと縮合することにより、化合物(10)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
工程8
化合物(10)を適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は酸無水物溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、反応を行い、必要に応じて加水分解を行うことにより、化合物(11)を製造することもできる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、硫酸、リン酸、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等が挙げられる。酸無水物溶媒としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。加水分解に使われる不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
工程9
(ステップ1)
化合物(11)とアンモニアを不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いて、アミド化することにより、ナフタレンアミド化合物を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オギザリルクロリド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
(ステップ2)
ステップ1で得られたナフタレンアミド化合物を不活性溶媒中、脱水剤の存在下、処理することにより、化合物(12)を得ることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合物等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、メタンスルホニルイミダゾール、p−トルエンスルホニルクロリド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化ニリン、トリホスゲン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
工程10
化合物(12)を前記工程5及び工程6と同様の方法で反応させることにより、化合物(13)を得ることもできる。
工程11
化合物(13)を不活性溶媒中、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物(6b)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、p−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、2つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、p−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、C1−6アルキル基、ベンジル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、N−メチル−D−グルカミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−アミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、2つの幾何異性体である、シス(Z)体の化合物及びトランス(E)体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、1つの不斉炭素につきそれぞれR配置の化合物及びS配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において式(I)で表される縮合複素環誘導体に変換される化合物をいう。本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式(I)で表される縮合複素環誘導体における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる(「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」,2000年3月臨時増刊号,第42巻,第4号,p.669−707、「新・ドラッグデリバリーシステム」,株式会社シーエムシー発行,2000年1月31日,p.67−173参照)。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のC1−6アルキル−CO−;ベンゾイル等のCアリール−CO−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキレン−CO−;C1−6アルキル−OCO−C1−6アルキレン−CO−;メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等のC1−6アルキル−OCO−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキレン−OCO−;アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−(アセチルオキシ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−COO−C1−6アルキレン;メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−OCOO−C1−6アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のC3−8シクロアルキル−OCOO−C1−6アルキレン;グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド;等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等のC1−6アルキル;ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(アセチルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−COO−C1−6アルキレン;エチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等のC1−6アルキル−OCOO−C1−6アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のC3−8シクロアルキル−OCOO−C1−6アルキレン基等を挙げることができる。
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式(I)で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人1日当たり概ね1〜2000mgの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも1種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも1種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の縮合複素環誘導体の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。更に本発明の好ましい化合物は、優れたURAT1阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例1
5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
2−アミノ−3,5−ジブロモベンゾニトリル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下、1mol/Lのカリウム tert−ブトキシド テトラヒドロフラン溶液(4.5mL)、臭化アリル(0.53g)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−アリルアミノ−3,5−ジブロモベンゾニトリル(0.66g)を得た。
この化合物(0.23g)のアセトニトリル(10mL)溶液に酢酸パラジウム(0.016g)、トリ−O−トリルホスファン(0.067g)、トリエチルアミン(0.29g)を室温にて加え、85℃にて2時間撹拌した。反応混合物に、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(0.1g)を得た。
得られた化合物(0.05g)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(0.090g)、水素化ナトリウム(0.015g)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標記化合物(0.035g)を得た。
参考例2
5−ブロモ−1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール
5−ブロモ−7−ニトロ−1H−インドール(0.2g)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(0.42g)、水素化ナトリウム(0.060g)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標記化合物(0.11g)を得た。
参考例3
5−ブロモ−7−ニトロベンゾフラン
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.0g)のトルエン(10mL)溶液に2−ブロモマロン酸ジエチル(1.1g)、炭酸カリウム(0.84g)、テトラブチルアンモニウム ブロミド(0.13g)を室温にて加え、20時間還流した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、5−ブロモ−7−ニトロベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(0.68g)を得た。
この化合物(0.72g)のテトラヒドロフラン(12mL)、エタノール(4mL)、水(4mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.19g)を室温にて加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、5−ブロモ−7−ニトロベンゾフラン−2−カルボン酸(0.53g)を得た。
得られた化合物(0.3g)にキノリン(3mL)、銅(0.073g)を室温にて加え、200℃にて3時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標記化合物(0.13g)を得た。
参考例4
2−(7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸ベンジル(3.0g)のジメチルホルムアミド(40mL)、水(4mL)の混合溶液に室温にて、2−クロロイソニコチン酸エチル(1.5g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.46g)、炭酸セシウム(3.9g)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、5−(4−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸ベンジル(1.4g)を得た。
この化合物(1.4g)のエタノール(20mL)、酢酸エチル(10mL)の混合溶液に室温にて、パラジウムカーボン(0.17g)、濃塩酸(0.57mL)を加え、水素雰囲気下、65℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル
(0.91g)を得た。
得られた化合物(0.80g)の酢酸(16mL)溶液に氷冷下、臭素(0.57g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に1規定チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、2−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.92g)を得た。
この化合物(0.92g)のジクロロメタン(10mL)溶液に室温にて、二酸化マンガン(4.6g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物(0.39g)を得た。
参考例5〜8
5−ブロモ−1−エチル−3−メチル−1H−インドール−7−カルボニトリル、
5−ブロモ−3−メチル−1−プロピル−1H−インドール−7−カルボニトリル、
5−ブロモ−1−イソブチル−3−メチル−1H−インドール−7−カルボニトリル、
5−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
参考例1と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
参考例9〜10
5−ブロモ−1−イソブチル−7−ニトロ−1H−インドール、
5−ブロモ−1−(2−メトキシエチル)−7−ニトロ−1H−インドール
参考例2と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
参考例11
2−(7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
参考例4と同様の方法により、2−クロロイソニコチン酸エチルの代わりに2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。
参考例12
7−アセトキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチル
チオフェン−3−カルバルデヒド(3.00g)、コハク酸ジメチル(4.69g)のメタノール(52mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、6.2mL)を室温にて加え、一晩還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層に1mol/L塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に無水酢酸(30mL)、酢酸ナトリウム(2.19g)を加え、一晩還流した。室温に放冷後、反応混合物にエタノール(50mL)を加え、濃縮した。残渣に2mol/L塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜100/0)にて精製し、標記化合物(1.17g)を得た。
参考例13
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸
7−アセトキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸メチル(1.17g)のテトラヒドロフラン(20mL)、エタノール(7mL)及び水(7mL)の溶液に水酸化リチウム・1水和物(1.96g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びn−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(0.35g)を得た。
参考例14
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸アミド
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(0.35g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(0.88g)を氷冷下加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水溶液(3mL)を氷冷下加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1mol/L塩酸を加え、室温にて15分間撹拌した。析出した固体をろ取し、1mol/L塩酸、水で洗浄後乾燥して、標記化合物(0.17g)を得た。
参考例15
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸アミド(0.17g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.71g)、トリフルオロ酢酸無水物(0.92g)を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜100/0)にて精製し、標記化合物(0.10g)を得た。
参考例16
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボチオ酸アミド
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル(0.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)及び4mol/L HCl 1,4−ジオキサン(2mL)の溶液に、チオアセトアミド(0.62g)を室温にて加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物(0.08g)を得た。
参考例17
2−(7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−カルボチオ酸アミド(0.08g)のエタノール(2mL)溶液に、2−クロロ−アセト酢酸エチル(0.20g)を室温にて加え、75℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(0.09g)を得た。
参考例18
5−ブロモ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
5−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(1.90g)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、ヨードメタン(2.10g)及び水素化ナトリウム(0.5g)を氷冷下加え、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物(1.60g)を得た。
参考例19
5−ブロモ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルバルデヒド
5−ブロモ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(1.30g)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に塩化ホスホリル(1.3g)を氷冷下加え、80℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて30分間撹拌した。2mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物(0.75g)を得た。
参考例20
5−ブロモ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボニトリル
5−ブロモ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルバルデヒド(0.75g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.24g)及びピリジン(0.93g)を室温にて加え、60℃にて5時間撹拌した。室温まで放冷後、無水酢酸(0.60g)を加え、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物(0.54g)を得た。
参考例21
5−ブロモキノリン−7−カルボン酸エチル
3−アミノ−5−ブロモ−安息香酸メチル(2.76g)、グリセロール(5.53g)、硫酸(75%水溶液、24mL)、3−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(5.41g)の混合物を、100℃にて3時間撹拌し、さらに140℃にて2時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、エタノールを加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、さらにアンモニア水をゆっくりと加え、溶液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
参考例22
8−ヨードキノリン−6−カルボン酸エチル
参考例21と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
参考例23〜24
2−(5−ブロモキノリン−7−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
2−(8−ヨードキノリン−6−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
参考例17と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
参考例25
2−(5−ブロモキノリン−7−イル)チアゾール−5−カルボン酸エチル
参考例17と同様の方法により、2−クロロ−アセト酢酸エチルの代わりに2−クロロ−3−オキソプロピオン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。
参考例26
2−イソキノリン−7−イル−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン(1.46g)、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(1.43g)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.33g)、炭酸セシウム(2.80g)、N, N−ジメチルホルムアミド(11.5mL)、水(2.3mL)の混合物を、80℃にて一晩撹拌した。室温に放冷後、水、酢酸エチルを加え、5分間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0〜60%)にて精製し、続いてアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、標記化合物(0.53g)を得た。
参考例27
2−(5−ブロモイソキノリン−7−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
2−イソキノリン−7−イル−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.49g)の硫酸(3.2mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.29g)を氷冷下にて加え、室温にて一晩撹拌した。更にN−ブロモスクシンイミド(0.29g)を氷冷下にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、飽和重曹水でPH8とした。酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0〜40〜60%)にて精製し、標記化合物(0.094g)を得た。
実施例1
2−(7−シアノ−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸
5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(0.035g)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(0.039g)、酢酸パラジウム(0.0016g)、酢酸カリウム(0.042g)を室温にて加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリルを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド(1mL)、水(0.1mL)の混合溶液に2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.042g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0081g)、炭酸セシウム(0.069g)を室温にて加え、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−(7−シアノ−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.021g)を得た。
得られた化合物(0.021g)のテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(0.3mL)、水(0.3mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.013g)を室温にて加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.013g)を得た。
実施例2
2−(1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸
5−ブロモ−1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール(0.11g)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(0.123g)、酢酸パラジウム(0.005g)、酢酸カリウム(0.13g)を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、1−メチル−7−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド(2mL)、水(0.2mL)の混合溶液に2−クロロイソニコチン酸エチル(0.099g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.026g)、炭酸セシウム(0.22g)を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−(1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.055g)を得た。
得られた化合物(0.055g)のテトラヒドロフラン(2.4mL)、エタノール(0.8mL)、水(0.8mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.036g)を室温にて加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.017g)を得た。
実施例3
4−メチル−2−(1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル)チアゾール−5−カルボン酸
5−ブロモ−1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール(0.16g)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(0.17g)、酢酸パラジウム(0.007g)、酢酸カリウム(0.18g)を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、1−メチル−7−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド(3mL)、水(0.3mL)の混合溶液に2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.18g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.035g)、炭酸セシウム(0.30g)を室温にて加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−メチル−2−(1−メチル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル)チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.075g)を得た。
得られた化合物(0.075g)のテトラヒドロフラン(3mL)、エタノール(1mL)、水(1mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.046g)を室温にて加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.051g)を得た。
実施例4
2−(7−ニトロベンゾフラン−5−イル)イソニコチン酸
5−ブロモ−7−ニトロベンゾフラン(0.07g)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(0.081g)、酢酸パラジウム(0.003g)、酢酸カリウム(0.085g)を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、2層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、7−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾフランを得た。
この化合物のジメチルホルムアミド(1mL)、水(0.1mL)の混合溶液に2−クロロイソニコチン酸エチル(0.062g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.016g)、炭酸セシウム(0.14g)を室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−(7−ニトロベンゾフラン−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.02g)を得た。
得られた化合物の(0.02g)のテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(0.3mL)、水(0.3mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.013g)を室温にて加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水、メタノール、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.002g)を得た。
実施例5〜8
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例5〜8の化合物を合成した。
実施例9〜10
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例9〜10の化合物を合成した。
実施例11
2−(7−シアノ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸
2−(7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.36g)の1−メチル1−2−ピロリドン(5mL)溶液にシアン化亜鉛(0.13g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.051g)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、2−(7−シアノ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.096g)を得た。
得られた化合物(0.020g)のテトラヒドロフラン(3mL)、エタノール(1mL)の混合溶液に1規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(1mL)、水を加え、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.007g)を得た。
実施例12
2−(7−シアノ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸
2−(7−シアノ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.04g)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(0.007g)、ヨウ化メチル(0.03g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、2−(7−シアノ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチル(0.048g)を得た。
得られた化合物(0.048g)のテトラヒドロフラン(3mL)、エタノール(1mL)の混合溶液に1規定水酸化リチウム水溶液(1mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(1mL)、水を加え、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥し、標記化合物(0.032g)を得た。
実施例13
実施例11と同様の方法により、2−(7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)イソニコチン酸エチルの代わりに2−(7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルを用いて、実施例13の化合物を合成した。
実施例14
実施例12と同様の方法により、対応する原料を用いて、実施例14の化合物を合成した。
実施例15
2−(7−シアノベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸
2−(7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.08g)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ピリジン(0.06g)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.14g)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、4−メチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.09g)を得た。得られた化合物のN−メチルピロリドン(2mL)溶液にシアン化亜鉛(0.11g)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.06g)を室温にて加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗い、減圧下50℃にて乾燥して、2−(7−シアノベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.05g)を得た。2−(7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.05g)のテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(0.18mL)の溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(0.18mL)を室温にて加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びn−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(0.01g)を得た。
実施例16〜20
実施例15と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
実施例21
2−(7−シアノ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸
2−(7−シアノ−1,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.16g)のジクロロメタン(4mL)溶液に二酸化マンガン(0.81g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、2−(7−シアノ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.15g)を得た。得られた化合物のテトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(2mL)の溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(2mL)を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、水及びn−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(0.10g)を得た。
実施例22〜25
実施例11と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
上記実施例化合物1〜24の化学構造式及び1H−NMRデータを表1〜4に示す。
表中の略号は、Ex No.は、実施例番号、Strc.は、化学構造式を、それぞれ示す。
Figure 0005587784
Figure 0005587784
Figure 0005587784
Figure 0005587784
試験例1
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調製
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
(2)測定方法
キサンチンオキシダーゼ(ウシミルク由来、シグマ社製)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で0.02units/mLに調製し、96穴プレートに50μL/穴ずつ加えた。更にPBSを用いて希釈した試験化合物を50μL/穴ずつ加えた。PBSを用いて調製した200μMのキサンチン(和光純薬社製)を100μL/穴で加え、室温で10分間反応させた。290nmの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス384(モレキュラーデバイス社製)を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を0%とし、試験化合物を加えていない対照を100%として、50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を算出した(表5)。表中、Ex.Noは実施例番号を示す。
Figure 0005587784
試験例2
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
(1)ヒトURAT1一過的発現細胞の調製
ヒトURAT1完全長cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)を発現ベクターpcDNA3.1(インビトロジェン社製)にサブクローニングを行った。ヒトURAT1発現ベクターをCOS7細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)にリポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)を用いて導入した。COS7細胞はコラーゲンコート24ウエルプレート(日本ベクトン・ディッキンソン社製)に90〜95%confluentになるよう播種し、10%ウシ胎児血清(三光純薬社製)含有D−MEM培地(インビトロジェン社製)を用いて、2時間、37℃、5%CO条件下にて培養を行った。1穴あたり2μLのリポフェクトアミン2000を50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、室温で7分間静置した(以下Lipo2000−OPTIとする)。1穴あたり0.8μgヒトURAT1発現ベクターを50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、Lipo2000−OPTIに加えて穏やかに混和し、室温にて25分間放置した後、1穴あたり100μLずつCOS7細胞に添加した。更にCOS7細胞は、37℃、5%CO条件下において2日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
(2)試験化合物の調製
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて10mMの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液(125mMグルコン酸ナトリウム、4.8mMグルコン酸カリウム、1.2mMリン酸2水素カリウム、1.2mM硫酸マグネシウム、1.3mMグルコン酸カルシウム、5.6mMグルコース、25mMヘペス、pH7.4)を用いて希釈して目的の2倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に14Cで標識された尿酸(American Radiolabeled Chemicals,Inc.社製)を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に20μMの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。
(3)測定方法
全ての試験は37℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は37℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、700μLの前処置用緩衝液を加えて、10分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を400μL/穴で添加し、5分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を1.2mL/穴ずつ加えて、細胞を2回洗浄した。0.2N水酸化ナトリウムを300μL/穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート(パーキンエルマー社製)に移し、マイクロシンチ40(パーキンエルマー社製)を600μL/穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)にて放射活性を測定した。またURAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の阻害率は以下の式により算出した。その結果、実施例2の化合物は100μMの濃度において80%以上の阻害を示した。

阻害率(%)=[1−(B−C)/(A−C)]X 100
A:対照の放射活性
B:試験化合物を加えた場合の放射活性
C:URAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞の放射活性
本発明の式(I)で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (21)


  1. Figure 0005587784
    〔式中、
    Tはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ;
    環Qは5又は6員環ヘテロアリール;
    及びXは独立して、CH又はN;
    環UはCアリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
    mは0〜2の整数;
    nは0〜3の整数;
    は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はC1−6アルキル(mが2であるとき、2つのRは異なっていてもよい);
    は、
    (i)環Q内の炭素原子に結合している場合は、(1)〜(11):
    (1)ハロゲン原子;
    (2)水酸基;
    (3)シアノ;
    (4)ニトロ;
    (5)カルボキシ;
    (6)カルバモイル;
    (7)アミノ;
    (8)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC1−6アルコキシ;
    (9)C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1−6アルキルスルファモイル、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C2−7アシルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ又はC1−6アルキルチオ;
    (10)C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、C5−8シクロアルケニル又は5〜8員環ヘテロシクロアルケニル;
    (11)Cアリール、Cアリールオキシ、Cアリールカルボニル、5又は6員環ヘテロアリール、5又は6員環ヘテロアリールオキシ、5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、Cアリールアミノ、Cアリール(C1−6アルキル)アミノ、5又は6員環ヘテロアリールアミノ又は5又は6員環ヘテロアリール(C1−6アルキル)アミノ;の何れかであり、
    (ii) 環Qの窒素原子に結合している場合は、(12)〜(15):
    (12)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいC1−6アルキル又はC2−6アルケニル;
    (13)C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1−6アルキルスルファモイル、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル又はモノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル;
    (14)C3−8シクロアルキル又は3〜8員環ヘテロシクロアルキル;
    (15)Cアリール、5又は6員環ヘテロアリール、Cアリールカルボニル又は5又は6員環ヘテロアリールカルボニル;の何れかであり;
    (nが2又は3であるとき、Rはそれぞれ異なっていてもよく、更に、2つのRが、環Q内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれC1−6アルコキシを有していてもよいC1−6アルキルである場合は、結合する環Q内の原子と共に、5〜8員環を形成してもよい。);
    置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C2−7アシル、C1−6アルコキシカルボニル、モノ(ジ)C1−6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C2−7アシルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C3−8シクロアルキル、3〜8員環ヘテロシクロアルキル、Cアリール及び5又は6員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  2. Tがシアノである請求項1記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. がCHである請求項1又は2記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. がCHである請求項1〜3の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 環Qがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である請求項1〜4の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 環Qがピリジン、チオフェン又はピロール環である請求項5記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 環Uがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項1〜6の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  8. mが0であるか、又はmが1であり、かつ、環Uが下記式:
    Figure 0005587784
    (式中、R1aは水酸基;アミノ;又はC1−6アルキルであり、Aは縮合環との結合を、Bはカルボキシとの結合をそれぞれ表す)で表される何れかの環である、請求項7記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  9. mが0であるか、又はmが1であり、かつR1aが水酸基又はC1−6アルキルである、請求項8記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 環Uがチアゾール環である請求項8又は9記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  11. mが0であるか、又はmが1;かつR1aが水酸基であり、かつ環Uがピリジン環である請求項9記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 1aがメチルである、請求項10記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 1aが水酸基である、請求項11記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  14. nが0であるか、又はnが1〜3であり、かつRが環Qの炭素原子に結合するハロゲン原子;水酸基;それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル又はC1−6アルコキシ;C1−6アルコキシC1−6アルキル;もしくはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ;又は環Qの窒素原子に結合する、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル;もしくはC1−6アルコキシC1−6アルキルである、請求項1〜13の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  15. nが0であるか、又はnが1〜3であり、かつRが環Qの炭素原子に結合するハロゲン原子;水酸基;もしくはフッ素原子を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル;又は環Qの窒素原子に結合する、フッ素原子を1〜3個有していてもよいC1−6アルキル;もしくはC1−6アルコキシC1−6アルキルである、請求項14記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  16. キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、請求項1〜15の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  17. 請求項1〜15の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  18. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項17記載の医薬組成物。
  19. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項18記載の医薬組成物。
  20. 血漿尿酸値低下薬である、請求項17記載の医薬組成物。
  21. 尿酸生成抑制薬である、請求項17記載の医薬組成物。
JP2010533902A 2008-10-15 2009-10-14 縮合複素環誘導体及びその医薬用途 Expired - Fee Related JP5587784B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010533902A JP5587784B2 (ja) 2008-10-15 2009-10-14 縮合複素環誘導体及びその医薬用途

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008266089 2008-10-15
JP2008266089 2008-10-15
JP2010533902A JP5587784B2 (ja) 2008-10-15 2009-10-14 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
PCT/JP2009/067751 WO2010044404A1 (ja) 2008-10-15 2009-10-14 縮合複素環誘導体及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2010044404A1 JPWO2010044404A1 (ja) 2012-03-15
JP5587784B2 true JP5587784B2 (ja) 2014-09-10

Family

ID=42106567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010533902A Expired - Fee Related JP5587784B2 (ja) 2008-10-15 2009-10-14 縮合複素環誘導体及びその医薬用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110201815A1 (ja)
EP (1) EP2338887A4 (ja)
JP (1) JP5587784B2 (ja)
CA (1) CA2739058A1 (ja)
WO (1) WO2010044404A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
SG2014012926A (en) * 2011-08-30 2014-06-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN103980267B (zh) * 2013-02-08 2018-02-06 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物
CN106061944A (zh) * 2014-01-24 2016-10-26 普渡制药公司 吡啶类和嘧啶类物质及其用途
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
CN106478619B (zh) * 2015-08-29 2019-09-24 江苏新元素医药科技有限公司 一类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其应用
WO2017036404A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
CN105541801B (zh) * 2016-01-18 2018-07-17 常州大学 Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法
AU2018354780A1 (en) 2017-10-25 2020-04-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing benzothiophen-2yl boronate
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CA3218011A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-10 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. A xanthine oxidase inhibitor
WO2023208108A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 江苏新元素医药科技有限公司 可用于降尿酸的化合物
TW202342455A (zh) * 2022-04-27 2023-11-01 大陸商江蘇新元素醫藥科技有限公司 可用於痛風的化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1398800A (en) * 1972-05-05 1975-06-25 Merck & Co Inc Trisubstituted imidazoles
WO2006100095A1 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte carbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tnf-alpha-freisetzungsinhibitoren

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914246A (en) * 1972-05-05 1975-10-21 Merck & Co Inc Tri-substituted imidazoles
JP2000001431A (ja) 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗hcv作用を有する縮合ヘテロ環化合物
EP1773840B1 (de) * 2004-07-23 2010-01-20 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Substituierte pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
RU2008118156A (ru) * 2005-10-07 2009-11-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производное триарилкарбоновой кислоты

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1398800A (en) * 1972-05-05 1975-06-25 Merck & Co Inc Trisubstituted imidazoles
WO2006100095A1 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte carbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tnf-alpha-freisetzungsinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2739058A1 (en) 2010-04-22
EP2338887A4 (en) 2012-05-09
WO2010044404A1 (ja) 2010-04-22
EP2338887A1 (en) 2011-06-29
JPWO2010044404A1 (ja) 2012-03-15
US20110201815A1 (en) 2011-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5587784B2 (ja) 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
JP5638513B2 (ja) インドリジン誘導体及びその医薬用途
JP5906191B2 (ja) (アザ)インドリジン誘導体及びその医薬用途
JP5330989B2 (ja) (アザ)インドール誘導体及びその医薬用途
CA2682393C (en) 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
JP5314037B2 (ja) 縮合環誘導体及びその医薬用途
JPWO2010044403A1 (ja) 5員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
JP5931744B2 (ja) アセチレン誘導体及びその医薬用途
JP5563985B2 (ja) フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JP6023713B2 (ja) 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
JP5580204B2 (ja) ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120912

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140304

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140408

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140722

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140724

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5587784

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees