JP5330989B2 - （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用な（アザ）インドール誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献６及び７参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献８参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献９参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ
ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献９参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献９参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１０及び１１参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１２参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。

ところで、１−フェニル−インドール誘導体が、幹細胞分化抑制作用を有することが報告されている（特許文献２〜４参照）。また、１−ピリミジン−インドール誘導体が、ナトリウムチャネル阻害作用を有することが報告されている（特許文献５参照）。しかしながら、本発明の（アザ）インドール誘導体は、これらの文献記載の化合物とは構造が異なり、また、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、痛風や高尿酸血症などの血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは記載も示唆もされていない。
特開２０００−００１４３１号公報 国際公開２００５／００７８３８号パンフレット 特開２００６−１８０７６３号公報 特開２００６−２０４２９２号公報 国際公開２００５／００３０９９号パンフレット 谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員会編、高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第１版、日本痛風・核酸代謝学会発行、２００２年、ｐ．３２−３３ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ 木村弘章ほか３名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１１９−１２３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、後述する下記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕 一般式

〔式中、
Ｔは、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル；
環Ｊは、アリール環又はヘテロアリール環；
Ｑは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）低級アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル又は５−テトラゾリル；
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立して、ＣＲ^２又はＮ（但し、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が同時にＮであることはなく、Ｒ^２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−Ａ^Ａ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ又は−Ｎ（−Ｄ−Ｅ−Ｇ）_２（但し、２つの（−Ｄ−Ｅ−Ｇ）は異なっていてもよい。）
｛式中、Ａ^Ａは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、−ＣＨＯ、カルボキシ、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４又は−ＳＯ_２ＮＨＲ^３；
Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２−又は−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＮＲ^４−（Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン、置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、更に−Ｅ−Ｇで置換されていてもよい）；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^５）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２−又は−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＮ（Ｒ^６）−（但し、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル又は置換可ヘテロアリール低級アルキルである（但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＮ（Ｒ^６）−又は−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）−である。）か、Ｇは、Ｒ^５又はＲ^６と互いに結合して環を形成してもよい。｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ^１及びＲ^２もしくは２つのＲ^２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕 Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が、独立して、ＣＲ^２（但し、Ｒ^２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、上記〔１〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕 Ｔがシアノである、上記〔１〕又は〔２〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕 Ｑがカルボキシである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕 Ｙが水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン原子である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕 Ｙがヒドロキシである、上記〔５〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕 環Ｊがベンゼン環である、上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕 一般式

で表される基が、下記一般式（ＩＩa）

〔式中、
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、独立してＣＲ^７又はＮ；
Ｙ^１及びＲ^７は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、低級アルキル又は低級アルコキシ（但し、Ｒ^７が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）〕で表される上記〔４〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕 Ｚ^１及びＺ^３がＣＨ、Ｚ^２がＣＲ^８又はＮ；
Ｙ^１及びＲ^８は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子で表される上記〔８〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕 環Ｊが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を１〜３個環内に有する５員環ヘテロアリール環（但し、硫黄原子と酸素原子が隣りあうことはない）；及びＹが水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、上記〔４〕〜〔６〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕 一般式

で表される基が、下記一般式（ＩＩｂ）

〔式中、
Ｚ^４、Ｚ^５及びＺ^７は酸素原子、窒素原子、硫黄原子（但し、Ｚ^４及びＺ^５が同時に酸
素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。）又はＣＲ^９｛Ｒ^９は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、低級アルキル又は低級アルコキシ（但し、Ｒ^９が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である。｝；Ｚ^６は炭素原子；Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６及びＺ^７は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに５員環ヘテロアリール環を形成する）〕で表される上記〔１０〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕 一般式

で表される基が、下記一般式（ＩＩｄ）

で表される基；Ｒ^１が水素原子；Ｘ^１がＣＲ^１０（Ｒ^１０は低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルである）；Ｘ^２がＣＲ^１１（Ｒ^１１はハロゲン原子又は低級アルキルである）；及びＸ^３がＣＨ；である、上記〔４〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕 Ｒ^１０がメチル又はメトキシ；及びＲ^１１がフッ素原子、塩素原子又はメチル；である、上記〔１２〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
前記〔１２〕記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕 上記〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬；
〔１５〕 上記〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１６〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、上記〔１５〕記載の医薬組成物；
〔１７〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、上記〔１６〕記載の医薬組成物；
〔１８〕 血清尿酸値低下薬である、上記〔１５〕記載の医薬組成物；
〔１９〕 尿酸生成抑制薬である、上記〔１５〕記載の医薬組成物；
〔２０〕 有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、上記〔１５〕〜〔１９〕のいずれかに記載の医薬組成物；等に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体において、各用語は、以下の意味を有する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
低級とは、炭素数６以下の直鎖状又は分岐状の炭化水素基をいう。例えば、低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、低級アルケニルとして、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等が挙げられ、低級アルキニルとして、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。低級アルキレンとして、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、プロパン−１，３−ジイル、１−メチルプロパン−１，３−ジイル、１，１−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、３−メチルプロパン−１，３−ジイル、３，３−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、１−メチルブタン−１，４−ジイル、１，１−ジメチルブタン−１，４−ジイル、２，２−ジメチルブタン−１，４−ジイル、３，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル、４−メチルブタン−１，４−ジイル、４，４−ジメチルブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、１−メチルペンタン−１，５−ジイル、２−メチルペンタン−１，５−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，５−ジイル、５−メチルペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン１，５−ジイル等が挙げられ、低級アルケニレンとして、ビニレン、プロペン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン１，４−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４、ジイル、１−ペンテン１．５−ジイル、２−ペンテン１，５−ジイル、１，３−ペンタジエン−１，５−ジイル、１−ヘキセン−１，６−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル、１，３−ヘキサジエン−１，６−ジイル、１，３，５−ヘキサトリエン−１，６−ジイル等が挙げられ、低級アルキニレンとして、エチニレン、２−プロピニレン等が挙げられる。低級アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、低級アルコキシカルボニルとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。

パーフルオロ低級アルキルとは、フッ素原子で置換された上記低級アルキルをいい、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又は１〜５個のフッ素原子で置換されたエチルが好ましい。

シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルをいい、シクロアルキレンとは、上記シクロアルキルから派生する２価の基をいう。

ヘテロシクロアルキルとは、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環の脂肪族単環状炭化水素基、又はベンゼン環が縮合した５〜６員環の前記脂肪族単環状炭化水素基（例えば、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル等）をいい、ヘテロシクロアルキレンとは、上記ヘテロシクロアルキルから派生する２価の基をいう。

アリールとは、フェニル又はナフチルをいい、アリーレンとは、上記アリールから派生する２価の基をいう。

シクロアルキル低級アルキルとは、上記シクロアルキルで置換された上記低級アルキルをいい、ヘテロシクロアルキル低級アルキルとは、上記へテロシクロアルキルで置換された上記低級アルキルをいい、アリール低級アルキルとは、上記アリールで置換された上記低級アルキルをいい、ヘテロアリール低級アルキルとは、上記へテロアリールで置換された上記低級アルキルをいう。置換可シクロアルキル低級アルキルの置換基は、シクロアルキル及び低級アルキルのいずれに置換していてもよい。置換可へテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキルについても同様である。

ヘテロアリールとは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５もしくは６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５もしくは６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリーレンとは、上記ヘテロアリールから派生する２価の基をいう。

置換可とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいことをいう。
置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル及び置換可ヘテロシクロアルキルの置換基としては、例えば、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、−ＯＷ^１、−ＳＷ^１、カルボキシ、スルホ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ^２、−Ｎ（Ｗ^２）ＣＯＷ^３、−ＯＣＯＯＷ^４、−Ｎ（Ｗ^２）ＣＯＯＷ^４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＷ^２Ｗ^３、−ＮＷ^２Ｗ^３、−ＣＯＮＷ^２Ｗ^３、−Ｎ（Ｗ^５）ＣＯＮＷ^６Ｗ^７、−Ｎ（Ｗ^２）ＳＯ_２Ｗ^５、−ＳＯ_２ＮＷ^２Ｗ^３、−ＳＯ_２Ｗ^４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；又はハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。Ｙにおける置換可低級アルキルの置換基として、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキル、水酸基及び低級アルコキシが挙げられる。
置換可低級アルコキシの置換基としては、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキル、水酸基及び低級アルコキシが挙げられる。
置換可アリール及び置換可ヘテロアリールの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＷ^８、−ＳＷ^８、カルボキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ^２、−Ｎ（Ｗ^２）ＣＯＷ^３、−ＯＣＯＯＷ^４、−Ｎ（Ｗ^２）ＣＯＯＷ^４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−Ｗ^２Ｗ^３、−ＮＷ^２Ｗ^３、−ＣＯＮＷ^２Ｗ^３、−Ｎ（Ｗ^５）ＣＯＮＷ^６Ｗ^７、−Ｎ（Ｗ^２）ＳＯ_２Ｗ^５、−ＳＯ_２ＮＷ^２Ｗ^３、−ＳＯ_２Ｗ^４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
上記において、Ｗ^１は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ^１が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ^１中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する）；
Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^５、Ｗ^６及びＷ^７は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又はアリール低級アルキルであるか、Ｗ^２及びＷ^３、ならびにＷ^５及びＷ^６、又はＷ^６及びＷ^７は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい；
Ｗ^４は低級アルキルであるか、Ｗ^２及びＷ^４は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい）；
Ｗ^８は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ^８が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ^８中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、２個の−ＯＷ^８がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのＷ^８が結合して、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、又は１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい）をそれぞれ意味する。

モノ（ジ）低級アルキルアミノとは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいい、モノ（ジ）低級アルキルカルバモイルとは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルをいう。ジ置換の場合の低級アルキル基は異なっていてもよい。

脂環式アミノとは、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ピロリル等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を結合部位の窒素原子以外の環内に含んでいてもよく、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１〜２個有していてもよい３〜８員環の環状アミノ（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニル等）をいう。

ＧとＲ^５又はＲ^６、又はＲ^１及びＲ^２もしくは２つのＲ^２が互いに結合して形成してもよい環は、それぞれ環上にオキソ基を１〜３個有していてもよく、環内に二重結合を１〜２個有していてもよい置換可シクロアルキル又は置換可ヘテロシクロアルキルである。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は、ハロゲン原子、シアノ、水素原子、ヒドロキシ、−Ｏ−置換可低級アルキル、置換可低級アルキル、置換可アリール等が好ましく、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル等がより好ましい。ＣＲ^２は、Ｘ^１又はＸ^２においては、ハロゲン原子、シアノ、トリフルオロメチル、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、−Ｏ−置換可低級アルキル、−ＣＯ−置換可へテロシクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−置換可低級アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＯ−置換可低級アルキル（式中、Ｒ^３及びＲ^５は前記〔１〕と同じ意味である。）等が好ましく、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等がより好ましく；Ｘ^３においては、ハロゲン原子、水素原子、低級アルキル等が好ましく、ハロゲン原子、水素原子がより好ましい。

式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体において、前記式（ＩＩ）で表される基が下記式（ＩＩｃ）（式中のＱ^Ｃはカルボキシ又は５−テトラゾリルである）で表される基；Ｘ^１及びＸ^２が独立してＣＲ^２；かつＲ^１と２つのＲ^２のうち、いずれか２つが水素原子であって、かつ残りの１つが、水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、ハロゲン原子、シアノ又は低級アルコキシである場合は、Ｙはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていてもよい）が好ましく、ヒドロキシ又はアミノがより好ましい。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体の好ましいものは、ＵＲＡＴ１阻害作用をも有する。それにより、尿酸生成抑制作用に加え、尿酸排泄促進作用をも発揮し、より優れた血清尿酸値低下作用を示すことができる。ＵＲＡＴ１阻害作用をも有する化合物として、例えば、下記一般式（ＩＡ）で表されるインドール誘導体が挙げられる。

式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

また別の態様において、ＵＲＡＴ１阻害作用をも有し、優れた動態を示す好ましい化合物として、例えば、下記一般式（ＩＢ）で表されるインドール誘導体が挙げられる。

式中のＲ^２ｂは、低級アルキル又は低級アルコキシであり、メチル又はメトキシが好ましい。Ｒ^２ｃは、ハロゲン原子又は低級アルキルであり、フッ素原子、塩素原子又はメチルが好ましい。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。

〔製法１〕

式中のＬは、ハロゲン原子であり、Ｔ、環Ｊ、Ｑ、Ｙ、Ｘ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程１
化合物（２）と化合物（３）とを、無溶媒下又は不活性溶媒中、塩基存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基の除去を行うことにより本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体を製造することができる。不活性溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うことができる。

化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基、触媒量のヨウ化銅及びリガンド存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基の除去を行うことにより本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。リガンドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
上記反応は、以下の文献(a)に記載の方法で行うこともできる。
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No. 13, 2005 5173.

式中のＲ^ａは水素原子又は低級アルキル（但し、２つのＲ^ａは異なっていてもよく、また、Ｒ^ａ同士は互い結合して環を形成してもよい）であり、Ｔ、環Ｊ、Ｑ、Ｙ、Ｘ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程２
化合物（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量の酢酸銅存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２, ６−ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体のうち、Ｑがカルボキシである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。

〔製法２〕

式中のＴ、環Ｊ、Ｙ、Ｘ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程３
アルデヒド化合物（５）を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、酸化剤と反応させることにより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、ｔ−ブタノール、水、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。酸化剤としては過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、酸化銀等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体のうち、Ｔがシアノである化合物（Ｉｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。

〔製法３〕

式中の環Ｊ、Ｑ、Ｙ、Ｘ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程４
化合物（６）を、不活性溶媒中、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、ホルミル化することにより、アルデヒド化合物（７）を製造することができる。不活性溶媒としては、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程５
アルデヒド化合物（７）を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を用いて、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下又は非存在下、ニトリル化することにより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記ニトリル化反応は、アルデヒド化合物（７）を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体のうち、Ｒ^１又はＲ^２が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（但し、Ａが−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ^３）−である）又は−Ｎ（−Ｄ−Ｅ−Ｇ）_２（但し、Ｄは低級アルキレンであり、Ｅ、Ｇ及びＲ^３は前記と同じ意味をもつ）である化合物（Ｉｃ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。製法４においては、一例として、Ｒ^１が−Ｏ−Ｄ^Ａ−Ｅ−Ｇ（Ｄ^Ａは低級アルキレン）；Ｘ^１〜Ｘ^３がＣＨの例を用いて説明する。

〔製法４〕

式中のＬ^２はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシキであり、Ｄ^Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｔ、環Ｊ、Ｑ及びＹは前記と同じ意味をもつ。

工程６−１
ヒドロキシインドール化合物（８）を、化合物（９）を用いて、不活性溶媒中、塩基存在下、必要に応じて相関移動触媒の存在下、アルキル化することにより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉｃ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基及びトリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２, ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン等の有機塩基が挙げられる。相関移動触媒としては、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、１８−クラウン−６等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

式中のＤ^Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｔ、環Ｊ、Ｑ及びＹは前記と同じ意味をもつ。

工程６−２
化合物（１０）を、ヒドロキシ化合物（１１）を用いて、不活性溶媒中、縮合剤及びリン化合物存在下、アルキル化することより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉｃ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンが挙げられる。リン化合物としては、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体のうち、Ｒ^１又はＲ^２が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（但し、Ａが単結合であり、かつＤが置換可低級アルケニレン（但し、二重結合はＡに隣接する）、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンである）（Ｅ及びＧは前記と同じ意味をもつ）である化合物（Ｉｄ）は、例えば、製法５の方法で製造することもできる。製法５においては、一例として、Ｒ^１が−Ａ^Ｂ−Ｄ^Ｂ−Ｅ−Ｇ（Ａ^Ｂが単結合、Ｄ^Ｂが置換可低級アルケニレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンである）；Ｘ^１〜Ｘ^３がＣＨの例を用いて説明する。

〔製法５〕

式中のＬ^４はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｄ^Ｂは置換可低級アルケニレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンであり、Ｅ、Ｇ、Ｔ、環Ｊ、Ｑ及びＹは前記と同じ意味をもつ。

工程７（方法１）
化合物（１２）を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、対応するアリールボロン酸試薬又ヘテロアリールボロン酸試薬を用いて、鈴木−宮浦カップリングを行うことにより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉｄ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４―ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

工程７（方法２）
化合物（１２）を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、対応するアルケンを用いて、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応を行うことにより、本発明の（アザ）インドール誘導体（Ｉｄ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４―ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。また、本反応は用いるパラジウム触媒によってリガンドを用いることもでき、リガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。

工程７（方法１）のアリール化又はへテロアリール化反応は、例えば、以下の文献(b)〜(f)に記載の方法によって行うこともできる。
(b)Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed. 2005, 44 (38), 6173-6177.
(c)Appukkuttan, P.; Van Der Eycken, E. et al. Synlett 2005, (1),127-133.
(d)Wang, W.; Xiong, C et al.Tetrahedron Lett. 2001, 42 (44), 7717-7719.
(e)Yang, Y.; Martin, A. R. Synth Commun 1992, 22 (12), 1757-1762.
(f)Billingsley, K. L.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed 2006,
45 (21), 3484-3488.
工程７（方法２）のアルケニル化反応は、例えば、以下の文献（g）〜(i)に記載の方法によって行うこともできる。
(g)Hassner, A.; Loew, D. et al. J Org Chem. 1984, 49 (14), 2546.
(h)Leclerc, J.-P.; Andre, M. et al. J Org Chem. 2006, 71 (4), 1711-1714.
(i)Harrison, C.-A.; Jackson, P. M. et al. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1995, (9),
1131-1136.

前述の工程に用いられる原料物質（２）のうち、Ｔがシアノである化合物（２ａ）は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができる。更に、以下の方法やそれに準拠した方法などにより製造することもできる。

式中のＬ^５はハロゲン原子であり、Ｘ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程８
カルボン酸化合物（１４）とアンモニアを不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いて、アミド化することにより、アミド化合物（１５）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オギザリルクロリド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程９
アミド化合物（１５）を不活性溶媒中、脱水剤の存在下、脱水することによりニトリル化合物（２ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、メタンスルホニルイミダゾール、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化二リン、トリホスゲン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程１０
化合物（１６）を、前記工程４と同様の方法によりホルミル化して、アルデヒド化合物（１７）を製造することもできる。

工程１１
アルデヒド化合物（１７）を、前記工程５と同様の方法によりニトリル化して、ニトリル化合物（２ａ）を製造することもできる。

工程１２
化合物（１６）を不活性溶媒中、ハロゲン化剤の存在下、ハロゲン化することによりハロゲノ化合物（１８）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムブロミドパ−ブロミド、ヨウ素等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程１３
ハロゲノ化合物（１８）を不活性溶媒中、シアノ化試薬、塩基及びパラジウム触媒存在下、ニトリル化することにより、ニトリル化合物（２ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うことができる。

工程１３のニトリル化反応は、例えば、以下の文献(j)記載の方法やそれに準拠した方法等により行うこともできる。
(j) Sakamoto, T.; Ohsawa, K.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 1999, (16), 2323-2326.

前述の工程に用いられる原料物質（１６）は、市販品を購入するか、例えば、以下の文献（k）〜（n）記載の方法やそれに準拠した方法等により製造することもできる。
(k) Rege, Pankaj D.; Tian, Yuan; Corey, E. J. Organic Letters, 2006, 8 (14), 3117-3120.
(l) Wang, Jianji; Soundarajan, Nachimuthu; et al. Tetrahedron Letters, 2005, 46 (6), 907-910.
(m) Cacchi, Sandro; Fabrizi, Giancarlo; Parisi, Luca M. Organic Letters, 2003, 5
(21), 3843-3846.
(n) Bosco, Marcella; Dalpozzo, Renato; Bartoli, et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 1991, (5), 657-63.

更に、以下の製法６に示す方法やそれに準拠した方法等により製造することもできる。

〔製法６〕

式中のＸ^１〜Ｘ^３及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程１４
ニトロベンゼン誘導体（１９）又は（２０）を不活性溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒を用いて、常圧下または加圧下で反応させることにより、インドール化合物（１６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、ロジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）等が挙げられる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間〜７日間である。

本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、低級アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体の中、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性、持続性、経口吸収性の改善等の特性が付与され、生体内（肝臓、腸管内等）で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等の低級アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のアリール−ＣＯ−；低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−；低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の低級アルキル−ＯＣＯ−；低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−（アセチルオキシ）エチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、1−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン基等を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることもある。本発明の一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水和物又は医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。医薬品として許容される溶媒としては、エタノール等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。更に本発明の好ましい化合物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
４―フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．６１ｍＬ）を０℃にて加え、２４時間還流させた。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮して標記化合物（３．５ｇ）を得た。

参考例２
４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（３．５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｇ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．３ｇ）を０℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して標記化合物（２．８ｇ）を得た。

参考例３
４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル
４―フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％ １．０ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（２．１ｇ）を室温にて加え、同温にて４８時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物（０．２２ｇ）を得た。

参考例４
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１．２ｇ）を０℃にて加え、室温にて４時間撹拌した。この反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え７０℃にて０．５時間撹拌した。室温に戻した後、反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（１．１ｇ）を得た。

参考例５
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｇ）及びピリジン（１．９ｇ）を加え８０℃にて８時間撹拌した。この反応混合物に無水酢酸（１．８ｇ）を加え８０℃にて８時間撹拌した。室温に冷却後２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え３０分撹拌した後に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いだ。析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して標記化合物（０．９５ｇ）を得た。

参考例６
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（０．９７ｇ）の９０％ギ酸（２５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．６２ｇ）及びギ酸ナトリウム（０．８１ｇ）を加え３時間１００℃にて撹拌した。室温に冷却後、水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄後乾燥して標記化合物（０．５７ｇ）を得た。

参考例７
５−フェニル−１Ｈ−インドール−カルボニトリル
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例８
３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジル
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（２．６ｇ）を氷冷下滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にｐＨ６になるまで２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３０分間７０℃にて撹拌した。反応混合物を室温に戻し、析出した固体をろ取し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物（３．９ｇ）を得た。

参考例９
３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジル
３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジル（４．３ｇ）、ピリジン（４．８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ）を室温にて加え、８０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物に同温にて無水酢酸を加え、８時間さらに撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して標記化合物（２．８ｇ）を得た。

参考例１０
３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸ベンジル
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３２ｇ）、ベンジルブロミド（１２ｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して標記化合物（７．５ｇ）を得た。

参考例１１
（３−ベンジルオキシ−４−メチルフェニル）メタノール
３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸ベンジル（７．５ｇ）のジエチルエーテル（１１ｍＬ）溶液をリチウムアルミニウムヒドリド（１．７ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて滴下し、室温にて６時間撹拌した。この反応混合物に水（３．２ｍＬ）を滴下し、セライトを加え、これをろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（７．０ｇ）をベンジルアルコールとの混合物として得た。

参考例１２
３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
（３−ベンジルオキシ−４−メチルフェニル）メタノール（１．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２．５ｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し標記化合物（０．３９ｇ）を得た。

参考例１３
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メチル−ベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（０．３９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）の混合溶液に、臭素（０．４１０ｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して標記化合物（０．３９ｇ）を得た。

参考例１４
（Ｚ）−３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アクリル酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メチル−ベンズアルデヒド（０．３９ｇ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチル（０．３８ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１８ｇ）を室温下加え、室温にて２日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（０．３４ｇ）を得た。

参考例１５
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
（Ｚ）−３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アクリル酸メチル（０．２ｇ）、ヨウ化銅（０．０７５ｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、酢酸セシウム（０．３８ｇ）を室温下加え、アルゴン雰囲気下、９０℃にて５時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水溶液（２８％）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（０．０７３ｇ）を得た。

参考例１６
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．８ｇ）を室温下加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（１．０ｇ）を得た。

参考例１７
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．６ｇ）のキノリン（６ｍＬ）溶液に銅粉末（０．１５ｇ）を加え、２２０℃にて２０分撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して標記化合物（０．２１ｇ）を得た。

参考例１８
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
参考例４と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．４８ｇ）を得た。

参考例１９
５−ベンジルオキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．１０ｇ）を得た。

参考例２０
４−（６−ニトロインドール−１−イル）安息香酸エチル
６−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．２ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（０．６２ｇ）を加え、７５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（０．６４ｇ）を得た。

参考例２１
１−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
３−シアノインドール（０．１４ｇ）、５−ブロモ−２−フルアルデヒド （０．１８ｇ） 及び炭酸セシウム（０．３９ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱しさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し標記化合物（０．０８６ｇ）を得た。

参考例２２
４−（６−ホルミルインドール−１−イル）安息香酸エチル
参考例２０と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。

参考例２３
４−（６−アセトキシメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（６−ホルミルインドール−１−イル）安息香酸エチルのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ）を０℃にて加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、４−（６−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．３８ｇ）を得た。４−（６−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０９３ｇ）及びピリジン（０．０２４ｇ）を加え、室温にて2日撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製することにより、標記化合物（０．０６８ｇ）を得た。

参考例２４
メチル４−フルオロ−２−メチルカルボナート
４−フルオロ−２−メチルフェノール（２．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（３．０ｇ）及びピリジン（２．５ｇ）を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮して標記化合物を得た。

参考例２５
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール
メチル４−フルオロ−２−メチルカルボナート（２．９ｇ）を濃硫酸（１１ｍＬ）に溶解し、発煙硝酸（１．１ｍＬ）を氷冷下、１０分間かけて滴下した。同温にて１時間撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．６ｇ）及び炭酸カリウム（２．２ｇ）を室温にて加え、２時間撹拌した。反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ１に調整し、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて抽出し、有機溶媒を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た（１．５ｇ）。

参考例２６
１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロベンゼン
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（０．５ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ）及びヨウ化メチル（０．４６ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を水及びヘキサンにて洗浄し標記化合物を得た（０．４４ｇ）。

参考例２７
シアノ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）酢酸メチル
水素化ナトリウム（０．８６ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、シアノ酢酸メチル（０．３５ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を氷冷化滴下し、１５分間撹拌した。この反応混合物に１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロベンゼン（０．４４ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を氷冷化滴下し、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を７０℃にて一晩撹拌し、室温に冷却後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た（０．４５ｇ）。

参考例２８
（４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル
シアノ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）酢酸メチル（０．４４ｇ）のメタノール（１．７ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え、９時間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た（０．２５ｇ）。

参考例２９
６−メトキシ−５−メチルインドール
（４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下パラジウム炭素（０．０４３ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃にて３６時間撹拌した。不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た（０．１３ｇ）。

参考例３０
３−シアノ−６−メトキシ−５−メチルインドール
参考例４及び参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。

参考例３１
１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ）及びヨードメタン（１．３ｇ）を室温にて加え、同温にて２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。

参考例３２
（５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロフェニル）アセトニトリル
１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．４ｇ）と（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、カリウムt−ブトキシド（０．３ｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し標記化合物（０．２ｇ）を得た。

参考例３３
５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール
参考例２９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０６５ｇ）を得た。

参考例３４
５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
参考例４及び参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０５ｇ）を得た。

参考例３５
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール
（５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（４．１７０ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、室温にて酸化白金（ＩＶ）（０．３４４ｇ）を加え、水素雰囲気下（３０−３５ｐｓｉ）、１２時間攪拌した。この反応混合物に、酢酸（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を加え、同様の条件下で２４時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とし、不溶物を除去した後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝７５／２５）にて精製し、標記化合物（０．６２９ｇ）を得た。

参考例３６
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
参考例４と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．２７０ｇ）を得た。

参考例３７
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
参考例５と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．２６７ｇ）を得た。

参考例３８
シアノ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）酢酸ベンジル
１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１．００ｇ）、シアノ酢酸ベンジル（１．０１ｇ）及び炭酸カリウム（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）懸濁液を、６０℃にて、一昼夜攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２５．４ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄し、標記化合物（１．５４ｇ）を得た。

参考例３９
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、シアノ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）酢酸ベンジル（１．５４ｇ）、酢酸（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下１０％パラジウム炭素（０．１５４ｇ）を加えた。つづいて、水素雰囲気下（３０−３５ｐｓｉ）、室温にて６０時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、アルゴン雰囲気下とした。不溶物を除去した後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝７５／２５）にて精製し、標記化合物（０．５３６ｇ）を得た。

参考例４０
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
参考例４と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．５７７ｇ）を得た。

参考例４１
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
参考例５と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．５４４ｇ）を得た。

参考例４２
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
室温にて、硝酸（ｄ＝１．４２、２０ｍＬ）に４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．８５ｇ）を１時間かけて加え、1時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体をろ取した。得られた個体を水で洗浄後、減圧下、５０℃で乾燥し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（４．９９ｇ）を得た。得られた化合物（４．９９ｇ）に酢酸（５０ｍＬ）を加えた後、ニトロメタン（３．１９ｇ）、酢酸アンモニウム（５．３６ｇ）を加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、析出した固体をろ取した。これをメタノールで洗浄後、乾燥し、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−ニトロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（４．０３ｇ）を得た。得られた化合物（４．０３ｇ）に、ベンゼン（９６ｍＬ）、酢酸（７２ｍＬ）、シクロヘキサン（２４ｍＬ）を加えた後、シリカゲル（１８．０ｇ）、鉄粉末（１０．２ｇ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。不溶物を除去した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝７５／２５）にて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。

参考例４３
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
参考例４と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例４４
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
参考例５と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例４５〜４７
参考例２９と同様な方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例４８
ジメチル−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミン
１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にジメチルアミン（０．６４ｇ）及び水素化ナトリウム（０．３４ｇ）を室温にて加え、５０℃にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し標記化合物（０．９４ｇ）を得た。

参考例４９
５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル
ジメチル−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（０．９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（０．７５ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌのカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）を氷冷下加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

参考例５０
ジメチル−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミン
５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（０．０５８ｇ）のエタノール（１ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）混合溶液にパラジウム炭素（０．００５８ｇ）を室温にて加え、３５℃にて１６時間撹拌した。不溶物を除去し、ろ液を濃縮し標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。

参考例５１
４−（５−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
参考例２０と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例５２
４−（３−ホルミル−５−メチルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（５−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．０２６ｇ）を氷冷下加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃にて３０分撹拌した。放冷後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し標記化合物（０．０２６ｇ）を得た。

参考例５３
参考例２９と同様の方法により、（４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトニトリルのかわりに（３−ベンジルオキシ−２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）アセトニトリルを用いて、標記化合物を得た。

参考例５４〜５５
参考例３１と同様の方法により、参考例５３の化合物及び対応する原料を用いてインドールを得た後に、実施例５と同様の方法により標記化合物を得た。

参考例５６〜６３
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例１
４−（３−シアノ−５，６−ジフルオロインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
３−シアノ−５，６−ジフルオロインドール（０．２５ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．９１ｇ）、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．３２ｇ）を加え、７５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−７５／２５）で精製して標記化合物（０．１２ｇ）を得た。

実施例２
４−（３−シアノ−５、６−ジフルオロインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸エチル
４−（３−シアノ−５、６−ジフルオロインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、７０℃にて一晩撹拌した。室温に冷却後、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥して標記化合物（０．０７４ｇ）を得た。

実施例３
４−（３−シアノ−５、６−ジフルオロインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−（３−シアノ−５、６−ジフルオロインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸エチル（０．０７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）混合溶液に０．１ｇ／ｍＬ水酸化リチウム水溶液（０．６２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、室温にて２６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標記化合物（０．０６ｇ）を得た。

実施例４
４−（６−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（３．４ｇ）を得た。

実施例５
４−（６−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
実施例２及び実施例３と同様の方法により標記化合物を得た。

実施例６
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−（６−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（３．４ｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、０℃にてパラジウム炭素（０．６１ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（２．５ｇ）を得た。

実施例７
４−［６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．３７ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、（２−ブロモエチル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．３９ｇ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ）を加え、５０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物（０．４０ｇ）を得た。

実施例８
４−［６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．１４ｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。この反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。この反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）で処理し、溶媒量が１／３になるまで減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、水、メタノール及びエーテルで洗浄して標記化合物（０．０９７ｇ）を得た。

実施例９
４−［６−（２−アミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸
４−［６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸（０．０８７ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、０℃にてパラジウム炭素（０．０１６ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄後乾燥して標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。

実施例１０
４−［６−（２−アミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−［６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．２７ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、０℃にてパラジウム炭素（０．０５ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた淡黄色の固体をエーテルで洗浄後乾燥して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。

実施例１１
４−［６−（２−アセチルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−［６−（２−アミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．１０ｇ）とトリエチルアミン（０．０７６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にアセチルクロリド（０．０４９ｇ）を室温下加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製して標記化合物（０．０８３ｇ）を得た。

実施例１２
４−［６−（２−アセチルアミノエチルオキシ）−３−シアノインドール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０３９ｇ）を得た。

実施例１３
４−（５−ブロモ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に、炭酸セシウム（７．４ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（３．０ｇ）を加え、８０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取した。固体を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して標記化合物（１．８ｇ）を得た。

実施例１４
４−［３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）インドール−１−イル］安息香酸エチル
４−（５−ブロモ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０６６ｇ）及び炭酸カリウム（０．０９ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒存在下、９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して標記化合物（０．０９８ｇ）を得た。

実施例１５
４−［３−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）インドール−１−イル］安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０８１ｇ）を得た。

実施例１６
４−{５−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］−３−シアノインドール−１−イル}安息香酸
４−（５−ブロモ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１ｇ）、アクリル酸エチル（０．１１ｇ）及びトリエチルアミン（０．０８２ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、酢酸パラジウム（０．００６１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１４ｇ）存在下１００℃にて３０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−７５／２５）にて精製して標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。

実施例１７
４−［５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−３−シアノインドール−１−イル］安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例１８
４−（４−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．１６ｇ）を得た。

実施例１９
４−（４−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸
４−（４−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１６ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加え５０℃にて一晩撹拌した。エタノールを減圧下除去した後に、反応混合物中に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

実施例２０
４−（３−シアノ−６−ニトロインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（６−ニトロインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．５３ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．３１ｇ）を氷冷下加え、７０℃にて一晩撹拌した。室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンにて洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥させ、４−（３−ホルミル−６−ニトロインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．４６ｇ）を得た。得られたアルデヒド（０．４６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）、ピリジン（０．４３ｇ）を室温下加え、８０℃にて８時間撹拌した。この反応混合物に無水酢酸（０．４２ｇ）を８０℃にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンにて洗浄し、さらにジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（０．１３ｇ）を得た。

実施例２１
４−（６−アミノ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−シアノ−６−ニトロインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下パラジウム炭素（０．０４ｇ）を加え水素雰囲気下室温にて７時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。

実施例２２
４−（３−シアノ−６−メタンスルホニルアミノインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（５−アミノ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０７０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｇ）及びピリジン（０．０３６ｇ）を室温下加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／n−ヘキサン＝１０／９０−７５／２５）にて精製して標記化合物（０．０４６ｇ）を得た。

実施例２３
４−（３−シアノ−６−メタンスルホニルアミノインドール−１−イル）安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。

実施例２４
４−（５−ベンジルオキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２５
４−（５−ヒドロキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２６
４−［３−シアノ−５−（チオフェン−２−イルメチルオキシ）インドール−１−イル］安息香酸エチル
４−（５−ヒドロキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０７７ｇ）、チオフェン−２−メタノール（０．０５７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド−４０％トルエン溶液（０．１８ｍＬ）を室温にて加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製して、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。

実施例２７
４−［３−シアノ−５−（チオフェン−２−イルメチルオキシ）インドール−１−イル］安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０１ｇ）を得た。

実施例２８
４−（３−シアノ−５−ベンジルオキシカルボニルインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．２４ｇ）を得た。

実施例２９
４−（５−カルボキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。

実施例３０
４−（５−カルボキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−シアノ−５−ベンジルオキシカルボニルインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１６ｇ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に、アルゴン雰囲気下、０℃にてパラジウム炭素（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた固体をメタノールで洗浄後乾燥して標記化合物（０．０５７ｇ）を得た。

実施例３１
４−（３−シアノ−５−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（５−カルボキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して標記化合物（０．０３２ｇ）を得た。

実施例３２
４−（３−シアノ−５−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０２９ｇ）を得た。

実施例３３
４−（３−シアノ−５−ジメチルアミノカルボニルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（５−カルボキシ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０８４ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．０６１ｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（０．０５８ｇ）を室温下加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して、標記化合物（０，０２０ｇ）を得た。

実施例３４
４−（３−シアノ−５−ジメチルアミノカルボニルインドール−１−イル）安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．００２５ｇ）を得た。

実施例３５
５−（３−シアノインドール−１−イル）フラン−２−カルボン酸
１−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．０８５ｇ）のメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン(４ｍＬ)の懸濁液に室温で酸化銀（Ｉ）（０．１ｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（１５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し標記化合物（０．０２３ｇ）を得た。

実施例３６
３−（３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．２８ｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、３−ヨード安息香酸エチル（０．６１ｇ）、炭酸セシウム（０．６５ｇ）、ヨウ化銅（０．０３８ｇ）及びＮ， Ｎ−ジメチルグリシン（０．０４１ｇ）を加え７５℃にて３日撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え析出した固体をろ取し、得られた固体を水、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、減圧下４０℃にて洗浄して標記化合物（０．３８ｇ）を得た。

実施例３７
３−（３−シアノインドール−１−イル）安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．３０ｇ）を得た。

実施例３８
２−（３−シアノインドール−１−イル）イソニコチン酸エチル
１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．１ｇ）、２−ブロモイソニコチン酸エチル（０．１６ｇ）、リン酸カリウム（０．２７ｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１７ｇ）、ヨウ化銅（０．００６ｇ）及びトルエン（０．７ｍＬ）の混合物を１１０℃にて３８時間撹拌した。不溶物を除去し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−６６／３４）にて精製して、標記化合物（０．０６１ｇ）を得た。

実施例３９
２−（３−シアノインドール−１−イル）イソニコチン酸
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．０３８ｇ）を得た。

実施例４０
４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例４１
４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ニトロ安息香酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例４２
２−アミノ−４−（３−シアノインドール−１−イル）安息香酸
４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（０．０１２ｇ）のエタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に、亜鉛（０．０４１ｇ）及び塩酸アンモニウム（０．００４ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を除去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標記化合物（０．００３ｇ）を得た。

実施例４３
２−アセトキシ−（３−シアノインドール−１−イル）安息香酸
４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のピリジン（０．５ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物（０．０４７ｇ）を得た。

実施例４４
２−（３−シアノインドール−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例１３と同様の方法により、４−フルオロ安息香酸エチルのかわりに、６−クロロニコチン酸エチルを用いて標記化合物を得た。

実施例４５
２−（３−シアノインドール−１−イル）ニコチン酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例４６
２−（３−シアノインドール−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
実施例１３と同様の方法により、４−フルオロ安息香酸エチルのかわりに、２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを用いて標記化合物を得た。

実施例４７
２−（３−シアノインドール−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例４８〜５５
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例４８〜５５の化合物を得た。

実施例５６〜６５
実施例７と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例５６〜６５の化合物を得た。

実施例６６〜７６
実施例１４と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例６６〜７６の化合物を得た。

実施例７７〜８１
実施例３３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例７７〜８１の化合物を得た。

実施例８２〜８４
実施例２６と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８２〜８４の化合物を得た。

実施例８５〜８６
実施例４４と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８５〜８６の化合物を得た。

実施例８７
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８７の化合物を得た。

実施例８８
実施例２０と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８８の化合物を得た。

実施例８９〜１０７
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８９〜１０７の化合物を得た。

実施例１０８〜１０９
実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１０８〜１０９の化合物を得た。

実施例１１０〜１３４
実施例７と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１１０〜１３４の化合物を得た。

実施例１３５〜１３６
実施例２６と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１３５〜１３６の化合物を得た。

実施例１３７
実施例１０と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１３７の化合物を得た。

実施例１３８〜１４０
実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１３８〜１４０の化合物を得た。

実施例１４１〜１８７
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１４１〜１８７の化合物を得た。

実施例１８８〜２２５
実施例２及び実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１８８〜２２５の化合物を得た。

実施例２２６〜２２７
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２２６〜２２７の化合物を得た。

実施例２２８〜２３４
実施例２及び実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２２８〜２３４の化合物を得た。

実施例２３５
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２３５の化合物を得た。

実施例２３６〜２３７
実施例２及び実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２３６〜２３７の化合物を得た。

実施例２３８〜２４０
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２３８〜２４０の化合物を得た。

実施例２４１
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例２３５の化合物を得た。

実施例２４２
４−（３−シアノ−５−メトキシ−６−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２４３
４−（５−ベンジルオキシ−６−クロロ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．３１ｇ）を得た。

実施例２４４
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（５−ベンジルオキシ−６−クロロ−３−シアノインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．３１０ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ 、ジクロロメタン溶液）（０．８６０ｍＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（０．１８１ｇ）を得た。

実施例２４５
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
参考例３１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２４６
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０７９ｇ）およびピリジン（０．０５６ｍＬ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５８ｍＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸 （０．３７０ｍＬ）および水を加え有機層を分離した後、これを減圧下濃縮し、標記化合物（０．１０３ｇ）を得た。

実施例２４７
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（６−クロロ−３−シアノ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１０３ｇ）、トリメチルボロキシン（０．０３３ｇ）、リン酸三カリウム（０．０７０ｇ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ）を加え、８０℃で一昼夜攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−へキサン＝７５／２５）に精製し、標記化合物（０．５６８ｇ）を得た。

実施例２４８
４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．１１７ｇ）を得た。

実施例２４９
６−（３−シアノ−６−フルオロ−５−メチルインドール−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例４４と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．１５２ｇ）を得た。

実施例２５０
４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−メチルインドール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物（０．１１６ｇ）を得た。

実施例２５１
４−（６−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２５２
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシ−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２５３
４−（３−シアノ−６−シクロプロピル−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシ−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．１９５ｇ）およびピリジン（０．１３８ｇ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４６ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸 （０．３７０ｍＬ）および水を加え有機層を分離した後、これを減圧下濃縮し、４−（３−シアノ−５−メトキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．２８３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７０ｇ）にトルエン（１．５ｍＬ）を加えた後、シクロプロピルボロン酸（０．０１６ｇ）、炭酸カリウム（０．０３１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ）を加え、８０℃で、一昼夜攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝７５／２５）に精製し、標記化合物（０．０３７ｇ）を得た。

実施例２５４
４−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−６−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例２４４と同様の方法により、４−（３−シアノ−５−メトキシ−６−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチルを用いて標記化合物を得た。

実施例２５５
４−（３−シアノ−５，６−ジメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
実施例２４６及び実施例２４７と同様の方法により、４−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−６−メチルインドール−１−イル）安息香酸エチルから、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２５６
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２５７
４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール−１−イル）安息香酸
４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−メトキシインドール−１−イル）安息香酸エチル（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍL）溶液に、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液）（１０ｍL）を氷冷化にて滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、濃縮し標記化合物（０．４４ｇ）を得た。

実施例２５８
４−［３−シアノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）インドール−１−イル］安息香酸２−メトキシエチル
４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール−１−イル）安息香酸（０．０６ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍL）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１４ｇ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ）を室温にて加え、同温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し標記化合物（０．７９ｇ）を得た。

実施例２５９〜２６４
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２６５
実施例２４５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２６６
実施例２５２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２６７〜２７０
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２７１
実施例２４４と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２７２〜２７７
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２７８
実施例２５２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２７９
実施例１と同様の方法により、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチルのかわりに２，４−ジフルオロ−６−メトキシメトキシ−安息香酸エチルおよび対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２８０〜２８２
実施例２５８と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２８３
４−（３−シアノ−５−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−ホルミル−５−メチルアミノ−６−トリフルオロメチルインドール−１−イル）安息香酸エチル（０．０２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍL）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００６７ｇ）、ピリジン（０．０２ｇ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、無水酢酸（０．０１３ｇ）を加え、６０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水及びヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０２６ｇ）を得た。

実施例２８４〜２９１
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２９２
実施例２５７と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例２９３〜３０８
実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３０９
実施例３と同様の方法によりカルボン酸体を得た後に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え反応溶液をｐＨ１にし一晩撹拌した。析出した固体をろ取し標記化合物を得た。

実施例３１０〜３２１
実施例３０９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２２
実施例２及び実施例３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２３
実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２４
実施例７と同様の方法によりアルキル化を行った後に、実施例３０９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２５
実施例３０９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２６
実施例３２４と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２７
実施例３０９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

実施例３２８
実施例４１及び実施例２１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

上記参考例化合物１〜２３及び２４〜５３の構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜３及び表４２〜４５に、参考例化合物５４〜６３の化学構造式を表４６に、上記実施例化合物１〜２４１、２４２〜２５８及び２８４〜３２８の化学構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表４〜４１、表４７〜４９及び５３〜５９に、実施例化合物２５９〜２８３の化学構造式を表５０〜５２に、それぞれ示す。

表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ.は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、¹Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。

（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表６０）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。

試験例２
刷子縁膜小胞(ＢＢＭＶ)を用いた尿酸輸送阻害活性
試験化合物の尿酸輸送阻害活性は、文献記載の方法（Am. J. Physiol. 266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.35): F797-F805, 1994）を一部改変して実施した。
（１）ヒト腎臓皮質由来ＢＢＭＶの調製
ヒト腎臓皮質由来ＢＢＭＶはケー・エー・シー(ＫＡＣ)社から購入した。ヒト腎臓より皮質部分を解剖し、細かく切断した。５倍容量の氷冷等張緩衝液（３００ｍＭマンニトール、５ｍＭエチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（EGTA）、１２ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）・塩酸、ｐＨ７．４）中にてホモジナイズした。１Ｍ塩化マグネシウムを最終濃度１２ｍＭになるように加え混合した後、氷中にて１５分間放置した。このホモジナイズされた溶液を２，５００Ｘｇ、１５分間、４℃で遠心し、更に上清を３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液１（１５０ｍＭマンニトール、２．５ｍＭEGTA、６ｍＭトリス・塩酸、ｐＨ７．４）に再懸濁した。１Ｍ塩化マグネシウムを最終濃度１２ｍＭになるように加え混合した後、氷中にて１５分間放置した。再び、２，５００Ｘｇ、１５分間、４℃で遠心し、更に上清を３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液２（１００ｍＭマンニトール、１００ｍＭグルコン酸カリウム、２０ｍＭ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ヘペス）―トリス、ｐＨ７．４）に再懸濁した。３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心後、沈殿物は緩衝液２に再懸濁し、蛋白質濃度を測定した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、Ｃｌ⁻勾配緩衝液（１００ｍＭマンニトール、１００ｍＭグルコン酸カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して、目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まないＣｌ⁻勾配緩衝液を対照として用いた。更に^１４Ｃで標識された尿酸（Ｍｏｒａｖｅｋ社製）とプロベネシド（和光純薬社製）を含むＣｌ⁻勾配緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に４０μＭの尿酸，５μＭのプロベネシドを含むアッセイ緩衝液を作製した。Ｃｌ⁻勾配非依存的な^１４Ｃで標識された尿酸の取り込みを測定する為に、Ｃｌ⁻勾配緩衝液の代わりにＣｌ⁻平衡緩衝液（１００ｍＭマンニトール、６０ｍＭグルコン酸カリウム、４０ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ ７．４）を用いてアッセイ緩衝液を作成した。

（３）測定方法
ＢＢＭＶは氷上にて融解させた。調製した２００μＬのＢＢＭＶ（蛋白質濃度：１６ｍｇ／ｍＬ）に対し、８ｍＬの小胞内緩衝液（１００ｍＭマンニトール、６０ｍＭグルコン酸カリウム、４０ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ７．４）を加え、２５ゲージ針を用いて懸濁させ、室温にて６０分間、平衡にさせた。３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心を行い、１．２ｍＬの小胞内緩衝液に再懸濁させた。測定を開始するまで、氷中にて保存した。ＢＢＭＶへの尿酸取り込みは迅速ろ過法を用いて測定した。必要量のＢＢＭＶ（２０μＬ／１反応）を室温にて２０分間温めた。１００μＬのアッセイ緩衝液を混合させて、尿酸取り込みを開始させた。室温にて２０秒後、氷令した３ｍＬの停止液（３００ｍＭマンニトール、６０ｍＭ硫酸ナトリウム、１００μＭプロベネシド（和光純薬社製）、５ｍＭトリス―硫酸、ｐＨ ７．４）を加えて、直ちにニトロセルロースフィルター(０．６５μｍ孔径、ザルトリウス社製)で吸引ろ過した。更にフィルターは３ｍＬの停止液で２回洗浄した後、１０ｍＬのフィルターカウント（パーキンエルマー社製）中にて溶解させ、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。ＢＢＭＶの非存在下において、フィルターに吸着した放射活性を補正値として用いた。なお、試験化合物の１０μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表６１）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号、Ｃｏｎｃ．は試験化合物の濃度（μＭ）、ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は阻害率（％）をそれぞれ示す。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：Ｃｌ⁻平衡緩衝液の放射活性

試験例３
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（旭テクノグラス社製）に２ｘ１０^５個／穴にて、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ_２条件下にて培養を行った。1穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、1穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に^１４Ｃで標識された尿酸（Ｍｏｒａｖｅｋ社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。

（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷令した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の１０μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表６２）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号、Ｃｏｎｃ．は試験化合物の濃度（μＭ）、ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は阻害率（％）をそれぞれ示す。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性

試験例４
血清尿酸低下作用
（１）測定方法
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物３ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズ・リバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸Ｃ−テストワコー：和光純薬）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値）ｘ１００／対照動物の血清尿酸値
（２）結果
実施例３、１８８、１９１及び１９２の化合物は、経口投与２時間後、６０％以上の尿酸低下作用を示した。以上の結果、本発明の化合物は、優れた血清尿酸低下作用を有することが確認された。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (23)

1. 一般式
   

   

   〔式中、
   Ｔは、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル；
   環Ｊは、ベンゼン環又は５又は６員環ヘテロアリール環；
   Ｑは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又は５−テトラゾリル；
   Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
   Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立して、ＣＲ^２又はＮ（但し、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が同時にＮであることはなく、Ｒ^２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−Ａ^Ａ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ又は−Ｎ（−Ｄ−Ｅ−Ｇ）_２（但し、２つの（−Ｄ−Ｅ−Ｇ）は異なっていてもよい。）
   ｛式中、Ａ^Ａは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、−ＣＨＯ、カルボキシ、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４又は−ＳＯ_２ＮＨＲ^３；
   Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２−又は−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯＮＲ^４−（Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
   Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン、置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、更に−Ｅ−Ｇで置換されていてもよい）；
   Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^５）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２−又は−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＮ（Ｒ^６）−（但し、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
   Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル又は置換可ヘテロアリール低級アルキルである（但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＮ（Ｒ^６）−又は−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）−である。）か、Ｇは、Ｒ^５又はＲ^６と互いに結合して環を形成してもよい。｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ^１及びＲ^２もしくは２つのＲ^２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕で表される（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩；
   ここでプロドラッグは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、１以上の任意の水酸基又はアミノ基に、低級アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン、低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン及びシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレンから選択される基を有する化合物又は１以上の任意のカルボキシ基に、低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン、低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン及びシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレンから選択される基を有する化合物である。
2. Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が、独立して、ＣＲ^２（但し、Ｒ^２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、請求項１記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
3. Ｔがシアノである、請求項１又は２記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
4. Ｑがカルボキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
5. Ｙが水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
6. Ｙがヒドロキシである、請求項５記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
7. 環Ｊがベンゼン環である、請求項１〜６のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
8. 一般式
   

   

   で表される基が、下記一般式（ＩＩa）
   

   

   〔式中、
   Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、独立してＣＲ^７又はＮ；
   Ｙ^１及びＲ^７は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、低級アルキル又は低級アルコキシ（但し、Ｒ^７が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）〕で表される請求項４記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
9. Ｚ^１及びＺ^３がＣＨ、Ｚ^２がＣＲ^８又はＮ；
   Ｙ^１及びＲ^８は、独立して、水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン原子である、請求項８記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
10. Ｚ ^２ がＣＨである、請求項９記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
11. Ｙ ^１ がヒドロキシである、請求項１０記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
12. 環Ｊが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を１〜３個環内に有する５員環ヘテロアリール環（但し、酸素原子と硫黄原子が隣りあうことはない）；及びＹが水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、請求項４〜６のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
13. 一般式
    

    

    で表される基が、下記一般式（ＩＩｂ）
    

    

    〔式中、
    Ｚ^４、Ｚ^５及びＺ^７は酸素原子、窒素原子、硫黄原子（但し、Ｚ^４及びＺ^５が同時に酸素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。）又はＣＲ^９｛Ｒ^９は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、低級アルキル又は低級アルコキシ（但し、Ｒ^９が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である。｝；Ｚ^６は炭素原子；Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６及びＺ^７は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに５員環ヘテロアリール環を形成する）〕で表される請求項１２記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
14. 一般式
    

    

    で表される基が、下記一般式（ＩＩｄ）
    

    

    で表される基；Ｒ^１が水素原子；Ｘ^１がＣＲ^１０（Ｒ^１０は低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキルである）；Ｘ^２がＣＲ^１１（Ｒ^１１はハロゲン原子又は低級アルキルである）；及びＸ^３がＣＨ；である、請求項４記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
15. Ｒ^１０がメチル又はメトキシ；及びＲ^１１がフッ素原子、塩素原子又はメチル；である、請求項１４記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩。
16. ４−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−５−メチル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−クロロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（６−クロロ−３−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（７−シアノ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（５−クロロ−３−シアノ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−４−フルオロ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ４−（３−シアノ−６−イソプロピル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、及び４−（３−シアノ−６−フルオロ−５−メチル−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸から選択される、請求項１記載の（アザ）インドール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩。
17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬。
18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の（アザ）インドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
19. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
20. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１９記載の医薬組成物。
21. 血清尿酸値低下薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
22. 尿酸生成抑制薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
23. 有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項１８〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。