WO2014132994A1 - 含窒素複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

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WO2014132994A1
WO2014132994A1 PCT/JP2014/054660 JP2014054660W WO2014132994A1 WO 2014132994 A1 WO2014132994 A1 WO 2014132994A1 JP 2014054660 W JP2014054660 W JP 2014054660W WO 2014132994 A1 WO2014132994 A1 WO 2014132994A1
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substituted
alkyl
atom
hydrogen atom
formula
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Application number
PCT/JP2014/054660
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Inventor
眞 小林
菊地　紀彦
孝幸 相内
靖 滝川
Original Assignee
キッセイ薬品工業株式会社
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Definitions

  • the present invention relates to a novel production method of nitrogen-containing heterocyclic derivatives useful as pharmaceuticals and production intermediates thereof.
  • Formula (I) [In the formula (I), R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , T, J, Q and Y are as defined in Patent Document 1. ]
  • the compound represented by the formula (hereinafter referred to as compound (I)) or a salt thereof has been reported to have, for example, xanthine oxidase inhibitory activity and to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels. (For example, refer to Patent Document 1).
  • the compound (I) is Formula (II): [In the formula (II), R 1 , X 1 , X 2 , X 3 and T are as defined in Patent Document 1. ] And formula (III): [In formula (III), L, J, Q, and Y are synonymous with Patent Document 1. ] Or a compound represented by formula (IV): [In formula (IV), R a , J, Q and Y have the same meaning as in Patent Document 1. ] It is reported that it can manufacture by attaching
  • An object of the present invention is to provide an industrially superior production method and production intermediates compared to conventional production methods of nitrogen-containing heterocyclic derivatives.
  • R 1 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, hydroxy, amino, halogen atom, nitro, substitutable C 1-6 alkyl or substitutable C 1-6 alkoxy (provided that there may be a plurality of R 2 on the benzene ring, Different or the same.)
  • Y is CX 4 or N
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently a halogen atom, cyano, perfluoroC 1-6 alkyl, —A A , —ADDEG or N (—DE—E— G) 2 (however, two (-DEG) may be different)
  • a A represents a hydrogen atom, hydroxy, thiol, —CHO, carboxy, —CONHR 3 , —NHR 3 , —N (R 3 ) CHO, —
  • R 1 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, hydroxy, amino, halogen atom, nitro, substitutable C 1-6 alkyl or substitutable C 1-6 alkoxy (provided that there may be a plurality of R 2 on the benzene ring, Different or the same.)
  • Y is CX 4 or N
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently a halogen atom, cyano, perfluoroC 1-6 alkyl, —A A , —ADDEG or N (—DE—E— G) 2 (however, two (-DEG) may be different)
  • a A represents a hydrogen atom, hydroxy, thiol, —CHO, carboxy, —CONHR 3 , —NHR 3 , —N (R 3 ) CHO, —N (R 3 ) CONHR 4 or —SO 2 NHR 3
  • X 5 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, respectively.
  • X 1 is a hydrogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, fluorine atom, C 1-6 alkoxy or substituted benzyloxy
  • X 2 , X 3 and X 4 are independently a hydrogen atom , Hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen atom, C 1-6 alkoxy or substituted benzyloxy
  • R 2 is a hydrogen atom, hydroxy or C 1-6 alkoxy
  • R 1 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, hydroxy, amino, halogen atom, nitro, substitutable C 1-6 alkyl or substitutable C 1-6 alkoxy (provided that there may be a plurality of R 2 on the benzene ring, Different or the same.)
  • Y is CX 4 or N
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently a halogen atom, cyano, perfluoroC 1-6 alkyl, —A A , —ADDEG or N (—DE—E— G) 2 (however, two (-DEG) may be different)
  • a A represents a hydrogen atom, hydroxy, thiol, —CHO, carboxy, —CONHR 3 , —NHR 3 , —N (R 3 ) CHO, —N (R 3 ) CONHR 4 or —SO 2 NHR
  • X 5 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, respectively.
  • X 1 is a hydrogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, fluorine atom, C 1-6 alkoxy or substituted benzyloxy
  • X 2 , X 3 and X 4 are independently a hydrogen atom , Hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen atom, C 1-6 alkoxy or substituted benzyloxy
  • R 2 is a hydrogen atom, hydroxy or C 1-6 alkoxy, or a salt thereof
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Examples include isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methylallyl.
  • Etc. C 2-6 alkynyl refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 2-propynyl and the like.
  • C 1-6 alkylene refers to a divalent group derived from the above C 1-6 alkyl.
  • C 2-6 alkenylene refers to a divalent group derived from the above C 2-6 alkenyl.
  • C 2-6 alkynylene refers to a divalent group derived from the above C 2-6 alkynyl and includes, for example, ethynylene, 2-propynylene and the like.
  • C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyl. Examples include oxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Perfluoro C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with a fluorine atom.
  • Cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl.
  • Cycloalkylene refers to a divalent group derived from the above cycloalkyl.
  • Heterocycloalkyl is oxygen atom, sulfur such as 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, morpholino, 2-morpholinyl, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, etc.
  • a 3- to 8-membered aliphatic monocyclic hydrocarbon group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an atom and a nitrogen atom and having 1 to 2 oxo groups, or a benzene ring Is a 5- to 6-membered aliphatic monocyclic hydrocarbon group (for example, 1,3-dioxoisoindoline-2-yl etc.) condensed with a heterocycloalkylene derived from the above heterocycloalkyl A divalent group.
  • Aryl refers to phenyl or naphthyl
  • arylene refers to a divalent group derived from the above aryl
  • Heteroaryl is derived from thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, furazane, etc.
  • a heteroaryl group refers to a divalent group derived from the above heteroaryl.
  • Cycloalkyl C 1-6 alkyl refers to the C 1-6 alkyl substituted by the above cycloalkyl
  • the heterocycloalkyl C 1-6 alkyl, said C substituted with heterocycloalkyl above 1- refers to 6 alkyl
  • aryl C 1-6 alkyl refers to the C 1-6 alkyl substituted by the above aryl
  • heteroaryl C 1-6 alkyl, said substituted with heteroaryl above C 1- Refers to 6 alkyl.
  • the substituent of the substituted cycloalkyl C 1-6 alkyl may be substituted with either cycloalkyl or C 1-6 alkyl.
  • Heterocycloalkyl C 1-6 alkyl to substitutable, optionally substituted aryl C 1-6 alkyl is the same for optionally substituted heteroaryl C 1-6 alkyl.
  • Substitutable means that it may have 1 to 3 different or similar substituents.
  • Substituents for substituted C 1-6 alkyl, substituted C 2-6 alkenyl, substituted C 2-6 alkynyl, substituted cycloalkyl and substituted heterocycloalkyl include, for example, fluorine atom, perfluoro C 1- 6 alkyl, -OW 1, -SW 1, carboxy, sulfo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, -OCOW 2, -N (W 2 ) COW 3, -OCOOW 4 , —N (W 2 ) COOW 4 , —NHC ( ⁇ NH) —NW 2 W 3 , —NW 2 W 3 , —CONW 2 W 3 , —N (W 5 ) CONW 6 W 7 , —N (W 2) SO 2 W 5, -SO 2 NW 2 W 3, -SO 2
  • Preferred examples of the substituent for the replaceable C 1-6 alkyl in R 2 include a fluorine atom, perfluoro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, hydroxy and C 1-6 alkoxy.
  • Preferred examples of the substituent of the replaceable C 1-6 alkoxy include a fluorine atom, perfluoro C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, hydroxy and C 1-6 alkoxy.
  • substituent for substituted aryl and substituted heteroaryl include, for example, a halogen atom, perfluoro C 1-6 alkyl, cyano, nitro, —OW 8 , —SW 8 , carboxy, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, —OCOW 2 , —N (W 2 ) COW 3 , —OCOW 4 , —N (W 2 ) COOW 4 , —NHC ( ⁇ NH) —NW 2 W 3 , — NW 2 W 3 , —CONW 2 W 3 , —N (W 5 ) CONW 6 W 7 , —N (W 2 ) SO 2 W 5 , —SO 2 NW 2 W 3 , —SO 2 W 4 ; halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and tri fluoro group selected from methyl optionally having 1-3 aryl;
  • Examples of the substituent of substituted benzyloxy include a halogen atom, nitro, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • W 1 has 1 to 3 groups selected from a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, perfluoro C 1-6 alkyl; halogen atom, hydroxy, alkyl, C 1-6 alkoxy and trifluoromethyl.
  • aryl optionally have; aryl C 1-6 alkyl; or amino, mono (di) C 1-6 alkylamino and C 1-6 C 2 of 2 to 6 carbon atoms containing a group selected from alkyl sulfonamide -6 alkyl (provided that bind to different carbon atoms from the oxygen atom or a sulfur atom and a nitrogen atom of W in 1 W 1 is attached);
  • W 2 , W 3 , W 5 , W 6 and W 7 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl, W 2 and W 3 , and W 5 and W 7 6 , or W 6 and W 7 may include an attached nitrogen atom to form an alicyclic amino;
  • W 4 is C 1-6 alkyl, or W 2 and W 4 may include the nitrogen atom to which they are attached to form an alicyclic amino);
  • W 8 has 1 to 3 groups selected from a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, perfluoro C
  • aryl which may aryl; aryl C 1-6 alkyl; or amino, mono (di) C 1-6 alkylamino and C 1-6 C 2-6 alkyl having 2 to 6 carbon atoms containing a group selected from alkyl sulfonamide (However, when the oxygen atom or sulfur atom to which W 8 is bonded and the nitrogen atom in W 8 are bonded to different carbon atoms, and two —OW 8 are present on adjacent carbons in the aryl ring, and their W 8 is attached, form a 1-2 good methylene chain optionally substituted by fluorine atoms or one to four may ethylene chain optionally substituted by fluorine atoms, Good) the means, respectively.
  • C 1-6 alkylamino means amino mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
  • the C 1-6 alkyl group in the case of di-substitution may be different.
  • An alicyclic amino is a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, such as 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, etc. It may be contained in a ring other than a nitrogen atom, may have 1 to 2 oxo groups, and may have 1 to 2 double bonds in the ring. It refers to cyclic amino (eg 2-oxo-1-pyrrolidinyl etc.).
  • the ring which G and R 5 or R 6 , or adjacent X 1 , X 2 , X 3 or X 4 may be bonded to each other has 1 to 3 oxo groups on the ring, respectively.
  • a substituted cycloalkyl or a substituted heterocycloalkyl which may have 1 to 2 double bonds in the ring.
  • the compound obtained in the production process in the present specification includes hydrates or solvates thereof, and any of them can be used. Furthermore, the compound obtained in the production process of the present specification may have optical isomers, tautomers and geometric isomers, any of which can be used, and a mixture thereof. Can also be used.
  • the compound (1) of the present invention also includes stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers.
  • compound (1) of the present invention is an optical isomer having one or more asymmetric carbon atoms
  • the optical isomer of compound (1) of the present invention has an R configuration or a configuration at each asymmetric carbon atom. Any three-dimensional arrangement of S arrangement may be sufficient.
  • any optical isomer is included in the present invention, and a mixture of these optical isomers is also included.
  • a racemate consisting of an equal amount of each optical isomer in a mixture of optically active substances is also included in the scope of the present invention.
  • the compound (1) of the present invention may have a geometric isomer (1a) and a tautomer (1b) shown in the following scheme 1.
  • the abundance ratio with (1), (1a) and (1b) varies depending on the reaction conditions and the like.
  • Compound (1) in the present invention includes geometric isomer (1a) and tautomer (1b).
  • tautomers (5a) and (5b) shown in the following scheme 2 may exist.
  • the abundance ratio with (5), (5a) and (5b) varies depending on the reaction conditions and the like.
  • Compound (5) in the present invention includes tautomers (5a) and (5b).
  • Examples of the salt in the present invention include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Examples of salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N '-dibenzylethylenediamine, choline and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (1) or a salt thereof can be produced by reacting compound (5) or a salt thereof with compound (6) or a salt thereof in a solvent in the presence or absence of an acid.
  • the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone.
  • Amide solvents such as dimethyl sulfoxide, acetic acid, dichloromethane and other halogen solvents, tetrahydrofuran and other ethers, acetonitrile and other nitrile solvents, ethyl acetate and other ester solvents and the like, or mixed solvents thereof and water and solvent mixtures thereof
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or acetic acid are preferred.
  • Acids used in the reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, Examples include methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and hydrogen chloride, sulfuric acid, and methanesulfonic acid are preferable.
  • the equivalent of the acid is sufficient if it is equivalent to the amount capable of neutralizing the salt, and is preferably used in an amount of 0.1 to 0.5 equivalents more than the equivalent of the acid necessary for neutralizing the salt.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used, and the reaction time is usually from 1 to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Compound (1) or a salt thereof may be isolated before the next step, but it can also be used in the next step without isolation.
  • Compound (2) or a salt thereof can be produced by reacting compound (1) or a salt thereof in a solvent in the presence of a metal reagent, a ligand and a base.
  • the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like.
  • Examples include amide solvents, ethers such as dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc., or mixed solvents thereof, and mixed solvents thereof and water, preferably amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. Or dimethyl sulfoxide is mentioned.
  • the metal reagent include a palladium reagent, copper powder, or monovalent copper halide (hereinafter, copper (I) halide).
  • Examples of the palladium reagent include bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), (tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.) Copper (I) halide Examples thereof include copper iodide (I), copper bromide (I) and copper (I) chloride, preferably copper iodide (I) or copper (I) chloride. 0.05 to 1.5 equivalents, preferably 0.05 to 0.5 equivalents, and examples of the ligand when using a palladium reagent include tri-t-butylphosphine and tri-t-butyl.
  • Examples of the ligand in the case of using copper powder or copper (I) halide include, for example, ethylene glycol, ethylenediamine, 1R, 2R) -cyclohexane-1,2-diamine, diamines such as (1R, 2R) -N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, ethanolamine, N, N-dimethylethanolamine, diethanolamine, etc.
  • the ligand may be used in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents, for example, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate. , Cesium carbonate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, trisodium phosphate dodecahydrate, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or 1,8-diazabicyclo [5.
  • organic bases such as 4.0] undec-7-ene and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, preferably lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate , Tripotassium phosphate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] no 5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. More preferably, sodium hydroxide is mentioned.
  • the reaction is carried out in a basic manner, and the reaction temperature is usually from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used, and the reaction time is usually from 1 to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (6) or a salt thereof used in Scheme 3 can be a commercially available product, or can be produced by a method described in the literature or a method analogous thereto.
  • a protecting group when required, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption operations according to a conventional method.
  • the compound (2) useful as a pharmaceutical product or a salt thereof can be obtained in high yield and high purity through the compound (1) which is a production intermediate.
  • Reference example 2 5-Benzyloxy-2-bromophenylmethanol To a mixture of 5-benzyloxy-2-bromobenzaldehyde (14.7 g), tetrahydrofuran (100 mL) and water (10 mL), sodium borohydride (3.80 g) was added at 5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and 1 mol / L hydrochloric acid, washed with 20% brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the organic layer was washed sequentially with water and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and N, N-dimethylformamide (20 mL) and water (5 mL) were added to the resulting residue.
  • potassium cyanide (1.38 g)
  • the mixture was stirred at 75 to 85 ° C. for 2 hours and allowed to stand at room temperature overnight.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 20% brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Triethylamine (4.1 g) was added to a reaction mixture of (2,6-dichloropyridin-3-yl) acetonitrile (2,6-dichloropyridin-3-yl) methanol (4.75 g) and N, N-dimethylformamide (19 mL).
  • methanesulfonyl chloride (4.0 g) was added to the mixture with stirring at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% brine, followed by a mixture of 5% aqueous sodium bicarbonate and 20% brine.
  • Example 1 4- [2- (5-Benzyloxy-2-bromophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 5-Benzyloxy-2-bromophenylacetonitrile (4.61 g), ethyl formate (1.9 mL) A 20% sodium ethoxide-ethanol solution (6.8 g) was added dropwise to the reaction mixture of dimethyl sulfoxide (18 mL) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 8 hours and then allowed to stand overnight.
  • Example 2 4- (5-Benzyloxy-3-cyanoindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (5-Benzyloxy-2-bromophenyl) obtained in Example 1 under a nitrogen atmosphere -2-Cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide is added with copper (I) chloride (0.24 g), 50% aqueous sodium hydroxide (1.9 mL) and ethylenediamine (0.51 mL), and dimethyl sulfoxide is added. (18 mL) was added and stirred at 65-75 ° C. for 3.5 hours.
  • Example 3 4- [2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 2-Chloro-6-fluorophenylacetonitrile (2.05 g), ethyl formate (1.5 mL) and dimethyl To a reaction mixture of sulfoxide (9.0 mL), a 20% sodium ethoxide-ethanol solution (5.4 g) was added dropwise at room temperature, dimethyl sulfoxide (0.37 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.
  • Example 4 4- (3-Cyano-4-fluoroindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -2 obtained in Example 3 under a nitrogen atmosphere -Cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide solution was added copper chloride (I) (0.18 g), 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.5 g) and ethylenediamine (0.41 mL), and 5.5% at 75 ° C. Stir for hours.
  • copper chloride (I) (0.18 g)
  • 50% aqueous sodium hydroxide solution 2.5 g
  • ethylenediamine ethylenediamine
  • Example 5 4- [2- (2-Chloro-5-fluorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 2-Chloro-5-fluorophenylacetonitrile (2.04 g), ethyl formate (1.5 mL) and dimethyl To the reaction mixture of sulfoxide (9.0 mL), 20% sodium ethoxide-ethanol solution (5.4 g) was added dropwise at room temperature, dimethyl sulfoxide (0.37 mL) was added, and the reaction mixture was stirred overnight.
  • Example 6 4- (3-Cyano-5-fluoroindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-Chloro-5-fluorophenyl) -2 obtained in Example 5 under a nitrogen atmosphere -Cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide solution was added copper (I) chloride (0.18 g), 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.5 g) and ethylenediamine (0.40 mL), and 5.5% at 75 ° C. Stir for hours. Concentrated hydrochloric acid (5.6 g) was added dropwise to the reaction mixture at 50 ° C., followed by water (15 mL). The reaction mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 7 4- [2- (2-Chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoate methyl 2-chlorophenylacetonitrile (1.07 g), ethyl formate (0.86 mL) and dimethyl sulfoxide (4.4 mL) were added to the reaction mixture. A 20% sodium ethoxide-ethanol solution (3.1 g) was added dropwise at room temperature, dimethyl sulfoxide (0.2 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Methanesulfonic acid (0.69 mL) was added dropwise to the reaction mixture with stirring at room temperature, methyl 4-aminosalicylate (1.4 g) and dimethyl sulfoxide (1.0 mL) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 19 hours. Further, methanesulfonic acid (0.09 mL) and dimethyl sulfoxide (1 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 11 hours and then at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dimethyl sulfoxide (1.8 mL) was added to give a dimethyl sulfoxide solution of the title compound.
  • Example 8 4- (3-Cyanoindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxy obtained in Example 7 under nitrogen atmosphere Copper (I) chloride (0.11 g), 50% aqueous sodium hydroxide solution (1.6 g) and ethylenediamine (0.24 mL) were added to a dimethyl sulfoxide solution of methyl benzoate, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours. To the reaction mixture was added 50% aqueous sodium hydroxide solution (0.2 g), and the mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hr.
  • Copper (I) chloride (0.11 g)
  • 50% aqueous sodium hydroxide solution 1.6 g
  • ethylenediamine (0.24 mL)
  • Example 9 4- [2- (2,4-Dichloro-5-fluorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 2- (2,4-dichloro-5-fluorophenyl) -3-oxopropio
  • a reaction mixture of nitrile (1.14 g), 4-aminosalicylic acid (0.90 g), methanesulfonic acid (64 ⁇ L) and dimethyl sulfoxide (5.5 mL) was stirred at 40 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dimethyl sulfoxide (1 mL) was added to give a dimethyl sulfoxide solution of the title compound.
  • Example 10 4- (6-Chloro-3-cyano-5-fluoroindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2,4-dichloro-5] obtained in Example 9 under a nitrogen atmosphere -Fluorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide solution was added copper chloride (I) (0.07 g), 50% aqueous sodium hydroxide (0.67 mL) and ethylenediamine (0.16 mL) And stirred at 75 ° C. for 1 hour. Dimethyl sulfoxide (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 75 ° C. for 5 hours.
  • copper chloride (I) (0.07 g)
  • 50% aqueous sodium hydroxide (0.67 mL
  • ethylenediamine (0.16 mL
  • Example 11 4- [2- (2-chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] benzoic acid 2- (2-chlorophenyl) -3-oxopropionitrile (1.11 g), 4-aminobenzoic acid (0.94 g), methanesulfone
  • the reaction mixture of acid (80 ⁇ L) and dimethyl sulfoxide (6.0 mL) was stirred at 40 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dimethyl sulfoxide (1 mL) was added to give a dimethyl sulfoxide solution of the title compound.
  • Example 12 4- (3-Cyanoindol-1-yl) benzoic acid
  • the 4- [2- (2-chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] benzoic acid solution obtained in Example 11 was chlorinated in a dimethyl sulfoxide solution.
  • 50% aqueous sodium hydroxide solution (0.79 g) and ethylenediamine (0.21 mL) were added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours.
  • Example 13 4- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid Reaction of 2,4-dichlorophenylacetonitrile (5.00 g), ethyl formate (3.25 mL) and dimethyl sulfoxide (24 g) To the mixture was added dropwise a 20% sodium ethoxide-ethanol solution (11.7 g) at room temperature, dimethyl sulfoxide (1 g) was added, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 9 hours.
  • Example 14 4- (6-Chloro-3-cyanoindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-cyanovinyl obtained in Example 13 under a nitrogen atmosphere To a dimethyl sulfoxide solution of amino] -2-hydroxybenzoic acid was added 50% aqueous sodium hydroxide solution (5.78 g), water (1.0 g), copper (I) chloride (0.40 g) and ethylenediamine (0.91 mL). Stir at 1.5 ° C. for 1.5 hours. Concentrated hydrochloric acid (12.3 g) was added dropwise to the reaction mixture at 50 to 65 ° C., followed by water (19 g). The reaction mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 15 4- [2- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 2-Chloro-4-fluorophenylacetonitrile (1.00 g), ethyl formate (0.66 g) and dimethyl To a reaction mixture of sulfoxide (4.5 mL), 20% sodium ethoxide-ethanol solution (2.6 g) was added dropwise at room temperature, dimethyl sulfoxide (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Under stirring at room temperature, methanesulfonic acid (0.85 g) was added dropwise to the reaction mixture, and dimethyl sulfoxide (1.0 mL) was added.
  • Example 16 4- (3-Cyano-6-fluoroindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -2 obtained in Example 15 under a nitrogen atmosphere -Cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide solution was mixed with 50% aqueous sodium hydroxide solution (1.23 g), water (0.20 g), copper (I) chloride (0.09 g) and ethylenediamine (0.18 g). The mixture was further stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • Example 17 4- [2- (2,6-Dichloropyridin-3-yl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid (2,6-dichloropyridin-3-yl) acetonitrile (0.500 g) and ethyl formate A 20% sodium ethoxide-ethanol solution (1.2 g) was added dropwise to the reaction mixture (3 mL) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl formate (2 mL) and dimethyl sulfoxide (1 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hr.
  • a 20% sodium ethoxide-ethanol solution (0.18 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours.
  • a 20% sodium ethoxide-ethanol solution (1.2 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • Methanesulfonic acid (0.8 g) and dimethyl sulfoxide (3 mL) were added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • 4-Aminosalicylic acid (0.5 g) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 15 hours. Water (16 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration.
  • Example 18 4- (6-Chloro-3-cyano-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2,6-dichloropyridine- 3-yl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid (0.800 g) in dimethyl sulfoxide (4.8 mL), 50% aqueous sodium hydroxide (0.37 g), water (0.16 g), copper chloride (I) (0.04 g), ethylenediamine (0.07 g) and dimethyl sulfoxide (4.8 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Example 19 4- [2- (2-Chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid
  • 2-chlorophenylacetonitrile 5.00 g
  • ethyl formate 3.67 g
  • dimethyl sulfoxide 24 g
  • sodium ethoxide-ethanol solution 14.4 g
  • dimethyl sulfoxide 1.0 g
  • methanesulfonic acid (4.76 g)
  • 4-aminosalicylic acid (6.05 g) and dimethyl sulfoxide (5.0 g)
  • Example 20 4- (3-Cyanoindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-chlorophenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxy obtained in Example 19 under a nitrogen atmosphere
  • aqueous sodium hydroxide 7.09 g
  • water 1.0 g
  • copper (I) chloride 0.50 g
  • ethylenediamine 1.1 mL
  • Concentrated hydrochloric acid (15 g) was added dropwise to the reaction mixture at 50 to 65 ° C., followed by water (19 g).
  • Example 21 4- [2- (2-Chloro-5-methylphenyl) -2-cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid 2-Chloro-5-methylphenylacetonitrile (2.00 g), ethyl formate (1.34 g) and dimethyl To a reaction mixture of sulfoxide (9.0 g), 20% sodium ethoxide-ethanol solution (5.32 g) was added dropwise at room temperature, dimethyl sulfoxide (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Ethyl formate (0.895 g) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (2.04 g) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5.5 hours.
  • Example 22 4- (3-Cyano-5-methylindol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid 4- [2- (2-Chloro-5-methylphenyl) -2 obtained in Example 21 under nitrogen atmosphere -Cyanovinylamino] -2-hydroxybenzoic acid in dimethyl sulfoxide solution containing 50% aqueous sodium hydroxide (2.52 g), water (0.40 g), copper (I) chloride (0.18 g) and ethylenediamine (0.41 mL) In addition, the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • a 50% aqueous sodium hydroxide solution (0.48 g), copper (I) chloride (0.18 g) and ethylenediamine (0.41 mL) were added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Concentrated hydrochloric acid (6.30 g) was added dropwise to the reaction mixture at 50 to 65 ° C., followed by water (7.4 g). After stirring for 40 minutes at the same temperature, the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate was collected by filtration, and the obtained solid was washed with a mixed solvent (1: 1) of dimethyl sulfoxide-water. 1 mol / L hydrochloric acid (40 g) was added to the obtained solid, and the suspension was stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • the series of production methods via the compound (1) is extremely useful as an industrial production method because the compound (2) or a salt thereof useful as a pharmaceutical can be produced in high yield and high purity. .
  • a nitrogen-containing heterocyclic derivative useful as a pharmaceutical or a salt thereof can be produced in high yield and high purity.

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Abstract

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬として有用な含窒素複素環誘導体の工業的に有用な製造方法およびその製造中間体を提供することである。 式（１）：（式中、Ｒ1は、水素原子等；Ｒ２は、ヒドロキシ等；Ｙは、ＣＸ４等；Ｘ５は、塩素原子等；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子等；である）で表される化合物を用いることより、式（２）：（式中のＸ１～Ｘ４、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ） で表される化合物またはその塩を高収率および高純度で製造することができる。

Description

含窒素複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
　本発明は、医薬品として有用な含窒素複素環誘導体の新規製造方法およびその製造中間体に関する。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｊ、ＱおよびＹは、特許文献１と同義である。〕
 
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）またはその塩は、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬として有用であると報告されている（例えば、特許文献１参照）。
前記化合物（Ｉ）は、
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＴは、特許文献１と同義である。〕
と式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 〔式（ＩＩＩ）中、Ｌ、Ｊ、ＱおよびＹは、特許文献１と同義である。〕
で表される化合物または、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 〔式（ＩＶ）中、Ｒa、Ｊ、ＱおよびＹは、特許文献１と同義である。〕
で表される化合物をカップリング反応に付すことにより製造できることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、カラムクロマトグラフィを用いていること、収率などの点から化合物（Ｉ）またはその塩を工業的に製造するには問題がある。
また、式（Ｉ-Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 〔式（Ｉ-Ｃ）中、Ｒ１Ｃ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１ＣおよびＹ３は、特許文献２と同義である。〕
で表される化合物またはその塩は、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物として報告されている（例えば、特許文献２参照）。
前記化合物（Ｉ-Ｃ）の内、Ｒ３にカルボン酸を有する誘導体の基本的な合成法として、
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 〔式（Ｖ）中、Ｒは、特許文献２と同義である。〕
と式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される化合物をカップリング反応に付すことにより、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 〔式（ＶＩＩ）中、Ｒは、特許文献２と同義である。〕で表される化合物を合成できることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。
しかし、カラムクロマトグラフィを用いていること、全体の収率などの点から化合物（ＶＩＩ）またはその塩を工業的に製造するには問題がある。
これらのことから、前記、含窒素複素環誘導体の新たな工業的製造に優れた方法の確立が望まれていた。
国際公開第２００８／１２６８９８号パンフレット 国際公開第２００８／１２６９０１号パンフレット
　本発明の目的は、従来の含窒素複素環誘導体の製造方法と比べ、工業的により優れた製造方法およびその製造中間体を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可Ｃ１－６アルキルまたは置換可Ｃ１－６アルコキシ(但し、Ｒ２はベンゼン環上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
Ｙは、ＣＸ４またはＮ；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＡＡ、－Ａ－Ｄ－Ｅ－ＧまたはＮ（－Ｄ－Ｅ－Ｇ)２(但し、２つの(－Ｄ－Ｅ－Ｇ)は異なっていてもよい。) 
｛式中、ＡＡは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、－ＣＨＯ、カルボキシ、－ＣＯＮＨＲ３、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、－Ｎ（Ｒ３)ＣＯＮＨＲ４または－ＳＯ２ＮＨＲ３;
Ａは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＲ４－（Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｄは、置換可Ｃ１－６アルキレン、置換可Ｃ２－６アルケニレン、置換可Ｃ２－６アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレンまたは置換可ヘテロアリーレン(但し、Ｄは、更に－Ｅ－Ｇで置換されていてもよい);
Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ５）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－(但し、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｇは、水素原子、置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ２－６アルケニル、置換可Ｃ２－６アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキルまたは置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルである(但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ(Ｒ５)－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－である。)か、Ｇは、Ｒ５またはＲ６と互いに結合して環を形成してもよい。}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。)；
Ｘ５は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；をそれぞれ示す。〕
で表される製造中間体を用いることにより、工業的に有用であり、更に、高収率および高純度で、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中のＸ１～Ｘ４、Ｒ２及びＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩を製造する方法を見出し、本発明を成すに至った。

　すなわち、本発明は、
〔１〕式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可Ｃ１－６アルキルまたは置換可Ｃ１－６アルコキシ(但し、Ｒ２はベンゼン環上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
Ｙは、ＣＸ４またはＮ；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＡＡ、－Ａ－Ｄ－Ｅ－ＧまたはＮ（－Ｄ－Ｅ－Ｇ)２(但し、２つの(－Ｄ－Ｅ－Ｇ)は異なっていてもよい。) 
｛式中、ＡＡは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、－ＣＨＯ、カルボキシ、－ＣＯＮＨＲ３、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、－Ｎ（Ｒ３)ＣＯＮＨＲ４または－ＳＯ２ＮＨＲ３;
Ａは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＲ４－（Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｄは、置換可Ｃ１－６アルキレン、置換可Ｃ２－６アルケニレン、置換可Ｃ２－６アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレンまたは置換可ヘテロアリーレン(但し、Ｄは、更に－Ｅ－Ｇで置換されていてもよい);
Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ５）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－(但し、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｇは、水素原子、置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ２－６アルケニル、置換可Ｃ２－６アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキルまたは置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルである(但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ(Ｒ５)－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－である。)か、Ｇは、Ｒ５またはＲ６と互いに結合して環を形成してもよい。}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。)；
Ｘ５は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；をそれぞれ示す。〕
で表される化合物またはその塩を環化反応を含む反応に付すことによる、式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中のＸ１～Ｘ４、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩の製造方法；
〔２〕Ｘ１が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである、〔１〕記載の製造方法；
〔３〕式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基が、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基である、〔２〕記載の製造方法。
〔４〕Ｘ5が塩素原子または臭素原子であり、ＹがＣＸ４であり、Ｒ２がヒドロキシである、〔３〕記載の製造方法；
〔５〕該反応が金属試薬、配位子および塩基の存在下で行われる、〔１〕から〔４〕記載の製造方法；
〔６〕金属試薬が銅粉末または一価のハロゲン化銅、配位子が（１Ｒ,２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２-ジアミン、（１Ｒ,２Ｒ）－Ｎ，Ｎ´－ジメチルシクロヘキサン－１，２-ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、１，１０－フェナントロリン、エチレングリコールおよびエチレンジアミンからなる群から選択されるものであり、塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１,５－ジアザビシクロ[４．３．０]ノネ－５－エンおよび１,８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エンからなる群から選択されるものである、〔５〕記載の製造方法；
〔７〕式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中のＸ１～Ｘ５およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩と、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩を反応させることによる、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中のＸ１～Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、〔１〕から〔６〕記載の製造方法；
〔８〕化合物（１）の製造が酸の存在下で行われる、〔７〕記載の製造方法；
〔９〕酸が塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸からなる群から選択されるものである、〔８〕記載の製造方法；
〔１０〕一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 〔式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可Ｃ１－６アルキルまたは置換可Ｃ１－６アルコキシ(但し、Ｒ２はベンゼン環上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
Ｙは、ＣＸ４またはＮ；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＡＡ、－Ａ－Ｄ－Ｅ－ＧまたはＮ（－Ｄ－Ｅ－Ｇ)２(但し、２つの(－Ｄ－Ｅ－Ｇ)は異なっていてもよい。) 
｛式中、ＡＡは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、－ＣＨＯ、カルボキシ、－ＣＯＮＨＲ３、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、－Ｎ（Ｒ３)ＣＯＮＨＲ４または－ＳＯ２ＮＨＲ３;
Ａは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＲ４－（Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｄは、置換可Ｃ１－６アルキレン、置換可Ｃ２－６アルケニレン、置換可Ｃ２－６アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレンまたは置換可ヘテロアリーレン(但し、Ｄは、更に－Ｅ－Ｇで置換されていてもよい);
Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ５）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－(但し、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
Ｇは、水素原子、置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ２－６アルケニル、置換可Ｃ２－６アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキルまたは置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルである(但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ(Ｒ５)－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－である。)か、Ｇは、Ｒ５またはＲ６と互いに結合して環を形成してもよい。}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。)；
Ｘ５は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；をそれぞれ示す。〕
で表される化合物またはその塩；
〔１１〕Ｘ１が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである、〔１０〕記載の化合物またはその塩；
〔１２〕式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基が、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基である、〔１１〕記載の化合物またはその塩；
〔１３〕
Ｘ5が塩素原子または臭素原子であり、ＹがＣＸ４であり、Ｒ２がヒドロキシである、〔１２〕記載の化合物またはその塩；等を提供するものである。
　本発明において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
Ｃ１－６アルキルとは、炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルケニルとは、炭素数２～６の直鎖状または分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、２－メチルアリル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルキニルとは、炭素数２～６の直鎖状または分岐状のアルキニル基をいい、例えば、エチニル、２－プロピニル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルキレンとは、上記Ｃ１－６アルキルから派生する２価の基をいい、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、プロパン－１，３－ジイル、１－メチルプロパン－１，３－ジイル、１，１－ジメチルプロパン－１，３－ジイル、２－メチルプロパン－１，３－ジイル、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル、３－メチルプロパン－１，３－ジイル、３，３－ジメチルプロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、１－メチルブタン－１，４－ジイル、１，１－ジメチルブタン－１，４－ジイル、２，２－ジメチルブタン－１，４－ジイル、３，３－ジメチルブタン－１，４－ジイル、４－メチルブタン－１，４－ジイル、４，４－ジメチルブタン－１，４－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、１－メチルペンタン－１，５－ジイル、２－メチルペンタン－１，５－ジイル、３－メチルペンタン－１，５－ジイル、４－メチルペンタン－１，５－ジイル、５－メチルペンタン－１，５－ジイル、ヘキサン－１，５－ジイル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルケニレンとは、上記Ｃ２－６アルケニルから派生する２価の基をいい、例えば、ビニレン、プロペン－１，３－ジイル、１－ブテン－１，４－ジイル、２－ブテン－１，４－ジイル、１，３－ブタジエン－１，４－ジイル、１－ペンテン－１，５－ジイル、２－ペンテン－１，５－ジイル、１，３－ペンタジエン－１，５－ジイル、１－ヘキセン－１，６－ジイル、２－ヘキセン－１，６－ジイル、３－ヘキセン－１，６－ジイル、１，３－ヘキサジエン－１，６－ジイル、１，３，５－ヘキサトリエン－１，６－ジイル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルキニレンとは、上記Ｃ２－６アルキニルから派生する２価の基をいい、例えば、エチニレン、２－プロピニレン等が挙げられる。
Ｃ１－６アルコキシとは、炭素数１～６の直鎖状または分岐状のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　パーフルオロＣ１－６アルキルとは、フッ素原子で置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。
　シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルをいい、シクロアルキレンとは、上記シクロアルキルから派生する２価の基をいう。
　ヘテロシクロアルキルとは、１－アジリジニル、１－アゼチジニル、モルホリノ、２－モルホリニル、チオモルホリノ、１－ピロリジニル、ピペリジノ、４－ピペリジル、１－ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１～２個環内に含み、オキソ基を１～２個有していてもよい３～８員環の脂肪族単環状炭化水素基、またはベンゼン環が縮合した５～６員環の前記脂肪族単環状炭化水素基（例えば、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル等）をいい、ヘテロシクロアルキレンとは、上記ヘテロシクロアルキルから派生する２価の基をいう。
　アリールとは、フェニルまたはナフチルをいい、アリーレンとは、上記アリールから派生する２価の基をいう。
　ヘテロアリールとは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～４個環内に含む５もしくは６員環の芳香族ヘテロ環基、またはインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１～４個環内に含む５もしくは６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリーレンとは、上記ヘテロアリールから派生する２価の基をいう。
　シクロアルキルＣ１－６アルキルとは、上記シクロアルキルで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいい、ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキルとは、上記へテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいい、アリールＣ１－６アルキルとは、上記アリールで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいい、ヘテロアリールＣ１－６アルキルとは、上記へテロアリールで置換された上記Ｃ１－６アルキルをいう。置換可シクロアルキルＣ１－６アルキルの置換基は、シクロアルキルおよびＣ１－６アルキルのいずれに置換していてもよい。置換可へテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキル、置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルについても同様である。
　置換可とは、異種または同種の置換基を１～３個有していてもよいことをいう。
　置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ２－６アルケニル、置換可Ｃ２－６アルキニル、置換可シクロアルキルおよび置換可ヘテロシクロアルキルの置換基としては、例えば、フッ素原子、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＯＷ１、－ＳＷ１、カルボキシ、スルホ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、－ＯＣＯＷ２、－Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、－ＯＣＯＯＷ４、－Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－ＮＷ２Ｗ３、－ＮＷ２Ｗ３、－ＣＯＮＷ２Ｗ３、－Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、－Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、－ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、－ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいアリール；またはハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。Ｒ２における置換可Ｃ１－６アルキルの置換基として、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　置換可Ｃ１－６アルコキシの置換基としては、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　置換可アリールおよび置換可ヘテロアリールの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、パーフルオロＣ１－６アルキル、シアノ、ニトロ、－ＯＷ８、－ＳＷ８、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、－ＯＣＯＷ２、－Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、－ＯＣＯＯＷ４、－Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－ＮＷ２Ｗ３、－ＮＷ２Ｗ３、－ＣＯＮＷ２Ｗ３、－Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、－Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、－ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、－ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいアリール；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
置換可ベンジルオキシの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシが挙げられる。
　上記において、Ｗ１は水素原子、Ｃ１－６アルキル、パーフルオロＣ１－６アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいアリール；アリールＣ１－６アルキル；またはアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノおよびＣ１－６アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２～６のＣ２－６アルキル（但し、Ｗ１が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ１中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する）；
　Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６およびＷ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルであるか、Ｗ２およびＷ３、ならびにＷ５およびＷ６、またはＷ６およびＷ７は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい；
　Ｗ４はＣ１－６アルキルであるか、Ｗ２およびＷ４は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい）；
　Ｗ８は水素原子、Ｃ１－６アルキル、パーフルオロＣ１－６アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される基を１～３個有していてもよいアリール；アリールＣ１－６アルキル；またはアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノおよびＣ１－６アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２～６のＣ２－６アルキル（但し、Ｗ８が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ８中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、２個の－ＯＷ８がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのＷ８が結合して、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、または１～４個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい）をそれぞれ意味する。
　モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノとは、上記Ｃ１－６アルキルでモノまたはジ置換されたアミノをいう。ジ置換の場合のＣ１－６アルキル基は異なっていてもよい。
　脂環式アミノとは、１－アジリジニル、１－アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１－ピロリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を結合部位の窒素原子以外の環内に含んでいてもよく、オキソ基を１～２個有していてもよく、環内に二重結合を１～２個有していてもよい３～８員環の環状アミノ（例えば、２－オキソ－１－ピロリジニル等）をいう。
　ＧとＲ５またはＲ６、または隣接するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４が互いに結合して形成してもよい環は、それぞれ環上にオキソ基を１～３個有していてもよく、環内に二重結合を１～２個有していてもよい置換可シクロアルキルまたは置換可ヘテロシクロアルキルである。
本明細書中の製造工程において得られる化合物には、その水和物または溶媒和物も含まれ、そのいずれも用いることができる。さらに、本明細書中の製造工程において得られる化合物は、光学異性体、互変異性体、幾何異性体が存在することがあるが、そのいずれの異性体も用いることができ、また、その混合物も用いることができる。
　また、本発明の化合物（１）には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
　本発明の化合物（１）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物（１）の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（１）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の化合物（１）には、下記スキーム１に示す幾何異性体（１a）および互変異性体（１ｂ）が存在することがある。（１）、（１a）および（１ｂ）との存在比は、反応条件等によって異なる。本発明における化合物（１）には幾何異性体（１a）および互変異性体（１ｂ）も含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
また、化合物（５)においても下記スキーム２に示す互変異性体（５a）および（５ｂ）が存在することがある。（５）、（５a）および（５ｂ）との存在比は、反応条件等によって異なる。本発明における化合物（５）には互変異性体（５a）および（５ｂ）も含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
本発明において塩とは、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ ，Ｎ ’－ ジベンジルエチレンジアミン、コリン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。本明細書中の製造工程において得られる化合物は、必要に応じ、常法に従い、上記の塩とすることができる。
　以下、本発明の具体的製造方法を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中のＸ１～Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ。）
（工程１）
化合物（５）またはその塩を、溶媒中、酸存在下または非存在下、化合物（６）またはその塩と反応させることにより、化合物（１）またはその塩を製造することができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、酢酸、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒等またはそれらの混合溶媒およびそれらと水の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたは酢酸が挙げられる。反応に使用する酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられ、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。酸の当量は塩の中和ができる当量分以上あれば良く、好ましくは塩の中和に必要な酸の当量より０．１～０．５当量過剰に用いる。反応温度は通常、室温～使用溶媒の沸点以下であればよく、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１～４８時間である。化合物（１）またはその塩は、次の工程を行う前に単離しても良いが、単離せず次の工程でそれを使用することもできる。
（工程２）
　化合物（１）またはその塩を、溶媒中、金属試薬、配位子および塩基存在下において反応させることにより、化合物（２）またはその塩を製造することができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等のエーテル類等またはそれらの混合溶媒およびそれらと水の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒またはジメチルスルホキシドが挙げられる。金属試薬としては、パラジウム試薬、銅粉末または一価のハロゲン化銅（以下、ハロゲン化銅（Ｉ））が挙げられる。パラジウム試薬としては、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、(テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)等が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）および塩化銅（Ｉ）が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）が挙げられる。金属試薬の当量は０．０５～１．５当量用いることができ、好ましくは０．０５～０．５当量用いる。パラジウム試薬を用いる場合の配位子としては、例えば、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスホニウム　テトラフルオロボレート等が挙げられる。銅粉末またはハロゲン化銅（Ｉ）を用いる場合の配位子としては、例えば、エチレングリコール、エチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２-ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ´－ジメチルシクロヘキサン－１，２-ジアミン等のジアミン類、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン等のエタノールアミン類、１，１０－フェナントロリン、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン、Ｌ－プロリン、２－ピリジンカルボン酸等のカルボン酸類、２－アセチルシクロヘキサノン等のジケトン類またはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはエチレングリコール、エチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２-ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ´－ジメチルシクロヘキサン－１，２-ジアミン等のジアミン類、エタノールアミン、ジエタノールアミン等のエタノールアミン類、１，１０－フェナントロリンが挙げられる。更に好ましくはエチレングリコールまたはエチレンジアミンが挙げられる。配位子は０．５～２．０当量用いれば良い。塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム・１２水和物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類あるいは１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン、１,５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ－５－エン等の有機塩基類が挙げられ、好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１,５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ－５－エンまたは１,８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エンが挙げられる。更に好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。反応は塩基性で行い、反応温度は通常、５０℃～使用溶媒の沸点以下であればよく、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１～４８時間である。
 
 
　ここで、前記スキーム３で用いられる化合物（５）またはその塩は、市販品を用いるか、対応するベンジルシアニドを原料として参考例に記載の方法若しくはそれに準じた方法、文献に記載の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。
　また、前記スキーム３で用いられる化合物（６）またはその塩は、市販品を用いるか、文献に記載の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。
　尚、本発明において保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。
 
　本発明の製造方法により、製造中間体である前記化合物（１）を経由することにより、医薬品として有用な化合物（２）またはその塩を、高収率および高純度で得ることができる。
　本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
５－ベンジルオキシ－２－ブロモベンズアルデヒド
　２－ブロモ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（10.0g）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（50mL）および炭酸カリウム（10.3g）の反応混合物に室温にてベンジルブロミド（6.5mL）を加えた。反応混合物を60℃にて3時間撹拌した後、室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物（14.7g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：5.09 (2H, s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 10.31 (1H, s) 
参考例２
５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニルメタノール
　５－ベンジルオキシ－２－ブロモベンズアルデヒド（14.7g）、テトラヒドロフラン（100mL）および水（10mL）の混合物に、5℃で水素化ホウ素ナトリウム（3.80g）を加え，室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に水と1mol/L塩酸とを加え洗浄を行った後、20％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、その懸濁液を撹拌後、固体をろ過し、減圧乾燥することにより、標題化合物（13.8g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：4.70 (2H, d, J=6.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=3.1Hz), 7.30-7.46 (6H, m)
参考例３
５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニルアセトニトリル
　５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニルメタノール（5.00ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20mL）の反応混合物に、室温撹拌下トリエチルアミン（3.3mL）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（1.6mL）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌後、トリエチルアミン(0.24mL)とメタンスルホニルクロリド(0.13mL)とを加え、さらに1時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および5%炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(20mL)と水(5mL)とを加えた。反応混合物にシアン化カリウム（1.38g）を加え、75～85℃にて２時間撹拌し、室温で一晩静置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液および20%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。得られた残渣に水（10mL）とメタノール（10mL）を加え、その懸濁液を撹拌した。固体をろ取し、水とメタノールとの混合溶媒で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより標題化合物（4.64g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：3.80 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=2.7Hz), 7.30-7.50 (6H, m)
参考例４
（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール
　２，６－ジクロロピリジン－３－カルバルデヒド（4.99g）およびテトラヒドロフラン（40mL）の混合物に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（1.1g）を加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物にメタノール（5mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水と1mol/L塩酸とを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を20%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥することにより、標題化合物（4.75g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：4.77 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8Hz)
参考例５
（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）アセトニトリル
　（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール（4.75ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（19mL）の反応混合物にトリエチルアミン（4.1g）を加え、混合物に室温撹拌下メタンスルホニルクロリド（4.0g）を加えた。混合物を室温にて3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、続いて5%炭酸水素ナトリウム水溶液と20%食塩水との混合液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(19mL)を加えた。反応混合物にシアン化カリウム（2.2g）を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物にシアン化カリウム（2.2g）と水(1.9mL)とを加え、80℃にて3時間撹拌した。さらに反応混合物にシアン化カリウム（2.2g）と水(1.9mL)とを加え、80℃にて１時間撹拌した。室温撹拌下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および20%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=87/13～66/34）にて精製することにより標題化合物（1.45g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：3.84 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz)
参考例６
２－クロロ－５－メチルフェニルメタノール
　２－クロロ－５－メチル安息香酸（5.50g）およびテトラヒドロフラン（104mL）の反応混合物にボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（1.1mol/L、58.6mL）を氷冷撹拌下滴下した。反応混合物を室温で7時間撹拌後、氷冷下、メタノール（4g）を滴下し室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥し、標題化合物（5.28g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：2.33 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J=1.7, 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, d, J=1.7Hz)
参考例７
２－クロロ－５－メチルフェニルアセトニトリル
　２－クロロ－５－メチルフェニルメタノール（5.05ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（25g）の反応混合物に、氷冷撹拌下トリエチルアミン（6.74mL）を加え、メタンスルホニルクロリド（3.27mL）を加えた。混合物を室温にて5時間、45℃で2時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L塩酸および5%炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(30g)と水(15g)とを加えた。反応混合物にシアン化カリウム（4.20g）を加え、75～80℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出後、合わせた有機層を水と15%食塩水との混合液で洗浄した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液および20%食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／0～9／1）にて精製することにより、標題化合物（4.22g）を得た。
1H-NMR（CDCl3）（δ(ppm)）：2.35 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.09-7.11 (1H,m), 7.29 （1H, d, J=8.3Hz), 7.31-7.33 (1H, m)
参考例８
２－(２－クロロフェニル)－３－オキソプロピオニトリル
　２－クロロフェニルアセトニトリル（3.1g）およびギ酸エチル（20mL）の反応混合物に、氷冷撹拌下20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（13.8g）を滴下し、混合物を室温にて2時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に水および６mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、20%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え撹拌し、析出した固体をろ取した後に減圧乾燥することにより標題化合物（3.4g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.25-7.80 (5H, m), 11.80-12.20 (1H, br)
参考例９
２－(２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル)－３－オキソプロピオニトリル
　２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニルアセトニトリル（1.00g）およびギ酸メチル（12mL）の反応混合物に、氷冷撹拌下、ナトリウムメトキシド（0.57g）を加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に水および6mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、20%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥することにより標題化合物（1.14g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.50-7.95 (3H, m), 12.1-12.7(1H, br) 
実施例１
４－[２－(５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニルアセトニトリル（4.61g）、ギ酸エチル（1.9mL）およびジメチルスルホキシド（18mL）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（6.8g）を滴下し、反応混合物を同温で8時間撹拌後、一晩静置した。室温撹拌下、反応混合物にメタンスルホン酸（1.5mL）を滴下し、４－アミノサリチル酸（2.8g）を加え、混合物を50～52℃で3時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（9mL）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に50％水酸化ナトリウム水溶液（0.16mL）を加え、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：5.10-5.30 (2H, m), 6.80-8.10 (12H, m), 9.17 (0.5H, d, J=12.7Hz), 9.99 (0.5H, d, J=12.7Hz)
実施例２
４－(５－ベンジルオキシ－３－シアノインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例１で得られた４－[２－(５－ベンジルオキシ－２－ブロモフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.24g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（1.9mL）およびエチレンジアミン（0.51mL）を加え、さらにジメチルスルホキシド（18mL）を加えて65～75℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物に50℃にて濃塩酸（4.6g）を滴下し、続いて水（14mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌後、30℃にて１時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（4.43g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：5.23 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.5Hz, 9.0Hz), 7.20-7.55 (8H, m), 7.65 (1H, d, J=8.9Hz), 7.99 (1H, d, J=8.9Hz), 8.61 (1H, s)
実施例３
４－[２－(２－クロロ－６－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－クロロ－６－フルオロフェニルアセトニトリル（2.05g）、ギ酸エチル（1.5mL）およびジメチルスルホキシド（9.0mL）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（5.4g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（0.37mL）を加え、混合物を同温で6時間撹拌した。室温撹拌下、反応混合物にメタンスルホン酸（1.2mL）を滴下し、４－アミノサリチル酸（2.2g）およびジメチルスルホキシド（1.8mL）を加え、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド（5mL）を加え、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.75-7.80 (6H, m), 7.94 (0.6H, d, J=12.7Hz), 8.18 (0.4H, d, J=12.7Hz), 9.37 (0.4H, d, J=12.7Hz), 10.17 (0.6H, d, J=12.7Hz)；MS(m/z)331[M-H]-
実施例４
４－(３－シアノ－４－フルオロインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例３で得られた４－[２－(２－クロロ－６－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.18g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（2.5g）およびエチレンジアミン（0.41mL）を加え、75℃にて5.5時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（5mL）を加え、50℃にて濃塩酸（5.7g）を滴下し、続いて水（15mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌後、析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）および2mol/L塩酸で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（2.99g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.15-7.33 (3H, m), 7.35-7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 8.01 (1H, d, J=8.2Hz), 8.73 (1H, s)
実施例５
４－[２－(２－クロロ－５－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－クロロ－５－フルオロフェニルアセトニトリル（2.04g）、ギ酸エチル（1.5mL）およびジメチルスルホキシド（9.0mL）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（5.4g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（0.37mL）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。室温撹拌下、反応混合物にメタンスルホン酸（1.2mL）を滴下し、４－アミノサリチル酸（2.2g）およびジメチルスルホキシド（1.8mL）を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド（5mL）を加え、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.75-7.80 (6H, m), 7.94 (0.6H, d, J=12.8Hz), 8.08 (0.4H, d, J=12.8Hz), 9.29 (0.4H, d, J=12.8Hz), 10.08 (0.6H, d, J=12.8Hz)；MS(m/z)331[M-H]-
実施例６
４－(３－シアノ－５－フルオロインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下，実施例５で得られた４－[２－(２－クロロ－５－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.18g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（2.5g）およびエチレンジアミン（0.40mL）を加え、75℃にて5.5時間撹拌した。反応混合物に50℃にて濃塩酸（5.6g）を滴下し、続いて水（15mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて0.5時間、次いで室温にて2時間撹拌後、析出物をろ取した。得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）および2mol/L塩酸で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（2.72g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.15-7.35 (3H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5Hz), 8.74 (1H, s)
実施例７
４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
　２－クロロフェニルアセトニトリル（1.07g）、ギ酸エチル（0.86mL）およびジメチルスルホキシド（4.4mL）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（3.1g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（0.2mL）を加え、反応混合物を同温で2時間撹拌後した。室温撹拌下反応混合物にメタンスルホン酸（0.69mL）を滴下し、４－アミノサリチル酸メチル（1.4g）およびジメチルスルホキシド（1.0mL）を加え、40℃で19時間撹拌した。さらに反応混合物にメタンスルホン酸（0.09mL）およびジメチルスルホキシド（1mL）を加え、40℃にて11時間、次いで室温にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド（1.8mL）を加え、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：3.70-3.95 (3H, m), 6.80-7.80 (7H, m), 7.86 (0.7H, d, J=12.6Hz), 8.04 (0.3H, d, J=12.6Hz) ，9.25 (0.3H, d, J=12.6Hz), 10.04 (0.7H, d, J=12.6Hz)；MS(m/z)327[M-H]-
実施例８
４－(３－シアノインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例７で得られた４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸メチルのジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.11g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（1.6g）およびエチレンジアミン（0.24mL）を加え、75℃にて3時間撹拌した。反応混合物に50％水酸化ナトリウム水溶液（0.2g）を加え、75℃にて3時間撹拌した。反応混合物に50℃にて濃塩酸（3.1mL）を滴下し、続いて水（4mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて0.5時間、次いで室温にて2時間撹拌後、析出物をろ取した。得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）および2mol/L塩酸で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより，標題化合物（1.53g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.20-7.50 (4H, m),7.70-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5Hz), 8.68 (1H, s)
実施例９
４－[２－(２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－(２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル)－３－オキソプロピオニトリル(1.14g)、４－アミノサリチル酸(0.90g)、メタンスルホン酸(64μL)およびジメチルスルホキシド(5.5mL)の反応混合物を40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド(1mL)を加えることにより、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.70-7.05 (2H, m), 7.60-8.20 (4H, m), 9.25 (0.5H, d, J=13.0Hz), 10.14 (0.5H, d, J=13.0Hz) ；MS(m/z)366[M-H]-
実施例１０
４－(６－クロロ－３－シアノ－５－フルオロインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例９で得られた４－[２－(２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.07g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.67mL）およびエチレンジアミン（0.16mL）を加え、75℃にて1時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド(2mL)を加え、さらに75℃にて5時間撹拌した。反応混合物に50℃にて濃塩酸（2.0mL）を滴下し、続いて水（4mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて0.5時間、次いで室温にて3時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）および2mol/L塩酸で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（1.39g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.26 (1H, d, J=2.0Hz), 7.85 (1H, d, J=9.2Hz), 7.88 (1H, d, J=6.0Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4Hz), 8.77 (1H, s)
実施例１１
４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]安息香酸
　２－(２－クロロフェニル)－３－オキソプロピオニトリル(1.11g)、４－アミノ安息香酸(0.94g)、メタンスルホン酸(80μL)およびジメチルスルホキシド(6.0mL)の反応混合物を40℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド(1mL)を加えることにより、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.80-8.20 (9H, m), 9.30 (0.5H, d, J=13.0Hz), 10.08 (0.5H, d, J=13.0Hz)；MS(m/z)297[M-H]-
実施例１２
４－(３－シアノインドール－１－イル)安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例１１で得られた４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に塩化銅（Ｉ）（0.11g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.79g）およびエチレンジアミン（0.21mL）を加え、75℃にて5時間撹拌した。反応混合物に塩化銅（Ｉ）（0.37g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.49g）およびエチレンジアミン(0.83mL)を追加し、さらに75℃にて一晩撹拌した。反応混合物に塩化銅（Ｉ）（0.37g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.49g）およびエチレンジアミン(0.83mL)を追加し、さらに75℃にて4時間撹拌した。反応混合物に50℃にて濃塩酸（2.2mL）を滴下し、続いて水（4mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて0.5時間撹拌後、室温にて3時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）および2mol/L塩酸で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（1.38g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.30-7.50 (2H, m), 7.60-7.90 (4H, m), 8.17 (2H, d, J=8.0Hz), 8.70 (1H, s)
実施例１３
４－[２－(２，４－ジクロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２，４－ジクロロフェニルアセトニトリル（5.00g）、ギ酸エチル（3.25mL）およびジメチルスルホキシド（24g）の反応混合物に，室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（11.7g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（1g）を加え、反応混合物を同温で9時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸（2.62mL）、４－アミノサリチル酸（4.94g）およびジメチルスルホキシド（5g）を加え、40℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド(35g)を加えることにより、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）： 6.80-7.78 (6H, m), 7.89 (0.5H, d, J=12.8Hz), 8.08 (0.5H, d, J=12.8Hz), 9.23 (0.5H, d, J=12.8Hz), 10.07 (0.5H, d, J=12.8Hz)
実施例１４
４－(６－クロロ－３－シアノインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例１３で得られた４－[２－(２，４－ジクロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に、50％水酸化ナトリウム水溶液（5.78g）、水（1.0g）、塩化銅（Ｉ）（0.40g）およびエチレンジアミン（0.91mL）を加え、70℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に50～65℃にて濃塩酸（12.3g）を滴下し、続いて水（19g）を滴下した。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌後、室温にて1時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄し、得られた固体に水（100g）を加え、その懸濁液を40分間室温にて撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（6.73g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）： 7.26 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.73 (1H, dd, J=0.5, 1.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=0.5, 8.5Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3Hz), 8.72 (1H, s)
 
実施例１５
４－[２－(２－クロロ－４－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－クロロ－４－フルオロフェニルアセトニトリル（1.00g）、ギ酸エチル（0.66g）およびジメチルスルホキシド（4.5mL）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（2.6g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（0.5mL）を加え、室温で一晩撹拌した。室温撹拌下、反応混合物にメタンスルホン酸（0.85g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（1.0mL）を加えた。反応混合物に４－アミノサリチル酸（1.1g）を加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、減圧濃縮した。反応混合物にジメチルスルホキシド（7mL）を加え、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.75-7.80 (6H,m), 7.84 (0.5H, d, J=12.8Hz), 8.06 (0.5H, d, J=12.8Hz), 9.16 (0.5H, d, J=12.8Hz), 10.01 (0.5H, d, J=12.8Hz) ；MS(m/z)331[M-H]-
実施例１６
４－(３－シアノ－６－フルオロインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例１５で得られた４－[２－(２－クロロ－４－フルオロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に、50％水酸化ナトリウム水溶液（1.23g）、水（0.20g）、塩化銅（Ｉ）（0.09g）およびエチレンジアミン（0.18g）を加え、70℃にて2時間撹拌した。反応混合物に塩化銅（Ｉ）（0.09g）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.05g）およびエチレンジアミン（0.18g）を追加し、さらに70℃にて2時間撹拌した。反応混合物に60℃にて濃塩酸（3.0g）を滴下し、続いて水（3.7g）を滴下した。反応混合物にジメチルスルホキシド(5mL)と水(5mL)を滴下し、60℃にて1.5時間、次いで室温にて4時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄した。得られた固体に水（40mL）を加え、その懸濁液を室温で3時間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を水で十分に洗浄後、減圧下乾燥することにより、標題化合物（1.23g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.20-7.35 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.3, 9.7Hz), 7.79 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=8.5Hz), 8.70 (1H, s)
実施例１７
４－[２－(２，６－ジクロロピリジン－３－イル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　(２，６－ジクロロピリジン－３－イル)アセトニトリル（0.500g）およびギ酸エチル（3mL）の反応混合物に、室温撹拌下、20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（1.2g）を滴下し、室温にて20分間撹拌した。反応混合物にギ酸エチル(2mL)およびジメチルスルホキシド（1mL）を加え21時間室温にて撹拌した。反応混合物に20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液(0.18g)追加し、30℃にて2時間撹拌した。反応混合物に20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液(1.2g)を加え、さらに2時間撹拌した。メタンスルホン酸(0.8g)とジメチルスルホキシド(3mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に４－アミノサリチル酸（0.5g）を加え、40℃で15時間撹拌した。反応混合物に水（16mL）を滴下し、析出物をろ取した。得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：４）で洗浄し、次いで水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物(0.813g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.70-7.05 (2H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.90-8.25 (2H, m), 9.33 (0.4H, d, J=13.0Hz), 10.21 (0.6H, d, J=13.0Hz) ；MS(m/z)349[M-H]-
実施例１８
４－(６－クロロ－３－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　アルゴン雰囲気下，４－[２－(２，６－ジクロロピリジン－３－イル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸（0.800g）のジメチルスルホキシド（4.8mL）溶液に、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.37g）、水（0.16g）、塩化銅（Ｉ）（0.04g）、エチレンジアミン（0.07g）およびジメチルスルホキシド（4.8mL）を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に55℃にて濃塩酸（1.１g）を滴下し、続いて水（8.7mL）を滴下した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄した。得られた固体に水（20mL）を加え、その懸濁液を2時間室温にて撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を水で十分に洗浄後、減圧下乾燥することにより、標題化合物（0.702g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.45 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=8.6Hz), 8.34 (1H, d, J=8.2Hz), 9.01 (1H, s)
実施例１９
４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－クロロフェニルアセトニトリル（5.00g）、ギ酸エチル（3.67g）およびジメチルスルホキシド（24g）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（14.4g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（1.0g）を加え、反応混合物を同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、メタンスルホン酸(4.76g)、４－アミノサリチル酸(6.05g)およびジメチルスルホキシド(5.0g)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド(35g)を加えることにより、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：6.80-7.00 (2H, m), 7.30-7.75 (5H, m), 7.86 (0.6H, d, J=12.6Hz), 8.04 (0.4H, d, J=13.1Hz), 9.23 (0.4H, d, J=13.1Hz), 10.01 (0.6H, d, J=12.6Hz)
実施例２０
４－(３－シアノインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例１９で得られた４－[２－(２－クロロフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に、50％水酸化ナトリウム水溶液（7.09g）、水(1.0g)、塩化銅（Ｉ）（0.50g）およびエチレンジアミン（1.1mL）を加え、70℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物に50～65℃で濃塩酸（15g）を滴下し、続いて水（19g）を滴下した。反応混合物を同温で1時間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄した。得られた固体に水（50g）中を加え、その懸濁液を30分間室温にて撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を水で洗浄することにより標題化合物の湿晶（14.2g）を得た。
湿晶(0.522g)を減圧乾燥し、乾燥晶(0.235g)を得た。
乾燥晶の1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：7.20-7.50 (4H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5Hz), 8.68 (1H, s)
実施例２１
４－[２－(２－クロロ－５－メチルフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸
　２－クロロ－５－メチルフェニルアセトニトリル（2.00g）、ギ酸エチル（1.34g）およびジメチルスルホキシド（9.0g）の反応混合物に、室温にて20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（5.32g）を滴下し、ジメチルスルホキシド（1.0g）を加え、同温で4時間撹拌した。ギ酸エチル（0.895g）および20％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（2.04g）を追加し、室温でさらに5.5時間撹拌した。反応混合物に、４－アミノサリチル酸(2.22g)、メタンスルホン酸(1.57mL)およびジメチルスルホキシド(2.0g)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド(14g)を加えることにより、標題化合物のジメチルスルホキシド溶液を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：2.33 (1.8H, s), 2.34 (1.2H, s), 6.83-6.94 (2H, m), 7.16-7.70 (4H, m), 7.83 (0.6H, d, J=12.8Hz), 8.01 (0.4H, d, J=12.8Hz), 9.19 (0.4H, d, J=12.8Hz), 9.97 (0.6H, d, J=12.8Hz) ；MS(m/z)327[M-H]-
実施例２２
４－(３－シアノ－５－メチルインドール－１－イル)－２－ヒドロキシ安息香酸
　窒素雰囲気下、実施例２１で得られた４－[２－(２－クロロ－５－メチルフェニル)－２－シアノビニルアミノ]－２－ヒドロキシ安息香酸のジメチルスルホキシド溶液に、50％水酸化ナトリウム水溶液（2.52g）、水（0.40g）、塩化銅（Ｉ）（0.18g）およびエチレンジアミン（0.41mL）を加え、70℃にて1時間撹拌した。50％水酸化ナトリウム水溶液（0.48g）、塩化銅（Ｉ）（0.18g）およびエチレンジアミン（0.41mL）を追加して、同温でさらに2時間撹拌した。反応混合物に50～65℃にて濃塩酸（6.30g）を滴下し、続いて水（7.4g）を滴下した。同温にて40分間撹拌後、室温にて終夜撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体をジメチルスルホキシド－水の混合溶媒（１：１）で洗浄した。得られた固体に1mol/L塩酸（40g）を加え、その懸濁液を室温にて0.5時間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を水で十分に洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することにより、標題化合物（2.53g）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（δ(ppm)）：2.46 (3H, s), 7.22-7.26 (3H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.5Hz), 8.00 (1H, dd, J=0.75, 8.0Hz), 8.61 (1H, s)
　前記化合物（１）を経由する一連の製造方法は、医薬品として有用な化合物（２）またはその塩を、高収率および高純度で製造できるため、工業的製造方法として極めて有用であることがわかる。
　本発明により、医薬品として有用な含窒素複素環誘導体またはその塩を高収率および高純度で製造することができる。
　

Claims (13)

  1. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒ１は、水素原子またはＣ1-6アルキル；
    Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可Ｃ１－６アルキルまたは置換可Ｃ１－６アルコキシ(但し、Ｒ２はベンゼン環上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
    Ｙは、ＣＸ４またはＮ；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＡＡ、－Ａ－Ｄ－Ｅ－ＧまたはＮ（－Ｄ－Ｅ－Ｇ)２(但し、２つの(－Ｄ－Ｅ－Ｇ)は異なっていてもよい。)
    ｛式中、ＡＡは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、－ＣＨＯ、カルボキシ、－ＣＯＮＨＲ３、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、－Ｎ（Ｒ３)ＣＯＮＨＲ４または－ＳＯ２ＮＨＲ３;
    Ａは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＲ４－（Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
    Ｄは、置換可Ｃ１－６アルキレン、置換可Ｃ２－６アルケニレン、置換可Ｃ２－６アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレンまたは置換可ヘテロアリーレン(但し、Ｄは、更に－Ｅ－Ｇで置換されていてもよい);
    Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ５）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－(但し、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
    Ｇは、水素原子、置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ2-6アルケニル、置換可Ｃ2-6アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキルまたは置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルである(但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ(Ｒ５)－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－である。)か、Ｇは、Ｒ５またはＲ６と互いに結合して環を形成してもよい。}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。)；
    Ｘ５は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；をそれぞれ示す。〕
    で表される化合物またはその塩を環化反応を含む反応に付すことによる、式（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中のＸ１～Ｘ４、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. Ｘ１が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである、請求項１記載の製造方法。
  3. 式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基が、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基である、請求項２記載の製造方法。
  4. Ｘ５が塩素原子または臭素原子であり、ＹがＣＸ４であり、Ｒ２がヒドロキシである、請求項３記載の製造方法。
  5. 該反応が金属試薬、配位子および塩基の存在下で行われる、請求項１から４記載の製造方法。
  6. 金属試薬が銅粉末または一価のハロゲン化銅であり、配位子が（１Ｒ,２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２-ジアミン、（１Ｒ,２Ｒ）－Ｎ，Ｎ´－ジメチルシクロヘキサン－１，２-ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、１，１０－フェナントロリン、エチレングリコールおよびエチレンジアミンからなる群から選択されるものであり，塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１,５－ジアザビシクロ[４．３．０]ノネ－５－エンおよび１,８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エンからなる群から選択されるものである、請求項５記載の製造方法。
  7. 式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中のＸ１～Ｘ５およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩と、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩を反応させることによる、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中のＸ１～Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、請求項１から６記載の製造方法。
  8. 化合物（１）の製造が酸の存在下で行われる、請求項７記載の製造方法。
  9. 酸が塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸からなる群から選択されるものである、請求項８記載の製造方法。
  10. 一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、置換可Ｃ１－６アルキルまたは置換可Ｃ１－６アルコキシ(但し、Ｒ２はベンゼン環上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
    Ｙは、ＣＸ４またはＮ；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ハロゲン原子、シアノ、パーフルオロＣ１－６アルキル、－ＡＡ、－Ａ－Ｄ－Ｅ－ＧまたはＮ（－Ｄ－Ｅ－Ｇ)２(但し、２つの(－Ｄ－Ｅ－Ｇ)は異なっていてもよい。)
    ｛式中、ＡＡは、水素原子、ヒドロキシ、チオール、－ＣＨＯ、カルボキシ、－ＣＯＮＨＲ３、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、－Ｎ（Ｒ３)ＣＯＮＨＲ４または－ＳＯ２ＮＨＲ３;
    Ａは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＲ４－（Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
    Ｄは、置換可Ｃ１－６アルキレン、置換可Ｃ２－６アルケニレン、置換可Ｃ２－６アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレンまたは置換可ヘテロアリーレン(但し、Ｄは、更に－Ｅ－Ｇで置換されていてもよい);
    Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ５）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－(但し、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルである。);
    Ｇは、水素原子、置換可Ｃ１－６アルキル、置換可Ｃ２－６アルケニル、置換可Ｃ２－６アルキニル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール、置換可ヘテロアリール、置換可シクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル、置換可アリールＣ１－６アルキルまたは置換可ヘテロアリールＣ１－６アルキルである(但し、Ｇが水素原子のときは、Ｅは、単結合、－Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮ(Ｒ５)－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）－または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－である。)か、Ｇは、Ｒ５またはＲ６と互いに結合して環を形成してもよい。}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。)；
    Ｘ５は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；をそれぞれ示す。〕
    で表される化合物またはその塩。
  11. Ｘ１が水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシまたは置換可ベンジルオキシであり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである、請求項１０記載の化合物またはその塩。
  12. 式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基が、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される基である、請求項１１記載の化合物またはその塩。
  13. Ｘ5が塩素原子または臭素原子であり、ＹがＣＸ４であり、Ｒ２がヒドロキシである、請求項１２記載の化合物またはその塩。
     
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 54, 1989, pages 4511 - 4522 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, 2005, pages 8877 - 8880 *

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