WO2013026357A1 - 咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Definitions
- This invention relates to a novel process for the production of a class of imidazole derivatives.
- This class of imidazole derivatives can inhibit cyclooxygenase and interfere with the biotransformation of arachidonic acid into prostaglandins. Therefore, it can be used to treat and alleviate inflammation and various diseases caused by inflammation, such as arthritis and neurodegeneration.
- Patent No. CN 102464652 A reports a new class of cyclooxygenase inhibitor imidazole derivatives which have anti-inflammatory analgesic, anti-cancer and anti-neurodegenerative diseases, depression, schizophrenia and the like.
- a preferred group of compounds can be represented by the following formula (I):
- the substituent R 1 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen,
- Ci-8 base Ci-8 hospital oxygen, R OCo-8 yard base, R SCo-8 yard base, cyano group, pin base.
- the substituent R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group C Q -8 , wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, which may be d- 8 alkyl, halogen, d_ 8 haloalkyl, cyano, nitro.
- the present invention relates to a process for producing a compound as shown in formula (I): Its towel:
- the substituent R 1 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C 1-8 aristocracy, C 1-8 alkoxy, R OC 0- 8 yard base, R SC 0-8 yard base, cyano base, pin base.
- the substituent R 2 represents a hydrogen atom, a d- 8 alkyl group, an arylalkyl group C Q -8 , wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, which may be a d- 8 alkyl group, a halogen group , d_ 8 haloalkyl, cyano, nitro;
- One embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the structural characteristics of which are:
- the substituent R 1 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen,
- Ci_8 fluorenyl Ci_8 decyloxy, R OCo-8 fluorenyl
- the substituent R 2 represents a hydrogen atom, a d- 8 alkyl group, a d- 8 halogenated alkyl group;
- Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
- the substituent R 1 represents an aryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C alkyl group, Ci-8 methoxy group, R OGo-8 fluorenyl group;
- Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
- the substituent R 1 represents an aryl group independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C alkyl, d- 8 alkoxy, d- 8 haloalkoxy;
- Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
- the substituent R 1 represents a phenyl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, alkyl, d 3 alkoxy, d 3 haloalkoxy;
- the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
- the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
- the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
- the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) as follows:
- the compound represented by the formula (I) can be obtained by reacting an imidazole derivative represented by the formula ( ⁇ ) with MeS0 2 Na in a suitable solvent.
- R 1 in the formula ( ⁇ ) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- the preparation process of the compound of the formula ( ⁇ ) can be carried out by reacting an imidazole derivative represented by the formula (III) with a chlorinating reagent in a suitable solvent.
- R 1 in the formula (m) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- the preparation process of the compound of the formula (?) can be carried out by reacting an imine derivative represented by the formula (IV) with an isocyanide derivative represented by the formula (V) under basic conditions and a suitable solvent.
- R 1 in the formula (IV) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- L represents a leaving group.
- the preparation process of the compound of the formula (IV) can be carried out by reacting 2-amino-5-bromopyridine represented by the formula (VI) with an aldehyde derivative represented by the formula (VII) in a suitable solvent.
- R 1 in the formula (VII) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- the invention also provides another preparation process of the compound of formula (I), which is as follows:
- the preparation process of the compound of the formula (?) can be obtained by reacting an imine derivative represented by the formula (IV) with an isocyanide derivative represented by the formula (V) under basic conditions and a suitable solvent.
- R 1 in the formula (IV) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- L represents a leaving group.
- the preparation process of the compound of the formula (IV) can be carried out by reacting 2-amino-5-bromopyridine represented by the formula (VI) with an aldehyde derivative represented by the formula (VII) in a suitable solvent.
- the definition of R 1 in the formula (VII) is the same as the definition of R 1 in the compound represented by the formula (I).
- the number of carbon atoms in the hydrocarbon moiety is referred to by a prefix containing the smallest and largest number of carbon atoms.
- a prefix containing the smallest and largest number of carbon atoms.
- an alkyl group prefixed with C a _ b represents a to b carbon atoms.
- d- 6 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms.
- Alkoxy means a straight or branched, monovalent, saturated carbon aliphatic chain bonded to an oxygen atom, including but not limited to, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Base, isobutoxy, tert-butoxy and other similar groups.
- Alkyl means a straight or branched, monovalent, saturated carbon aliphatic chain including, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl , pentyl, isopentyl, hexyl and other similar groups.
- Aryl means a cyclic aromatic hydrocarbon including, but not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, and the like.
- Halogen means a chlorine, bromine, fluorine and iodine atom or group.
- Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon wherein one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. If the heteroaryl contains more than one heteroatom, the substituted heteroatoms may be the same or different.
- Heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, Pyridazinyl, fluorenyl, isobenzofuranyl, isodecyl, isoquinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxazolyl, Pyridazinyl, pteridinyl, fluorenyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridine [3,4-b]decyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolizine A quinolyl group, a quinolyl group, a
- substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
- An atom or a molecule that replaces a hydrogen atom is called a "substituent”.
- PE petroleum ether petroleum ether
- Na 2 S0 4 sodium sulfate sulfate
- TosMIC toluenesulfonylmethyl isocyanide p-methylbenzenesulfonylmethyl isocyanide
- MeS0 2 Na sodium methanesulfate in methyl sulfinic acid
- Cul: copper iodide copper iodide compound (I) can be prepared by the following "Synthesis Route 1". Wherein the compound is defined the same as defined for R 1 and formula (I) represented by R 1, and L represents a leaving group.
- Synthetic Route 1 The first step of the reaction, 2-amino-5-bromopyridine (VI) and an aldehyde represented by the formula (VII) are reacted to form an imine derivative represented by the formula (IV).
- the reaction can be carried out in a suitable solvent such as toluene or benzene, ethanol, and at 0-100 ° C or reflux. More preferred reaction conditions are the addition of an acidic catalyst such as AcOH, p-toluenesulfonic acid, formic acid.
- the reaction unit is equipped with a water separator. The reaction temperature is 0-100 ° C or reflux.
- the imine derivative represented by the formula (IV) and the isocyanide derivative represented by the formula (V) are reacted under basic conditions in a suitable solvent to form an imidazole derivative represented by the formula (?).
- Preferred solvents are MeOH, DME.
- a preferred isocyanide derivative is p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (TosMIC).
- the reaction is carried out under basic conditions.
- a preferred base is K 2 C0 3 .
- the reaction temperature is under reflux.
- the imidazole derivative represented by the formula (III) can be reacted with a suitable chlorinating reagent in a suitable solvent to form an imidazole derivative ( ⁇ ).
- Preferred solvents are DME and MeCN.
- the chlorinating reagent is NCS.
- the reaction temperature is under reflux.
- the imidazole derivative represented by the formula ( ⁇ ) and MeS0 2 Na are reacted in a suitable solvent to form an imidazole derivative represented by the formula (I).
- Preferred solvents are DMSO and DMF.
- the catalysts are Cul and sodium 2-pyrrolidone-5-carboxylate (L-prolinesodium).
- the reaction temperature is from 60 ° C to 180 ° C, preferably from 60 ° C to 120 ° C.
- Compound (VI) is a commercially available compound.
- the aldehyde represented by the formula (VII) can be purchased commercially or can be prepared by some well-known methods, such as the method described in WO 00/23426. Further, the compound of the formula (I) can also be produced by the "Synthesis Route 2" shown below. Wherein R 1 has the same definition as R 1 in the compound represented by formula (I), and L represents a leaving group.
- 2-amino-5bromo-pyridine (VI) and an aldehyde represented by the formula (VII) are reacted to form an imine derivative represented by the formula (IV).
- the reaction can be carried out in a suitable solvent such as toluene or benzene, ethanol, and at 0-100 ° C or reflux. More preferred reaction conditions are the addition of an acidic catalyst such as AcOH, p-toluenesulfonic acid, formic acid.
- the reaction unit is equipped with a water separator.
- the reaction temperature is in the range of 0-100 ° C or reflux.
- the imine derivative represented by the formula (IV) and the isocyanide derivative represented by the formula (V) are reacted under basic conditions in a suitable solvent to form an imidazole derivative represented by the formula ( ⁇ ).
- Preferred solvents are MeOH, DME.
- a preferred isocyanide derivative is p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (TosMIC).
- the reaction is carried out under basic conditions.
- a preferred base is K 2 C0 3 .
- the reaction temperature is under reflux.
- the imidazole derivative represented by the formula (III) and MeS0 2 Na are reacted in a suitable solvent to form the formula (VIII).
- Preferred solvents are DMSO and DMF.
- the catalysts are Cul and sodium 2-pyrrolidone-5-carboxylate (L-prolinesodium).
- the reaction temperature is from 50 ° C to 180 ° C, preferably from 60 ° C to 120 ° C.
- Formula (VIII) can be reacted with a suitable chlorinating reagent in a suitable solvent to form a compound of formula (I).
- Preferred solvents are DME and MeCN.
- the chlorinating reagent is NCS.
- the reaction temperature is under reflux.
- Compound (VI) is a commercially available compound.
- the aldehyde represented by the formula (VII) can be purchased commercially or can be prepared by some well-known methods, such as the method described in WO 00/23426.
- the method described in the present invention has a shorter synthesis step than the compound reported in Patent No. CN 102464652 A, and has a higher yield and is more suitable for industrial production. detailed description
- Step C Preparation of the compound 2-(4-chloro-5-p-methylphenyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(methylsulfonyl)pyridine (Compound 1).
- Step B Preparation of the compound 5-bromo-2-(4-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 7B)
- Step A Preparation of the compound 5-bromo-2-(5-(3,4-difluorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 9A)
- Step A Preparation of the compound 5-bromo-2-(5-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 10A)
- Step B Preparation of the compound 5- -2-(4-chloro-5-(3-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 10B)
- Step A Preparation of the compound 5-bromo-2-(5-(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 11A)
- Step B Preparation of the compound 5-bromo-2-(4-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridine (Compound 12B)
Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
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Abstract
本发明涉及一类咪唑衍生物的新的生产工艺。这一类咪唑衍生物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化。因此，可以用于治疗和缓解炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌，以及人癌症，如非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌等。其中R1如说明书所述。
Description
咪唑衍生物的制备方法 技术领域
本发明涉及一类咪唑衍生物的新的生产工艺。这一类咪唑衍生物能够抑制环氧化酶， 干扰 体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化， 因此， 可以用于治疗和缓解炎症及由炎症引发的各 种疾病， 如关节炎、 神经退化性疾病、 抑郁症、 神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌， 以及人 癌症， 如非小细胞肺癌、 肝癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 结肠癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 前列腺癌、 皮 肤癌、 头颈癌等。
背景技术
专利号 CN 102464652 A报道了一类新的环氧化酶抑制剂咪唑衍生物， 这类化合物有消炎 镇痛、 抗癌及治疗神经退化性疾病、 抑郁症、 神经分裂症等疾病的作用。 其一组优选的化合 物可用下列通式式 （I) 表示：
(I)
其巾：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、
Ci— 8院基、 Ci— 8院氧基、 R OCo-8院基、 R SCo-8院基、 氰基、 銷基。
取代基 R2代表氢原子、 烷基、 芳基烷基 CQ_8， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性地取代， 这些基团可以是 d_8烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基。
专利号 CN 102464652 A也报道了这类化合物的合成方法。本发明是关于这类化合物的一 种适合大量生产的合成方法。
发明内容
本发明是关于如式 （I) 所示的化合物的生产工艺：
其巾：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 C1-8院基、 C1-8院氧基、 R OC0-8院基、 R SC0-8院基、 氰基、 銷基。
取代基 R2代表氢原子、 d_8烷基、 芳基烷基 CQ_8， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性地取代， 这些基团可以是 d_8烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基；
本发明的一种实施方式包括一组具有式 （I ) 结构的化合物， 其所述化合物的结构特征在 于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、
Ci_8焼基、 Ci_8焼氧基、 R OCo-8焼基；
取代基 R2代表氢原子、 d_8烷基、 d_8卤代烷基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式 （I ) 结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基， 其中取代基团可以是卤素、 C 烷 基、 Ci— 8焼氧基、 R OGo-8焼基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式 （I ) 结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基， 其中取代基团可以是卤素、 C 烷 基、 d_8烷氧基、 d_8卤代烷氧基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式 （I ) 结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的苯基， 其中取代基团可以是卤素、 烷 基、 d_3烷氧基、 d_3卤代烷氧基；
本发明的一个优选实施方式中， 式 （I ) 的化合物选自：
2- ( 4-氯 -5- ( 4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- ( 4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶
2- ( 4-氯 -5- ( 2,4-二氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3,4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3-氯 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- ( 3-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- (2-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶- (4-氯 -5- (2-氯 -4-甲氧基吡啶 -3-基） -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3,5-二乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4- (甲硫基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶- (4-氯 -5- (4- (乙硫基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶- (4-氯 -5- (4-乙氧吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3,4-二氟苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (2-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
本发明的一个更优选实施方式中， 式 （I) 的化合物选自：
- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3,4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
- (4-氯 -5- ( 3-氯 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶- (4-氯 -5- ( 3-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (3,4-二氟苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (3-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (2-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
本发明的一个更优选实施方式中， 式 （I) 的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶
2- (4-氯 -5- (3,4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (3-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (3,4-二氟苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (2-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (4-三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶
2- (4-氯 -5- (3-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
2- (4-氯 -5- (2-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶
本发明的内容提供了式（I) 的化合物的制备工艺， 内容如下：
式 （I)代表的化合物可用通式式 （Π)所代表的咪唑衍生物与 MeS02Na在适合的溶剂中 反应得到。
(II)
其中式 （Π) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
式 （Π) 的化合物的制备工艺可用通式式 （III)所代表的咪唑衍生物与氯化试剂在适合的 溶剂中反应得到。
(III)
其中式 （m) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
式 （ΠΙ) 的化合物的制备工艺可用式（IV)所代表的亚胺衍生物与式 （V)所代表的异氰 甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应得到。
(IV)
L— CH2— NC
(V)
其中式 （IV) 中 R1的定义和式 （I)代表的化合物中的 R1的定义相同。 L代表离去基团。 式 （IV) 的化合物的制备工艺可用式 （VI)所代表的 2-氨基 -5-溴吡啶与式 （VII)所代表 的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到。
(VI)
R1— CHO
(VII)
其中式 （VII) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
本发明还提供了式 （I ) 的化合物的另一制备工艺， 内容如下：
式 （I) 代表的化合物可用通式式 （VIII) 与氯化试剂在适合的溶剂中反应得到， 其中式 (VIII) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
(VIII)
式 （VIII) 代表的化合物可通过式 （III) 与 MeS02Na在适合的溶剂中反应得到， 其中式 (III) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
(III)
式 （ΠΙ) 的化合物的制备工艺可用式（IV)所代表的亚胺衍生物与式 （V)所代表的异氰 甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应得到。 其中式 （IV) 中 R1的定义和式 （I) 代 表的化合物中的 R1的定义相同。 L代表离去基团。
(IV)
L— CH2— NC
(V)
式 （IV) 的化合物的制备工艺可用式 （VI)所代表的 2-氨基 -5-溴吡啶与式 （VII)所代表 的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到。 其中式 （VII) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中 的 R1的定义相同。
"烷氧基"是指与一氧原子键合的直链或带支链的、 单价的、 饱和的碳脂肪链， 包括但 不限于如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基以及其它类似基团。
"烷基"是指直链或带支链的、 单价的、 饱和碳脂肪链， 包括但不限于如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 己基以及其它类似基团。
"芳基"是指一种环状的芳香烃， 包括但不限于如苯基、 萘基、 蒽基、 菲基， 以及其它 类似基团。
"卤素"是指氯、 溴、 氟和碘原子或基团。
"杂芳基"是指其中一个或多个碳原子被如氮、 氧或硫的杂原子取代的单环或多环芳香 烃。 如果杂芳基含有不止一个杂原子， 则这些取代的杂原子可以相同也可以不同。 杂芳基包 括但不限于如苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并吡喃 基、 呋喃基、 咪唑基、 吲唑基、 吲嗪基、 吲哚基、 异苯并呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异 噻唑基、 异噁唑基、 萘啶基、 噁二唑基、 噁嗪基、 噁唑基、 酞嗪基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡喃 基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶 [3，4-b] 吲哚基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹嗪基、 喹啉基、 喹喔啉基、 噻二唑基、 噻三唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三嗪基、 三唑基、 咕吨基以及 其它类似基团。
"取代"是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替代。 替换氢原子的原子或分 子称之为 "取代基" 。 下列縮写被用于说明书和实施例中：
EtOAc： ethyl acetate 乙酸乙酉旨
PE: petroleum ether石油醚
Na2S04: sodium sulfate硫酸钠
AcOH: acetic acid 乙酸
K2C03: Potassium carbonate 碳酸钾
DME： dimethoxy ethane 乙二醇二甲醚
TosMIC: toluenesulfonylmethyl isocyanide对甲基苯磺酰甲基异腈
DCM: dichloromethane 二氯甲烷
NCS: N-chlorosuccinimide N-氯代丁二酰亚胺
DMSO: dimethyl sulfoxide 二甲基亚砜
MeOH: methanol 甲醇
EtOH: ethanol 乙醇
DMF: dimethyl formamide 二甲基甲酰胺
NaCl: sodium chloride 氯化钠
MeCN: acetonitrile乙腈
MeS02Na: sodium methanesulfmate甲基亚磺酸内
Cul: copper iodide碘化铜 化合物式 （I) 可由如下所示 "合成路线 1 "制备。 其中， R1的定义和式 （I)代表的化合 物中的 R1的定义相同， L代表离去基团。
VIII I
合成路线 2
反应的第一步， 2-氨基 -5溴 -吡啶 （VI)和式 （VII)所代表的醛反应， 生成式 （IV)所代 表的亚胺衍生物。 反应可在适合的溶剂中如： 甲苯或苯、 乙醇， 并在 0-100°C或回流状态下进 行。 更优选的反应条件为加入酸性催化剂， 如， AcOH、 对甲基苯磺酸、 甲酸。 反应装置配有 油水分离器。 反应温度在 0-100°C或回流状态下。 式（IV)所代表的亚胺衍生物和式（V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的 溶剂中反应生成式 （ΠΙ) 所代表的咪唑衍生物。 优选的溶剂有 MeOH、 DME。 优选的异氰甲 烷衍生物为对甲基苯磺酰甲基异腈（TosMIC )。反应在碱性条件下进行。优选的碱为 K2C03。 反应温度在回流状态下。 式 （III) 所代表的咪唑衍生物和 MeS02Na在适合的溶剂中反应生成式 （VIII) 。 优选的 溶剂有 DMSO和 DMF。 其中催化剂有 Cul和 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 （L-prolinesodium) 。 反 应温度在 50°C到 180°C ， 优选 60°C到 120°C o 式 （VIII) 可和适合的氯化试剂在适合的溶剂中反应生成式 （I) 化合物。 优选的溶剂有 DME和 MeCN。 其中氯化试剂为 NCS。 反应温度在回流状态下。 化合物 （VI) 是商业上可购买到的化合物。 式 （VII) 所表示的醛可从商业渠道购买或者 可用一些公知的方法来制备， 如在 WO00/23426所描述的方法。
本发明阐述的方法比专利号 CN 102464652 A报道的这类化合物的合成方法步骤更短，收 率更高， 更适合工业化生产。 具体实施方式
下面的例子详述了式 （I) 化合物的制备方法。 这些详细的方法也属于本发明的范围之 内， 并且用于例证上述通用合成路径的方法也是本发明的一部分。 这些详细叙述的发布仅用 于例证， 对于本发明的范围没有限制。
(H 's) Ol'e '(HI 'ΖΗ ·8 =/ 'Ρ) W9 '(HI '∞) Ζ0· -60·
Ζζ£= +Η+η] '(HI 'ω) il'L-M'L X '∞) £VL-\i'L '(HI 'mVZ'V8 L
= PP'ra)01'8'(HT 's) W8'(HI 'ΖΗΓΖ = /'Ρ) 96'8 -mViOOi
(H 's) TT' '(Hi 'mv^
Ζξ£ =+Η+η] = 'P) Z8'9 '(He '∞) OO'L- VL '(HI '∞) i'L-WL '(HI '∞) 9
0·8-0Γ8'(ΗΙ 's)6I'8'(HI 'mVZ = f 'V) T0'6： zHM00
(He 's)9i'e'(Hi
(H 's)
8Ι =+[Η+ ] ZVi '(HI '∞) T8'9-88'9 '(Ht^ '∞) '(HI ·8
ώ¾三
= 'PP)01'8'(HT 'S) 0Γ8'(ΗΙ 'ΖΗΤΧ = 'Ρ) TO'6： zHM00
(HI
Η£= +[Η+ ] 'ZHO'6 = 'P) Li'L '(HZ '∞) £VL ΧϋΖ '∞) St^'A '(HI 's) ·8 £
'(HI 'mVZ Ό'6= 'ΡΡ) 0F8 '(HI = 'P) 6'8 -mViOOi
(H 's) ZVZ '(H 's) AT '(HI
18'9 '(HZ
8t^ = +[Η+ ] = 'P) 9VL X 'ΖΗΓ8 = 'Ρ) VI' L '(HI ^YiVZ 8 Ζ
= 'PP) S0'8 '(HI 's) '(HI 'ΖΗΓΖ = / 'P) e0'6 :ZH OOC
(H 's) ZVZ '(H 's) LVi '(HI
18'9 '(HZ
¾
8t^ = +[Η+ ] = 'P) 9YL X 'ΖΗΓ8 = 'Ρ) VI' L '(HI ^YiVZ 8 1
= 'PP) S0'8 '(HI 's) '(HI 'ΖΗΓΖ = / 'P) e0'6 :ZH OOC
(ISH) z/ i 腦 N-Hi
画 入
0066.0/ZT0ZN3/X3d .SC9Z0/CT0Z OAV
300MHz: 9.04 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09-8.05 (m,
4-甲氧基
8 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.83 (d, J = [Μ+Η]+ =364
苯基
8.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)
300MHz: 9.00 (dd, J = 2.4, 0.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07
9 4-氟苯基 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.15- 6.80 (m, [Μ+Η]+ =352
2H), 6.77 (d, J =0.6Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)
实施例
R1 ^-NMR LC-MS m/z (ESI)
400MHz: 9.06 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (dd, J =
3,4-二氟
10 8.8, 2.4Hz, 1H) , 7.32-7.18 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.17 [Μ+Η]+ =370
苯基
(s, 3H)
400MHz: 9.06 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H), 8.14(dd, J =
11 3-氯苯基 8.4Hz, 2.4, 1H), 7.97-7.36 (m, 3H), 7.15(d, / = 7.6Hz, 1H), [Μ+Η]+ =368 6.88 (d, / = 8.4Hz, 1H), 3.13(s, 3H)
300MHz: 9.05 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.25 (s, br, 1H), 8.15- 8.11
12 4-氯苯基 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.85 (d, [Μ+Η]+ =368 / = 8.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H)
300MHz: 8.98 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (dd, J =
13 2-氯苯基 8.7, 2.4Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 1H), [Μ+Η]+ =368 3.12 (s, 3H) 实施例 1. 化合物 2- (4-氯 -5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （合成 路线 1) (化合物 1) 步骤 Α.化合物 5-溴 -2- (5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 1A)
中间体 Wl 化合物 1A 在干燥的圆底四口瓶中， 加入甲苯 （1L)， 2-氨基 -5-溴吡啶 （173g， l.Omol) 和 4-甲基苯 甲醛（120g， l.Omol)并搅拌。 滴加 AcOH (lOOmL), 反应混合物加热至回流并反应过夜。 后 处理： 蒸去一半反应溶剂， 冷却到室温， 有固体析出。 过滤并收集固体， 干燥， 得到中间体 Wlo 将上述固体置于 2L干燥的圆底四口瓶中，加入 K2C03 (248g， 1.8mol)， MeOH(900mL)， DME (500mL) 和 TosMIC (295g, 1.5mol)， 加热回流 20小时。 后处理： 减压浓縮， 加入水 (2L), EtOAc萃取 （1.0Lx3)。 有机相合并， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 滤液浓縮至三分之 一体积。静置析出固体， 过滤， 收集滤饼， 干燥， 得到化合物 1A (110g，35%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.6 (d， J=2.1Hz, 1H)， 8.1-8.3 (m， 2H), 7.03-7.21 (m， 6H)， 2.28 (s， 3H)。 LC-MS (m/z, ESI): [M+H]+=314。 步骤 B.化合物 -溴 -2- (4-氯 -5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1- 合物 1B)
化合物 1B
将化合物 1A (119g, 0.38mol)、 NCS (53g) 的 MeCN溶液 （1.2L) 加入到圆底四口瓶中 并加热回流。 反应完毕后， 将反应混合物倒入水中 （3L)。 过滤并收集析出的固体。 粗产物用 EtOH重结晶得化合物 IB (95g， 72%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.6 (d， 1Η)， 8.2 (m， 2Η), 7.22-7.09 (m， 5H)， 2.31 (s, 3H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H] +=348。 步骤 C.化合物 2- (4-氯 -5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合物 1)
化合物 1
将化合物 IB (95g， 0.274mol), DMSO (1L)， MeS02Na (42g, 0.41mol)， Cul (10.4g， 0.0548mol) 禾卩 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 （L-proline sodium) (7.5g, 0.0548mol) 加入到 2.0L的三 口瓶中， 加热到 95°C。 后处理： 加入水 （3L)， 乙酸乙酯萃取 （1.0Lx4)。 有机相合并， 无水 硫酸钠干燥。 减压浓縮， 放置 2小时。 过滤析出的固体， 干燥， 得到化合物 1 (56g，58%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.03 (d,/ = 2.1Hz, 1H)， 8.24 (s， 1H)， 8.05 (dd， /= 8.7, 2.4Hz, 1H)， 7.24 (d,/= 8.1Hz, 2H), 7.16 (d， /= 8.4Hz， 2H), 6.81 (d,/= 8.4Hz， 1H), 3.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 LC-MS (ES, m/z): [M+H] +=348, 纯度 (LC-MS) 〉99%。 实施例 2.化合物 2- (4-氯 -5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（合成 路线 2 ) (化合物 1) 步骤 A.化合 5-溴 -2- (5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备（化合物 1A)
中间体 W1 化合物 1A 在干燥的圆底四口瓶中， 加入 EtOH (1L)， 2-氨基 -5-溴吡啶 （25g， 145mmol, l.Oeq) 和 4-甲基苯甲醛 （17.5g， 145mmol) 并搅拌。 滴加 AcOH (30mL)， 反应混合物加热至回流并反 应过夜。 反应完毕后， 蒸去一半溶剂， 冷却到室温， 有固体析出。 过滤并收集固体， 石油醚 洗涤 （200mLx2) 并干燥， 得到中间体 Wl (30.8g，77%)。 将中间体 Wl (30.8g， 112mmol， l.Oeq) 置于 500 mL干燥的圆底四口瓶中， 加入 K2C03 (30.8g, 227mmol, 2eq), MeOH (500 mL), DME (300 mL) 和 TosMIC (33.04g, 168mmol, 1.5eq)， 加热回流 15小时。 减压浓縮， 加入水 （500mL)， EtOAc萃取 （500mLx3)。 有机相 合并， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 滤液减压浓縮三分之一体积。 静置析出固体， 过滤， 收集滤 饼， 干燥， 得到化合物 1A (7.4g, 21%)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.6 (d,/= 2.1Hz, 1H)， 8.1 (d, J = 1.2Hz, 1H)， 7.74-7.70 (m， 1H)， 7.20-7.70 (m， 5H)， 6.70-6.71 (m， 1H)， 2.35 (d, J =
10.8Hz, 3H)。 LC-MS ( m/z， ESI): [M+H] +=314。 步骤 B.化合物 2- -对甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- 备（化合物 1D)
化合物 1D
将化合物 1A ( 3.13g, lOmmol, l .Oeq), DMSO ( 50mL)， MeS02Na ( 1.23g, 12mmol, 1.2eq)， Cul ( 0.19g, lmmol, O.leq) 和 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) ( 0.27g, 2mol, 0.2eq) 加入 lOOmL的三口瓶中， 加热到 95°C， 反应 36小时。 后处理： 加入水 （lOOmL), 用 EtOH 萃取 （100mLx 4)。 有机相合并， 无水 Na2S04干燥。 过滤， 滤液减压浓縮， 放置 2小时。 过 滤并收集固体， 干燥， 得到化合物 ID ( 1.8g，58%)。 步骤 C.化合物 2- (4-氯 -5-对甲基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合物 1)。
化合物 1
将化合物 ID ( 1.8g， 5.7mmol)、 NCS (0.33g, 5.7mmol) 的 MeCN溶液 （20mL) 加入到圆 底四口瓶中并加热回流。 反应完毕后， 将反应混合物倒入水中 （50mL)。 过滤收集析出的固 体。 粗产物用 EtOH重结晶， 得化合物 1 ( 1.0g， 52%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.03 (d, J = 2.1Hz, 1H)， 8.24 (s, 1H)， 8.05 (dd， J = 8.7, 2.4Hz, 1H)， 7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4Hz， 2H), 6.81 (d， / = 8.4Hz， 1H), 3.17 (s， 3H), 2.42 (s， 3H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H] +=348， 纯度 （LC-MS ) 〉99%。 实施例 3.化合物 2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 )
(化合物 2) 步骤 A.化合物 5-溴 -2- (5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 2A)
中间体 W2 化合物 2A 将甲苯（52.32kg， 60.4L), 2-氨基 -5-溴吡啶（ 11.92kg， 69.3mol)，苯甲醛（9.58kg， 90.3mol)， AcOH ( 0.84kg, 0.8L)， 加入到反应釜中， 加热至回流分水， 反应 15小时， 蒸除甲苯约 2体 积，滴加石油醚（23.08kg)，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥并称重，得到中间体 W2 ( 12.6kg) 将 MeOH ( 31.74kg，40.1L)， DME ( 17.68kg, 20.3L), 中间体 W2 (4.00kg, 15.4mol), TosMIC (4.56kg, 23.4mol), K2C03 ( 3.82kg, 27.7mol) 加入到反应釜中， 加热至回流， 反应 10小时， 减压浓縮， 加入水 （24.2L)和 EtOAc (48.1L)， 振摇， 分出有机相， 水相用 EtOAc
(20L X 1 ) 萃取， 合并有机相， 静置， 析出固体， 过滤， 收集滤饼并干燥， 得到化合物 2A
( 3.54kg) 步骤 B.化合物 5- -2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） 2B )
化合物 2B
将 DMF ( 9.64kg, 10L), 化合物 2A (2.50kg, 8.36mol)加入到反应釜中， 升温至 105±5 °C， 滴加 NCS ( 1.15kg, 8.65mol)的 MeCN溶液（8.2L), 反应完毕后往体系滴加纯化水（11.28kg， 11.28L), 静置， 过滤， 滤饼用 DMF/水重结晶， 得到化合物 2B ( 70.17kg) 步骤 C.化合物 - (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- ( （化合物 2)
化合物 2
将 DMSO ( 11.54kg, 10.9L) 化合物 2B (2.10kg, 6.05mol) MeS02Na ( 0.96kg, 9.4 lmol) 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) ( 0.15kg, 0.6mol) Cul ( 0.24kg, 1.26mol) 加入反应 釜中。升温至 117-123 °C，反应 22小时。后处理：加入 DCM (22.26kg, 16.7L)和纯净水（ 10.52kg， 10.52L), 搅拌 30分钟， 静置分出有机相， 水相用 DCM ( 5.70kg) 萃取。 有机相合并， 用氨
水 （10%-15%) 和水洗涤， 分出有机相， 无水 Na2S04干燥， 浓縮， 用二氯甲浣 /正庚烷重结 晶， 得到化合物 2 ( 1.56kg)。 1H-NMR: (CDC13, 300MHz)： δ 8.9 (d， /= 2.4Hz， 1H)， 8.40 (dd， / = 9.0， 2.4Hz, 1H)， 8.37 (s, 1H)， 7.45 (m， 2H), 7.43 (m， 2H), 7.37 (d, / = 9.0Hz, 1H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H]+ =334, 纯度 （LC-MS) 〉99%。 实施例 4.化合物 2- (4-氯 -5- (4-三氟甲氧基）苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基） 吡啶 的制备 （合成路线 1 ) (化合物 3) 步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (4-三氟甲氧基）苯基） -1H-咪唑 -1-基）吡啶的制备（化合物 3A)
中间体 W3 化合物 3Α 在干燥的 50mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5-溴吡啶 （1.2g， 6.94mmol, l.Oeq), 4-三氟甲氧基 苯甲醛 （1.43g，7.52mmol， 1.08eq) 和 EtOH ( 10mL)。 搅拌均匀， 室温下滴加甲酸 （0.2mL)。 混合液在 25 °C下搅拌过夜， 后处理： 减压浓縮， 得到中间体 W3 (2.24g, 94%, 白色固体）。 在干燥的 lOOmL圆底烧瓶中加入中间体 W3 (2.24g, 6.49mmol, l.Oeq.), TosMIC ( 1.90g, 9.73mmol, 1.50eq)， K2C03 ( 1.8g, 13.02mmol, 2.0 leq. ) 和 MeOH (45mL), 混合液加热至回 流， 反应 3小时， 后处理： 减压浓縮， 柱层析（DCM: MeOH= 200:1 )， 得到化合物 3A (2.20g， 88%) 步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (4-三氟甲氧基）苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备（化合 物 3B)
化合物 3B
在 500mL反应瓶中加入化合物 3B ( lg, 2.60mol, l.OOeq), NCS (350mg, 2.62mol, l.Oleq) 和 MeCN ( 14mL)， 反应液在 90°C反应 4小时， 冷却后减压浓縮， 柱层析（EtOAc: PE= 1 :5)， 得到化合物 3B ( 800mg， 73%), 1H-NMR: (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.56-8.55 (d, /= 3.0Ηζ, 1Η)， 7.99
(s， 1H)， 7.75-7.71 (m， 1H), 7.30-7.27 (m， 2H), 7.26-7.13 (m， 2H), 6.64-6.61 (m， 1H)， LC-MS (ES， m/z)： [M+H]+ = 417。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (4- (三氟甲氧基） 苯基 -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的 制备 （化合物
化合物 3
在 250mL 圆底烧瓶中加入化合物 3B ( 8.6g， 20.54mmol, l.Oeq ) , MeS02Na ( 4.2g, 41.14mmol, 2 .Oeq), 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) (2.53g， 16.41mmol， 1.0eq)、 Cul (2.35g, 12.34mmol, 0.6eq) 和 DMSO ( lOOmL), 反应液在 100°C反应 4小时。 后处理： 加 入 EtOAc (600mL) 稀释， 水洗 （300mL X 2)， 有机相用无水 Na2S04干燥， 减压浓縮， 柱层 析 EtOAc: PE=1 :1 )，得到化合物 3 (5.3g， 62%, 白色固体）。 1H-NMR: (CDC13， 300ΜΗζ): δ 9.01 (d， 1Η, / = 2.1Ηζ), 8.20 (s， 1Η)， 8.10 (dd, / = 8.7,2. ΙΗζ 1Η)， 7.40-7.23 (m， 4Η)， 6.88-6.81 (m， 1Η)， 3.12 (s, 3Η), LC-MS (ES， m/z): [Μ+Η]+= 418， 纯度 (LC-MS) 〉99%。 实施例 5 化合物 2- (3,4-二氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化合物 4) A: 化合物 5-溴 -2- (5- (3,4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 4A)
中间体 W4 化合物 4A 在 500mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5-溴吡啶 （30g， 173.40mmol, l.Oeq), 3,4-二氯苯甲醛 (30.5g, 174.27mmol, l.OOeq)和 EtOH (200mL)， 搅拌均匀， 滴加甲酸 （5mL)。 室温搅拌反 应 2小时。 后处理： 减压浓縮， 析出固体， 过滤， 收集滤饼， 得到中间体 W4 (46g， 80%, 白色固体）。 在 lOOmL圆底烧瓶中加入中间体 W4 (46g， 139.39mmol, leq)， TosMIC (27.2g, 26mmol)
K2C03 (38.4g, 278.26mmol, 2.00eq) 禾 B MeOH， 在油浴中加热至回流， 反应 12小时。 冷却， 减压浓縮，加入水和 EtOAc,振摇，静置分层，有机相用无水 Na2S04干燥，浓縮，柱层析（乙 酸乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化合物 4A (23g，45%，白色固体）。 步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (3,4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基）吡啶的制备 （化合物 4B)
化合物 4B
在干燥的 500mL 圆底烧瓶中加入化合物 4A ( 10g, 27.10mmol, l.Oeq), NCS (3.9g, 29.21mmol, l.lOeq) 和 MeCN (200mL)。 搅拌均匀， 加热至回流反应 5小时。 后处理： 减压 浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化合物 4B (7.8g，71%， 黄色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (3,4-二氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备 （化 合物 4)
化合物 4
氮气氛围下， 在 250mL圆底烧瓶中加入化合物 4B (7.7g, 19.08mmol, l.Oeq), MeS02Na (3.90g, 38.20mmol, 2.0eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠（L-proline sodium), Cul (1.83g, 13.35 mmol, 0.7eq)和 DMSO(77mL)。搅拌均匀，混合液在 100°C反应 4小时。后处理：加入 150mLEtOAc， 水洗 （lOOmLXl), 无水 Na2S04干燥， 浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化合 物 4 (4.7g, 61%, 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300ΜΗζ,): δ 9.05 (d, / = 2.1Ηζ, 1Η), 8.22-8.17 (m， 2Η), 7.52-7.46 (m， 2Η), 7.10-7.07 (m， 1Η), 6.93 (d， J= 8.4Hz， 1H), 3.16 (s, 3H)， LC-MS (ES， m/z): [M+H]+=402, 纯度 (LC-MS) 〉98%。 实施例 6化合物 2- (3-氟苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化 合物 5) 步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (3-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 5A)
中间体 W5 化合物 5A 氮气氛围下， 在 lOOmL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5-溴吡啶（4g， 23.12mmol， l.Oeq), 3-氟苯 甲醛 (3.46g, 27.88mmol, 1.2eq) 和 EtOH (40mL), 搅拌均匀， 滴加甲酸 (0.3mL), 在 25°C 下搅拌 3小时。 后处理： 减压浓縮， 得到中间体 W5 (2.5g, 39%, 白色固体）。 在 500mL圆底烧瓶中，加入化合物 W5 ( 10g, 35.83mmol, l.Oeq), TomMIC (7g, 35.85mmoL l.Oeq), K2C03 (9.9g, 71.63mmol, 2.0eq)和 EtOH (300mL)。 搅拌均匀， 混合液加热至回流， 反应 4小时。 后处理： 过滤， 减压浓縮， 加入 EtOAc (500mL)， 水洗 （20mL)， 柱层析 （乙 酸乙酯：石油醚 =5:1 )。得到化合物 5A(3g，26%， 黄色固体）。 LC-MS: (ES,m/z) : [M+H] +=319。 步骤 B: 化合物 5- -2- (4-氯 -5- (3-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 5B)
化合物 5B
在一个干燥的 250mL圆底烧瓶中加入化合物 5A (3g， 9.43mmol, l.Oeq), NCS ( 1.38g, 10.34mmol, l.leq) 和 MeCN (70mL)。 反应混合液加热至回流搅拌 5小时。 后处理： 减压浓 縮，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1 :5 )，得到化合物 5B (2g， 60%, 灰色固体）。 LC-MS: (ES,m/z)： [Μ+Η] +=353 o 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (3-氟苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （化合 物 5)
化合物 5
在 250mL圆底烧瓶中加入化合物 5B (2g, 5.67mmol, l.Oeq), MeS02Na (0.86g， 8.42mmol
1.5eq)， Cul (0.54g， 2.84mmol, 0.5eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) (0.54g， 3.94mmol, 0.7eq) 禾 B DMSO (50mL)， 混合液在 100°C反应 5小时。 后处理： 加水 （50mL)， EtOAc萃取 （200mLX2)， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓縮， 柱层析 （乙酸 乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化合物 5 (1.6g， 80%， 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 9.01 (d， /= 2.4Ηζ， 1H)， 8.19 (s, 1H)， 8.10-8.07 (m， 1H)， 7.41-7.34 (m， 1H)， 7.14-7.00 (m， 3H), 6.82 (d， J = 8.4Hz， 1H), 3.11 (s, 3H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H]+ = 352, 纯度 （LC-MS) 〉98%。 实施例 7 化合物 2- (2-氟苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化 合物 6) 步骤 -溴 -2- (5- (2-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 6A)
在 150mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （20g， 115.6mmol, l.Oeq), 2-氟苯甲醛（15.8g， 127.30mmol, l.leq) 和 EtOH (150mL)， 搅拌均匀， 滴加甲酸 （0.9mL)， 室温搅拌过夜。 后 处理： 过滤， 收集滤饼， 干燥， 得到化合物中间体 W6 (16.5g,51%, 白色固体）。 在 500mL 圆底烧瓶中加入中间体 W6 ( 15.6g, 55.89mmol， l.Oeq), TosMIC ( 10.9g, 55.83mmol, l.Oeq), K2C03 (15.4g, 111.42mmol, 1.99eq) 和 MeOH (150mL), 混合液在 70 °C 搅拌过夜， 过滤， 滤液浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:5)， 得到化合物 6A (7.3g，41%， 黄色固体）。 步骤 B: 化合物 5- -2- (4-氯 -5- (2-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 6B)
化合物 6Β
在 500mL圆底烧瓶中加入化合物 6A (7.6g, 13.89mmol, l.Oeq), NCS (3.16g, 23.67mmol, 0.99eq) 和 MeCN (150mL), 混合液在 90°C反应 3小时。 后处理： 减压浓縮， 柱层析 （乙酸 乙酉旨：石油醚 =1:5)，得到化合物 6B (4.6g， 55%, 棕色固体）。 1H-NMR (CDC13， 400ΜΗζ): δ 8.57
(d,/=2.4Hz, 1H)， 8.14 (d,/= 16.4Hz， 1H)， 7.94-7.96 (m， 1H)， 6.75-7.56 (m， 5H)。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (2-氟苯基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶的制备 物 6)
在 250mL 圆底烧瓶中加入化合物 6B (4.6g， 13.05mmol, l.Oeq), MeS02Na (2.6g, 25.47mmol， 1.95eq)， Cul ( 1.2g， 6.3mmol， 0.48eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) (2g， 12.99mmol， l.Oeq) 和 DMSO (50mL)， 反应混合物在 100°C搅拌 4小时。 后处理： 反 应液用 EtOAc (500mL)稀释， 水洗（500mLX2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:2)， 得到化合物 6 (2.5g, 54%, 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.96 (d,/ = 2.1Hz, 1H), 8.25 (s， 1H), 8.10 (dd， / = 8.4，2.4Hz， 1H), 7.51-7.43 (m， 2H), 7.31-7.23 (m， 1H), 7.09-7.02 (m， 1H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.10 (s, 3H)， LC-MS (ES， m/z): [M+H] + = 352， 纯度 (LC-MS) 〉98%。 实施例 8化合物 2- (4-甲氧基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化合物 7) 步骤 A: 化合 5-溴 -2- (5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 7A)
中间体 W7 化合物 7A 在 lOOmL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶（5.0g， 28.90mmol, l.Oeq), 4-甲氧基苯甲醛（4.8g, 35.26mmol, 1.2eq)和 EtOH (150mL)， 搅拌均匀， 滴加甲酸（lmL)， 25°C搅拌 3小时。 后处 理： 减压浓縮， 得到化合物中间体 W7 (4.9g,58%, 白色固体）。 在 500mL 圆底烧瓶中加入中间体 W7 ( 9.7g, 33.32mmol, l.Oeq), TosMIC ( 6.5g， 33.29mmol, l.Oeq), K2C03 (9.2g, 66.57mmol, 2.0eq) 和 MeOH (200mL)， 混合液在 80 °C搅 拌 3 小时。 后处理： 过滤， 滤液浓縮， 力 B EtOAc (lOOmL) 稀释， 水洗 （50mLXl)， 无水
Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:20)，得到化合物 7A(3.3g，30%， 黄色固体）。
步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基）吡啶的制备 （化合物 7B)
化合物 7B
在 lOOmL圆底烧瓶中加入化合物 7A (2.8g, 8.48mmol， l.Oeq), NCS (1.13g, 8.46mmol， l.Oeq) 和 MeCN (56mL)， 混合液在 90°C反应 3小时。 后处理： 减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙 酯： 石油醚 =1:15)， 得到化合物 7B (2.8g,91%, 棕色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备 （化 合物 7)
化合物 7
在 lOOmL 圆底烧瓶中加入化合物 7B (2.8g, 7.68mmol, l.Oeq), MeS02Na ( 1.57g, 15.38mmol, 2.0eq), Cul (0.73g, 3.83mmol, 0.5eq), 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 （L-proline sodium) (0.63g,4.59mmol, 0.6eq)禾 B DMSO (28mL), 反应混合物在 100°C搅拌 4小时。 后处理： 反 应液用 EtOAc (lOOmL)稀释， 水洗（100mLX2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1)，得到化合物 7 (1.21g, 42%, 浅黄色固体）。 1H-NMR(CDC13, 300MHz): δ 9.04 (d， J = 2.1Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09-8.05 (m， 1H), 7.27-7.21 (m， 2H), 6.97 (d， J = 8.7Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz， 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H] + = 364， 纯度 （LC-MS) 〉98%。 实施例 9化合物 2- (4-氟苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化 合物 8) 步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (4-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 8A)
中间体 W8 化合物 8A 在 50mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （4.0g， 23.12mmol, l.Oeq), 4-氟苯甲醛 （3.5g， 28.20mmol, 1.22eq)和 EtOH (20mL)， 搅拌均匀， 滴加甲酸 （0.7mL)， 室温搅拌 2小时。 后 处理： 过滤， 收集滤饼， 得到化合物中间体 W8 (5.1g, 79%, 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81-8.05 (m， 3H), 7.12-7.23 (m， 3H)。 在 250mL圆底烧瓶中加入中间体 W8 (2g, 7.17mmol, l.Oeq), TosMIC ( 1.4g, 7.17mmol, l.Oeq), K2C03 ( 1.98g, 14.33mmol, 2.0eq) 和 MeOH ( lOOmL), 混合液在 70°C搅拌 2小时。 后处理： 过滤， 滤液浓縮， 力 B EtOAc ( lOOmL)稀释， 水洗（lOOmL X l ), 无水 Na2S04干燥， 过滤， 往滤液中滴加石油醚直至不再析出固体， 过滤， 收集固体， 得到化合物 8A ( 1.4g，61%， 黄色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.55 (d， / = 2.1， 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.78 (m， 1H)， 6.84-7.23 (m, 5H), 6.69 (d, 1H， / = 8.7)。 步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (4-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 8B)
化合物 8B
在 lOOmL圆底烧瓶中加入化合物 8A (0.66g, 2.07mmol, l.Oeq), NCS (0.277g, 2.07mmol, l.Oeq) 和 MeCN ( lOmL), 混合液在 90°C反应 2小时。 后处理： 减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙 酯： 石油醚 = 1 :2)， 得到化合物 8B (0.5g, 68%, 棕色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (4-氟苯基 -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （化合 物 8)
化合物 8
氮气氛围下， 在 250mL圆底烧瓶中加入化合物 8B (9g， 25.53mmol, l.Oeq), MeS02Na (5.2g, 50.99mmol, 2.0eq)， Cul (2.9g, 15.23mmol, 0.6eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) (3.1g, 20.13mmol, 0.79eq) 和 DMSO (lOOmL), 反应混合物在 100°C搅拌 3小时。 后处理： 反应液用 EtOAc (lOOmL) 稀释， 水洗 （100mLX2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:2)， 得到化合物 8 (7.0g， 78%, 浅黄色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 9.00 (dd， J = 2.4, 0.6Hz， 1H)， 8.19 (s, 1H)， 8.07 (dd， J = 8.4， 2.4Hz, 1H) 7.28-7.22 (m， 2H), 7.15-6.80 (m， 2H), 6.77 (d， J =0.6Hz， 1H)， 3.10 (s, 3H)。 LC-MS (ES， m/z): [M+H] + = 352， 纯度 (LC-MS) 〉97%。 实施例 10化合物 2- (3，4-二氟苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（合成路线 1 ) (化合物 9)
步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (3,4-二氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 9A)
中间体 W9 化合物 9A 氮气保护下， 在 250mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （6.0g， 34.68mmol， l.Oeq), 3,4- 二氟苯甲醛（4.92g，34.68mmol， l.Oeq)和 EtOH (20mL), 搅拌均匀， 滴加甲酸（0.6mL)， 室 温搅拌过夜。 后处理： 减压浓縮， 得到化合物中间体 W9 (10.0g, 97%, 白色固体）。 在 500mL 圆底烧瓶中加入中间体 W9 ( 10.0g, 33.66mmol, l.Oeq), TosMIC ( lOg, 51.22mmol, l.Oeq), K2C03 (0.932g, 6.69mmol, 2.0eq) 和 MeOH (lOOmL), 混合液在 65 °C搅 拌 2小时。 后处理： 减压浓縮， 加 dcm (500mL) 稀释， 水洗 （lOOmLXl), 无水 Na2S04干 燥， 过滤， 滤液浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:2)， 得到化合物 9A (7.0g, 62%, 浅黄色 固体）。1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.62 (d， /= 2.4Hz， 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (m， 1H), 7.25-7.05
(m， 2H), 6.95 (m， 1H), 6.65 (d， /= 8.4Hz， 1H)。 步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (3,4-二氟苯基） -1H-咪唑 -1-基）吡啶的制备 （化合物 9B)
化合物 9B
氮气氛围下，在 500mL圆底烧瓶中加入化合物 9A (7.5g, 22.31mmol, l.Oeq), NCS (3.0g, 22.47mmol, l.leq) 和 MeCN (150mL)， 混合液在 80°C反应 2小时。 后处理： 减压浓縮， 加 DCM稀释 （600mL)， 依次水洗 GOOmLXl), 饱和 NaCl溶液洗 GOOmLXl), 柱层析 （乙 酸乙酯： 石油醚 = 1:4)， 得到化合物 9B (6.0g, 73%, 白色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (3,4-二氟苯基 -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备 （化 合物 9)
化合物 9
氮气氛围下， 在 50mL圆底烧瓶中加入化合物 9B (3.0g, 8.10mmol, l.Oeq), MeS02Na (1.242g, 12.18mmol, 1.5eq)， Cul (0.78g, 4.10mmol， 0.51eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠 (L-proline sodium) (0.6g， 5.77mmol, 0.71eq) 和 DMSO (30mL)， 反应混合物在 100°C搅拌过夜。 后处 理：加水（200mL)淬灭反应，用 EtOAc (200mLX4)萃取，有机相用饱和 NaCl溶液洗（300mL X2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:2)， 粗产品 重结晶 （二氯甲烷： 正己烷 = 1:5)， 得到化合物 9 (2.0g, 67%, 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 9.06 (d,/= 2.0Hz, 1H), 8.22 (s， 1H), 8.18 (dd， /= 8.8， 2.4Hz, 1H)， 7.32-7.18 (m， 1H): 7.05〜7.02(m， lH)，3.17(s，3H)。 LC-MS (ES, m/z): [M+H] + = 370, 纯度 （LC-MS) 〉98%。 实施例 11 化合物 2- (3-氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（合成路线 1 )
(化合物 10)
步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (3-氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 10A)
中间体 W10 化合物 10A 氮气保护下， 在 250mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （4.0g， 23.12mmol， l.Oeq), 3-氯 苯甲醛（4.3g，30.71mmol， 1.33eq)和 EtOH (80mL), 搅拌均匀， 滴加甲酸（0.4mL)， 室温搅 拌过夜。 后处理： 减压浓縮， 粗产品加正己烷重结晶得到化合物中间体 W10 (4.7g, 69%, 白 色固体）。 在 250mL圆底烧瓶中加入中间体 W10 (5.0g， 16.92mmol, l.Oeq), TosMIC (5g, 25.61mmoL 1.5eq)， K2C03 (4.9g, 35.45mmol, 2.0eq) 和 MeOH (lOOmL), 混合液在 65°C搅拌 4小时。 后处理：减压浓縮，加 DCM (500mL)稀释，依次水洗（200mLX 1 )，饱和 NaCl溶液洗（200mL XI), 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓縮， 得到化合物 10A (5.2g, 92%, 浅黄色油状物）。 步骤 B: 化合物 5- -2- (4-氯 -5- (3-氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 10B)
化合物 10B
氮气氛围下，在 500mL圆底烧瓶中加入化合物 10A (4.7g, 14.05mmol, l.Oeq), NCS (2.0g, 14.98mmol, l.leq) 和 MeCN (lOOmL), 混合液在 80°C反应 4小时。 后处理： 减压浓縮， 加 DCM稀释（400mL)， 水洗（200mLXl)， 有机相用无水 Na2S04干燥， 柱层析（EtOAc: PE= 1:5)， 得到化合物 10B (3.0g, 58%, 浅黄色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.55 (d, / = 2.1Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.40-7.20 (m， 3H), 7.05 (m， 1H), 6.62 (d, J = 8.4Hz, 1H)。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (3-氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （化合 物 10)
化合物 10
氮气氛围下，在 50mL三口瓶中加入化合物 10B (2.8g, 7.59mmol, l.Oeq), MeS02Na (1.16g: 11.37mmol, 1.5eq), Cul (0.78g， 4.10mmol， 0.51eq)， 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠（L-proline sodium)
(0.55g， 5.29mmol, 0.70eq) 禾 B DMSO (30mL)， 反应混合物在 100°C搅拌过夜。 后处理： 加 水 （200mL) 淬灭反应， 用 EtOAc (200mLX4) 萃取， 有机相用饱和 NaCl溶液洗 GOOmL X2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 柱层析 （EtOAc: PE=1:2)， 粗产品重结晶
(二氯甲烷： 正己烷 =1:5)， 得到化合物 10 (1.5g， 54%, 类白色固体）。 1H-NMR (CDC13， 400MHz): δ 9.06 (d,/=2.4Hz, 1H)， 8.30 (s, 1H), 8.14 (dd， /= 8.4Hz， 2.4, 1H), 7.97-7.36 (m， 3H), 7.15 (d,/=7.6Hz, 1H)， 6.88 (d， / = 8.4Hz， 1H)， 3.13(s， 3H)。 LC-MS (ES, m/z): [M+H] + = 368， 纯度 （LC-MS) 〉97%。 实施例 12化合物 2- (4-氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （合成路线 1 ) (化合物 11)
步骤 A: 化合物 5-溴 -2- (5- (4-氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 11A)
中间体 W11 化合物 11A 氮气保护下， 在 250mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （10.0g， 57.80mmol, l.Oeq), 4- 氯苯甲醛（8.14g， 57.91mmol, l.Oeq)和 EtOH (lOOmL),搅拌均匀，滴加甲酸（200g， 4.35mmol, 0.07eq)， 室温搅拌过夜。 析出固体， 过滤， 收集滤饼， 得到中间体 Wll (12.0g, 70%, 白色 固体）。 在 250mL 三口瓶中加入中间体 Wll ( 12.0g, 40.60mmol， l.Oeq), TosMIC (11.9g, 60.95mmol， 1.5eq)， K2C03 (11.3g, 81.88mmol, 2.02eq)和 MeOH (120mL)， 混合液加热至回 流搅拌 4小时。后处理： 加水， 析出固体， 过滤， 收集滤饼滤液浓縮， 得到化合物 llA (10.0g， 74%, 棕色固体）。
步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (4-氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备 （化合物 11B)
化合物 11B
氮气氛围下，在 250mL三口瓶中加入化合物 11A (5.0g, 14.94mmol, l.Oeq), NCS (2.0g, 14.98mmol, l.leq)和 MeCN (50mL)， 混合液加热至回流并反应 4小时。 后处理： 减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 = 1:2)， 得到化合物 11B (3.5g, 63%, 白色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (4-氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （化合物 11)
中间体 W12
氮气氛围下， 在 250mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -5溴吡啶 （10.0g， 57.80mmol, l.Oeq), 2- 氯苯甲醛（8.14g， 57.91mmol, l.Oeq)和 EtOH (lOOmL),搅拌均匀，滴加甲酸（200g， 4.35mmol, 0.07eq)， 25°C搅拌过夜。析出固体， 过滤， 收集滤饼， 干燥， 得到中间体 W12 (7.5g， 44%， 白 色固体）。 在 250mL 三口瓶中加入中间体 W12 ( 7.5g, 25.38mmol, l.Oeq), TosMIC ( 7.46g, 38.21mmol, 1.5eq), K2C03 (7.04g, 51.01mmol, 2.00eq)和 MeOH (lOOmL), 混合液加热至回 流并反应过夜。 后处理： 减压浓縮， 柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)得到化合物 12A (4.5g， 53%, 黄色固体）。
步骤 B: 化合物 5-溴 -2- (4-氯 -5- (2-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) 吡啶的制备 （化合物 12B)
化合物 12B
氮气氛围下，在 250mL三口瓶中加入化合物 12A (4.5g， 13.45mmol, l.Oeq), NCS (1.78g, 13.33mmol, l.Oeq)和 MeCN ( lOOmL), 混合液加热至回流并反应 4小时。后处理： 减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化合物 12B (4.0g，81%， 浅棕色固体）。 步骤 C: 化合物 2- (4-氯 -5- (2-氯苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备 （化合 物 12)
化合物 12
氮气氛围下， 在一个干燥的 50mL三口瓶中加入化合物 12B (3.5g, 9.48mmol, l.Oeq), MeS02Na (1.5g， 14.71mmol， 1.5eq)， Cul (0.181g， 0.95mmol， O.lOeq), 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠
(L-proline sodium) (0.258g, 2.48mmol, 0.26eq)和 DMSO (lOOmL), 反应混合物在 100°C搅 拌过夜。后处理： 力 BEtOAc (500mL)稀释， 依次用水洗（200mLX3)， 饱和 NaCl洗（200mL XI), 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1:1)， 得到化 合物 12 (2.5 g， 72%, 白色固体）。 1H-NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.98 (d,/ = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s， 1H), 8.09 (dd， /= 8.7,2.4Hz, 1H), 7.50-7.40 (m， 4H)， 6.84 (d,/= 8.4Hz， 1H), 3.12 (s, 3H)。 LC-MS (ES, mz): [M+H] + = 368, 纯度 （LC-MS) 〉99%。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化对于精通此领域的技 术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims
1. 式 （I) 所示的化合物的制备工艺，
(I)
其巾：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 Ci_8 Ci_8 R2OC0-8 R2SC0-8 #ΐ¾
取代基 R2代表氢原子、 d— 8烷基、 芳基烷基 Co— 8， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性地取代， 这些基团可以是 d—8烷基、 卤素、 d— 8卤代烷基、 氰基、 硝基；
其中， 式 （I) 所代表的化合物的制备工艺可以按照如下步骤进行：
步骤 A: 将式 （VI) 所代表的 2-氨基 -5-溴吡啶与式 （VII) 所代表的醛衍生物在适合的 溶剂中反应得到式 （IV) 所代表的亚胺 
(VI)
RLCHO
(VII)
(IV)
其中式 （IV) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 B: 将式 （IV)与式 （V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反 应得到式 （III) 所代表的咪唑衍生物， 其中式 （V) 中的 L代表一个离去基团，
L-CH2-NC
(V) 
(III)
其中式 （III) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 C: 将式 （III) 与氯化试剂在适合的溶剂中反应转化成化合物式 （11)<
(II)
其中式 （II) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 D: 将式 （II) 与 MeS02Na在适合的溶剂中反应得到式 （I) 所代表的化合物； 或者， 式 （I) 所代表的化合物也可按照另一制备工艺进行， 包括以下步骤：
步骤 1 : 将式 （VI) 所代表的 2-氨基 -5-溴吡啶与式 （VII) 所代表的醛衍生物在适合的 溶剂中反应得到式 （IV) 所代表的亚胺
(IV)
其中式 （IV) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 2: 将式 （IV) 与式 （V) 所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下在适合的溶剂中反 应得到式 （III) 所代表的咪唑衍生物， 其中式 （V) 中的 L代表一个离去基团，
L-CH2-NC
(V) 
(III)
其中式 （III) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 :3: 将式 （III) 与 MeS02Na在适合的溶剂中反应得到化合物式 （VIII),
(VIII)
其中式 （VIII) 中 R1的定义和式 （I) 代表的化合物中的 R1的定义相同。
步骤 4: 将式 （VIII) 与氯化试剂在适合的溶剂中反应得到式 （I) 所代表的化合物。
2. 如权利要求 1所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其特征在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 Ci— 8院基、 Ci— 8院氧基、 R2OC0— 8院基；
取代基 R2代表氢原子、 Ci— 8烷基、 d— 8卤代烷基。
3. 如权利要求 2所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺 其特征在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基， 其中取代基团可以是卤素、 C 8烷 基、 d— 8院氧基、 R2OC0— 8院基 o
4. 如权利要求 3所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺 其特征在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基， 其中取代基团可以是卤素、 d— 8烷 基、 d— 8烷氧基、 d— 8卤代烷氧基。
5. 如权利要求 4所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺 其特征在于：
取代基 R1代表被一个或多个基团独立地取代的苯基， 其中取代基团可以是卤素、 Ci— 3烷 基、 — 3烷氧基、 — 3卤代烷氧基。
6. 如权利要求 5所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其中所述的化合物选自
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2,4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶， 2- (4- .氯-5- (3,4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氯 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (2-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-三氟甲氧基) 苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (2-氯 -4-甲氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡
2- (4- .氯-5- (4-丙氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3,5-二乙氧基苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-硝基苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4- (甲硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4- (乙硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-乙氧吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3,4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (2-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶。
7. 如权利要求 6所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其中所述的化合物选 自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3,4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶， 2- (4- .氯-5- (3-氯 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3-氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3,4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (2-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
5- (4- .氯-5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -2- (甲磺酰基） 吡啶。
8. 如权利要求 7所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其中所述的化合物选 自：
2- (4- .氯- -5-苯基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (4-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (3,4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (3-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (2-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (4-三氟甲氧基） 苯基） 咪唑小基） -5- (甲磺酰基）
2- (4- .氯- -5- (3-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (3,4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (4-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (2-氯苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯- -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲磺酰基) 吡啶。
9. 如权利要求 1~8中任一所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其中：
步骤 A或步骤 1中第一步所述的溶剂为甲苯或苯、乙醇，可加入酸性催化剂， 反应温度在 0-100°C或回流状态下；
步骤 B 或步骤 2 中第二步所述的溶剂为甲醇 （MeOH) 和乙二醇二甲醚 (DME), 其中式 （V) 所代表的化合物为对甲基苯磺酰甲基异腈 (TosMIC), 反 应在碱性条件下进行， 反应温度在回流状态下； 步骤 C或步骤 4中所述的溶剂为乙二醇二甲醚 （DME) 或乙腈 （MeCN), 所述的氯化试剂为 N-氯代丁二酰亚胺 (NCS)， 反应温度在回流状态下；
步骤 D或步骤 3中所述的溶剂为二甲基亚砜 (DMSO)或二甲基甲酰胺 (DMF)， 可加入催化剂碘化铜（Cul)和 2-吡咯烷酮 -5-羧酸钠（L-prolinesodium), 反应温 度为 60°C~180°C o
10. 如权利要求 9所述的式 （I) 所示的化合物的制备工艺， 其中：
步骤 A或步骤 1中的酸性催化剂为甲酸、 乙酸或对甲基苯磺酸；
步骤 B或步骤 2中所述的反应在碱性条件下进行， 其中的碱为碳酸钾； 步骤 C或步骤 4中所述的溶剂为乙腈， 所述的氯化试剂为 N-氯代丁二酰亚 胺；
步骤 D或步骤 3中所述的溶剂为 DMSO, 反应温度为 60°C~120°C。
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