JP4150081B2 - ２―イミダゾリン―５―オンの調製用中間体 - Google Patents

Description

本発明は、抗真菌薬としての用途を有する２−イミダゾリン−５−オン類（以下、単に２−イミダゾリン−５−オンとする）の調製用中間体として用いうる新規な化合物に関する。本発明はまた、これらの新規化合物の調製方法、並びにこれらの新規中間体からのこれらの２−イミダゾリン−５−オンの製造に役立つ方法にも関する。
特に欧州特許出願第ＥＰ ５５１０４８号、第ＥＰ ５９９７４９号、第ＥＰ ６２９６１６号、及び国際出願第ＷＯ ９３／２４４６７号によって、抗真菌薬としての用途を有する２−イミダゾリン−５−オンが知られている。
本発明の目的は、これらの２−イミダゾリン−５−オンの調製を可能にする新規中間体を提案することである。
本発明のもう１つの目的は、安全性が高められた２−イミダゾリン−５−オン抗真菌薬を入手する新規方法を提案することである。
従って本発明は、まず第一に、下記一般式（Ｉ）の２−チオ−チアゾリジン−５−オン（誘導体）を目的とする：

（ここにおいて、
−Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はフェニル基であり、
−Ｒ²は、場合によっては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ基から選ばれた１〜３個の基によって置換された、フェニル又はピリジルから選ばれたアリール基である）；
但し“テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）”第１６巻、（１９７７年）、１３５１〜１３５４頁に記載されている、４−エチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンは除く。
本発明はまた、塩転化形態、並びに式（Ｉ）の化合物の立体異性体をも対象とする。本発明は特に、不斉炭素の存在から生じる光学異性体を対象とする。特に、基Ｒ¹及びＲ²が異なる時に、Ｒ¹及びＲ²を有する不斉炭素の存在から生じる光学異性体である。これらの光学異性体は、光学的に純粋な化合物であるか、又は鏡像異性体に非常に富む化合物である。以下の記載において、ある一定の鏡像異性体に非常に富む光学的に活性な化合物とは、この鏡像異性体を少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％含む化合物のことを言う。これらの化合物はすべて、既に規定されている式（Ｉ）に含まれるものと考えられる。
式（Ｉ）の化合物のうち、次のような化合物が好ましい：
−Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わし、
−Ｒ²は、場合によっては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、メチル又はメトキシ基によって置換されたフェニルを表わす。
さらにより詳しくは、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ²がフェニルであり、Ｒ¹がメチルである化合物が好ましい。
本発明の非常に有利な変形例によれば、式（Ｉ）：
（ここにおいて
−Ｒ¹がメチルであり、
−Ｒ²がフェニルである）
の化合物は、Ｒ¹及びＲ²を有する不斉炭素に関して鏡像異性体である。
本明細書において、一般式（Ｉ）において既に定義されており、かつ以下の化学式に現れているすべての基は、ほかに明示されない限りは同じ意味を有する。本明細書に記載されているアルキル基は、直鎖状であって枝分れであってもよい。
以下、式（Ｉ）の化合物の調製方法を記載する。この調製方法は、Ｒ¹及びＲ²を有する炭素に関してラセミ体である化合物の場合において示されている。しかしながら当業者なら、Ｒ¹及びＲ²を有する炭素に関して鏡像異性体である式（Ｉ）の化合物を得たい場合に、これらの同じ反応を用いることができよう。実際に下記反応は、この同じ炭素の絶対配置の変更を伴なわないという意味で。完全に立体選択性である。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と硫化炭素とを、１つの溶媒又は溶媒混合物中において、場合によっては塩基の存在下、温度０℃〜＋５０℃において、下記図式に従って反応させることによって得ることができる：

（ここにおいてＲ³は、アミノ基、ヒドロキシ基、又は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れアルコキシ基、又は場合によってはハロゲン原子によって置換されたベンジルオキシ基である）。
場合によって用いられる塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、あるいは有機塩基、例えば第一、第二、又は第三アミンであってもよい。この塩基は、塩基／化合物ＩＩの比（モル数表示）が０．０５〜１．２、好ましくは０．１〜１で用いることができる。
この図式において、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基が用いられる場合、中間体として塩形態で単離することができる。
溶媒としては、水、エーテル、環状エーテル、アルキルエステル、双極性溶媒、例えばアセトニトリル、炭素原子数１〜４のアルコール、芳香族溶媒、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、硫化炭素を用いることができる。溶媒混合物としては、１つ又は複数のアルコールと前記溶媒のうちの１つ又は複数との混合物を用いてもよい。
Ｒ³がヒドロキシ基である場合、溶媒として水を用いるのが好ましい。
Ｒ³がヒドロキシ基とは異なるものである場合、溶媒としてアルコール／水混合物を用いるのが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物が単離される場合、この化合物は、用いられる溶媒の還流下で２５℃以上の温度に加熱することによって、直接、化合物（Ｉ）に転換することができる。中間体化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｉ）への転換はまた、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸であるか、あるいは例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸である強酸での処理によって実施することもできる。
塩基の不存在下、あるいは温度２０〜４０℃においてこの方法を実施するのが好ましい。この場合、式（ＩＩＩ）の化合物は単離されない。
（ＩＩ）から出発して化合物（Ｉ）を調製することができるような手順のその他の方法は、Ａ．Ｃ．ＤＡＶＩＳ及びＡ．Ｊ．ＬＥＶＹによって、“Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”２４１９〜２５頁（１９５１年）に、あるいはＫ．ＨＯＦＭＡＮＮらによって“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”第７４巻、４７０〜４７６頁（１９５２年）に記載されている。
式（ＩＩ）のα−アミノ−エステル（ここにおいてＲ³はアルコキシ基である）は、Ｍ．Ｂｒｅｎｎｅｒ及びＷ．Ｈｕｂｅｒによって“Ｈｅｌｖ Ｃｈ．Ａｃｔａ．”（１９５３年）第３６巻、１１０９〜１１１５頁に記載されている方法に類似した方法によって、対応するα−アミノ酸のエステル化によって得ることができる。
式（ＩＩ）のα−アミノアミド（ここにおいてＲ³はアミノ基である）は、Ｊ．Ａ．Ｇａｒｂａｒｉｎｏによって“ＡＮＮ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌ．”第５９巻、８４１〜８４９頁（１９６９年）に記載されているように、アミノエステルからアンモニアの作用によって得ることができる。
α−アミノ酸は、それ自体知られた反応及び方法によって調製される。
式（ＩＩ）の化合物がアミノ−エステル鏡像異性体である時、これは特に次のことによって得ることができる：
−Ｒ．Ｓ．ＡＴＫＩＮＳＯＮらによって“テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）”１９９２年、第４８巻、７７１３〜３０頁に記載されているように、プロキラル化合物のジアステレオ選択性アミノ化、ついでキラルな結合の脱保護、あるいはまた、
−Ｙ．ＳＵＧＩ及びＳ．ＭＩＴＳＵＩによって“Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ”１９６９年、第４２巻、２９８４〜８９頁に記載されているように、キラル化合物での対応ラセミ体の分割、あるいはまた、
−Ｄ．Ｊ．ＣＲＡＭらによって“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”１９６１年、第８３巻、２１８３〜８９頁に記載されているように、キラルアミノ酸のエステル化。
式（ＩＩ）の化合物がアミノ−アミド鏡像異性体である時、これはキラルアミノ−エステルから出発して、あるいはＨ．ＤＡＨＮらによって“Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．”第５３巻、１３７０〜１３７８頁（１９７０年）に開示されているような対応ラセミ体の分割によって得ることができる。
式（Ｉ）の２−チオ−チアゾリジン−５−オンは、式（ＩＶ）の２−イミダゾリン−５−オン抗真菌薬：

（ここにおいて
−Ｍは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
−Ｒ³⁰は、炭素原子数１〜６の直鎖状又は枝分れアルキル基、又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れハロアルキル基を表わし；
−Ｒ⁴は、水素原子又はアシル基を表わし；
−Ｒ⁵は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、又はメチレンジオキシフェニルから選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、これらの基の各々は、場合によっては、次に定義されるＲ⁵¹の意味するものから選ばれる、同一又は異なる１〜７個、好ましくは１〜３個の基によって置換されており；
−Ｒ⁵¹は、
−ハロゲン原子を表わすか、又は、
−炭素原子数１〜６の直鎖状又は枝分れアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、又はアルキルスルホニル基を表わすか、又は
−炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基を表わすか、又は
−ニトロ基又はシアノ基を表わすか、又は
−場合によっては炭素原子数１〜６のアルキル基又はアシル基、又は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基によって一又は二置換されたアミノ基を表わす）；
並びにこれらの化合物の農業において許容しうる塩転化形態、及びこれらの立体異性体、特にＲ¹及びＲ²が異なる時に、基Ｒ¹及びＲ²を有する不斉炭素の存在から生じる光学異性体の調製に役立つ。
以下、ラセミ系にも鏡像異性体系にも使用しうる方法に従って、本発明の対象である式（Ｉ）の２−チオ−チアゾリジン−５−オンからの、式（ＩＶ）の抗真菌薬化合物の調製について記載する。
溶媒中において、温度＋２０℃〜＋１００℃、好ましくは４０〜８０℃において、下記図式に従って、式（Ｉ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させる：

溶媒としては、エーテル例えばジオキサン、双極性非プロトン性溶媒、特にＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル、１〜４個の炭素原子を有するアルコール、より詳しくはメタノール、芳香族溶媒、より正確にはピリジン又はモノクロロベンゼンを用いることができる。
第三アミン、例えばトリエチルアミン又はトリブチルアミン、又はこのアミンの有機塩、例えば酢酸トリブチルアミンから選ばれる触媒を用いて、この反応を実施するのが好ましい。この触媒は、触媒／化合物（Ｉ）の割合（モル数表示）０．０５〜１、好ましくは０．１〜０．５で存在する。この場合、高められた純度が得られる。
式（ＶＩ）のチオヒダントインは、特許出願第ＥＰ ５５１０４８号、第ＥＰ ５９９７４９号、又は第ＥＰ ６２９６１６号のうちの１つに記載された方法に従って、式（ＩＶ）の２−イミダゾリン−５−オンに転換される。
次の実施例は、本発明の対象である化合物及び調製方法を純粋に例証するものとして示されている。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。示されている誘導体の構造は、次のスペクトル技術のうちの少なくとも１つによって明らかにされた：すなわち、プロトンのＮＭＲ分光分析、炭素１３のＮＭＲ分光分析、赤外線分光分析、及び質量分析、並びに旋光能測定の通常の方法である。
実施例１：アミノ−アミドからの（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンの調製
機械的攪拌機を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、（２−Ｓ）２−アミノ−２−フェニルプロピオンアミド３．２６ｇ（２０ミリモル）、硫化炭素６ｍｌ（１００ミリモル）、及びアセトニトリル４ｍｌを導入する。不均質媒質を、２０時間、攪拌下２０℃に維持する。過剰硫化炭素及びアセトニトリルの真空蒸留後、精製及び濾過後に、１０４℃で融解する白色固体形態の（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オン３．７０ｇが得られる。これは８３％の収率に相当する。
実施例２：アミノ−エステルからの（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンの調製
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌの試験管に、（２−Ｓ）２−アミノ−２−フェニル−プロピオン酸メチル２ｇ（１１．１ミリモル）、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、トリエチルアミン１．８２ｍｌ（１３ミリモル）、及び硫化炭素０．７８ｍｌ（１３ミリモル）を導入する。密閉後、試験管を４５℃に維持し、均質媒質を４時間、攪拌下この温度に維持する。
冷却及び精製後、白色粉末形態の（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オン２ｇが得られる。すなわち８０％の収率である。
実施例３：（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−１−フェニルアミノ−２−チオヒダントインの調製
磁気攪拌機を備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オン８９３ｍｇ（４ミリモル）、アセトニトリル８ｍｌ、及びトリブチルアミン１００μｌ（０．４ミリモル）を導入する。混合物を７０℃で加熱し、ついでアセトニトリル４．５ｍｌ中のフェニルヒドラジン５２０ｍｇ（４．８ミリモル）溶液を２時間流す。反応媒質を８０℃で６時間加熱する。冷却後、アセトニトリルを減圧蒸留によって除去する。精製後、１６７℃で融解する白色固体の形態の（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−１−フェニルアミノ−２−チオヒダントイン９７５ｇが得られる。ＨＰＬＣによって測定されたこれの純度は１００％である。すなわち収率８２％である。
実施例４：（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルプロピオン酸からの（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンの調製
磁気攪拌機を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルプロピオン酸（固体ＮａＣｌ中アミノ酸１５重量％混合物の形態のもの）１１ｇ（１０^-2モル）、Ｎ−メチルピロリドン１０ｍｌ、ペレット状ＮａＯＨ ０．８ｇ（２×１０^-2モル）、ついで二硫化炭素１．８ｍｌ（３×１０^-2モル）を順次導入する。密閉後、反応媒質を６０℃で５時間、激しく攪拌しながら加熱する。
冷却後、５０ｍｌの水、ついで５．４ｍｌの濃縮Ｈ₂ＳＯ₄を反応媒質に添加する。有機相の抽出を行ない、この相を洗浄し、乾燥し、ついで濃縮する。（４−Ｓ）４−メチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンが８４％の収率で得られる。

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）の２−チオ−チアゾリジン−５−オン化合物：
   

   

   （ここにおいて、
   −Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はフェニル基であり、
   −Ｒ²は、場合によっては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ基から選ばれた１〜３個の基によって置換された、フェニル又はピリジルである）；
   その塩、対応する立体異性体、又は、Ｒ¹及びＲ²が異なる時に、Ｒ¹及びＲ²を有する不斉炭素の存在から生じる光学異性体；
   但し、４−エチル−４−フェニル−２−チオ−チアゾリジン−５−オンを除く。
2. −Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わし、
   −Ｒ²が、場合によってはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、メチル又はメトキシ基によって置換されたフェニルを表わす、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ²がフェニルであり、Ｒ¹がメチルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ¹及びＲ²を有する不斉炭素に関して鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１〜３のうちの一項に記載の化合物。
5. 下記式ＩＩの化合物と硫化炭素とを、１つの溶媒又は溶媒混合物中において、場合によっては塩基の存在下、温度０℃〜＋５０℃において、次の式：
   

   

   （ここにおいてＲ³は、アミノ基、ヒドロキシ基、又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れアルコキシ基、又は場合によってはハロゲン原子によって置換されたベンジルオキシ基である）
   に従って反応させることを特徴とする、請求項１〜４のうちの一項に記載されている式（Ｉ）の化合物の調製方法。
6. 塩基の不存在下、又は温度２０〜４０℃で実施されることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
7. 請求項１〜４のうちの１つに記載されている式（Ｉ）の化合物の転換方法において、この化合物と式（Ｖ）の化合物とを、溶媒中において、温度＋２０℃〜＋１００℃で、次の式：
   

   

   （ここにおいて、
   −Ｒ⁴は、水素原子又はアシル基を表わし；
   −Ｒ⁵は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、又はメチレンジオキシフェニルから選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、これらの基の各々は、場合によっては、Ｒ⁵¹の意味するものから選ばれる、同一又は異なる、１〜７個の基によって置換されており；
   −Ｒ⁵¹は、
   −ハロゲン原子を表わすか、又は、
   −炭素原子数１〜６の直鎖状又は枝分れしたアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、又はアルキルスルホニル基を表わすか、又は
   −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基を表わすか、又は
   −ニトロ基又はシアノ基を表わすか、又は
   −場合によっては炭素原子数１〜６のアルキル又はアシル基、又は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基によって一又は二置換されたアミノ基を表わす）
   に従って反応させることを特徴とする転換方法。
8. 第三アミン又はこのアミンの有機塩から選ばれる触媒の存在下に実施され、前記触媒が、触媒／化合物（Ｉ）の割合０．０５〜１において存在することを特徴とする、請求項７に記載の転換方法。