BG107145A - Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини - Google Patents

Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини Download PDF

Info

Publication number
BG107145A
BG107145A BG107145A BG10714502A BG107145A BG 107145 A BG107145 A BG 107145A BG 107145 A BG107145 A BG 107145A BG 10714502 A BG10714502 A BG 10714502A BG 107145 A BG107145 A BG 107145A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
minutes
hydroxylamine
solution
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG107145A
Other languages
English (en)
Inventor
David Hill
Chi - Nung HSIAO
Ravi Kurukulasuriya
Steven WITTENBERGER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG107145A publication Critical patent/BG107145A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за селективно N-формилиране на N-хидроксиламини.

Description

МЕТОД ЗА СЕЛЕКТИВНО N-ФОРМИЛИРАНЕ НА п-ХИДРОКСИЛАМИНИ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до метод за селективно N-формилиране на N-хидроксиламини.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Има няколко публикувани методи за N-формилиране на Nхидроксиламини, но много от тези начини доказаха, че са проблематични. Диспропорционирането на хидроксиламина до оксими и формилиране на първични амини е банално, тъй като е формиране на О-формилиране и Ν,Ο-бис-формилирани странични продукти. Методи, които доказаха, че свеждат до минимум формирането на странични продукти често изискват удължено реакционно време, и повишени температури, които не са практични за получавания в големи мащаби. Така че, съществува постоянна необходимост от ефикасен метод за селективно формилиране на азота в даден N-хидроксиламин.
Настоящето изобретение описва синтезиране в голям мащаб на N-хидроксиформамиди от N-хидроксиламини и 2,2,22263/02 - ГП
- Jt
МЕТОД ЗА СЕЛЕКТИВНО N-ФОРМИЛИРАНЕ НА w п-ХИДРОКСИЛАМИНИ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до метод за селективно N-формилиране на N-хидроксиламини.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Има няколко публикувани методи за N-формилиране на Nхидроксиламини, но много от тези начини доказаха, че са проблематични. Диспропорционирането на хидроксиламина до оксиw ми и формилиране на първични амини е банално, тъй като е формиране на О-формилиране и Ν,Ο-бис-формилирани странични продукти. Методи, които доказаха, че свеждат до минимум формирането на странични продукти често изискват удължено реакционно време, и повишени температури, които не са практични за получавания в големи мащаби. Така че, съществува постоянна необходимост от ефикасен метод за селективно формилиране на азота в даден N-хидроксиламин.
Настоящето изобретение описва синтезиране в голям мащаб на N-хидроксиформамиди от N-хидроксиламини и 2,2,2трифлуоретилформиат. Докато формилирането на енолати с 2,2,2-трифлуоретилформиат е описано (Zayia, G. Н. Organic Lett. 1999, 1, 989-991), формилирането на N-хидроксиламини с този реактив преди това не е описано.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Методът съгласно настоящето изобретение осигурява селективно N-формилиране на N-хидроксиламини, за да се осигурят N-хидроксиформамиди, като свежда до минимум формирането на странични продукти.
w Съгласно един вариант за изпълнение на настоящето изобретение, осигурява се метод за конвертирането на N-хидроксиламин до N-хидроксиформамид, който се състои във взаимодействие на N-хидроксиламин с 2,2,2-трифлуоретилформиат в оптимално буфериран разтворител.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите термини имат значенията, определени като:
Терминът “алкил”, така, както се използува тук, представлява едновалентна група, производна на наситен въглеводород с права, или разклонена верига, чрез отнемане на единичен водороден атом.
Терминът “Ci - С4 алкилова група”, така, както се използува тук, представлява наситен въглеводороден радикал с права, или разклонена верига, имащ от един до четири въглеродни атоми. Алкиловите групи съгласно това изобретение включват метилилов, етилов, пропилов, трет-бутилов, и други подобни.
Терминът “арил”, така, както се използува тук, представлява фенил, нафтил, дихидронафтил, тетрахидронафтил, инданил, и инденил. Арилови групи, имащи ненаситен, или частично наситен пръстен, кондензиран към ароматен пръстен, могат да се присъединят или посредством наситената, или посредством ненаситената част на групата.
Терминът “арилалкил”, така, както се използува тук, представлява арилова група, присъединенна към основната група посредством алкилова група.
Терминът “буфериран разтворител, така, както се използува тук, представлява разтворител, съдържащ средство, което е способно в разтвор да неутрализира киселини и основи, и поради това да поддържа pH на, или близо до оригиналното pH на разтвора, по време на реакцията. Представителни буфериращи средства карбонатни соли, са такива като натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, и други подобни; бикарбонатни соли, такива като натриев бикарбонат, калиев бикарбонат, и други подобни; фосфатни соли, такива като калиев фосфат, калиев хидрогенфосфат, натриев дихидрогенфосфат, и други подобни; терциерни амини, такива като триетиламин, диизопропилетиламин, и други подобни; по избор заместени пиридини, такива като 2,6-лутидин, пиридин, колидин, и други подобни; имидазол; и карбоксилатни соли, такива като натриев формиат, калиев карбонат, и други подобни.
Терминът “(циклоалкил)алкил”, така, както се използува тук, представлява циклоалкилна група, присъединена към основната молекулна част посредством алкиленова група.
Терминът “-С2 - С8 диалкилов етер”, така, както се използува тук, представлява -R1-O-R2, където R1 и R2, независимо са Ci - С4 алкилова група, или, R1 и R2, заедно с кислородния атом, към който те са прикрепени, образуват тетрахидрофуранилов, или тетрахидропирнилов пръстен.
··
Терминът “електрон - извличаща група”, така, както се използува тук, представлява група, която привлича електрони към нея самата, повече отколкото водороден атом, заемащ същата позиция в молекулата. Примерите за електрон - извличащи групи включват алканоилна, арилсулфонилна, алкилсулфонилна, и други подобни.
Терминът “хетероарил”, така, както се използува тук, представлява циклична ароматна група, имаща пет, или шест пръстенови атоми, където най-малко един пръстенов атом се избира от групата, съдържаща кислород, сяра, и азот, а останалите пръстенови атоми са въглеродни. Хетероарилните атоми съгласно това изобретение включват тези, производни на фуран, имидазол, изохинолин, изотиазол, изоксазол, оксадизол, 1,2,3-оксадиазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиролин, хинолин, тиазол, 1,3,4-тиадиазол, тиен, тиазол, и тетразол.
Терминът “хетероарилалкил”, така, както се използува тук, представлява хетероарилна група, присъединена към основната молекулна част посредством алкилова група.
Терминът “N-хидроксиламин”, така, както се използува тук, представлява NHR3(OR4), където R3 е всяка група, която специалистът в областта на техниката ще определи, че е стабилна в реакционните условия; a R4 се избира от групата, състояща се от водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, (циклоалкил) алкил, хетероарил, и хетероарилалкил.
Терминът “N-хидроксиформамид”, така, както се използува тук, представлява NR3 (CHO)(OR4), където R3 и R4 са както са дефинирани преди това.
Терминът “заместен пиридин”, така, както се използува тук, представлява пиридин, по избор заместен с една, две, или
• · три петилови групи. Примерите за заместени пиридини включват 2-пиколин; 3-пиколин; 4-пиколин; 2,6-лутидин; 2,5-лутидин; 2,4-лутидин; 2,4,6-колидин; 2,3,5-колидин; и други подобни.
Методи на синтезиране
Съединенията и методите съгласно това изобретение се разбират по-добре заедно със следващата схема на синтезиране, която илюстрира метода, чрез който се получават съединенията съгласно настоящето изобретение.
Схема 1
(1)
Както е показано на схема 1, съединенията с формула (1) могат да се конвертират в съединения с формула (3), като им се действува с 2,2,2-трифлуоретил формиат (2), който може да се получи съгласно методиката, описана в J. Chem. Soc. В 1971, 826 - 831. Примерите за разтворители, използувани в тези реакции включват тетрахидрофуран, метил трет-бутилов етер, диетилов етер, етил ацетат, изопропил ацетат, 2,2,2-трифлуоретанол, мравчена киселина, толуен, и техни смеси. Реакционната температура е приблизително 35°С до приблизително 75°С, и зависи от избрания разтворител. Времетраенето на реакциите характерно е приблизително 4 до приблизително 18 часа. Когато съединенията с формула (1), или съединенията с
формула (3) са киселинно-чувствителни, ^реакцията за пред почитане се буферира. Представителните буфериращи сред ства включват карбонатни соли, бикарбонатни соли, фосфатни соли, терциерни амини, по избор заместени пиридини, имидазол, и карбоксилатни соли. За предпочитане, буферът е или имидазол, или карбоксилатни сол.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1 (18)-2-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)(((4’-(трифлуорметокси)(1 ,Γ-биφeнил)-4-ил)oκcи)мeτил)eτил-(N-xидpoκcи)φopмaмид
Разтвор на 3-((28)-2-(!Ч-хидроксиламино)-3-)-((4’-(трифлуорметокси)(1, Г-бифенил)-4-ил)окси)пропил-5,5-диметил2,4-имидазолидиндион, сол на пара толуен сулфонова киселина (1,95 kg, получена съгласно методиката, описана в общо признатия WO 99/06361) в 15 % (w/w) калиев карбонат (4,29 kg), тетрахидрофуран (5,07 kg), и метил трет-бутилов етер (4,12 kg), се разбърква докато всички твърди продукти се разтворят, и се разделя на водна фракция и органична фракция. Органичната фракция се промива с 25 % (w/w) натриев хлорид (3,83 kg), действува му се с тетрахидрофуран (0,58 kg), и се концентрира, при което се получава 20 - 30 % (w/w) разтвор от свободната основа. На разтвора се действува с реактив 2,2,2-трифлуоретил формиат (5,27 kg от 71,9 % (w/w) разтвор (3,79 kg, 10 еквивалента), разбърква се при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа, охлажда се до под 30°С, действува му се с вода (5,33 kg) и метил трет-бутилов етер (7,62 kg), промива се с 15 % (w/w) калиев бикарбонат (порции от по 5,3 kg), докато pH на промивните течности стане
• «
£ 8, и се концентрира. Остатъка се разтваря в етил ацетат (7,133 kg), действува му се с хептан (10,71 kg), като през това време започва да се утаява твърд продукт, разбърква се в продължение на 18 часа, и се филтрува. Филтрувалния кек се изплаква с 1:2 (обем/обем) етил ацетат/хептан (5,63 kg), суши се в смукателна сушилня, след това се суши във вакуум (100 mm Hg) при 100°С, с продухване с азот, при което се получават 2,685 kg (91,8 %, > 99 % ее) от желания продукт. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (br s, 0,5H), 9,80 (br s, 0,5H), 8,41 (br S, 0,5H), 8,37 (br s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 7,95 (s, 0,5H),
7,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Пример 2
И-хидрокси((1 S)-1 -фенилетил)формамид
Пример 2A (18)-М-((4-метоксифенил)метилиден)-1 -фенилетанамин
Смес от р-анизалдехид (пара-метоксибензалдехид) (11,24 д, 82,5 mmol) и (S)-a метил бензил амин (10,0 д,
82,5 mmol) в толуен (100 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник с отнемане на вода с апаратура Dean-Stark. След охлаждане до обикновенна температура, сместа се концентрира, при което се получават 20,15 g (100 %) от желания продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1 Η), 7,75 - 7,68 (m, 2Η), 7,45 - 7,15 (m, 5Н), 4,50 (q, 1Н, J = 6,6 Hz),
3,82 (s, ЗН), 1,58 (d, ЗН, J = 6,6 Hz).
• · е
Пример 2В
N-((1 S)-1 -фенилетил)хидроксиламин
На разтвор от пример 2А при -78°С (7,15 д, 30,0 mmol) в тетрахидрофуран (75 mL) се действува с разтвор от 3-хлорпероксибензоена киселина (15 д, 60, mmol), загрята до 0°С, разбърква се в продължение на 2 часа, разрежда се с етил ацетат (100 mL), промива се последователно с 10 % (тегло/тегло) натриев тиосулфат, наситен разтвор на натриев бикарбонат, и солна луга, суши се (MgSO4), филтрува се, и се концентрира. Концентрата се разтваря в тетрахидрофуран (100 mL), действува му се с р-толуен сулфонова киселина монохидрат (8,15 д, 42,8 mmol), разбърква се в продължение на 2 часа, действува му се с разтвор на N-хидроксиламин хидрохлорид (8,7 д) във вода (15 mL), и се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с етил ацетат (100 mL), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, и солна луга, суши се (MgSO4), филтрува се, и се концентрира. Концентрата се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел, с 1:2 етил ацетат/хексан, при което се получават 3,3 g (86 % добив) от желания продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 -
7,20 (m, 5H), 4,09 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Пример 2C
И-хидрокси((1 S)-1 -фенилетил)формамид
Ha разтвор от пример 2B (1,5 g, 10,95 mmol) в тетрахидрофуран (15 mL, 10 обема) се действува с реактива 2,2,2трифлуоретил формиат (92 % wt, 7,6 g, 54,7 mmol, еквивалента). Получената смес се нагрява при 65°С в продължение на 18 часа, и се концентрира. Концентрата се дестилира във вакуум (170°С при 1,6 mm Hg), при което се получават 1,6 g (89 %) от желания продукт. 1Н NMR (300 MHz, • ·
CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 5H), 4,93 (q, 1H, J = 7 Hz),
1,82 (d, 3H, J = 7 Hz).
Пример 3 Бензил-(1М-хидрокси)формамид
Суспензия от N-бензил-М-хидроксиламин хидрохлорид (1,0 д, 6,26 mmol; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) в метил трет-бутилов етер (10 mL), се разбърква енергично в 10 % разтвор на калиев бикарбонат, и се разделя на водна фракция и органична фракция. На органичната фракция се w действува с реактив 2,2,2-трифлуоретил формиат (92 % (тегло/тегло), 4,35 д, 31,3 mmol, 5 еквив.), и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се промива последователно с вода, с 15 % калиев бикарбонат, и с 15 % солна луга, след това се концентрира, при което се получават 0,90 g (96 %) от желания продукт, под формата на смес от ротамери. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,28,
7,86 (2s, 1Н общо), 7,35 - 7,15 (m, 5Н общо), 7,10, 6,90 (2 br s, 1Н общо), 4,64, 4,56 (2s, 1Н общо).
Пример 4 (1 S)-1 -((48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етил(хидрокси)формамид
Пример 4А 1-(метилсулфонил)-4-(4’-(трифлуорметокси)фенокси)бензен
Разтвор от 1-флуоро-4-(метилсулфонил)бензен (2,2 kg), КОН (906,3 д), 4-(трифлуорметокси)фенол (2,364 kg), и DMSO (4,4 L), се нагрява до 90°С, и се разбърква, докато ВЕТХ покаже < 0,5 % остатъчен начален продукт (приблизително 10 часа).
• ·
• ·
ВЕТХ условия: Zorbax SB-C8 4,6 mm х 25 cm; подвижна фаза с градиент от 70 % вода с 0,1 % Н3РО4/ЗО % ацетонитрил до 10 % вода с 0,1 % Н3РО4/90 % ацетонитрил в продължение на 15 минути, при скорост на потока от 1,5 ml/минута, последвано от пет минути държане при 10/90; UV откриване при 220 пМ. Време на задържане: начален сулфон, 4,5 минути; желан продукт, 7,8 минути.
Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (8,8 кж), и се екстрахира с две порции толуен (24 L и 4,7 L). Комбинираните екстракти се промиват с 1 N разтвор на NaOH (11 kg) и вода (2x11 kg), филтрува се, концентрира се до обем от приблицително 6 L, действува му се с хептан (22 L) при разбаркване, разбърква се в продължение на 2 часа, и се охлажда до 0 - 5°С, като маточната луга се изследва количествено за желания продукт при < 5 mg/mL. Утай-ката се филтрува, промива се с хептан (6,6 L) и й се действува във вакуум (100 mm Hg с продухване с азот) при 40°С, при което се получават 2 кд (96,4 % тегловно мощ, 89,6 % добив) от желания продукт. След прекристализиране из метанол/вода (4:8 обем/обем) се получава пречистения продукт с 98 % въз-вратимост.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,9 (d, 2H), 7,3 (br d, 2H), 7,1 (d, 4H),
3,1 (S, 3H).
Пример 4B
-((4Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етанон
Разтвор от пример 4А (3,327 кд, 98,7 % мощ, 9,88 mol) в
THF (23 L, предварително сушен с ЗА молекулярни сита) в колба, оборудвана с бъркалка с външно загряване, с допълнителна фуния, температурна сонда, и входна тръба за азот, се охлажда до < -40°С, и му се действува с 1М LiHMDS в THF (15 L, 10,08 mmol), с такава скорост, че вътрешната температура да се запазва на < -40°С. На разтвора се действува с 2,28М n-бутиллитий в хексан (2,275 L, 5,187 mol), действува му се с 2,42М n-бутиллитий в хексан (2,143 L, 5,187 mol), с такава скорост, при която вътрешната температура да се запазва на < -40°С, и се разбърква в продължение на 2 часа. На разтвора се действува с разтвор на (К)-метил-О-изопропилиден грицерат (1,77 кд, 11,066 mol, 1,12 еквивалента) в THF (1,77 kg), с такава скорост, при която вътрешната температура да се запазва на < -40°С. Получената смес се разбърква докато посредством ВЕТХ се установи < 1 % изходен продукт (приблизително 1 час). ВЕТХ условия: Zorbax SB-C8 4,6 mm х 25 cm колона; подвижна фаза градиент от 70 % вода с 0,1 % Н3РО4/30 % ацетонитрил до 10 % вода с 0,1 % Н3РО4/90 % ацетонитрил в продължение на 15 минути, при скорост на потока от
1,5 ml/минута; последвано от 5 минути държане при 10/90; UV откриване при 210 пМ. Време на задържане: начален сулфон, 7,8 минути; желан продукт, 15,2 минути.
Сместа се загрява до -25 °C, и реакцията се регулира до pH 5,5 с 2N H2SO4 (pH в границите 4 - 6 е оптимално, за да се избегне разцепване на ацетонитрилната група и рацемизиране). Вътрешната температура на реакционната смес се оставя да достигне 0°С и 5°С, като се прибавя киселината, при което се получава бистър двуфазен разтвор, и даващ възможвост за акуратно измерване на pH посредством pH метър. На разтвора се действува с изопропил ацетат (33,27 L), разбърква се, и се оставя да се утаи. Органичната фаза се промива с вода (14,48 L), с 5 % разтвор на NaHCO3 (14,65 кд), и с 15 % разтвор на NaCI (14,50 кд), и се дестилира азеотропно с THF до < 10 % • · остатъчен изопропил ацетат, определен посредством газова хроматография. GC-FID условия: Stabiwax-DB колона (Restek Corp. cat#10823, lot#15531A, L = 30 cm, ID = 0,25 mm), нагрява се при 250°C, температурен градиент на пещта: 40°С в продължение на 0 до 4 минути, след това 10°С/минута до 100°С, след това се държи при 100°С 10 минути, допълнително време (postrun) 5 минути; 1 μΙ_ инжекционен обем. Идентифициране на пика: THF, 4,12 минути; изопропил ацетат, 4,34 минути.
Разтвора се филтрува и се концентрира до тегло приблизително 8 kg, при което се получава разтвор от желания продукт, който се използува без да се пречиства повече. Обаче, крайният продукт трябва да се пречисти чрез прекристализиране из изопропил ацетат, при което се получава бял кристален твърд продукт.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 - 7,85 (m, 2Н), 7,3 - 7,25 (m, 2Н), 7,20 - 7,05 (m, 4Н), 4,62 (d, 1 Η), 4,58 - 4,52 (dd, 1 Η),
4,30 (d, 1Η), 4,22-4,09 (m, 2Н), 1,46 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН).
Пример 4С
-((4Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етанол
На смес от NaBH4 (240 g) и етанол (9,8 L) при -5°С се действува с пример 4В (или изолиран, или под формата на разтвор в THF) (4,53 кд, 10,53 mol чрез количествено изследване) и се разбърква докато ВЕТХ покаже, че няма никакъв остатъчен изходен кетон. ВЕТХ условия: Zorbax SB-C8 4,6 mm х 25 cm; подвижна фаза е градиент от 70 % вода с 0,1 % Н3РО4/30 % ацетонитрил до 10 % вода с 0,1 % Н3РО4/90 % ацетонитрил в продължение на 15 минути, при скорост на потока от
1,5 ml/минута; последвано от пет минути държане при 10/90; UV откриване при 220 пМ. Време на задържане: изходен продукт, 15 минути; желани продукти (2 диастереомера), 7,8 минути и 7,9 минути.
Реакционната смес се погасява с 2N оцетна киселина с такава скорост, при която вътрешната температура е < 30°С, концентрира се във вакуум при < 40°С до обем от приблизително 9,8 L, и се разтваря в етил ацетат (49 L). Сместа се промива с вода (24,5 L), и с 15 % тегловни разтвор на NaCI (24,5 кд), концентрира се до обем приблизително 9,8 L, подлага се на азетропно дестилиране с етил ацетат (49 L), до краен обем приблизително 9,8 L, и се разтваря в етил ацетат (44 L), при което се получава разтвор на желания продукт, който се използува директно в следващия етап.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,9 (d, 2Η), 7,3 (br d, 2H), 7,1 (m, 4H),
4,1 - 3,9 (m, 4H), 3,55 (dd,1 Η), 3,4 - 3,1 (m, ЗН), 1,30, 1,43, 1,23 (s, s,s,s, общо 6H от 2 диастереомера).
Пример 4D (45)-2,2-диметил-4-((Е)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етенил)1,3-диоксолан
Разтвор от пример 4С в етил ацетат (5,00 кд, 10,53 mol теоретично) и триетиламин (4,32 кд) се охлажда до -5°С, действува му се с метансулфонил хлорид (1,94 кд) с такава скорост, при която вътрешната температура да се запазва на < 10°С, разбърква се при 0 - 5 °C в продължение на 1 час, и след това се загрява до стайна температура, докато ВЕТХ покаже не повече от 0,5 % изходен продукт, или междинно съединение мезилат (приблизително 4-8 часа). ВЕТХ условия: Zorbax SB-C8 4,6 mm х 25 cm; подвижна фаза е градиент от 70 % вода с 0,1 % Н3РО4/30 % ацетонитрил до 10 % вода с 0,1 % Н3РО4/90 % ацетонитрил в продължение на 15 минути, • · при скорост на потока от 1,5 mL/минута; последвано от пет минути държане при 10/90; UV откриване при 220 пМ. Време на задържане: изходен продукт, 7,8 минути и 7,9 минути; междинно съединение мезилат, 15,5 минути; продукт, транс винил сулфон, 16,0 минути; цис винил сулфон, 17,1 минути. Характерно, съотношението транс/цис е 10:1.
Реакцията се погасява с вода (14,6 кд), и органичния слой се промива с 10 % тегловно разтвор на лимоена киселина (19,6 кд), последвано последователно от 10 % тегловно разтвор на NaHCO3 (19,6 кд), и вода (19,6 кд). Органичния слой се концентрира до обем приблизително 9,8 L, подлага се на азеотропно дестилиране с МТВЕ (2 х 49 L), и се концентрира до краен обем приблизително 9,8 L. Остатъкът се разтваря в МТВЕ (49 L), и се изследва за остатъчен етил ацетат чрез хроматография. Ако етил ацетатът е < 5 % на площ, прибавя се допълнително МТВЕ (25 L), за да се получи желания продукт под формата на разтвор. Ако етил ацетатът е > 5 % на площ, провежда се допълнително азеотропно дестилиране с МТВЕ.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,1 (m, 4Н), 6,9 (dd,1 Η), 4,7 (m, 1 Η),
4,2 (dd,1H), 3,7 (dd,1H), 1,43, (s, ЗН), 1,4(s, ЗН).
Пример 4Е (4S)-4-((1 S)-1 -(хидроксиамино)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етил)-2,2диметил-1,3-диоксолан
Разтвор от пример 4D в МТВЕ се охлажда до -15°С, действува му се с 50 % тегловно воден разтвор на NH2OH в продължение на период от 30 минути, с такава скорост, при която вътрешната температура да се запазва между -10°С и -15°С, и се разбърква докато ВЕТХ покаже < 0,5 % изходен продукт (приблизително 7 до 20 часа). ВЕТХ условия: Zorbax SB-C8 4,6 ··· · · mm x 25 cm; подвижна фаза е градиент от 70 % вода с 0,1 % Н3РО4/ЗО % ацетонитрил до 10 % вода с 0,1 % Н3РО4/90 % ацетонитрил в продължение на 15 минути, при скорост на потока от 1,5 mL/минута; последвано от 5 минути държане при 10/90; UV откриване при 220 пМ. Време на задържане: транс винил сулфон, 16,0 минути; цис винил сулфон, 17,1 минути; продукт (syn), 7,6 минути; продукт (anti), 8,0 минути.
Сместа се загрява до стайна температура, и органичния слой се концентрира до обем приблизително 9,8 L, като температурата се поддържа < 30°С. Остатъкът се разтваря в етил ацетат (47 L), промива се с 15 % тегловно разтвор на NaCI (2 х 19,6 L), и се концентрира до обем приблизително 9,8 L. Сместа се подлага се на азеотропно дестилиране с МТВЕ (2 х 49 L), до краен обем приблизително 9,8 L с < 10 % етил ацетат спрямо МТВЕ. Концентрата на продукта в разтвор се регулира до 40 - 45 % тегловни спрямо остатъчен, или добавъчен МТВЕ, прибавя се бавно хептан (14,7 L), и получената мътилка се разбърква в продължение най-малко на 4 часа, дока-то концентрацията на продукта в маточната луга стане < 30 mg/mL. Утайката се филтрува, промива се със студен МТВЕ/хептан (1:3 обем/обем, 9,8 L), и се суши във вакуум (100 mm Hg с продухване с азот) при 30°С, при което се получават 4,82 кд (63,6 %) от желания продукт, с 0,74 % от анти диастереомер.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,9 (d, 2Н), 7,3 (d, 2Н), 7,1 (br d, 4H),
4,35 (m, 1H), 4,05 (dd,1H), 3,8 (dd,1H), 3,6 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,1 (dd,1H), 1,4, (S, 3H), 1,35 (S, 3H).
• ♦ · ·
Пример 4F (1 S)-1 -((48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етил(хидрокси) формамид
100 L колба, оборудвана с бъркалка с външно загряване, с входна тръба за азот, с кондензор за загряване под обратен хладник, и с термодвойка, се зарежда с продукта от пример 4Е (3,5 kg), натриев формиат (0,350 kg), изопропил ацетат (30,45 kg), 2,2,2-трифлуоретил формиат (9,50 kg), и мравчена киселина (1,05 kg). Сместа се нагрява до вътрешна температура 60°С, и се поддържа при тази температура при непрекъснато разбъркване, докато ВЕТХ покаже по-малко от 0,5 % изходен продукт (приблизително 5 часа). ВЕТХ условия: Luna С-8 Phenomenex колона при 20°С, подвижна фаза е градиент от 55 % КН2РО4 буфер (pH 2,3)/45 % ацетонитрил до 33/67 в продължение на 55 минути, при скорост на потока от 1 mL/минута; UV откриване при 210 пМ. Време на задържане: изходен продукт, 41,4, продукт, 32,3 минути.
Реакцията се охлажда до < 30°С, и й се действува с 5 % тегловно разтвор на натриев хлорид (17,68 kg). Органичната фаза се промива с 5 % тегловно разтвор на натриев бикарбонат (17,79 kg порции), докато pH на водния слой стане > 8,0, промива се с 5 % тегловно разтвор на натриев хлорид (17,68 kg) (водна фаза pH 7,0), съхранява се при обикновенна температура в продължение на два дни, и след това се комбинира с продукт, получен от втора реакция на формилиране (3,27 kg), при което се получават приблизително 6,60 кд (96 %) от комбиниран продукт. Разтворите се комбинират и се дестилират във вакуум. Остатъчния 2,2,2-трифлуоретанол се отстранява чрез азеотропно дестилиране с изопропил ацетат, и се контролира посредством газова хроматография, докато съотношението на изопропил ацетат към 2,2,2-трифлуоретанол стане 1000:1. GC-FID условия: Stabilwax-DB колона (Restek Corp. cat#10823, lot#15531 A, L = 30 m, ID = 0,25 mm), нагряван при 250°C, температурен градиент на пещта: 40°С от 0 до 4 минути, след това 10°С/минута до 100°С, след това се държи при 100°С 10 минути, допълнително време 5 минути; 1 μΙ_ инжекционен обем. Време на задържане: изопропил ацетат, 4,5 минути, 2,2,2-трифлуоретанол, 9,5 минуте.
Концентрата на разтвора се регулира чрез отстраняване на разтворителя във вакуум до 25 % тегловно продукт в изопропил ацетат. На разтвора се действува с хептан (20 L), и се разбърква в продължение на 15 часа, като през това време концентрацията на продукта в маточната луга се измерва посредством ВЕТХ при 11 mg/mL. Продукта се събира чрез филтруване, изплаква се с разтвор от 1:1 (обем/обем) изопропил ацетат/хептан (10 L), и се суши във вакуум (100 mm Hg с азотно продухване при 55°С), при което се получават 5,89 g (89 % добив) от желания продукт, с хирална чистота от 99,8 % ее. Хирална ВЕТХ условия: Daicel Chiral РАК AD 4q6 η 250 mm колона при обикновенна температура 0,3 % обем/обем трифлуороцетна киселина в етанол (200 концентрация) в продължение на 30 минути при скорост на потока от 0,3 mL/минута, UV откриване при 243 пМ. Време на задържане: желан продукт, ~ 17 минути; енантиомер, ~ 14 минути.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1 Η), 7,85 - 7,90 (m, 0,5Η), 7,80 - 7,90 (m, 2Н), 7,20 - 7,35 (m, 2Н), 7,05 - 7,15 (m, 4Н), 4,75 4,85 (m, 0,5Н), 4,20 - 4,35 (m, 2Н), 4,0 - 4,15 (m, 1Н), 3,75 - 3,90 (m, 2Н), 3,35 (dd, 0,5Н), 3,10 (dd, 0,5Н), 1,42 (s, ЗН), 1,30 (s, ЗН); два ротомера на формамида се наблюдават по някои сигнали.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за конвертиране на N-хидроксиламин в Nхидроксилформамид, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на N-хидроксиламин с 2,2,2-трифлуоретилформиат в по избор буфериран разтворител.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че N-хидроксиламинът се избира от групата, състояща се от Nбензил-И-хидроксиламин, ((1 S)-1 -(Н-хидроксиамино)етил)бензен, 3-((28)-2-(Н-хидроксиамино)-3-((4’-(трифлуорметокси)(1,1 ’-бифенил)-4-ил)окси)пропил)-5,5’-диметил-2,4-диметил-2,4имидазолидиндион, и (48)-4-((18)-1-(хидроксиамино)-2-((4-(4’(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че N-хидроксиламинът е 3-((28)-2-(Н-хидроксиамино)-3-((4’(трифлуорметокси)(1,1 ’-бифенил)-4-ил)окси)пропил)-5,5’-диметил-2,4-диметил-2,4-имидазолидиндион.
  4. 4. . Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че N-хидроксиламинът е (48)-4-((18)-1-(хидроксиамино)-2((4-(4’-(трифлуорметокси)фенокси)фенил)сулфонил)етил)-2,2диметил-1,3-диоксолан.
  5. 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че буфера се избира от групата, състояща се от карбонатна сол, бикарбонатна сол, фосфатна сол, терциерен амин, по избор заместен пиридин, имидазол, и карбоксилатна сол.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че буфера се избира от групата, състояща се от имидазол и карбоксилатна сол.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че буфера се избира от групата, състояща се от имидазол и натриев формиат.
  8. 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят се избира от групата, състояща се от тетрахидрофуран, метил трет-бутилов етер, етил ацетат, изопропил ацетат, 2,2,2-трифлуоретанол, мравчена киселина, толуен, и смеси от тях.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че разтворителят се избира от групата, състояща се от тетрахидрофуран, изопропил ацетат, метил трет-бутилов етер, мравчена киселина, и смеси от тях.
  10. 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се провежда при приблизително 50 °C, до приблизително 70 °C.
  11. 11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се провежда в продължение на приблизително 3, до приблизително 24 часа.
BG107145A 2000-03-31 2002-09-24 Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини Pending BG107145A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54012100A 2000-03-31 2000-03-31
US09/759,496 US20010031896A1 (en) 2000-03-31 2001-01-12 Process for the selective N-formylation of N-hydroxylamines
PCT/US2001/010651 WO2001074757A1 (en) 2000-03-31 2001-03-30 Process for the selective n-formylation of n-hydroxylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107145A true BG107145A (bg) 2003-05-30

Family

ID=27066333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107145A Pending BG107145A (bg) 2000-03-31 2002-09-24 Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20010031896A1 (bg)
EP (1) EP1268401A1 (bg)
JP (1) JP2004500413A (bg)
KR (1) KR20020086718A (bg)
CN (1) CN1419536A (bg)
AR (1) AR027751A1 (bg)
AU (1) AU2001251238A1 (bg)
BG (1) BG107145A (bg)
BR (1) BR0108622A (bg)
CA (1) CA2403529A1 (bg)
HU (1) HUP0302004A2 (bg)
IL (1) IL151043A0 (bg)
MX (1) MXPA02009548A (bg)
MY (1) MY123576A (bg)
NO (1) NO20024678D0 (bg)
PL (1) PL360183A1 (bg)
SK (1) SK14042002A3 (bg)
WO (1) WO2001074757A1 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004101849A (ja) * 2002-09-09 2004-04-02 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 洗浄剤組成物
CN104710258B (zh) * 2013-12-11 2017-03-08 中国科学院大连化学物理研究所 甲酰胺的制备方法
CN106883110A (zh) * 2017-02-14 2017-06-23 江苏快达农化股份有限公司 一种1,2‑二苯基乙酮及其衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR0108622A (pt) 2004-06-15
KR20020086718A (ko) 2002-11-18
NO20024678L (no) 2002-09-30
EP1268401A1 (en) 2003-01-02
MXPA02009548A (es) 2003-05-14
CA2403529A1 (en) 2001-10-11
WO2001074757A1 (en) 2001-10-11
AU2001251238A1 (en) 2001-10-15
PL360183A1 (en) 2004-09-06
US20010031896A1 (en) 2001-10-18
IL151043A0 (en) 2003-04-10
NO20024678D0 (no) 2002-09-30
AR027751A1 (es) 2003-04-09
HUP0302004A2 (hu) 2003-09-29
MY123576A (en) 2006-05-31
JP2004500413A (ja) 2004-01-08
SK14042002A3 (sk) 2003-02-04
CN1419536A (zh) 2003-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2611244B2 (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造法
US5110987A (en) Method of preparing sphingosine derivatives
KR940007746B1 (ko) 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법
EP0423705B1 (en) Process for the stereochemical inversion of (2S,3S)-2-amino-3-phenyl-1,3-propanediols into their (2R,3R) enantiomers
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
RU2315035C2 (ru) Способ получения нитрооксипроизводных напроксена
US6350902B2 (en) Process for the selective N-formylation of N-hydroxylamines
BG107145A (bg) Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини
US6320057B1 (en) Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones
RU2157363C2 (ru) Производные валинамида, способ их получения и способы получения промежуточных продуктов
JP4636525B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法
SU803859A3 (ru) Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй
RU2302415C2 (ru) Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела
EP1533306A1 (en) Azlactone compound and method for preparation thereof
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
ZA200206049B (en) Process for the selective N-formylation of N-hydroxylamines.
US20020128496A1 (en) Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
US4384127A (en) Process for synthesis of optically pure prostaglandin E2 and analogs thereof
JP2922943B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
JPH0558995A (ja) ピロリジン誘導体の製造法
JPWO2004060885A1 (ja) 光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法
WO2003063762A2 (en) Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
JP2005029470A (ja) 新規ノルスタチン誘導体
DK0421774T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktivt 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propanol