RU2470018C2 - Новые производные пирокатехина - Google Patents

Новые производные пирокатехина Download PDF

Info

Publication number
RU2470018C2
RU2470018C2 RU2008104511/04A RU2008104511A RU2470018C2 RU 2470018 C2 RU2470018 C2 RU 2470018C2 RU 2008104511/04 A RU2008104511/04 A RU 2008104511/04A RU 2008104511 A RU2008104511 A RU 2008104511A RU 2470018 C2 RU2470018 C2 RU 2470018C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
alkoxy
compound
alkyl
Prior art date
Application number
RU2008104511/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008104511A (ru
Inventor
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Курт НЕБЕЛЬ
Зим Якоб Венстра
Янош ЗЕРГЕНИ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2008104511A publication Critical patent/RU2008104511A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2470018C2 publication Critical patent/RU2470018C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Abstract

Изобретение относится к новым производные пирокатехина формулы I
Figure 00000001
R обозначает группу формулы Ia, Iб, Iв или Iг
Figure 00000002
,
Figure 00000003
Figure 00000004
,
Figure 00000005
R1 обозначает 4-галобут-2-енил, R2 обозначает С1-7алкил или С3-8циклоалкил, R3 обозначает С1-7алкоксигруппу, R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, или когда R обозначает группу формулы (Ia), R4 может также обозначать гидрокси-C1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд
Figure 00000035
R5 обозначает галоген, R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает С1-7алкил, С2-7алкенил или С3-8циклоалкил и их соли, являющиеся промежуточными соединениями при получении активных ингредиентов лекарственных препаратов, а также к способам получения соединений формулы 1. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

Изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000001
где
R обозначает группу формул Iа, Iб, Iв или Iг
Figure 00000002
,
Figure 00000003
Figure 00000004
,
Figure 00000005
R1 обозначает 4-галогенбут-2-енил,
R2 обозначает низший алкил или циклоалкил,
R3 обозначает низшую алкоксигруппу,
R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R4 обозначает гидроксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу или группу формулы Iд
Figure 00000006
R5 обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу,
R6 обозначает азидогруппу и
R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, и их соли, относится к способу их получения, к применению их в качестве промежуточных соединений при получении активных составляющих лекарственных средств.
Галобут-2-енил представляет собой, например, 4-бромбут-2-енил или 4-хлорбут-2-енил, в частности 4-бромбут-2-енил.
Арил-низший алкил представляет собой, например, фенил-низший алкил, который является либо незамещенным или замещен в фенильном фрагменте низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном и/или нитрогруппой.
Циклоалкил содержит, например, от 3 до 8, предпочтительно 3 кольцевых члена, и обозначает, прежде всего, циклопропил, а также циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Реакционная сложноэфирная гидроксигруппа представляет собой, например, галоген или сульфонилоксигруппу такую, как низшая алкансульфонилоксигруппа, галоген-низший алкансульфонил, низшая алкансульфонилоксигруппа; или бензосульфонилоксигруппу или нафталинсульфонилоксигруппу, незамещенную или замещенную низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой.
Ранее и в дальнейшем под низшими радикалами и соединениями подразумевают радикалы с 4 атомами углерода (С-атомами).
Галоген представляет собой, например, галоген с атомным номером от 19 до 35 такой, как хлор или, в частности, бром.
Галоген-низший алкансульфонилоксигруппы представляет собой, например, полигалогенС1-С4алкансульфонилоксигруппу такую, как трифторметансульфонилоксигруппа.
Низший алкан-сульфонилоксигруппа представляет собой, например, С1-С4алкансульфонилоксигруппу такую, как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, пропансульфонилоксигруппа или бутансульфонилоксигруппа.
Низший алкенил может быть линейным или разветвленным, и/или соединенным мостиковой связью и является, например, соответствующим С2-С4алкенилом таким, как аллил.
Низший алкен-сульфонилоксигруппа представляет собой, например, С2-С4алкенсульфонилоксигруппу такую, как этенсульфонилоксигруппа.
Низший алкил может быть линейным или разветвленным, и/или соединенным мостиковой связью и является, например, соответствующим C1-С7алкилом, в частности С1-С4алкилом таким, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или пентил, гексил или гептил. Низший алкил R2 или R5 обозначает, например, метил или, в частности, разветвленный С3-С7алкил такой, как пропил.
Низшая алкоксигруппа представляет собой, например, С1-С7алкоксигруппу, предпочтительно С1-С4алкоксигруппу такую, как метоксигруппа, этоксигруппа, пропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, вторичная бутилоксигруппа, третичная бутилоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа или гептилоксигруппа.
Гидрокси-низшая алкоксигруппа представляет собой, например, гидроксиС2-С4алкоксигруппу такую, как 2-гидроксиэтоксигруппа, 3-гидроксипропилоксигруппа или 4-гидроксибутилоксигруппа, в частности 3-гидроксипропилоксигруппу или 4-гидроксибутилоксигруппу.
Низшая алкокси-низшая алкоксигруппа представляет собой, например, С1-С4алкоксиС2-С4алкоксигруппу такую, как 2-метокси-2-этоксигруппа или 2-пропоксиэтоксигруппа, 3-метокси- или 3-этоксипропилоксигруппа или 4-метоксибутилоксигруппа, в частности, 3-метоксипропилоксигруппа или 4-метоксибутилоксигруппа.
Фенил-низший алкил представляет собой, например, фенилС1-С4алкил, предпочтительно 1-фенилС1-С4алкил такой, как бензил или 1-фенилэтил.
Соли представляют собой, в частности, феноляты соединений формулы I, где R4 обозначает продукт замещения атома водорода в гидроксигруппе (в результате взаимодействия с соответствующими основаниями) такой, как металлические соли, полученные из металлов группы Ia, Ib, IIa и IIb периодической таблицы элементов, например, соли щелочных металлов, в частности соли лития, натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например, соли магния или кальция, а также соли цинка.
Задачей изобретения является разработка усовершенствованного способа получения соединений формулы II
Figure 00000007
где R2, R3 и R7 обозначены по определению выше, и R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, которые являются ценными промежуточными соединениями в получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов. Например, соединения формулы II согласно ЕР-678503 применяются в качестве предпочтительных промежуточных соединений для получения соединений формулы
Figure 00000008
где R2, R3, R4 и R7 обозначены по определению выше, R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, и R8 обозначает низший алкил, циклоалкил, (гидрокси)низший алкил, необязательно превращенный в алифатически сложный эфир или простой эфир, амино-низший алкил, необязательно замещенный N-низшим алканоилом, N-моно- или N,N-дизамещенный низшим алкилом, или амино-низший алкил, N,N-дизамещенный низшим алкиленом, гидрокси-, (низшей алкокси)- или (низшей алканоилокси)низшим алкиленом, аза-низшим алкиленом, необязательно замещенным N'-низшим алканоилом или N'-низшим алкилом, окса-низшим алкиленом или необязательно S-оксидированным тиа-низшим алкиленом;
необязательно сложноэфирный или амидированный карбокси-низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный дикарбокси-низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный карбокси(гидрокси)низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный (карбокси)циклоалкил-низший алкил, пиано-низший алкил, низший алкансульфонил-низший алкил, необязательно N-моно- или N,Н-ди-низший алкилзамещенный тиакарбамоил-низший алкил, необязательно N-моно- или N,N-ди-низший алкилзамещенный (сульфамоил)-низший алкил; или гетероарильный радикал, который связан через атом углерода и необязательно является гидратированным и/или оксозамещенным; или низший алкил, который замещен гетероарильным радикалом, который связан через атом углерода и является необязательно гидратированным и/или оксозамещенным, и их солей.
Промежуточные соединения формулы II, представленные здесь, получают посредством 4-стадийного синтеза из 2-(низший алкокси)фенолов, с одной стороны, и фенилаланинола, с другой стороны, в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000009
В техническом масштабе получение этих исходных веществ и их дальнейший перевод в промежуточные соединения II является чрезвычайно сложной как технически, так и с точки зрения безопасности, трудно поддающейся контролю и дорогостоящей задачей. Вследствие этого существует настоятельная необходимость в улучшенном и технически практичном альтернативном способе получения соединений формулы II.
Решение проблемы согласно изобретению основывается на соображении, что вместо галогенированных можно с успехом использовать ацилированные 2-(низшая алкоксигруппа)фенолы, которые уже содержат часть боковой цепи, а также на неожиданном открытии, что ацилирование 2,2'-ди(низшая алкоксигруппа)дифенилкарбонатов происходит с высокой селективностью в п-положение по отношению к низшим алкоксигруппам. Способ по изобретению использует методы, которые могут быть проведены гораздо легче с технической точки зрения и менее проблематичны с точки зрения экологии и безопасности по сравнению с известным процессом.
Задача согласно изобретению связана с решением проблемы получения промежуточных соединений II, представленного на следующей реакционной схеме
Figure 00000010
Figure 00000011
В варианте этой реакционной последовательности стадия Д и стадия Е могут быть также заменены реакцией 1,4-дигалобут-2-ена в соответствии со следующей реакционной схемой
Figure 00000012
сначала с хиральным амидом, а затем с хиральным кетимином, который образуется согласно стадиям Г+Д.
На представленной реакционной схеме R'4 обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу, R''4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, X1 обозначает иминогруппу, получаемую из хирального первичного амина, который обычно используется для стереоселективного синтеза, такого, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан, и Х2 обозначает хиральную аминогруппу, хиральную амидогруппу или хиральную уретановую группу, которые обычно используются для стереоселективного синтеза, или хиральную спиртовую группу. Соединения, содержащие подобные группы, представляют собой, например, псевдоэфедрин, 4(S)-бензил-2-оксооксадиазолин, камфорсултам, борнеол, промежуточно защищенный (S,S)-или (R,R)-2-аминофенилпропандиол, ментол, 8-фенилментол, пантолактон и им подобные.
Кроме соединений формулы I, получаемых по изобретению, изобретение также относится к стадиям А, В, В, Г+Д, Е+Ж или E'+E'+Ж и З для их получения, и в целом ко всему способу, включающему эти стадии, получению соединений формулы I, где R обозначает группу формул Iв и Iг, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, R5 обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу, в частности галоген (хлорангидридную группу), R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил.
Применение соединений формулы I для получения промежуточных соединений формулы II для получения активных ингредиентов лекарственных препаратов формулы III, описанных в публикации ЕР-678503, также является объектом по настоящему изобретению.
Изобретение в первую очередь относится к соединениям формулы I, где
R обозначает группу формул Iа, Iб, Iв или Iг,
R1 обозначает 4-галобут-2-енил,
R2 обозначает низший алкил или 3-8-членный циклоалкил,
R3 обозначает низшую алкоксигруппу,
R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R4 обозначает гидроксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу или группу формулы Iд.
R5 обозначает галоген или сульфонилоксигруппу такую, как низший алкан-сульфонилоксигруппу, галоген-низший алкан-сульфонил, низший алкан-сульфонилоксигруппу; или бензолсульфонилоксигруппу или нафталинсульфонилоксигруппу, которые являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой.
R6 обозначает азидогруппу и
R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, 3-8-членный циклоалкил или фенил-низший алкил, незамещенный или замещенный в фенильном фрагменте низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном и/или нитрогруппой,
и их соли, относятся к способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, где
R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг,
R1 обозначает 4-галобут-2-енил,
R2 обозначает разветвленный С3-С7алкил такой, как пропил,
R3 обозначает С1-С4алкоксигруппу такую, как метоксигруппа,
R4 обозначает С1-С4алкоксиС2-С4алкоксигруппу такую, как 3-метоксипропилоксигруппа, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R4 обозначает гидроксигруппу, гидроксиС2-С4алкоксигруппу такую, как 3-гидроксипропилоксигруппа, или группу формулы Iд,
R5 обозначает галоген с атомными номерами до 35 такой, как бром,
R6 обозначает азидогруппу или аминогруппу и
R7 обозначает разветвленный С3-С7алкил такой, как пропил,
и их соли, относятся к способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.
Изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I и их солям, приведенным в примерах, способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.
Способ по изобретению для получения соединений формулы I заключается в том, что
а) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, и R4 обозначает группу формулы Iд,
соединение формулы IV
Figure 00000013
,
где R3 обозначен по определению выше, конденсируют с соединением формулы V
Figure 00000014
,
где R2 обозначен по определению выше, и Y обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу,
б) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, и R4 обозначает гидроксигруппу, соединение формулы VI
Figure 00000015
где R2 и R3 обозначены по определению выше, подвергают сольволизу с образованием соединения формулы I, где R4 обозначает гидроксигруппу,
в) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, и R4 обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу R'4, в соединении формулы VII
Figure 00000016
где R2 и R3 обозначены по определению выше, гидроксигруппу превращают в гидрокси-низшую алкоксигруппу R'4,
г) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, и R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4, в соединении формулы VIII
Figure 00000017
где R2 и R3 обозначены по определению выше, и R'4 обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу превращают в низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4,
д) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iб, R1 обозначает 4-галобут-2-енил, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, и R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4, соединение формулы IX
Figure 00000018
где R2, R3 и R''4 обозначены по определению выше, вводят в реакцию сначала с хиральным первичным амином, который обычно применяется для целей стереоселективного синтеза, а затем с 1,4-дигалобут-2-еном,
е) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4, R5 обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу, и R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил,
соединение формулы X,
Figure 00000019
где R2, R3 и R''4 обозначены по определению выше, и Hal обозначает галоген, вводят в реакцию с соединением формулы XI
Figure 00000020
в котором R7 обозначен по определению выше, и Х2 обозначает хиральную аминогруппу, амидогруппу или уретановую группу, которые обычно применяются для целей стереоселективного синтеза, или хиральную спиртовую группу; или 1,4-дигалобут-2-ен сначала вводят в реакцию с соединением формулы XI, а затем с продуктом реакции соединения формулы IX
Figure 00000021
с хиральным первичным амином формулы XII, который обычно применяется для стереоселективного синтеза,
Figure 00000022
и продукт реакции формулы XIII
Figure 00000023
подвергают внутримолекулярной конденсации, сопровождающейся лактонизацией, с получением соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, и R5 обозначает галоген, и при необходимости галоген R5 стереоселективно превращают в другую реакционную этерифицированную гидроксигруппу R5, и/или
ж) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4, R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, в соединении формулы XIV
Figure 00000024
,
где R2, R3, R''4 и R7 обозначены по определению выше, и R5 обозначает реационную сложноэфирную гидроксигруппу, сложноэфирную гидроксигруппу R5 стереоселективно замещают азидогруппой, и при необходимости полученное по этому способу соединение выделяют в виде соли, или соль, полученную по этому способу, превращают в свободное соединение или другую соль.
В исходных веществах формулы согласно процессу по варианту (а) реакционная сложноэфирная гидроксигруппа обозначает, например, гидроксигруппу, которая превращена в сложноэфирную с помощью галоидводородной кислоты или органической сульфокислоты, в такую, как галоген, в частности хлор, или необязательно (галогенированный)низший алкан-сульфонилоксигруппа, такую, как метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа.
Реакция соединений формулы IV и V проводится в стандартных условиях, предпочтительно в присутствии кислого конденсирующего агента, например кислоты Льюиса, в частности хлористого алюминия, преимущественно в инертном растворителе таком, как галогенированный углеводород, например метиленхлорид при необходимости при охлаждении, предпочтительно в температурном интервале приблизительно от 5°С до 30°С, например при комнатной температуре.
Сольволиз соединения формулы VI согласно способу по варианту (б) осуществляют с помощью стандартной методики проведения сольволиза, предпочтительно в условиях проведения щелочного гидролиза, например посредством обработки гидроксидом натрия в водном низшем спирте, например в смеси метанол/вода, преимущественно при нагревании, предпочтительно в температурном интервале приблизительно от 55°С до 90°С, например при температуре кипения.
Превращение гидроксигруппы R4 в гидрокси-низшую алкоксигруппу согласно способу по варианту (в) может быть проведено по стандартной методике, например посредством взаимодействия реакционного сложного моноэфира такого, как эфир хлористоводородной кислоты или сложный эфир серной кислоты, с низшим алкандиолом таким, как ω-гидрокси-низший алкилгалогенид при необходимости в присутствии щелочного конденсирующего агента такого, как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, или карбоната щелочного металла, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 60°С до 100°С, предпочтительно, посредством реакции с ω-гидрокси-низший алкилгалогенидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле.
Превращение гидрокси-низшей алкоксигруппы R'4 в низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''4 согласно способу по варианту (г) может быть проведено по стандартной методике, например посредством взаимодействия с реакционным сложным эфиром низшего алканола таким, как соответствующие галогениды, сульфаты или необязательно (галогенированный)низший алкан-сульфонаты такие, как метансульфонаты или трифторметансульфонаты при необходимости в присутствии щелочного конденсирующего агента такого, как гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 30°С до 60°С, предпочтительно посредством взаимодействия с ди-(низший алкил)сульфатом в присутствии гидроксида калия в толуоле при температуре около 40°С.
Подходящими аминами для реакции соединения формулы IX согласно способу по варианту (д) являются хиральные первичные амины, которые обычно применяются для проведения стереоселективного синтеза, такие, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан. Реакция соединения формулы IX сначала с хиральным первичным амином, а потом с 1,4-дигалобут-2-еном предпочтительно проводится в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в растворителе, подходящем для обеих стадий, таком, как растворитель, образующий азеотропную смесь с водой, например бензол или предпочтительно толуол при необходимости с добавлением одного дополнительного или нескольких дополнительных растворителей, и добавлением на второй стадии щелочного конденсирующего агента такого, как производное амида щелочного металла, например, амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, а также третичного амида или лактама. Предпочтительно, раствор соединения формулы IX и хиральный амин нагревают в толуоле сначала (во время отгонки воды), например, в водном сепараторе, затем концентрируют приблизительно от двух третей до половины объема, после чего прибавляют щелочной конденсирующий агент, например раствор амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, и при необходимости добавляют третичный амид или пактам, например диметилпропиленмочевину. После этого прибавляют при охлаждении 1,4-дигалобут-2-ен, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, а затем нагревают до комнатной температуры и обрабатывают в слегка кислых условиях.
В реакции с соединениями формулы Х или 1,4-дигалобут-2-енами согласно способу по варианту (е) подходящими соединениями формулы X1 являются, например, такие, в которых Х2 обозначает хиральные аминогруппу, амидогруппу, уретановую или спиртовую группу. Соединения, содержащие подобные группы, представляют собой, например, хиральные амины, амиды, уретаны и спирты, которые применяются обычно для проведения стереоселективного синтеза, например псевдоэфедрин, 4(S)-бензил-2-оксооксазолин, султам камфоры, борнеол, промежуточно-защищенный (S,S)- или (R,R)-2-аминофенилпропандиол, ментол, 8-фенилментол, панталактон и им подобные.
Реакция соединений формулы Х и XI, подобная реакции 1,4-дигалобут-2-енов и соединений формулы XI, предпочтительно проводится в присутствии щелочного конденсирующего агента, например амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)-щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, а также третичного амида или лактама, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции, таком, как толуол при необходимости при охлаждении, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, с добавлением при охлаждении раствора 1,4-дигалобут-2-ена, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, с последующим нагреванием до комнатной температуры и обрабаткой в слегка кислых условиях.
Подходящими аминами для реакции соединений формулы IX являются, например, хиральные первичные амины, применяемые обычно для стереоселективного синтеза такие, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан.
Реакция соединения формулы IX сначала с хиральным амином, а затем с промежуточным соединением, образующимся в результате реакции 1,4-дигалобутен-2-ена с соединением формулы XI, предпочтительно проводится в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в растворителе, подходящем для обеих стадий, таком, как растворитель, образующий азеотропную смесь с водой, например бензоле или предпочтительно толуоле, при необходимости с добавлением одного дополнительного или нескольких дополнительных растворителей, и добавлением на второй стадии щелочного конденсирующего агента такого, как производное амида щелочного металла, например, амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, а также третичного амида или лактама. Предпочтительно, раствор соединения формулы IX и хирального амина формулы XII нагревают в толуоле, сначала (во время отгонки воды), например, в водном сепараторе, затем концентрируют приблизительно от двух третей до половины объема, после чего добавляют щелочной конденсирующий агент, например раствор амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, и при необходимости добавляют третичный амид или пактам, например диметилпропиленмочевину, затем добавляют раствор промежуточного соединения, образующегося в результате реакции 1,4-дигалобутен-2-ена с соединением формулы XI, при охлаждении, например в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, с последующим нагреванием до комнатной температуры и обрабаткой в слегка кислых условиях.
Внутримолекулярную конденсацию соединения формулы XIII, сопровождающуюся лактонизацией, проводят, например, посредством обработки галогенирующим агентом таким, как имид N-галоидкарбоновой кислоты, например N-бромсукцинимидом, преимущественно в 2-фазном растворителе таком, как дихлорметан/вода. Стереоселективный обмен галогена R5 на другую реакционную этерифицированную гидрокси группу R5 может быть проведен по стандартной методике.
Стереоселективный обмен галогена R5 на азидогруппу согласно способу по варианту (ж) проводят обычным методом, например посредством реакции с азидом металла или азидом аммония, например с азидом натрия, предпочтительно в присутствии четвертичного азотистого основания такого, как четвертичный алифатический амин, например N,N,N-трикаприл-N-метиламмонийхлорид при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 50°С до 100°С, преимущественно в 2-фазном растворителе таком, как толуол/вода.
Согласно предполагаемому применению соединений формулы I, полученных по изобретению, следующим объектом по изобретению является способ получения соединений формулы II
Figure 00000007
где R2, R3, R4 и R7 обозначены по определению выше, и их солей. Способ заключается в том, что
з) соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R2 обозначает низший алкил или циклоалкил, R3 обозначает низшую алкоксигруппу, R4 обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, азидогруппу R6 восстанавливают до аминогруппы, и одновременно или вслед за этим бензоильную группу восстанавливают до соответствующей бензильной группы, например, путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладиевого катализатора такого, как палладий на активированном угле, при нормальном давлении и комнатной температуре, предпочтительно в низшем спирте таком, как этанол, в частности, в смеси с алифатическим аминоспиртом таким, как этаноламин.
Соли соединений формулы I и II, полученные по данному способу, могут быть превращены с помощью известных методов в свободные соединения. Например, соли соединений формулы II могут быть обработаны основанием таким, как гидроксид щелочного металла, карбонат или гидрокарбонат металла, или аммиак, или другим солеобразующим основанием, отмеченным ранее, или кислотой такой, как минеральная кислота, например хлористоводородная кислота, или другой солеобразующей кислотой, отмеченной ранее, с выделением свободных соединений формулы II.
Следующие примеры служат для иллюстрирации изобретения; температуры указаны в градусах Цельсия, а давление в мбарах.
Примеры
Пример 1: Бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбонат
7,2 г изовалероилхлорида растворяют в 30 мл метиленхлорида и смешивают с 10,6 г безводного хлористого алюминия. Затем одной порцией добавляют 5,5 г гваяколкарбоната, при этом температуру реакции поддерживают при 20°С, при необходимости охлаждая реакционную смесь. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, переносят в лед, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют выпариванием и кристаллизуют из толуола, получая с выходом 86% от теоретического названного в заголовке соединения с т. пл. 120-122°С.
Пример 2: 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-он
Раствор 7,0 г бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбоната в 20 мл метанола смешивают 7 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 50 мл воды, слегка подкисляют уксусной кислотой, экстрагируют толуолом и выпаривают без досушивания. Остаток, представляющий собой вначале масло, кристаллизуется при стоянии. Названное в заголовке соединение получают с выходом 97%. Т. пл. 51-53°С.
Пример 3: 1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-он
55 г карбоната калия и 30 мл 3-хлор-1-пропанола прибавляют к 55 г 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-она в 250 мл ацетонитрила и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Суспензию фильтруют и концентрируют выпариванием, получая 81 г названного в заголовке соединения в виде остатка после выпаривания, который кристаллизуется после охлаждения. Т. пл. 38-40°С.
Пример 4: 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-он
40 г порошкообразного гидроксида калия и 30 мл диметилсульфата добавляют при температуре 22-26°С к раствору 50 г 1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-она в 150 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре 40°С. Затем добавляют 150 мл воды и перемешивание продолжают в течение 12 ч при комнатной температуре. Органический растворитель удаляют, а остаток перегоняют в высоком вакууме (220°С, 0,05 мм Hg), получая 41 г вещества в виде масла. Общий выход примеров 3 и 4 составляет 90% от теоретического.
Пример 5: транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он
Раствор 15,8 г 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она и 9,3 г (S)-(-)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропана в 100 мл толуола кипятят, удаляя воду до тех пор, пока количество удаляемой воды не составит приблизительно 1 мл. При этом отгоняется примерно 60 мл толуола. К оставшемуся раствору имина 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она добавляют при температуре 0°С сначала 63 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в сухом тетрагидрофуране, а затем 15,2 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор добавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 16 г транс-1,4-дибромбут-2-ена в 26 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).
Пример 6: транс-1-бром-6-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он
К раствору 5,6 г N-изовалероил-(S)-4-бензилоксазолидин-2-она в 12 мл толуола добавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 6 г транс-1,4-дибромбут-2-ена в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).
Пример 7: транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-дион
Раствор 5,6 г 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она и 3,3 г (S)-(-)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропана в 30 мл толуола кипятят, удаляя воду до тех пор, пока количество удаляемой воды не составит приблизительно 1 мл. При этом отгоняется примерно 20 мл толуола. К оставшемуся раствору имина 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она прибавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в сухом тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 8 г тран-1,4-дибромбут-2-ена в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).
Пример 8: транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксифенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-дион
К раствору 5,6 г N-изовалероил-(S)-4-бензилоксазолидин-2-она в 12 мл толуола прибавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 8 г транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-она в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).
Пример 9: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксиргорокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он
3,6 г N-бромсукцинимида прибавляют при комнатной температуре к раствору 11 г транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-диона в 50 мл метиленхлорида и 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем органическую фазу отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт: гексан/этилацетат в соотношении 85:15).
Пример 10: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксифенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он
При энергичном перемешивании смесь 25 г 3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-она, 12,5 г азида натрия, 260 мл толуола, 1,1 г N-метил-N,N,N-трикаприламмонийхлорида и 38 мл воды выдерживают при температуре 75°С в течение 40 ч. Затем смесь охлаждают до температуры 20°С, органический слой отделяют, промывают водным раствором нитрата натрия и уксусной кислотой и концентрируют.
Пример 11: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-амино-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксигруппа)фенил]бутил}тетрагидрофуран-2-он
Раствор 11 г 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-она и 1,2 мл этаноламина в 670 мл этанола гидрируют в течение 24 ч при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 11 г палладия на активированном угле (10%-ный). Катализатор отфильтровывают, смесь концентрируют, а остаток распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и толуолом. После удаления толуола продукт получаю в виде бесцветной смолы.

Claims (6)

1. Соединения формулы I
Figure 00000001

где R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг
Figure 00000002
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027

R1 обозначает 4-галобут-2-енил,
R2 обозначает С1-7алкил или С3-8циклоалкил,
R3 обозначает С1-7алкоксигруппу,
R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, или
когда R обозначает группу формулы Ia, R4 может также обозначать гидрокси-С1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд
Figure 00000028

R5 обозначает галоген,
R6 обозначает азидогруппу, и
R7 обозначает С1-7алкил, С2-7алкенил или С3-8циклоалкил,
и их соли.
2. Соединения по п.1, где
R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или 1г,
R1 обозначает 4-галобут-2-енил,
R2 обозначает С1-7алкил или 3-8-членный циклоалкил,
R3 обозначает С1-7алкоксигруппу,
R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, или
когда R обозначает группу формулы Ia, R4 может также обозначать гидрокси-С1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд,
R5 обозначает галоген,
R6 обозначает азидогруппу, и
R7 обозначает С1-7алкил, С1-7алкенил или 3-8-членный циклоалкил,
и их соли.
3. Соединения по п.1, где
R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг,
R1 обозначает 4-галобут-2-енил,
R2 обозначает разветвленный С3-7алкил, такой как пропил,
R3 обозначает С1-4алкоксигруппу, такую как метоксигруппа,
R4 обозначает С1-4алкокси-С2-4алкоксигруппу, такую как 3-метоксипропилоксигруппа; или когда R обозначает группу формулы Iа,
то R4 может также обозначать гидрокси-С1-7алкоксигруппу группу, такую как 3-гидроксипропилоксигруппа, или группу формулы Iд,
R5 обозначает галоген с атомными номерами, до и включая 35, такой как бром,
R6 обозначает азидогруппу, и
R7 обозначает разветвленный С3-7алкил, такой как пропил, и их соли.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбонат;
1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-он;
1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-он;
транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он;
3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он, и
3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он.
5. Способ получения соединений формулы I по п.1, где R обозначает группу формулы Iг, R2 обозначает С1-7алкил или С3-8циклоалкил, R3 обозначает С1-7алкоксигруппу, R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает С1-7алкил, С2-7алкенил или С3-8циклоалкил, заключающийся в том, что в соединении формулы XIV
Figure 00000029

где R2, R3 и R7 имеют значения, определенные выше, R''4 обозначает C1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, и R5 обозначает галоген, эту группу R5 стереоспецифически замещают азидогруппой, и, при необходимости, свободное соединение, полученное этим способом, превращают в соль, или соль, полученную этим способом, превращают в свободное соединение или другую соль.
6. Способ получения соединений формулы II
Figure 00000007

где R2 обозначает С1-7алкил или С3-8циклоалкил,
R3 обозначает С1-7алкоксигруппу,
R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, и
R7 обозначает С1-7алкил, С2-7алкенил или С3-8циклоалкил,
заключающийся в том, что
а) соединение формулы IV
Figure 00000013
,
где значения R3 определены выше, конденсируют с соединением формулы V
Figure 00000014
,
где значения R2 определены выше, и Y обозначает галоген,
б) полученное соединение формулы VI
Figure 00000015

где значения R2 и R3 определены выше, подвергают сольволизу с получением соответствующих соединений формулы I, где R4 обозначает гидроксигруппу,
в) в полученных соединениях формулы VII
Figure 00000016

где значения R2 и R3 определены выше, гидроксигруппу превращают в гидрокси-С1-7алкоксигруппу R'4,
г) в полученных соединениях формулы VIII
Figure 00000017

где значения R2 и R3 определены выше, a R'4 обозначает гидрокси-C1-7алкоксигруппу, эту гидрокси-С1-7алкоксигруппу превращают в С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу R''4,
д) полученное соединение формулы IX
Figure 00000030

где значения R2, R3 и R''4 определены выше, вводят в реакцию сначала с хиральным первичным амином, который применяется обычно для стереоселективного синтеза, а затем с 1,4-дигалобут-2-еном,
е) полученное соединение формулы X
Figure 00000031

где значения R2, R3 и R''4 определены выше, a Hal обозначает галоген, вводят в реакцию с соединением формулы XI
Figure 00000020

в котором значения R7 определены выше, а Х2 обозначает хиральную аминогруппу, амидогруппу или уретановую группу, которые применяются обычно для стереоселективного синтеза, или обозначает хиральную спиртовую группу; или 1,4-дигалобут-2-ен вводят сначала в реакцию с соединением формулы XI, а затем с продуктом реакции соединения формулы IX
Figure 00000032

и соединения формулы XII
Figure 00000022

где X1 обозначает иминогруппу, получаемую из хирального первичного амина, применяемого обычно для стереоселективного синтеза, и реакционный продукт XIII
Figure 00000033

подвергают внутримолекулярной конденсации, сопровождающейся лактонизацией, с образованием соответствующих соединений формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, и R5 обозначает галоген,
ж) в полученных соединениях формулы XIV
Figure 00000034

где значения R2, R3, R''4 и R7 определены выше, a R5 обозначает галоген, R5 стереоселективно замещают азидогруппой, и
з) в соединении формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R2 обозначает С1-7алкил или С3-8циклоалкил, R3 обозначает С1-7алкоксигруппу, R4 обозначает С1-7алкокси-С1-7алкоксигруппу, R6 обозначает азидогруппу, и R7 обозначает С1-7алкил, С1-7алкенил или С3-8циклоалкил, азидогруппу R6 восстанавливают до аминогруппы, и одновременно или вслед за этим, бензоильную группу восстанавливают до соответствующей бензильной группы,
и, при необходимости, свободное соединение, полученное этим способом, превращают в соль, или соль, полученную этим способом, превращают в свободное соединение или другую соль.
RU2008104511/04A 2005-07-11 2006-07-10 Новые производные пирокатехина RU2470018C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05014950.9 2005-07-11
EP05014950 2005-07-11
PCT/EP2006/006731 WO2007006532A1 (en) 2005-07-11 2006-07-10 New pyrocatechin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008104511A RU2008104511A (ru) 2009-08-20
RU2470018C2 true RU2470018C2 (ru) 2012-12-20

Family

ID=36940633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008104511/04A RU2470018C2 (ru) 2005-07-11 2006-07-10 Новые производные пирокатехина

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20090143340A1 (ru)
EP (1) EP1904469B1 (ru)
JP (1) JP5123178B2 (ru)
KR (1) KR20080023730A (ru)
CN (1) CN101218218B (ru)
AT (1) ATE525367T1 (ru)
AU (1) AU2006268907B2 (ru)
BR (1) BRPI0612819A2 (ru)
CA (1) CA2614715A1 (ru)
ES (1) ES2374096T3 (ru)
MX (1) MX2008000469A (ru)
PL (1) PL1904469T3 (ru)
PT (1) PT1904469E (ru)
RU (1) RU2470018C2 (ru)
WO (1) WO2007006532A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
DE102006017681A1 (de) * 2006-04-12 2007-10-18 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten
SI2189442T1 (sl) * 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
CN102485722B (zh) * 2010-12-06 2014-05-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU268409A1 (ru) * Э. Г. Мссроп Т. Карапет М. Т. Данг , Д. В. Аветис Ереванский государственный университет СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ПРОПИЛ-а-КАРБЭТОКСИ-б-ХЛОР- -Y-ВАЛЕРОЛАКТОНА И сс-ПРОПИЛ-а КАРБЭТОКСИ-б-ОКСИ--Y-
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften
WO2002002508A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2002008172A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
RU2235713C1 (ru) * 2003-01-14 2004-09-10 Закрытое акционерное общество "Щелково Агрохим" Способ получения фенилацетона

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU268409A1 (ru) * Э. Г. Мссроп Т. Карапет М. Т. Данг , Д. В. Аветис Ереванский государственный университет СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ПРОПИЛ-а-КАРБЭТОКСИ-б-ХЛОР- -Y-ВАЛЕРОЛАКТОНА И сс-ПРОПИЛ-а КАРБЭТОКСИ-б-ОКСИ--Y-
SU189872A1 (ru) * СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЭТИЛ-б-АМИНО-у-ВАЛЕРОЛАКТОНА
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften
WO2002002508A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2002008172A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
RU2235713C1 (ru) * 2003-01-14 2004-09-10 Закрытое акционерное общество "Щелково Агрохим" Способ получения фенилацетона

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arnoldi et al. J.Agricultural and Food, v.34, no.2, p.339-344. *
Verter H.S. et al. J.Chemical and Engineering, v.9, no.3, p.403-404. *
Verter H.S. et al. J.Chemical and Engineering, v.9, no.3, p.403-404. Arnoldi et al. J.Agricultural and Food, v.34, no.2, p.339-344. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL1904469T3 (pl) 2012-02-29
US20090143340A1 (en) 2009-06-04
PT1904469E (pt) 2012-01-06
ATE525367T1 (de) 2011-10-15
AU2006268907A1 (en) 2007-01-18
JP2009500435A (ja) 2009-01-08
CN101218218B (zh) 2012-10-10
MX2008000469A (es) 2008-03-11
CN101218218A (zh) 2008-07-09
BRPI0612819A2 (pt) 2010-11-30
ES2374096T3 (es) 2012-02-13
RU2008104511A (ru) 2009-08-20
EP1904469A1 (en) 2008-04-02
WO2007006532A1 (en) 2007-01-18
AU2006268907B2 (en) 2010-06-10
EP1904469B1 (en) 2011-09-21
CA2614715A1 (en) 2007-01-18
JP5123178B2 (ja) 2013-01-16
KR20080023730A (ko) 2008-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
US6344569B1 (en) Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
EP0001500A1 (en) 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
JP2009518380A (ja) ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法
JP3843474B2 (ja) 光学活性な１−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法
JP4461048B2 (ja) エナンチオ選択的合成
EP0413401A2 (en) Process for preparing 1,3-dioxolane ketones
US5194651A (en) Tosylation of alcohols
JP2004300070A (ja) ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
JP2004500413A (ja) Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的ｎ−ホルミル化の方法
JP4094057B2 (ja) Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
EP0719755A1 (en) Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)-propionic acid
KR101875169B1 (ko) 이소세린 유도체의 제조 방법
KR20220114626A (ko) 6-카르복시 벤족사졸 유도체의 효율적인 제조 방법
JP2005008555A (ja) ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
US6166259A (en) Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane
JP3770678B2 (ja) 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル
JPH11171876A (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法
HU203532B (en) Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters
JP2000191554A (ja) 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130711