JP3843474B2 - 光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ある種の光学活性な1−フェニルエチルアミン類のラセミ化方法に関するものである。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
光学活性な1−フェニルエチルアミン類は、農薬、例えば殺菌剤の製造中間体(特開平 2-76846号公報等にはある種のラセミ体が記載されている;特開平 2-11550号公報等にはある種の光学活性体が記載されている)や光学分割剤等として有用な化合物であり、その製造法として、例えば特開平 2-306942 号公報に、ラセミ体の光学分割によるある種の光学活性な1−フェニルエチルアミン類の製造方法が記載されている。しかしながら、このような光学分割による光学活性体の製造法においては、有用な一方の光学活性体を分離した残りの望ましくない対掌体の有効利用、たとえば該対掌体をラセミ化して再利用することが工業上の大きな課題となる。
従来、特開平 4-275258 号公報に、光学活性な1−(4−クロロフェニル)エチルアミンのラセミ化方法として、該アミンにジメチルスルホキシド中でカリウムtert−ブトキシドを作用させる方法が記載されているが、該方法では、例えば光学活性な1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンに対してはラセミ化反応が全く進行せず、該方法はオルト位に置換基を有する光学活性な1−フェニルエチルアミン類のラセミ化には適用できないことが本発明者等の検討により判明した。
一方、光学活性な1−フェニルエチルアミン類を対応するイミンに誘導した後、ラセミ化させる方法として、従来、特開平 7-188120 号公報に、光学活性1−(4−クロロフェニル)エチルアミンをアセトフェノンと脱水縮合した後、カリウムtert−ブトキシドを作用させる方法が記載されているが、この方法では、ラセミ化反応時にイミンの異性化(二重結合の移動)が同時に進行するため、加水分解後に目的外のアミンが多量に副生するという問題があった。
【0002】
【課題を解決するための手段】
このような状況に鑑み、本発明者らは、下記一般式 化6で示されるオルト位に置換基を有する光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体の有利なラセミ化方法について鋭意検討した結果、下記一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体を、下記一般式 化7で示されるアルデヒド化合物と反応させて、下記一般式 化8で示される光学活性なイミンとし、該イミンに、非プロトン性極性溶媒中で、または非プロトン性極性溶媒と非プロトン性非極性溶媒の混合物中で、アルカリ金属3級アルコキシドを作用させたのち、加水分解することにより、下記一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体を効率よくラセミ化させることができることを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、一般式 化6
【化6】
〔式中、R1 は少なくともオルト位が置換されたフェニル基を表わす。〕
で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体を、一般式 化7
【化7】
R2 −CHO
〔式中、R2 は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。〕
で示されるアルデヒド化合物と反応させて、一般式 化8
【化8】
〔式中、R1 およびR2 は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される光学活性なイミン(以下、反応1と記す。)とし、該イミンに、非プロトン性極性溶媒中で、または非プロトン性極性溶媒と非プロトン性非極性溶媒の混合物中で、アルカリ金属3級アルコキシドを作用させ(以下、反応2と記す。)たのち、加水分解する(以下、反応3と記す。)ことを特徴とする、前記一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法を提供する。
【0003】
前記一般式 化6および化8において、R1 の好ましい一態様として、R1 −が一般式 化9
【化9】
〔式中、Xはハロゲン原子(例えば塩素原子等)または低級アルキル基(例えばメチル基等のC1〜C4アルキル基)を表わし、Yはハロゲン原子(例えば塩素原子等)、低級アルキル基(例えばメチル基等のC1〜C4アルキル基)または水素原子を表わす。〕
のものがあげられ、中でも、2,4−ジクロロフェニル基があげられ、前記一般式 化7および化8において、R2 の好ましい一態様として、低級アルキル基(例えばtert−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基等のC1〜C6アルキル基等)があげられる。
本発明は、また、一般式 化10
【化10】
〔式中、R21は低級アルキル基(例えばtert−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基等のC1〜C6アルキル基等)を表わす。〕
で示される光学活性またはラセミのイミン化合物をも提供する。
【0004】
本発明方法によれば、前記一般式 化8の光学活性イミンの二重結合が移動した異性化生成物である一般式 化11
【化11】
〔式中、R1 およびR2 は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物の生成を低く抑えることができることから、該異性化生成物を加水分解して得られる一般式 化12
【化12】
R2 −CH2 −NH2
〔式中、R2 は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される副生アミンの生成を低く抑えることができる。
【0005】
【発明の実施の態様】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、反応1について詳しく説明する。
原料として用いられる一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体は、R体、S体の何れであってもよく、またこれらの一方が過剰である混合物であってもよい。一般式 化6のR1 で示される少なくともオルト位が置換されたフェニル基における置換基としては反応を妨害しないものであれば特には限定されない。
もう一方の原料として用いられる一般式 化7で示されるアルデヒド化合物のR2 で示される置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基における置換基としては反応を妨害しないものであれば特には限定されず、R2 の例として、イソブチル基、ネオペンチル基、イソプロピル基、sec −ブチル基、sec −ペンチル基、イソペンチル基、tert−ブチル基などのC1〜C6アルキル基等、フェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、2,4−クロロフェニル基等があげられる。一般式 化7で示されるアルデヒド化合物の具体的な例としては、例えば、イソ吉草酸アルデヒド、3,3−ジメチルブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、2−メチルブチルアルデヒド、2−エチルブチルアルデヒド、2−メチル吉草酸アルデヒド、ピバルアルデヒド、ベンズアルデヒド、4−メチルベンズアルデヒド、4−クロロベンズアルデヒド、2,4−ジクロロベンズアルデヒド等があげられ、その使用量は一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体1モルに対して、通常 0.5〜5モルの割合、好ましくは0.95〜2モルの割合である。
反応は通常、溶媒中、触媒の存在下で行うが、無溶媒で行うこともできる。溶媒を使用する場合、用いられる溶媒としては、反応を妨害しないものであれば良く、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒等があげられ、その使用量は、一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体1重量部に対して、通常1〜20重量部、好ましくは3〜10重量部である。必要に応じて用いられる反応の触媒としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等があげられ、その使用量は、一般式 化6で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体1モルに対して、通常 0.001〜0.1 モルの割合、好ましくは 0.005〜0.05モルの割合である。
反応温度は通常70〜180℃程度の範囲であり、反応時間は通常 0.5〜24時間の範囲であり、生成した水を水分分離器等により系外に除去しながら反応させることが好ましい。
生成した一般式 化8で示される光学活性なイミンは、例えば、反応液を冷却後、必要に応じ、水洗等により触媒を除去し、そのまま反応2に用いても良いし、例えば、低沸分留去等により単離してから反応2に用いても良い。また、必要に応じ、蒸留、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段によりさらに精製したのち、反応2に用いても良い。
【0006】
次に、反応2について詳しく説明する。
用いられるアルカリ金属3級アルコキシドとしては、例えばカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ペンチルオキシド、ナトリウムtert−ペンチルオキシド等のアルカリ金属3級C4〜C5アルコキシド等があげられ、その使用量は、一般式 化8の光学活性なイミン1モルに対して、通常0.01〜2モルの割合、好ましくは0.05〜0.3 モルの割合である。工業的な入手性等の点で、アルカリ金属3級アルコキシドとしては、カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドを用いるのが有利である。
用いられる非プロトン性極性溶媒としては、比誘電率が22以上であるものが好ましく、その例として、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、スルホラン、ニトロメタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルプロピレンウレア等があげられ、その好ましい例として、N,N−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドがあげられ、溶媒として非プロトン性極性溶媒のみを用いる場合、その使用量は、一般式 化8の光学活性なイミン1重量部に対し、通常 0.5〜20重量部である。溶媒として非プロトン性極性溶媒と非プロトン性非極性溶媒の混合物を用いる場合、用いられる非プロトン性非極性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒等があげられ、該溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類によっても異なるが、一般式 化8の光学活性なイミン1重量部に対し、通常 0.5〜100重量部、好ましくは1〜10重量部であり、用いられる非プロトン性極性溶媒の使用量は、通常 0.5〜2重量部である。工業的な見地から、溶媒としては非プロトン性極性溶媒と非プロトン性非極性溶媒の混合物を用いるのが有利であり、非プロトン性非極性溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒を用いるのが有利である。
反応温度および反応時間は、用いるアルカリ金属3級アルコキシドの種類や量、溶媒の種類や量等により異なるが、反応温度は通常0℃〜溶媒の沸点または150℃の範囲、好ましくは20℃〜100℃の範囲であり、反応時間は通常 0.5〜48時間の範囲である。
反応の進行は、反応液の一部を採取し、旋光度を測定する方法、または、加水分解した後に、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析により追跡し得る。
生成した一般式 化8のイミンのラセミ体は、例えば、反応液から非プロトン性極性溶媒等を例えば水で、または食塩等の無機塩を含有する水溶液で洗浄除去した後、そのまま反応3に用いられるが、例えば、これを低沸分留去等により単離して反応3に用いてもよいし、また、必要に応じ、蒸留、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段によりさらに精製して反応3に用いてもよい。
【0007】
次に、反応3について詳しく説明する。反応3は通常の加水分解反応条件で行うことができるが、その一態様を示せば以下のとおりである。
反応は、例えば、希塩酸、硫酸等の酸類の存在下に行われ、この場合、酸類は一般式 化8のイミンのラセミ体1モルに対して、通常1〜100モルの割合、好ましくは1.05〜20モルの割合使用され、また、水は一般式 化8のイミンのラセミ体1モルに対して、通常1〜1000モルの割合、好ましくは20〜200モルの割合使用される。
反応においては有機溶媒を用いてもよく、有機溶媒を用いる場合、有機溶媒としては、反応を妨害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒等があげられ、その使用量は、一般式 化8のラセミ体1重量部に対して、通常 0.1〜5重量部の割合である。
反応温度および反応時間は、用いる酸類の種類や量にもよるが、反応温度は通常0℃〜溶媒の沸点または100℃の範囲、好ましくは50℃〜90℃の範囲であり、反応時間は通常10分〜5時間程度の範囲である。
反応3を、例えば、酸類の存在下に行った場合、水溶性の一般式 化6の1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ体と酸類との塩および一般式 化7のアルデヒド化合物が生成する。有機溶媒を使用しない場合は、例えば反応後の反応液に非水溶性の溶媒を加えて有機層に一般式 化7のアルデヒド化合物とその他の不純物を抽出分離した後、水層を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いてアルカリ性にし、ついでこれを非水溶性の溶媒を用いて抽出し、得られた有機層を減圧濃縮することにより、目的とする一般式 化6の1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ体を単離することができる。アルコール溶媒等の水溶性溶媒を用いた場合には、該水溶性溶媒を留去した後、上記と同様に処理すれば良いし、非水溶性の溶媒を用いた場合は、反応液をそのまま分液して有機層に一般式 化7のアルデヒド化合物等を抽出する以外は上記と同様にすれば良い。また、反応液を水蒸気蒸留することにより、一般式 化7のアルデヒド化合物とその他の不純物を留出分離した後、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いてアルカリ性にし、ついでこれを非水溶性の溶媒を用いて抽出し、得られた有機層を減圧濃縮することにより単離することもできる。
上記の後処理において、有機層に抽出した一般式 化7のアルデヒド化合物、または反応液から留出除去したアルデヒド化合物は、必要に応じて、蒸留等の操作により不純物と分離し、反応1において再使用することが可能である。
【0008】
【実施例】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。%はすべて重量%を表す。
尚、下記の実施例におけるガスクロマトグラフィー分析の条件は以下のようである。
機器:島津 GC−14A
カラム:DB−17 30m, メガボアー 0.53mm, 膜厚 1μm
注入温度:250℃
カラム温度:100℃(0分)から250℃(5分)まで5℃/分の割合で昇温した
キャリアーガスおよびその流速:He,5ml/分
検出:FID
また、下記の例において、光学異性体比はすべて光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析により求めたが、その条件は以下のようである。
【0009】
実施例1
(1)光学活性な1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(光学異性体比S体/R体=62.5/37.5)60g、ピバルアルデヒド(2,2−ジメチルプロパナール)54.2gおよびトルエン600gからなる混合物にp−トルエンスルホン酸 0.6gを加えた後、生成する水を水分分離器で系外に除去しながら5時間加熱還流させた。
反応液を20℃まで冷却し、水300gで洗浄した。分液後の有機層からトルエンを留去し、淡黄色油状の光学活性なN−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン79.0gを得た。ガスクロマトグラフィー分析による純度補正後の収率は92.5%であった。
1H−NMR(CDCl3 /TMS)δ値(ppm) :1.1(s,9H) 、1.4(d,3H) 、4.7(q,1H) 、7.2 〜7.7(m,4H)
(2)次いで、この光学活性なN−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン10gに、トルエン100gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10gを加え、さらにこれにナトリウムtert−ブトキシド0.74gを添加し、75℃で9時間攪拌した。この時点で反応液の一部を採取し、ガスクロマトグラフィー分析により、N−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンの異性化率を測定した。異性化生成物であるN−(α−メチル−2,4−ジクロロベンジリデン)−ネオペンチルアミンの比率は、N−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン:N−(α−メチル−2,4−ジクロロベンジリデン)−ネオペンチルアミン=93.4:6.6 であった。この反応液を25℃まで冷却した後、水100gの中へ加え、25℃で5分間攪拌した。静置、分液後の水層をトルエン50gで抽出し、先の有機層と混合した。
(3)この有機層に20%塩酸水100gを加え、80℃で3時間攪拌した後、静置、分液し、その後、水層を25℃まで冷却した。この水層に、20%水酸化ナトリウム水溶液 101.7gを加え、pH12以上とした後、トルエン100gで2回抽出し、この有機層を濃縮することにより、無色透明液体のほぼラセミ化した1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン6.58gを得た。ガスクロマトグラフィー分析による純度補正後の収率は92.4%であった。光学異性体比はS体/R体=52.2/47.8であった。
【0010】
実施例2
(1)光学活性な1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(光学異性体比S体/R体=62.5/37.5)10g、イソブチルアルデヒド(2−メチルプロパナール)5.67gおよびトルエン100gからなる混合物にp−トルエンスルホン酸 0.1gを加えた後、生成する水を水分分離器で系外に除去しながら5時間加熱還流させた。
反応液を20℃まで冷却し、水50gで洗浄した。分液後の有機層からトルエンを留去し、淡黄色油状の光学活性なN−イソブチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン12.3gを得た。ガスクロマトグラフィーによる分析による純度補正後の収率は94.6%であった。
1H−NMR(CDCl3 /TMS)δ値(ppm) :1.1(2d,6H)、1.4(d,3H) 、2.5(m,1H) 、4.7(q,1H) 、7.1 〜7.7(m,4H)
(2)次いで、この光学活性なN−イソブチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン10gにトルエン100gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10gを加え、さらにこれにナトリウムtert−ブトキシド0.79gを添加し、80℃で8時間攪拌した。この時点で反応液の一部を採取し、ガスクロマトグラフィー分析により、N−イソブチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンの異性化率を測定した。異性化生成物であるN−(α−メチル−2,4−ジクロロベンジリデン)−イソブチルアミンの比率は、N−イソブチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン:N−(α−メチル−2,4−ジクロロベンジリデン)−イソブチルアミン=97.8:2.2 であった。この反応液を25℃まで冷却した後、水100gの中へ加え、25℃で5分間攪拌した。静置、分液後の水層を、トルエン50gで抽出し、先の有機層と混合した。
(3)この有機層に20%塩酸水120gを加え、80℃で5時間攪拌した後、静置、分液し、その後、水層を25℃まで冷却した。この水層に、20%水酸化ナトリウム水溶液 120.7gを加え、pH12以上とした後、トルエン100gで2回抽出し、この有機層を濃縮することにより、無色透明液体のほぼラセミ化した1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン7.31gを得た。ガスクロマトグラフィー分析による純度補正後の収率は80.5%であった。光学異性体比はS体/R体=55.3/44.7であった。
【0011】
実施例3
実施例1の(1)において、光学活性な1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンの光学異性体比がS体/R体=87/13であり、実施例1の(2)において、N−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン10g、トルエン100g、N,N−ジメチルホルムアミド10gおよびナトリウムtert−ブトキシド0.74gにかえて、各々、N−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン 6.7g、トルエン41g、ジメチルスルホキシド 6.7gおよびカリウム−tert−ブトキシド0.58gを使用し、反応温度を30℃とした以外は実施例1に準拠して反応を行うことにより、ほぼラセミ化した1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン4.43gを得た。ガスクロマトグラフィー分析による純度補正後の収率は85.0%であった。光学異性体比はS体/R体=51.3/48.7であった。また、加水分解前に反応液の一部を採取し、ガスクロマトグラフィーにより測定した異性化率は、N−ネオペンチリデン−α−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン:N−(α−メチル−2,4−ジクロロベンジリデン)ネオペンチルアミン=90.9:9.1 であった。
【0012】
参考比較例1
光学活性な1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(光学異性体比S体/R体=8/92)5g、ジメチルスルホキシド50gおよびカリウム−tert−ブトキシド1.21gからなる混合物を80℃で10時間加熱攪拌した。25℃まで冷却後、反応液の一部を採取して1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンの光学異性体比を分析したところ、S体/R体=8/92であり、ラセミ化反応は全く進行していなかった。
Claims (7)
- 一般式 化1
で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体を、一般式 化2
で示されるアルデヒド化合物と反応させて、一般式 化3
で示される光学活性なイミンとし、該イミンに、非プロトン性極性溶媒中で、または非プロトン性極性溶媒と非プロトン性非極性溶媒の混合物中で、アルカリ金属3級アルコキシドを作用させたのち、加水分解することを特徴とする、前記一般式 化1で示される光学活性な1−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法。 - 非プロトン性極性溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、非プロトン性非極性溶媒が芳香族炭化水素溶媒である請求項1記載の方法。
- アルカリ金属3級アルコキシドがナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドである請求項1または2記載の方法。
- R1 が2,4−ジクロロフェニル基であり、R2 が低級アルキル基である請求項1、2または3記載の方法。
- R21がtert−ブチル基、イソプロピル基またはイソブチル基である請求項6記載のイミン化合物。
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