JP4104863B2 - テトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、医薬、農薬製造のための中間体等として有用なテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法に関する。
本出願は、日本国への特許出願（特願平１１−３６８４８６号）に基づくものであり、当該日本出願の記載内容は本明細書の一部として取り込まれるものとする。
背景技術
下記一般式（２）で表されるテトラヒドロピラニルオキシアミンは、医薬、農薬製造のための中間体、香料、樹脂、接着剤等の主原料もしくは添加剤、又はそれらの前駆体として有用である。

（但し、式（２）中、Ｘは、メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチオアルキル基、又はフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルオキシ基又はアルケニルオキシ基で置換されていてもよい。）
ところで、テトラヒドロピラニルオキシ化合物は、一般に、触媒量の塩酸や硫酸等の無機酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸存在下、アルコールと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させることによって得ることができる。
しかしながら、アルコールが分子内にアミノ基を有するアミノアルコールをテトラヒドロピラニルオキシ化する方法は、これまで知られていなかった。
発明の開示
本発明は、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）を、アミノアルコールから簡単な方法かつ高収率で製造することができる方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、従来技術の抱える問題を解決すべく鋭意検討した結果、酸の使用量に着目した。そして、下記一般式（１）で表されるアミノアルコールを、酸と反応させ、得られたアミノアルコールの塩と３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させてテトラヒドロピラニル化した後、得られたテトラヒドロピラニルオキシアミンの塩とアルカリとを反応させれば、上記テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）を高収率で製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるアミノアルコールを、酸と反応させ、得られたアミノアルコールの塩と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させ、次いで得られたテトラヒドロピラニルオキシアミンの塩とアルカリとを反応させることを特徴とする、下記一般式（２）で表されるテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法を提供するものである。

（但し、式（１）、式（２）中、Ｘは、メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチオアルキル基、又はフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルオキシ基又はアルケニルオキシ基で置換されていてもよい。）
発明を実施するための最良の形態
アミノアルコール（１）及びテトラヒドロピラニルオキシアミン（２）において、Ｘは、後記する基で水素原子の１以上が置換されていてもよいメチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基を示す。このうち、メチレン基、エチレン基及び炭素数３〜１０の直鎖ポリメチレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基及び炭素数３〜６の直鎖ポリメチレン基がより好ましく、トリメチレン基及びテトラメチレン基が特に好ましい。
Ｘの水素原子を置換しうる基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基が挙げられる。
置換しうる水素原子の位置は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子の場合は特に制限はないが、２位の炭素原子上にあることが特に好ましい。アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基の場合は、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子であることが必要である。
アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましく、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のものがより好ましく、メチル基が特に好ましい。アルケニル基としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルキニル基としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルコキシアルキル基としては、総炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルキルチオアルキル基としては、総炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルケニルオキシ基としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。
最も好ましいＸは、トリメチレン基、２−メチルテトラメチレン基である。最も好ましいアミノアルコール（１）は、３−アミノプロパノール、２−メチル−４−アミノブタン−１−オールである。
また、最も好ましいテトラヒドロピラニルオキシアミン（２）は、３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロパナミン、３−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ブタナミンである。
アミノアルコール（１）及びテトラヒドロピラニルオキシアミン（２）は、光学活性体であってもよい。なお、立体配置はＲ、Ｓのいずれでもよい。最も好ましいアミノアルコール（１）の光学活性体は、（Ｒ）−２−メチル−４−アミノブタン−１−オールであり、最も好ましいテトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の光学活性体は、（Ｒ）−３−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ブタナミンである。
本発明の製造方法に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、プロトン酸および塩化亜鉛、酢酸亜鉛、塩化ニッケル、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸が挙げられる。このうち、反応収率向上や操作の容易性、及び副生物の生成や臭気の発生防止等の観点から、含水していない塩酸ガスや硫酸等の無機酸、及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましく、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。酸として光学活性体を用いれば、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の光学活性体を得ることもできる。
酸の使用量は、反応速度、反応率及び釜効率向上等の観点から、アミノアルコール（１）１モルに対して０．９モル以上であることが好ましく、０．９〜３モルであることがより好ましく、１〜１．５モルであることが特に好ましい。０．９モル未満では、反応が十分進行し難く、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の収率が必ずしも十分でない。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの使用量は、特に制限はないが、反応収率向上の観点から、アミノアルコール１モルに対して１〜５モルであることが好ましく、１〜２モルであることが特に好ましい。
本発明の製造方法は、まずアミノアルコール（１）を、酸と反応させ、次いで得られたアミノアルコールの塩と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させる。該反応においては、アミノアルコール（１）と酸との反応により得られた反応液からアミノアルコールの塩を分離する必要はなく、該反応液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添加して該反応液中のアミノアルコールの塩と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させることができる。
該反応は、反応溶媒中で行うことが好ましい。反応溶媒は、反応抑制、収率低下等を起こさないものであれば特に制限はないが、生成塩の不溶化を防止して反応速度を向上させるという観点から、非プロトン性極性有機溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が特に好ましい。極性溶媒の使用量は、反応速度、反応率及び釜効率等の観点から、アミノアルコール（１）１部に対して、０．１〜５０部が好ましく、０．５〜３部が特に好ましい。
反応温度は、反応の進行促進と副生物の生成防止の観点から、−２０〜１００℃であることが好ましく、−１０〜７０℃であることがより好ましい。また、反応の進行速度をさらに向上させるという観点から、２０〜５０℃であることが特に好ましい。
反応圧力は、絶対圧で５０ｋＰａ〜５ＭＰａであることが好ましく、５０ｋＰａ〜１ＭＰａであることがより好ましく、８０ｋＰａ〜１２０ｋＰａであることが特に好ましい。
反応時間は、反応収率向上の観点から、アミノアルコール（１）投入終了後、０．１〜４０時間であることが好ましく、０．１〜２時間であることが特に好ましい。上記反応により、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩が得られる。
次いで、上記で得られたテトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩とアルカリとを反応させることにより、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）を得ることができる。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリの使用量は、使用した酸に対して１〜２当量であることが好ましい。該反応は、アルカリの水溶液に、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩含有液を滴下することにより行うことが好ましい。反応温度は、−５０〜１２０℃であることが好ましく、−１０〜４０℃であることが特に好ましい。反応時間に特に制限はない。
テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩とアルカリとの反応は、アミノアルコールの塩と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させた反応液を濃縮するか、又は貧溶媒を添加することにより、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩を副生物等から分離した後行うことが好ましい。濃縮は、常法に従って行うことができる。
貧溶媒は、上記反応溶媒と二層分離するものが好ましい。例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、１−ヘキセン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキセン等の脂環式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アニソール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル等のエステル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられる。貧溶媒の使用量は、反応溶媒１ｍｌに対して、０．５〜５０ｍｌが好ましく、釜効率等の観点から０．５〜３ｍｌが特に好ましい。
貧溶媒添加後、好ましくは５〜６０分間撹拌し、次いで好ましくは５〜６０分間静置することにより、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン由来の中性成分等が貧溶媒中に移行し、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩は反応溶媒中に残留するため、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩を上記中性成分等から分離することができる。
テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）の塩とアルカリとの反応後、該反応液から溶媒で抽出することにより、テトラヒドロピラニルオキシアミン（２）を生成することができる。抽出溶媒としては、例えば上記した貧溶媒等が挙げられる。
実施例
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例中の化合物の構造決定は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）で、反応率及び化学純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析を行った。
（実施例１）
３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロパナミンの製造

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備え、グラスライニングされた反応器に、大気圧下でジメチルホルムアミドを２１．９３ｇ添加し、これを攪拌しながら、内温を２０〜３０℃に保持しつつメタンスルホン酸１０．５７ｇを３０分間かけて滴下した。次いで、内温を２０〜３０℃に保持しながら３−アミノプロパノール（化学純度９９．９％）を７．５１ｇ滴下した。さらに、内温を２０〜２５℃に保持しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１０．０９ｇを１時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロピラニル化を完結させるために２０〜３０℃で１時間熟成を行った。この反応液にｎ−ヘキサン３１．８ｇを投入し、１５分間撹拌した後３０分間静置して、反応液をｎ−ヘキサン層（上層）とジメチルホルムアミド層（下層）に分離した。
次に、１０℃以下に冷却した１０％−水酸化ナトリウム水溶液５２．８ｇの入った反応器に、ジメチルホルムアミド層（下層）を１０℃以下に保持しながら滴下した。さらに、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）３５．５ｇで９回抽出した後、、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率７４．９％で得た。
標記化合物取得量：１３．９６ｇ（化学純度８５．４％、ジアステレオマー混合物）。
標記化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５−１．６５（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｔ），３．３４−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５４（１Ｈ，ｍ）。
（実施例２）
３−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ブタナミンの製造

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備えたガラス反応器に、大気圧下でジメチルスルホキシドを４ｇ添加し、これを攪拌しながら、内温を２０〜３０℃に保持しつつメタンスルホン酸２．０５ｇを１０分かけて滴下した。次いで、内温を２０〜３０℃に保持しつつ２−メチル−４−アミノブタン−１−オール（化学純度９９％）２．０ｇを１０分かけて滴下した。さらに、内温を２０〜２５℃に保持しつつ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２．１３ｇを１時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロピラニル化を完結させるために、２０〜３０℃で１時間かけて熟成を行った。この反応液にｎ−ヘプタン８．４７ｇを投入し、１５分撹拌した後３０分静置して、反応液をｎ−ヘプタン層（上層）とジメチルスルホキシド層（下層）に分離した。
次に、１０℃以下に冷却した１０％−水酸化ナトリウム水溶液９．３７ｇの入った反応器に、ジメチルスルホキシド層（下層）を１０℃以下に保持しながら滴下した。さらに、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１０．４ｇで２回抽出した後、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率９１．５％で得た。
標記化合物取得量：３．４９ｇ（化学純度９５．１％、水分０．９０ｗｔ％、ジアステレオマー混合物）。
標記化合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９３ ａｎｄ ０．９５（３Ｈ，ｄ），１．２２−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８４（８Ｈ，ｍ），２．６６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５９（１Ｈ，ｍ）。
（実施例３）
（Ｒ）−３−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ブタナミンの製造

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備え、グラスライニングされた反応釜に、大気圧下でジメチルスルホキシドを４００ｇ添加し、これを攪拌しながら、内温を２０〜３０℃に保持しつつメタンスルホン酸２０４．７ｇを３０分かけて滴下した。次いで、内温を２０〜３０℃に保持しながら（Ｒ）−２−メチル−４−アミノブタン−１−オール（化学純度９６％、光学純度９９．９％ｅｅ以上）２００．１ｇを３５分かけて滴下した。さらに、内温を２０〜２５℃に保持しながら３，４，−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２１２．７ｇを１時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロピラニル化を完結させるために２０〜３０℃で１時間熟成を行った。この反応液にｎ−ヘプタン８４６．９ｇを投入し、１５分撹拌した後３０分静置して、反応液をｎ−ヘプタン層（上層）とジメチルスルホキシド層（下層）に分離した。
次に、１０℃以下に冷却した１０％−水酸化ナトリウム水溶液９４０ｇの入った反応釜に、ジメチルスルホキシド層（下層）を１０℃以下に保持しながら滴下した。さらに、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１０４４ｇで２回抽出した後、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率９９．９％で得た。
標記化合物取得量：３８２．０ｇ（化学純度９２．４％、光学純度９９．９％ｅｅ以上、水分１．２８ｗｔ％、ジアステレオマー混合物）。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法を用いれば、アミノアルコールからテトラヒドロピラニルオキシアミンを、簡単な方法かつ高収率で製造することができる。
なお、本発明は、その主要な特徴から逸脱することなく、他のいろいろな形で実施することができる。前述の実施形態は単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。また、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示すものであって、明細書本文には、なんら拘束されない。また、特許請求の範囲の均等範囲に属する変形や変更は、すべて本発明の範囲内のものである。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）で表されるアミノアルコールを、酸と反応させ、得られたアミノアルコールの塩と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとを反応させ、次いで得られたテトラヒドロピラニルオキシアミンの塩とアルカリとを反応させることを特徴とする、下記一般式（２）で表されるテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法。
   

   

   （但し、式（１）、式（２）中、Ｘは、メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数３〜２０の直鎖ポリメチレン基の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチオアルキル基、又はフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の１つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルオキシ基又はアルケニルオキシ基で置換されていてもよい。）
2. 酸が、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１記載のテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法。
3. 酸の使用量が、アミノアルコール１モルに対して０．９モル以上であることを特徴とする請求項１記載のテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法。
4. アミノアルコールが、３−アミノプロパノール又は下記一般式（３）で表される４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールであることを特徴とする請求項１記載のテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法。
   

   
5. ４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールが、光学活性体であることを特徴とする請求項４記載のテトラヒドロピラニルオキシアミンの製造方法。