WO2001047910A1

WO2001047910A1 - Procede de preparation de tetrahydropyranyloxyamines

Info

Publication number: WO2001047910A1
Application number: PCT/JP2000/009188
Authority: WO
Inventors: Kunihiko Sakano; Kimio Tamura; Toshitaka Uragaki; Kuniyoshi Ogura
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co., Ltd.
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-25
Publication date: 2001-07-05
Also published as: DE60010516T2; DE60010516D1; US20040030160A1; EP1241164B1; EP1241164A1; EP1241164A4; JP4104863B2; EP1241164A8

Description

明細書テトラヒドロビラニルォキシアミンの製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬製造のための中間体等として有用なテトラヒドロビラ二ルォキシァミンの製造方法に関する。

本出願は、日本国への特許出願（特願平 1 1— 3 6 8 4 8 6号）に基づくものであり、当該日本出願の記載内容は本明細書の一部として取り込まれるものとする。背景技術

下記一般式（2 ) で表されるテトラヒドロビラニルォキシァミンは、医薬、農薬製造のための中間体、香料、樹脂、接着剤等の主原料もしくは添加剤、又はそれらの前駆体として有用である。

H₂N— X—〇 (2)

(但し、式（2 ) 中、 Xは、メチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜2 0の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜2 0の直鎖ポリメチレン基の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチオアルキル基、又はフエニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルォキシ基又はアルケニルォキシ基で置換されていてもよい。）

ところで、テトラヒドロビラニルォキシ化合物は、一般に、触媒量の塩酸ゃ硫酸等の無機酸あるいは p—トルエンスルホン酸等の有機酸存在下、アルコールと

3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピランとを反応させることによって得ることができる。しかしながら、アルコールが分子内にアミノ基を有するァミノアルコールをテトラヒドロビラニルォキシ化する方法は、これまで知られていなかった。発明の開示

本発明は、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2 ) を、ァミノアルコールから簡単な方法かつ高収率で製造することができる方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、従来技術の抱える問題を解決すべく鋭意検討した結果、酸の使用量に着目した。そして、下記一般式（ 1 ) で表されるァミノアルコールを、酸と反応させ、得られたァミノアルコールの塩と 3、 4ージヒドロ一 2 H—ピランとを反応させてテトラヒドロビラニル化した後、得られたテトラヒドロビラニルォキシァミンの塩とアル力リとを反応させれば、上記テトラヒドロビラ二ルォキシァミン（2 ) を高収率で製造できることを見い出し、本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、下記一般式（1 ) で表されるァミノアルコールを、酸と反応させ、得られたァミノアルコールの塩と 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピランとを反応させ、次いで得られたテトラヒドロビラニルォキシアミンの塩とアル力リとを反応させることを特徴とする、下記一般式（2 ) で表されるテトラヒドロピラニルォキシァミンの製造方法を提供するものである。

H₂N— X— OH

(但し、式（ 1 ) 、式（2 ) 中、 Xは、メチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜 2 0の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜 2 0の直鎖ポリメチレン基の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチォアルキル基、又はフエニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルォキシ基又はアルケニルォキシ基で置換されていてもよい。）発明を実施するための最良の形態

ァミノアルコール（ 1 ) 及びテトラヒドロビラニルォキシァミン（2 ) において、 Xは、後記する基で水素原子の 1以上が置換されていてもよいメチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜2 0の直鎖ポリメチレン基を示す。このうち、メチレン基、エチレン基及び炭素数 3〜1 0の直鎖ポリメチレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基及び炭素数 3〜 6の直鎖ポリメチレン基がより好ましく、トリメチレン基及びテ卜ラメチレン基が特に好ましい。

Xの水素原子を置換しうる基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基、アルケニルォキシ基が挙げられる置換しうる水素原子の位置は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、フエニル基、ハロゲン原子の場合は特に制限はないが、 2位の炭素原子上にあることが特に好ましい。アルキルォキシ基、アルケニルォキシ基の場合は、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接してレ、ない炭素上の水素原子であることが必要である。

アルキル基としては、炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状のものが好ましく、炭素数 1〜 4の直鎖状又は分岐状のものがより好ましく、メチル基が特に好ましい c アルケニル基としては、炭素数 2〜6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。ァルキニル基としては、炭素数 2〜6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルコキシアルキル基としては、総炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルキルチオアルキル基としては、総炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。アルキルォキシ基としては、炭素数 1 ~ 6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。アルケニルォキシ基としては、炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状のものが好ましい。

最も好ましい Xは、トリメチレン基、 2—メチルテトラメチレン基である。最も好ましいァミノアルコール（ 1 ) は、 3—ァミノプロパノ一ル、 2—メチル一 4—アミノブタン一 1—オールである。

また、最も好ましいテトラヒドロビラニルォキシァミン（2 ) は、 3— [ (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル）ォキシ] 一 1 _プロパナミン、 3—メチル一 4— [ (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル）ォキシ] 一 1—ブ夕ナミンである。

ァミノアルコール（ 1 ) 及びテトラヒドロビラニルォキシァミン（2 ) は、光学活性体であってもよい。なお、立体配置は R、 Sのいずれでもよい。最も好ましいァミノアルコール（ 1 ) の光学活性体は、（R ) —2—メチルー 4—ァミノブタン一 1 一オールであり、最も好ましいテトラヒドロビラニルォキシアミン ( 2 ) の光学活性体は、（R ) — 3—メチルー 4一 [ (テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 2—ィル）ォキシ] — 1—ブ夕ナミンである。

本発明の製造方法に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、プロトン酸および塩化亜鉛、酢酸亜鉛、塩化ニッケル、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸が挙げられる。このうち、反応収率向上や操作の容易性、及び副生物の生成や臭気の発生防止等の観点から、含水していない塩酸ガスや硫酸等の無機酸、及びメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましく、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸が特に好ましい。酸として光学活性体を用いれば、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2 ) の光学活性体を得ることもできる。

酸の使用量は、反応速度、反応率及び釜効率向上等の観点から、アミノアルコ

—ル（ 1 ) 1モルに対して 0 . 9モル以上であることが好ましく、 0 . 9〜3モルであることがより好ましく、 1〜1 . 5モルであることが特に好ましい。 0 .

9モル未満では、反応が十分進行し難く、テトラヒドロビラニルォキシァミン ( 2 ) の収率が必ずしも十分でない。

3， 4—ジヒドロー 2 H—ピランの使用量は、特に制限はないが、反応収率向上の観点から、ァミノアルコール 1モルに対して 1〜5モルであることが好ましく、 1〜2モルであることが特に好ましい。

本発明の製造方法は、まずァミノアルコール（1) を、酸と反応させ、次いで得られたァミノアルコールの塩と 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピランとを反応させる。該反応においては、ァミノアルコール（1) と酸との反応により得られた反応液からァミノアルコールの塩を分離する必要はなく、該反応液に 3， 4—ジヒドロ— 2 H—ピランを添加して該反応液中のァミノアルコールの塩と 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピランとを反応させることができる。

該反応は、反応溶媒中で行うことが好ましい。反応溶媒は、反応抑制、収率低下等を起こさないものであれば特に制限はないが、生成塩の不溶化を防止して反応速度を向上させるという観点から、非プロトン性極性有機溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)等が特に好ましい。極性溶媒の使用量は、反応速度、反応率及び釜効率等の観点から、アミノアルコール（1) 1部に対して、 0. 1〜50部が好ましく、 0. 5~3部が特に好ましい。

反応温度は、反応の進行促進と副生物の生成防止の観点から、一 20〜10 0°Cであることが好ましく、 _ 10〜70°Cであることがより好ましい。また、反応の進行速度をさらに向上させるという観点から、 20〜50°Cであることが特に好ましい。

反応圧力は、絶対圧で 50kPa~ 5 MP aであることが好ましく、 50kP a〜lMPaであることがより好ましく、 80kPa〜120 k Paであることが特に好ましい。

反応時間は、反応収率向上の観点から、ァミノアルコール（1)投入終了後、 0. 1〜40時間であることが好ましく、 ◦. 1〜2時間であることが特に好ましい。上記反応により、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩が得られる。

次いで、上記で得られたテトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩とアルカリとを反応させることにより、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) を得ることができる。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリの使用量は、使用した酸に対して 1〜2当量であることが好ましい。該反応は、アル力リの水溶液に、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩含有液を滴下することにより行うことが好ましい。反応温度は、一 50〜120°Cであることが好ましく、一 10~40°Cであることが特に好ましい。反応時間に特に制限はない。

テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩とアルカリとの反応は、ァミノアルコールの塩と 3, 4—ジヒドロ— 2H—ピランとを反応させた反応液を濃縮するか、又は貧溶媒を添加することにより、テトラヒドロビラニルォキシァミン (2) の塩を副生物等から分離した後行うことが好ましい。濃縮は、常法に従つて行うことができる。

貧溶媒は、上記反応溶媒と二層分離するものが好ましい。例えば、 n—ペン夕ン、 n—へキサン、 1一へキセン、 n—オクタン、イソオクタン、 n—デカン等の脂肪族炭化水素、シクロへキサン、シクロへキセン等の脂璟式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、 n—ブチルエーテル、メチル— t—ブチルェ一テル、ァニソ一ル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸プチル、酢酸アミル等のエステル系溶媒、メチルェチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられる。貧溶媒の使用量は、反応溶媒 1mlに対して、 0. 5〜50mlが好ましく、釜効率等の観点から 0. 5〜3mlが特に好ましい。貧溶媒添加後、好ましくは 5~60分間撹拌し、次いで好ましくは 5〜 60分間静置することにより、 3、 4—ジヒドロ一 2 H—ピラン由来の中性成分等が貧溶媒中に移行し、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩は反応溶媒中に残留するため、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩を上記中性成分等から分離することができる。

テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) の塩とアルカリとの反応後、該反応液から溶媒で抽出することにより、テトラヒドロビラニルォキシァミン（2) を生成することができる。抽出溶媒としては、例えば上記した貧溶媒等が挙げられる。実施例

次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例中の化合物の構造決定は、核磁気共鳴（NMR) で、反応率及び化学純度は、ガスクロマトグラフィー（GC) で分析を行った。

(実施例 1 )

3— [(テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル)ォキシ]— 1—プロパナミンの

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備え、グラスライニングされた反応器に、大気圧下でジメチルホルムアミドを 21. 93 g添カ卩し、これを攪拌しながら、内温を 20〜30°Cに保持しつつメタンスルホン酸 10. 5 7 gを 30分間かけて滴下した。次いで、内温を 20〜30°Cに保持しながら 3 —ァミノプロパノール（化学純度 99. 9%) を 7. 5 l g滴下した。さらに、内温を 20〜 25 °Cに保持しながら 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン 10. 09 gを 1時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロビラ二ル化を完結させるために 20〜30°Cで 1時間熟成を行った。この反応液に n—へキサン 31. 8 gを投入し、 15分間撹拌した後 30分間静置して、反応液を n—へキサン層（上層）とジメチルホルムアミド層（下層）に分離した。

次に、 10°C以下に冷却した 10%—水酸化ナトリウム水溶液 52. 8 gの入つた反応器に、ジメチルホルムアミド層（下層）を 10°C以下に保持しながら滴下した。さらに、メチルー t—ブチルエーテル（MTBE) 35. 5 gで 9回抽出した後、、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率 74. 9%で得た。標記化合物取得量： 13. 96 g (化学純度 85. 4%、ジァステレオマー混合物）。

標記化合物： 1H-NMR ( CDC13 ) (5ppm： 1.45-1.65 (8H,m) ， 2.60-2.65 (2H,t) , 3.34-3.44 (2H,m) ， 3.64-3.74(2H,m), 4.48-4.54(lH,m)。 (実施例 2)

3—メチルー 4一 [(テトラヒドロ _ 2 H—ピラン一 2—イソレ)ォキシ]— 1—ブ夕ナミンの製造

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備えたガラス反応器に、大気圧下でジメチルスルホキシドを 4 g添加し、これを攪拌しながら、内温を 2 0〜3 0°Cに保持しつつメタンスルホン酸 2. 0 5 gを 1 0分かけて滴下した。次いで、内温を 2 0〜30°Cに保持しつつ 2—メチルー 4—アミノブタン一 1— オール（化学純度 9 9%) 2. 0 gを 1 0分かけて滴下した。さらに、内温を 2 0~2 5°Cに保持しつつ 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピラン 2. 1 3 を 1時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロビラ二ル化を完結させるために、 20〜3 0°Cで 1時間かけて熟成を行った。この反応液に n—ヘプタン 8. 47 gを投入し、 1 5分撹拌した後 3 0分静置して、反応液を n—ヘプタン層（上層）とジメチルスルホキシド層（下層）に分離した。

次に、 1 0°C以下に冷却した 1 0%—水酸化ナトリウム水溶液 9. 37 gの入つた反応器に、ジメチルスルホキシド層（下層）を 1 0°C以下に保持しながら滴下した。さらに、メチル一 t一プチルェ一テル（MTBE) 1 0. 4 gで 2回抽出した後、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率 9 1. 5 %で得た。

標記化合物取得量： 3. 4 9 g (化学純度 9 5. 1 %、水分 0. 9 0wt %、ジァステレオマ一混合物）。

標記化合物： 1H-NMR (CDC13) δρρχη： 0.93 and 0.95 (3H,d) ， 1.22-1.37 ( lH,m ) , 1.52-1.84 ( 8H，m ) ， 2.66-2.82(2H，m)， 3.15-3.25(lH,m), 3.48-

3.63(2H,m), 3.81-3.88(lH，m)， 4.55-4.59(lH,m)。

(実施例 3)

(R) — 3—メチル一 4— [(テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル)ォキシ] — 1一ブ夕ナミンの製造

攪拌機、フィードポンプ、温度計、冷却用ジャケットを備え、グラスライニングされた反応釜に、大気圧下でジメチルスルホキシドを 400 g添加し、これを攪拌しながら、内温を 20〜30°Cに保持しつつメタンスルホン酸 204. 7 g を 30分かけて滴下した。次いで、内温を 20~30°Cに保持しながら（R) — 2—メチル—4一アミノブタン— 1—オール（化学純度 96%、光学純度 99. 9%e e以上） 200. 1 gを 35分かけて滴下した。さらに、内温を 20〜2 5°Cに保持しながら 3, 4，一ジヒドロ一 2H—ピラン 212. 7 gを 1時間かけて滴下した。その後、テトラヒドロビラ二ル化を完結させるために 20〜3 0°Cで 1時間熟成を行った。この反応液に n—ヘプタン 846 · 9 gを投入し、 15分撹拌した後 30分静置して、反応液を n—ヘプタン層（上層）とジメチルスルホキシド層（下層）に分離した。

次に、 10°C以下に冷却した 10%—水酸化ナトリウム水溶液 940 gの入つた反応釜に、ジメチルスルホキシド層（下層）を 10°C以下に保持しながら滴下した。さらに、メチル一 t一ブチルエーテル（MTBE) 1044 gで 2回抽出した後、減圧下濃縮して、油状の標記化合物を収率 99· 9%で得た。

標記化合物取得量： 382. 0 g (化学純度 92. 4 %、光学純度 99.9 % e e以上、水分 1. 28wt%、ジァステレオマ一混合物）。産業上の利用可能性

本発明の製造方法を用いれば、ァミノアルコールからテトラヒドロビラニルォキシァミンを、簡単な方法かつ高収率で製造することができる。

なお、本発明は、その主要な特徴から逸脱することなく、他のいろいろな形で実施することができる。前述の実施形態は単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。また、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示すものであつて、明細書本文には、なんら拘束されない。また、特許請求の範囲の均等範囲に属する変形や変更は、すべて本発明の範囲内のものである。

Claims

請求の範囲 l . 下記一般式（ 1 ) で表されるァミノアルコールを、酸と反応させ、得られたァミノアルコールの塩と 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピランとを反応させ、次いで得られたテトラヒドロビラニルォキシァミンの塩とアル力リとを反応させることを特徴とする、下記一般式（2 ) で表されるテトラヒドロビラニルォキシアミンの製造方法。 H2N-X -OH H2N-X - 0 (2)

(但し、式（ 1 ) 、式（2 ) 中、 Xは、メチレン基、エチレン基又は炭素数 3 ~ 2 0の直鎖ポリメチレン基であって、該メチレン基、エチレン基又は炭素数 3〜 2 0の直鎖ポリメチレン基の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基もしくはアルキルチォアルキル基、又はフエニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、また、アミノ基及びヒドロキシ基に隣接していない炭素上の水素原子の 1つ以上が直鎖状もしくは分岐状のアルキルォキシ基又はアルケニルォキシ基で置換されていてもよい。）

2 . 酸が、メタンスルホン酸又は p—トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項 1記載のテトラヒドロビラニルォキシアミンの製造方法。

3 . 酸の使用量が、ァミノアルコール 1モルに対して 0 . 9モル以上であることを特徴とする請求項 1記載のテトラヒドロビラニルォキシアミンの製造方法。

4 . ァミノアルコールが、 3—ァミノプロパノール又は下記一般式（3 ) で表される 4—アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールであることを特徴とする請求項 1記載のテトラヒドロビラニルォキシァミンの製造方法。

5 . 4—ァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールが、光学活性体であることを特徴とする請求項 4記載のテトラヒドロビラニルォキシァミンの製造方法。