CN1119317C - 一种使旋光性1－苯基乙胺衍生物消旋的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于使通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物消旋的优异方法：(1)式中R1表示至少在邻位取代的苯基，所说的方法包括旋光性1-苯基乙胺衍生物(1)与通式(2)表示的醛化合物反应生成由通式(3)表示的旋光性亚胺，使亚胺与非质子传递极性溶剂中的或非质子传递极性溶剂和非质子传递非极性溶剂的混合物中的碱金属叔丁醇盐反应，然后使得到的消旋亚胺进行水解：(2)式中R2表示任意取代的烷基或任意取代的苯基，(3)式中R1和R2如上述定义。

Description

一种使旋光性1-苯基乙胺衍生物消旋的方法
本发明涉及一种使旋光性1-苯基乙胺消旋的方法。
光学活性的1-苯基乙胺是一种有用的化合物，其可用作制备杀虫剂如杀真菌剂的中间体和用作旋光异构体的拆分试剂等(在日本特许公开(Laid-0pen)2-76846中描述了一些消旋体，在日本特许公开(Laid-0pen)2-11550中描述了一些旋光性物质)。
有关这类化合物的制备方法，在现有技术中已有描述，例如，在日本特许公开(Laid-0pen)2-306942中描述了由外消旋体的旋光异构体拆分来制备一些旋光性1-苯基乙胺的方法。但是，在这些由旋光异构体拆分来制备旋光性物质的方法中，存在着一个已成为工业上亟待解决的重要问题，即如何有效地使用在分离一种有用的旋光性物质后残留的不需要的对映体，例如，如何再利用由消旋反应生成的对映体。
日本特许公开(Laid-Open)4-275258中描述了一种使旋光性1-(4-氯苯基)乙胺消旋的方法，该方法中，胺与二甲基亚砜中的叔丁醇钾反应。但是，经过本申请人大量的研究，现已发现上述方法完全不能使旋光性1-(2，4-二氯苯基)乙胺发生消旋反应，并且还发现该方法不能用于存邻位上含有取代基的旋光性1-苯基乙胺的消旋反应。
另一方面，在日本特许公开(Laid-Open)7-188120中描述了一种先将旋光性1-苯基乙胺转化成相应的亚胺，然后再使亚胺消旋的方法，在该方法中，使用乙酰苯使旋光性1-(4-氯苯)乙胺脱水缩合，接着与叔丁醇钾反应。该方法的问题是水解后生成了大量的作为副产物的不需要的胺，这是由于在进行消旋反应的同时还发生了亚胺的异构化(双键的迁移〕反应。
在上述情况下，本发明人对于使下述通式(1)表示的邻位上含有一个或多个取代基的旋光性1-苯基乙胺衍生物消旋的方法进行了大量的研究。结果发现，下述通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物可以有效地通过下述方法进行消旋，所说的方法包括下述通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物与下述通式(2)表示的醛化合物反应生成下述通式(3)表示的旋光性亚胺，使亚胺与非质子传递极性溶剂中的或非质子传递极性溶剂和非质子传递非极性溶剂的混合物中的碱金属叔丁醇盐反应，然后进行水解。由此，完成了本发明。
因此，本发明提供了一种使通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物消旋的方法：
其中R1表示至少在邻位取代的苯基，所说的方法包括旋光性1-苯基乙胺衍生物(1)与通式(2)表示的醛化合物反应生成由通式(3)表示的旋光性亚胺(以下将称之为“反应1”)，使亚胺与非质子传递极性溶剂中的或非质子传递极性溶剂和非质子传递非极性溶剂的混合物中的碱金属叔丁醇盐反应(以下将称为“反应2”)，然后使得到的消旋亚胺进行水解(以下将称为“反应3”)：
                     R2-CHO
                                   (2)
其中R2表示任意取代的烷基或任意取代的苯基，
其中R1和R2如上述定义。
在上述通式(1)和(3)中，R1的一个优选实例是由通式(4)表示的基团：
其中X表示卤原子(如氯原子等)或低级烷基(如C1-C4烷基如甲基等)，和Y表示卤原子(如氯原子等)或低级烷基(如C1-C4烷基如甲基等)或氢原子。R1更为优选的实例是2，4-二氯苯基。在上述通式(2)和(3)中，R2的一个优选实例是低级烷基(如C1-C6烷基如叔丁基、异丙基、异丁基等)。
本发明还提供了通式(5)表示的旋光性或消旋的亚胺：
其中R21表示低基烷基(如C1-C6烷基如叔丁基、异丙基、异丁基等)
按照本发明的方法，可以抑制通式(6)化合物的生成，通式(6)化合物即由上述通式(3)的旋光性亚胺经其中的双键发生迁移而得到的异构化产物，并因此也抑制了作为副产物的由水解异构化产物(6)得到的用通式(7)表示的胺的生成：
Figure C9612345500062
其中R1和R2如上述定义；
               R2-CH2-NH2                    (7)
其中R2如上述定义。
下面将详细说明本发明。
首先，详细说明反应1。
由通式(1)表示的用作原料的旋光性1-苯基乙胺衍生物可以是R-型或S型或其中一种构型化合物含量过量的混合物。用通式(1)中R1表示的至少在邻位取代的苯基上的取代基可以是任何不抑制反应的取代基，且对其没有特殊限制。
用作另一种原料的在任意取代的烷基上或在用通式(2)中的R2表示的任意取代的苯基上的取代基可以是任何不抑制反应的取代基，且对其没有特殊限制。R2的实例包括C1-C6烷基(如异丁基、新戊基、异丙基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基等)、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基等。用通式(2)表示的醛化合物的实例包括异戊醛、3，3-二甲基丁醛、异丁醛、2-甲基丁醛、2-乙基丁醛、2-甲基戊醛、新戊醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛等。醛化合物(2)的用量以1摩尔通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物为基准，一般为0.5-5摩尔，优选为0.95-2摩尔。
反应通常是在溶剂中，在有催化剂存在下进行，反应也可以不使用溶剂。如果使用溶剂，则所用的溶剂可以是任何不抑制反应的溶剂。所说溶剂的实例包括芳香烃溶剂如甲苯、苯、二甲苯等；醚溶剂如二恶烷、甲基叔丁基醚等；脂族烃溶剂如己烷、庚烷等；和卤代烃溶剂如二氯乙烷、氯仿、氯苯等。以1重量份通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物为基准，溶剂使用量一般为1-20重量份，优选为3-10重量份。选择性使用的反应催化剂的实例包括磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等。以1摩尔通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物为基准，催化剂的用量通常为0.001-0.1摩尔，优选为0.005-0.05摩尔。
反应温度通常为约70-180℃，反应时间通常为0.5-24小时。使用水分离器将反应中生成的水从反应系统中除去是优选的。
可以在反应溶液冷却后并在选择性用水洗涤除去催化剂之后，将生成的通式(3)表示的旋光性亚胺用于反应2，或者在经低沸点馏份精馏分离之后，将亚胺用于反应2。另外也可以在使用如精馏、重结晶、各种色谱法等手段进行选择性提纯之后，将亚胺用于反应2。
其次，将详细说明反应2。
反应中使用的碱金属叔烷醇盐的例子包括碱金属叔C4-C5烷醇盐如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾、叔戊醇钠等。碱金属叔烷醇盐的用量，以1摩尔通式(3)的旋光性亚胺为基准，通常为0.01-2摩尔，优选为0.05-0.3摩尔。从工业可利用性上看，优选使用叔丁醇钾或叔丁醇钠。
作为反应中使用的非质子传递极性溶剂，优选的是介电常数不超过22的非质子传递极性溶剂，其实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、四氢噻吩砜、硝基甲烷、乙腈、N，N’-二甲基亚丙基脲等。其中优选的包括N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。当仅使用非质子传递极性溶剂作为反应溶剂时，其用量，以1重量份通式(3)的旋光性亚胺为基准，通常为0.5-20重量份。当使用非质子传递极性溶剂和使用非质子传递非极性溶剂的混合物作为反应溶剂时，使用非质子传递非极性溶剂的实例包括芳族烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃溶剂如氯苯等；醚溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚等；和脂族烃溶剂如己烷、庚烷等。溶剂的使用量将根据所用溶剂的类型而变化，但是，以1重量份通式(3)的旋光性亚胺为基准，一般为0.5-100重量份，优选为1-10重量份。非质子传递极性溶剂的用量，以1重量份通式(3)的旋光性亚胺为基准，通常为0.5-2重量份。从工业应用角度来看，优选使用非质子传递极性溶剂和使用非质子传递非极性溶剂的混合物作为反应溶剂和使用芳烃溶剂作为非质子传递非极性溶剂。
反应温度和时间根据所用的碱金属叔烷醇盐的种类或用量及所用溶剂的种类或用量而变化。反应温度通常为0℃至溶剂的沸点或150℃，优选为20-100℃。反应时间通常为0.5-48小时。
反应之后，收集反应混合物的等分试样并检测旋光度，或在水解之后，用光学活性柱对反应混合物进行高效液相色谱分离。
生成的通式(3)的消旋亚胺可以，例如，用水或含有无机盐如氯化钠的水溶液洗涤将非质子传递极性溶剂及类似物从反应混合物中除去之后，用于反应3。例如，在经低沸点馏份精馏或类似的方法分离之后，可将消旋的亚胺用于反应3，或者也可以在用精馏、重结晶、各种色谱分离法等手段选择性提纯之后，将消旋的亚胺用于反应3。
下面将详细说明反应3。反应3可以在常用的水解反应条件下进行，水解反应的一个实例说明如下。
反应可以在，例如，酸如稀盐酸、硫酸等的存在下进行。在这种情况下，酸的用量通常为，以1摩尔通式(3)的消旋亚胺为基准，1-100摩尔，优选为1.05-20摩尔。水的用量通常为，以1摩尔通式(3)的消旋亚胺为基准，1-1000摩尔，优选为20-200摩尔。
反应中可以使用有机溶剂。如果使用的话，则其可以是任何不抑制反应的有机溶剂。有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇等；脂族烃溶剂如己烷、庚烷等；卤代烃溶剂如二氯乙烷、氯仿等；酯溶剂如乙酸乙酯等；醚溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚等；和芳烃溶剂如甲苯、氯苯等。有机溶剂的用量为，以1重量份的通式(3)的消旋亚胺为基准，0.1-5重量份。
反应温度和反应时间根据所用酸的种类或量而变化。反应温度通常为0℃至溶剂的沸点或100℃，优选为50-90℃。反应时间通常为约10分钟-5小时。
当进行反应3时，例如，在酸存在下，进行反应时，生成了通式(1)1-苯基乙胺衍生物的消旋物的水溶性盐和酸、以及通式(2)的醛化合物。当不使用有机溶剂时，目的消旋物通式(1)1-苯基乙胺衍生物可以由下述的方法分离得到，即在反应完成之后，通过将水不溶性溶剂加入至反应溶液中进行萃取和分离通式(2)的醛化合物及有机层中的其它杂质，用碱性水溶液如氢氧化钠水溶液或类似物质碱化水层，用水不溶性溶剂萃取该水层，然后减压浓缩得到的有机层。当使用水溶性溶剂如醇溶剂及类似的溶剂时，则在蒸除水溶性溶剂之后，按相同于上面所说的方法进行处理。当使用水溶性溶剂时，则按相同于上面所说的方法进行处理，只是其中按照如同上面萃取有机层中的通式(2)醛化合物的方法分配反应混合物。目的衍生物也可由下述方法分离得到，即通过蒸汽蒸馏反应混合物分离通式(2)的醛化合物和非碱性有机杂质，用碱性水溶液如氢氧化钠水溶液及类似物碱化所得的物质，并用水不溶性溶剂萃取，然后，减压浓缩所得的有机层。
在上述的后处理中，在有机层中萃取得到的通式(2)醛化合物或蒸馏的醛化合物以及从反应溶液中分离出来的醛化合物可以使用如蒸馏和类似的方法选择性地除去其中的杂质，并再次用于反应1。
实施例
下面的实施例将用来进一步详细说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。在实施例中，除非另有说明，“％s’”一般是指重量百分比。
下面实施例中气相色谱分离法的条件如下：
色谱设备：Shimadzu GC-14A
柱：DB-17  30m，大孔内径：0.53毫米，膜厚：1微米
注射温度：250℃
柱温：以5℃/分钟的速度，从100℃(0分钟)上升至250℃(5分钟)
载气和其流速：He，5毫升/分钟
检测：FID
在下面的实施例中，用高效液相色谱来测定所有旋光异构体的比率，其中使用的光学活性柱和其使用条件如下所示：
色谱设备：Shimadzu SPD-6A(UV检测器)LC-6A
柱：SUMICHIRAL OA-4100，5微米，4.6毫米直径×25厘米长度
流动相∶己烷∶乙醇∶CF3CO2H＝240∶10∶1(体积/体积/体积)1毫升/分钟
检测：UV254纳米
实施例1
(1)向旋光性1-(2，4-二氯苯基)乙胺(旋光异构体比率：S-型/R-型＝62.5/37.5)(60克)、新戊醛(2，2-二甲基丙醛)(54.2克)和甲苯(600克)的混合物中加入对甲苯磺酸(0.6克)，然后，将混合物回流加热5小时，并同时用水分离器将其中生成的水从系统中脱除。
将反应溶液冷却至20℃并用水(300克)洗涤。在分配之后，将甲苯从有机相中蒸除得到79.0克浅黄色油状的旋光性N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺。以通过气相色谱分离提纯后所得的产物为基准，其收率为92.5％。
1H-NMR(CDCL3/TMS)6值(ppm)：1.1(s，9H)、1.4(d，3H)、4.7(q，1H)、7.2-7.7(m，4H)
(2)向上面得到的N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺(10克)中加入甲苯(100克)、N，N-二甲基甲酰胺(10克)和叔丁醇钠(0.74克)，在75℃温度下，将所得混合物搅拌9小时。搅拌中收集反应混合物的等分试样并用气相色谱检测N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺的异构率。作为异构产物的N-(α-甲基-2，4-二氯苯亚甲基)-新戊胺的比率如下：N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺∶N-(α-甲基-2，4-二氯苯亚甲基)-新戊胺＝93.4∶6.6。将反应混合物冷却至25℃并倒入水(100克)中，接着，在25℃下搅拌5分钟。在将反应混合物静置和分配之后，用甲苯(50克)萃取水层，然后再将其与上述分配所得的有机层相混合。
(3)向上面所得的有机层中加入20％盐酸水溶液(100克)，在80℃下搅拌3小时之后，将混合物静置和分配，混合物层冷却至25℃。向所得的水层中加入20％氢氧化钠水溶液(101.7克)以使pH值调至不低于12，接着用甲苯(100克)萃取二次。然后，浓缩有机层得到6.58克接近消旋的1-(2，4-二氯苯基)乙胺无色液体。以通过气相色谱分离提纯后所得的产物为基准，其收率为92.4％。旋光异构体比率如下：S-型/R-型＝52.2/47.8。
实施例2
(1)向旋光性1-(2，4-二氯苯基)乙胺(旋光异构体比率：S-型/R-型＝62.5/37.5)(10克)、异丁醛(2-甲基丙醛)(5.67克)和甲苯(100克)的混合物中加入对甲苯磺酸(0.1克)，然后，将混合物回流加热5小时，并同时用水分离器将其中生成的水从系统中脱除。
将反应溶液冷却至20℃并用水(50克)洗涤。在分配之后，将甲苯从有机相中蒸除得到12.3克浅黄色油状的旋光性N-亚异丁基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺。以通过气相色谱分离提纯后所得的产物为基准，其收率为94.6％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ值(ppm)：1.1(2d，6H)、1.4(d，3H)、2.5(m，1H)、4.7(q，1H)7.1-7.7(m，4H)
(2)向上面得到的N-亚异丁基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺(10克)中加入甲苯(100克)、N，N-二甲基甲酰胺(10克)和叔丁醇钠(0.79克)，在80℃温度下，将所得混合物搅拌8小时。搅拌中收集反应混合物的等分试样并用气相色谱检测N-亚异丁基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺的异构率。作为异构产物的N-(α-甲基-2，4-二氯苯亚甲基)-异丁胺的比率如下：N-亚异丁基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺∶N-(α-甲基-2，4-二氯苯亚甲基)-异丁胺＝97.8∶2.2。将反应混合物冷却至25℃并倒入水(100克)中，接着，在25℃下，搅拌5分钟。在将反应混合物静置和分配之后，用甲苯(50克)萃取水层，然后再将其与上述分配所得的有机层相混合。
(3)向上面所得的有机层中加入20％盐酸水溶液(120克)，在80℃下搅拌5小时之后，将混合物静置和分配，混合物层冷却至25℃。向所得的水层中加入20％氢氧化钠水溶液(120.7克)以使pH值调至不低于12，接着用甲苯(100克)萃取二次。然后，浓缩有机层得到7.31克接近消旋的1-(2，4-二氯苯基)乙胺无色液体。以通过气相色谱分离提纯后所得的产物为基准，其收率为80.5％。旋光异构体比率如下：S-型/R-型＝55.3/44.7。
实施例3
按照相同于实施例1所述的方法，只是将旋光的1-(2，4-二氯苯基)乙胺的旋光异构体比率做出如下的改变：实施例1(1)中的S-型/R-型＝87/13、使用N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺(6.7克)、甲苯(41克)、二甲基亚砜(6.7克)和叔丁醇钾(0.58克)代替N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺(10克)、甲苯(100克)、N，N-二甲基甲酰胺(10克)和叔丁醇钾(0.74克)，将反应温度变为30℃，由此进行的反应制得4.43克接近消旋的1-(2，4-二氯苯基)乙胺。以通过气相色谱分离提纯后所得的产物为基准，其收率为85.0％。旋光异体的比率如下：S-型/R-型＝51.3/48.7。水解前收集反应混合物的等分试样并用气相色谱检测异构率。所得结果如下：N-亚新戊基-α-(2，4-二氯苯基)乙胺∶N-(α-甲基-2，4-二氯苯亚甲基)-新戊胺＝90.9∶9.1。参考比较例1
在80℃下，将旋光的1-(2，4-二氯苯基)乙胺(旋光异构体比率：S-型/R-型＝8/92)(5克)、二甲基亚砜(50克)和叔丁醇钾(1.21克)的混合物搅拌10小时。冷却至25℃后，收集反应混合物的等分试样并用高效液相色谱检测1-(2，4-二氯苯基)乙胺的旋光异构体比率。其结果是S-型与R-型之比为8∶92，且完全没有发生消旋反应。

Claims (8)

1.一种使通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物消旋的方法：
Figure C9612345500021
式中R1表示至少在邻位取代的苯基，所说的方法包括将由上述通式(1)表示的旋光性1-苯基乙胺衍生物与由以下通式(2)表示的醛化合物在70℃至180℃反应
                  R2-CHO                   (2)
式中R2表示任意选择地被取代的烷基或任意选择地被取代的苯基，
在反应中所应用的以通式(2)表示的醛化合物的剂量，按以通式(1)所代表的旋光性1-苯乙胺衍生物1摩尔计，为0.5至5摩尔，以生成由以下通式(3)表示的旋光性亚胺
式中R1和R2的定义如上所述，使亚胺与在非质子传递极性溶剂中的碱金属叔丁醇盐或者与在非质子传递极性溶剂和非质子传递非极性溶剂的混合物中的碱金属叔丁醇盐，在0℃至溶剂的沸点进行反应，然后使得到的消旋亚胺进行水解。
2.按照权利要求1的方法，其中使亚胺与在非质子传递极性溶剂中的碱金属叔丁醇盐或者与在非质子传递极性溶剂和非质子传递非极性溶剂的混合物中的碱金属叔丁醇盐进行的反应是在温度为0℃-150℃进行。
3.按照权利要求1的方法，其中非质子传递极性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，非质子传递非极性溶剂是芳烃溶剂。
4.按照权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中碱金属叔丁醇盐是叔丁醇钠或叔丁醇钾。
5.按照权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中R1是由下述通式(4)表示的基团：式中X表示卤原子或C1-C4烷基，Y表示卤原子、C1-C4烷基或氢原子，R2是C1-C6烷基。
6.按照权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中R1是2，4-二氯苯基和R2是C1-C6烷基。
7.一种由通式(5)表示的旋光性或消旋亚胺化合物：式中R21表示C1-C6烷基。
8.按照权利要求7的亚胺化合物，式中R21是叔丁基，异丙基或异丁基。
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