JPH032134B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有するシクロアルキリデンメチルフエニル酢酸
誘導体の新規な製法に関するものである。

前記式中、R¹は水素原子または低級アルキル
基を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。前記一般
式（）において、好適にはR¹は水素原子また
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数が１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
キル基を示し、特に好適な化合物としてはR¹が
水素原子またはメチル基を示し、ｎが１または２
を示す化合物があげられる。

なお、前記一般式（）を有する化合物におい
て、不斉炭素が存在するために光学異性体が存在
する。従つて前記一般式（）を有する化合物が
これらの光学異性体の混合物で得られる場合には
常法により光学分割して、それぞれの異性体を得
ることができる。前記一般式（）を有する化合
物においては光学異性体および光学異性体の混合
物が全て単一の式で示されているが、これにより
本発明の記載の範囲は限定されるものではない。

前記一般式（）を有する化合物は、公知化合
物であり（特公昭57−57019号）、優れた鎮痛消炎
解熱作用及び免疫調節作用を有することが知られ
ている。本発明は前記特許製法の改良法に関する
ものである。即ち前記特許に記載の方法は４−ホ
ルミルフエニル酢酸誘導体のエステルを原料とし
て用いたが、該エステルの状態ではその精製が問
題であり（ｏ，ｍおよびp^-異性体の分離が困
難）、従つて、未精製エステルを用いて、エナミ
ンとの反応を行なつた場合には、目的生成物の単
離も困難であつた。

本発明者等は前記化合物（）の製法研究を重
ねた結果、精製処理が比較的容易である遊離のカ
ルボン酸を用いてエナミンと反応させた結果、予
期に反し、好収率で目的の生成物を得ることに成
功し、本発明の製法を完成するに至つた。

本発明に基く前記一般式（）を有するシクロ
アルキリデンメチルフエニル酢酸誘導体の製法は
一般式 （式中、R¹は前述したものと同意義を示す。） を有するベンツアルデヒド誘導体を一般式 （式中、R²およびR³はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ルのような低級アルキル基、または１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ若しくはモルホリノのような
R²とR³が一緒になつて隣接する窒素原子ととも
に酸素原子を介することもある環状アミノ基を形
成する基を示し、ｎは前述したものと同意義を示
す。）を有するエナミン誘導体を反応させ、得ら
れる化合物を加水分解することにより達成するこ
とができる。

この方法を実施するに当つて、はじめのアルデ
ヒド化合物（）とエナミン化合物（）との反
応は、溶剤の存在下で行なわれる。使用する溶剤
としてはベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が好適に用いられる。

本反応において、好適にはアルデヒド化合物
（）１モルに対して、２モル比以上のエナミン
化合物（）を使用して行なわれる。反応温度は
０℃乃至140℃付近で行なわれるが、通常室温乃
至60℃が好適である。反応時間は反応温度などに
よつて異なるが、通常30分乃至30時間である。反
応終了後、反応混合物をそのまま用いて次の加水
分解反応を実施することができる。

加水分解反応はこのようにして得られた反応混
合物を加水分解試剤である酸または塩基と接触さ
せることによつて行なわれる。使用される酸また
は塩基としては通常の加水分解反応に用いられる
酸又は塩基が特に限定なく用いられるが、塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物
等の水溶液を好適な酸または塩基としてあげるこ
とができ、なかでも鉱酸を使用するのが最適であ
る。反応温度には特に限定はないが、通常は室温
で行なわれる。反応時間は主に反応温度、使用さ
れる加水分解試剤などによつて異なるが、約10分
間乃至30時間である。

反応終了後、前記一般式（）を有する目的化
合物は常法に従つて反応合物から採取される。例
えば加水分解試剤として鉱酸を使用した場合に
は、反応混合物をエチルエーテルあるいはベンゼ
ンのような有機溶剤を用いて抽出して、抽出液を
水洗し、乾燥した後、抽出液より溶剤を留去する
ことによつて得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、例えば再結晶法、油状物は真空蒸
留法、カラムクロマトグラフイーなどによつて精
製することができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。

実施例 １ ２〔４−（２−オキソシクロヘキシリデンメチ
ル）フエニルプロピオン酸 ２（ｐ−ホルミルフエニル）プロピオン酸3.56
ｇとモルホリノシクロヘキセン10.1ｇを40mlのベ
ンゼンに溶解し一夜（12時間）室温に放置後、
6H−HC20mlを加え室温で１時間撹拌する。反
応液をベンゼンにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒
を留去すると結晶が得られる。エーテル−ヘキサ
ンから再結晶して、融点108〜110℃を示す白色結
晶の目的化合物が4.02ｇ得られた。（収率77.7％） 元素分析値 C₁₆H₁₈O₃として 計算値 Ｃ，74.39，Ｈ，7.02 実測値 Ｃ，74.48，Ｈ，6.86 実施例 ２ ２−〔４−（２−オキソシクロペンチリデンメチ
ル）フエニル〕プロピオン酸 ２（ｐ−ホルミルフエニル）プロピオン酸3.56
ｇとモルホリノシクロペンテン6.4ｇを40mlのト
ルエンに溶解し、60℃にて３時間加熱撹拌する。
冷後6H−HC20mlを加え室温で１時間撹拌す
る、反応液をエーテルにて抽出し、水洗、乾燥後
溶媒を留去すると結晶が得られる。エーテル−ヘ
キサンから再結晶して、融点106〜107℃を示す白
色結晶の目的化合物が4.0ｇ得られた。（収率
82.3％） 元素分析値 C₁₅H₁₆O₃として 計算値 Ｃ，73.75，Ｈ，6.60 実測値 Ｃ，74.50，Ｈ，6.69 実施例 ３ ４−（２−オキソシクロペンチリデンメチル）
フエニル酢酸 ｐ−ホルミルフエニル酢酸3.28ｇとピロリジノ
シクロペンテン5.2ｇをベンゼン20mlに溶解し、
１時間加熱還流する。冷後20mlの6N−HCを加
え室温にて１時間撹拌する。反応液をベンゼンに
て抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去すると油状物質が得られる。この油状物質を
減圧蒸留に付して、沸点205〜210℃／0.25mmＨｇ
を示す無色の油状物が3.1ｇ得られた。（収率
67.4％） 元素分析値 C₁₄H₁₄O₃として 計算値 Ｃ，73.02；Ｈ，6.13 実測値 Ｃ，73.26；Ｈ，6.31 実施例 ４ ４−（２−オキソシクロヘキシリデンメチル）
フエニル酢酸 ｐ−ホルミルフエニル酢酸3.28ｇとホルホリノ
シクロヘキセン10.1ｇを40mlのベンゼンに溶解
し、12時間室温にて撹拌する。次いで20mlの6N
−HCを加え室温で１時間撹拌する。反応液を
エーテルで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、エーテルを留去後、残つた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーて精製して、目
的化合物が無色油状物として2.5ｇ得られた。（収
率 51.2％） 元素分析値 C₁₅H₁₆O₃として 計算値 Ｃ，73.75；Ｈ，6.60 実測値 Ｃ，73.69；Ｈ，6.61 実施例 ５ ２−〔４−（２−オキソシクロヘキシリデンメチ
ル）フエニル〕プロピオン酸 (a) ２−（ｐ−ホルミルフエニル）プロピオン酸
9.71ｇとモルホリノシクロヘキセン14.08ｇを
100mlの塩化メチレンに溶解し、40℃にて６時
間加温撹拌する。後、6N−HC50mlを加え、
室温において１時間撹拌後、塩化メチレンにて
抽出、水洗乾燥後、溶媒を留去すると結晶が得
られる。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、融点108−110℃を示す白色結晶の目的化合
物が11.42ｇ得られた。

（収率 81％） (b) ２−（ｐ−ホルミルフエニル）プロピオン酸
9.71ｇとモルホリノシクロヘキセン18.77ｇを
100mlの塩化メチレンに溶解し、40℃にて５時
間加温撹拌後、実施例−５(a)と同様の処理を行
なつて、11.9ｇの目的化合物を得た。

（収率 84.6％） (c) ２−（ｐ−ホルミルフエニル）プロピオン酸
9.71ｇとモルホリノシクロヘキセン18.77ｇを
100mlのクロロホルムに溶解し、50℃において
３時間加温撹拌後、実施例−５(a)と同様の処理
を行なつて、10.1ｇの目的化合物を得た。（収
率 71.8％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
   を示す。）を有するベンツアルデヒド誘導体を一
   般式 （式中、R²およびR³は低級アルキル基あるい
   はR²とR³が一緒になつて隣接する窒素原子とと
   もに酸素原子を介することがある環状アミノ基を
   形成する基を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）
   を有するエナミン誘導体と反応させ、得られた化
   合物を加水分解することを特徴とする一般式 （式中、R¹およびｎは前述したものと同意義
   を示す。）を有するシクロアルキリデンメチルフ
   エニル酢酸誘導体の製法。