CN111153791B - 不同粒径培比洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种不同粒径培比洛芬的制备方法，其包括按照重量份数计，在1份培比洛芬中加入1～10份溶解溶剂，在‑10～50℃以下进行搅拌，后经过析晶搅拌、过滤并干燥得到不同粒径的培比洛芬。本申请的不同粒径培比洛芬的制备方法，填补了目前不同粒径培比洛芬颗粒制备方法的技术空白，解决了长久以来没有文献报告的不同粒径培比洛芬的制备问题,并且制备出来不同粒径的培比洛芬颗粒满足了不同的医药学需求。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及不同粒径培比洛芬的制备方法及其应用。
背景技术
培比洛芬（Pelubiprofen），也有称培鲁比洛芬，结构式I 如下式所示。
化学名为：(±)-( E )-2-[4-(2-(氧代-环己叉基甲基)-苯基]丙酸，培比洛芬是非甾体镇痛和抗炎剂( NSAIDs )，是由2-苯基丙酸中间体衍生而来，因此是2-芳基丙酸家族的成员，其也是一种外消旋前药，具有镇痛、抗炎的功效。据报道，培比洛芬比其他非甾体类抗炎镇痛解热药如洛索洛芬、酮洛芬、布洛芬和萘普生具有更高的药理作用和耐受性。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当。
培比洛芬是一种非甾体类抗炎药（NSAIDs），是2-芳基丙酸的前药，对环氧合酶-2活性具有相对选择性的作用。LPS诱导的巨噬细胞和角叉菜胶诱导的急性炎症大鼠模型中的炎症介质的分子机制研究表明，培比洛芬参与COX活性和TAK1-IKK-NF-kB途径的双重抑制，揭示了培比洛芬的抗炎特性的分子基础。
培比洛芬4种代谢物包括饱和酮（M-A）、不饱和醇（M-B）、顺式醇（M-C）和反式醇（M-D）。人血浆中的主要代谢物是M-B，M-C和M-D，半衰期（t1 / 2）分别为0.9，2.6和1.2h。尿液的总回收率为剂量的26％，但在48小时内CS-670的变化不到2％。此外，用手性试剂衍生化后，通过HPLC检测代谢物的绝对构型，结果表明培比洛芬易于通过2-芳基丙酸部分的手性转化和人体中α，β-不饱和酮部分的立体选择性还原进行生物转化。
培比洛芬在骨关节炎患者的临床试验（2005年3月至2006年4月期间，六家韩国医院进行了III期临床试验，228例骨关节炎患者）的数据显示，该药物安全有效，与双氯芬酸钠具有相似的特征，其胃肠道出血副作用低，并在临床试验中能显著缓解疼痛症状。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当，但培比洛芬组药物不良反应高于塞来昔布组。
培比洛芬化合物最早公开于日本专利登记号1167548(日本专利申请号1977-98121)和日本专利登记号1637767(日本专利申请号1984-142567)中。培比洛芬化合物的合成路线文献报道很多，但是关于不同粒径的培比洛芬的制备方法则没有相关报道。
中国专利申请CN200980145070.3公开了一种溶出度和稳定性改善的培比洛芬口服药物制剂。培比洛芬溶出度的改善使得口服药物制剂显示出高的生物利用度，从而能迅速发挥其药理作用。产生最少的相关化合物使得它还能够稳定地贮存。其中特别限定了培比洛芬的粒径是1～30μm，整体而言，活性成分颗粒的粒径越小，其溶出度越好。较小粒径的活性成分增加了其表面积，然而，这导致了其与该口服制剂中含有 的其它添加剂更多的反应机会，反过来降低了所述活性成分的稳定性。因此其发明发现了具有高溶出度和稳定性的培比洛芬口服药物制剂，其结论为粒径为1～30μm的培比洛芬与特定的添加剂组合极大地增加了该口服药物制剂的溶出度和稳定性。
因此，不同粒径的培比洛芬颗粒在药物制剂中具有重要的作用，其可以改善溶出度，加强稳定性，适合在不同需求情况下的应用。在没有文献和资料报道关于培比洛芬不同粒径颗粒的制备方法的情况下，研发出一种能够制备不同粒径培比洛芬的方法，并符合成本低，环境污染小，并适用于工业化生产的方法非常有意义。
发明内容
本申请的主要目的是提供一种不同粒径培比洛芬的制备方法及其应用。
为了实现上述目的及解决培比洛芬工业化生产当中存在的问题，本申请采用了以下技术方案：
一种不同粒径培比洛芬的制备方法，其包括以下步骤：按照重量份数计，在1份培比洛芬中加入1～10份溶解溶剂，在-10～50℃进行搅拌、后经过析晶搅拌、过滤并干燥得到不同粒径的培比洛芬。溶解溶剂的重量份数优选为2～6份，更优选为2～3份，搅拌的温度优选为15～35℃，更优选的为20～30℃。
优选的，溶解溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种。
加入溶解溶剂的质量在有些溶解溶剂中可以较大，如乙醇可以为培比洛芬质量的9～10倍，甲苯可以为培比洛芬质量的6～8倍，甲基叔丁基醚、乙腈可以为培比洛芬质量的4～6倍，丙酮可以为培比洛芬质量的1～3倍，但是通常都优选加入2～3倍质量的溶解溶剂。
优选的，搅拌步骤的时间为3～4小时。
优选的，析晶搅拌的步骤温度为-10～0℃，时间为10～15h。
优选的，干燥步骤的温度为20～50℃。
优选的，本技术方案还包括了利用激光粒度仪对得到的培比洛芬产品进行检测以测定制备出的培比洛芬的粒度。
我方实验人员发现，制备出来的培比洛芬颗粒的粒径是由于所加入的溶解溶剂所决定的，由于加入的溶解溶剂的不同，而使得制备产出的培比洛芬颗粒的粒径不一致。在实际的药物制剂过程中，不同粒径的培比洛芬颗粒有着不同的作用，比如在1～30μm的培比洛芬与特定的添加剂组合极大地增加了该口服药物制剂的溶出度和稳定性。
我方经过初步实验发现，
当溶解溶剂选自丙酮时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）＞40μm；
当溶解溶剂选自四氢呋喃时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=20～30μm；
当溶解溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=15～20μm；
当溶解溶剂选自甲基叔丁基醚时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=12～15μm；
当溶解溶剂选自乙醇、甲苯、乙腈当中的一种时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=10～12μm。
具体的原理尚未明确，但我方推测与培比洛芬的重结晶的溶剂有一定的关系。在此基础之上，又进一步进行了实验，对某些溶剂进行重复性实验。发现对应采用的溶解溶剂列表和所取得的培比洛芬粒径Dv（90）以及体积平均径粒径D[4,3]如下表所示：
即通过使用了特定的溶解溶剂去处理培比洛芬所得到的颗粒粒径的Dv（90）会在特定值之下，为了验证其精确性，对某些溶剂再次做了重复性实验，结果几乎一致。
本申请还包括了上述制备方法制备得到的培比洛芬。
本申请还包括了此制备方法在药物制备当中的应用。
由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：
（1）我方申请的不同粒径培比洛芬的制备方法，填补了目前不同粒径培比洛芬颗粒制备方法的技术空白，解决了长久以来没有文献报告的不同粒径培比洛芬的制备问题。
（2）制备得到的不同粒径的培比洛芬，可以直接应用于培比洛芬的制剂领域，因为药物粒径对于药物吸收、溶出度、稳定性等有直接影响，可以通过此法制备出不同粒径的培比洛芬颗粒以应用于不同的医药学需求。
（3）我方申请的制备方法操作较为简单，溶剂获取容易，成本不高，三废易处理、易回收，可以批量化生产。
附图说明
图1是我方实施例1培比洛芬成品测得的粒径分布图；
图2是我方实施例2培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图3是我方实施例3培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图4是我方实施例4培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图5是我方实施例5培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图6是我方实施例6培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图7是我方实施例7培比洛芬成品测得的粒径分布图。
图8是我方实施例8培比洛芬成品测得的粒径分布图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
实施例1
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入丙酮200g，升温至25℃下搅拌4h，然后0℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品70g，检测粒径为Dv(90)=44.7μm，实验结果如图1所示，结果参数如下表所示：
实施例2
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入乙酸乙酯200g，升温至28℃下搅拌4h，然后-2℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品75g，检测粒径为Dv(90)=15.1μm，实验结果如图2所示，结果参数如下表所示：
实施例3
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入二氯甲烷200g，升温至33℃下搅拌4h，然后-3℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品80g，检测粒径为Dv(90)=19.6μm，实验结果如图3所示，结果参数如下表所示：
实施例4
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入四氢呋喃200g，升温至18℃下搅拌4h，然后-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品60g，检测粒径为Dv(90)=21.7μm，实验结果如图4所示，结果参数如下表所示：
选择四氢呋喃做重复性实验，按照以上条件重做3次，结果如下表所示：
结果证明，使用四氢呋喃溶剂的重复性良好，制备得到的培比洛芬颗粒的粒径的Dv（90）范围数值稳定。
实施例5
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入乙醇200g，升温至25℃下搅拌4h，然后-4℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品68g，检测粒径为Dv(90)=10.07μm，实验结果如图5所示，结果参数如下表所示：
为了验证加入的溶解溶剂的质量对于结果的影响，我方用乙醇重复做了几次溶解溶剂的质量实验，结果如下表所示：
析晶搅拌从5h左右开始出现晶体，到12h左右析出完全，实验证明以乙醇作为溶解溶剂的时候加入的质量可以达到培比洛芬质量的9～10倍，而实验结果不受影响。
实施例6
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入甲苯200g，升温至28℃下搅拌4h，然后-3℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品85g，检测粒径为Dv(90)=10.0μm，实验结果如图6所示，结果参数如下表所示：
为了验证加入的溶解溶剂的质量对于结果的影响，我方用甲苯重复做了几次溶解溶剂的质量实验，结果如下表所示：
析晶搅拌从5h左右开始出现晶体，到12h左右析出完全，实验证明以甲苯作为溶解溶剂的时候加入的质量可以达到培比洛芬质量的6～8倍，而实验结果不受影响。
实施例7
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入甲基叔丁基醚200g，升温至24℃下搅拌4h，然后-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品82g，检测粒径为Dv(90)=13.1μm，实验结果如图7所示，结果参数如下表所示：
为了验证加入的溶解溶剂的质量对于结果的影响，我方用甲基叔丁基醚重复做了几次溶解溶剂的质量实验，结果如下表所示：
析晶搅拌从5h左右开始出现晶体，到12h左右析出完全，实验证明以甲基叔丁基醚作为溶解溶剂的时候加入的质量可以达到培比洛芬质量的4～6倍，而实验结果不受影响。
实施例8
向反应釜中加入培比洛芬100g，再加入乙腈200g，升温至30℃下搅拌4h，然后-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到产品78g，检测粒径为Dv(90)=11.8μm，实验结果如图8所示，结果参数如下表所示：
为了验证加入的溶解溶剂的质量对于结果的影响，我方用乙腈重复做了几次溶解溶剂的质量实验，结果如下表所示：
析晶搅拌从5h左右开始出现晶体，到12h左右析出完全，实验证明以乙腈作为溶解溶剂的时候加入的质量可以达到培比洛芬质量的4～6倍，而实验结果不受影响。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。
Claims (9)
1.一种不同粒径培比洛芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照重量份数计，在1份培比洛芬中加入1～10份溶解溶剂，在-10～50℃进行搅拌，后经过析晶搅拌、过滤并干燥得到不同粒径的培比洛芬产品，加入不同的溶解溶剂来获得不同粒径的培比洛芬颗粒，所述溶解溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌步骤的时间为3～4小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶搅拌的步骤温度为-10～0℃，时间为10～15h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥步骤的温度为20～50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶解溶剂选自丙酮时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）＞40μm。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶解溶剂选自四氢呋喃时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=20～30μm。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶解溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=15～20μm。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶解溶剂选自甲基叔丁基醚时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=12～15μm。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶解溶剂选自乙醇、甲苯、乙腈当中的一种时，制备得到的培比洛芬产品的颗粒粒径Dv（90）=10～12μm。
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