JP7233114B2 - 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶 - Google Patents
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Description
本発明は、超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス、及び、それから調製されたトレプロスチニル無水物の新規な結晶形に関する。
トレプロスチニル（Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ、ＵＴ１５）は、以下の構造式を有するベンゾプロスタサイクリンの合成類縁体である。
トレプロスチニルは、運動能力の改善を図るために肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）の患者に用いられる。投与経路に応じて、本医薬は、例えば、注射、経口、吸入などの様々な剤形に調製することができる。特許文献１は、吸入タイバソ（登録商標、トレプロスチニル）が、肺高血圧症を治療するための有意に低い血漿濃度となる長時間作用性肺血管拡張薬であることを明らかにした。レモジュリン（登録商標、トレプロスチニルナトリウム）注射剤は、皮下又は静脈内投与のために処方される滅菌ナトリウム塩であるＰＡＨを治療するために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された別の処方である。特許文献２は、トレプロスチニル・ジエタノールアミンの非晶質固体分散物が、経口投与のために錠剤に使用され得ることを開示する。特許文献３及び４はまた、トレプロスチニル吸入による肺高血圧症の治療を開示している。
トレプロスチニルは、１つのカルボン酸（－ＣＯＯＨ）及び２つのヒドロキシル（－ＯＨ）官能基を含有する高極性化合物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製が非常に困難である。したがって、産業界におけるトレプロスチニル精製の最も実現可能な方法は結晶化である。
現行の規制では、活性医薬成分中の各不純物が０．１％未満の量で存在することが要求されている。医薬品の安全性のために、結晶化プロセスの精製効率は、各単一不純物の量が確実に０．１％未満となるように、トレプロスチニルの純度を９９．９５％以上に高めることができることが産業において予想される。しかしながら、従来技術では、トレプロスチニルの結晶及び精製に関する引例はほとんどなく、結晶化プロセスを繰り返しても、それらのいずれもトレプロスチニルの純度を９９．９５％以上に成功裏に高めることができない。理由は以下の通りである。
理由１：トレプロスチニルの結晶化中にエステル化不純物が生成する。
以下の実施例１によれば、結晶化のためにトレプロスチニルをエタノールに溶解させると、約４０℃１時間でトレプロスチニル・エチルエステルが約０．２％生成し、約４０℃の環境にほぼ純粋なトレプロスチニルを保存すると、１時間で約０．０１％のトレプロスチニル二量体が生成する。実験結果は、トレプロスチニル中の－ＣＯＯＨ官能基が非常に有効であることを示し、したがって、トレプロスチニルは、トレプロスチニル自体を含むアルコールと容易にエステル化されて、エステル又はその二量体を形成する。
非特許文献１には、エタノール－水系における結晶化プロセスによって合成されるトレプロスチニルの純度がわずか９９．７％であることが記載されている。本文献では、０．３％の不純物についてはさらなる分析がなされていない。それにもかかわらず、上記の実験結果によれば、０．３％の不純物の大部分は、トレプロスチニル・エチルエステルであると合理的に推定することができる。したがって、このような結晶化プロセスを何度繰り返しても、トレプロスチニルの純度を９９．９５％以上に高められる保証はない。
特許文献５にはまた、エタノール－水系における結晶化によるトレプロスチニル一水和物化物及びトレプロスチニル無水物の調製が記載されている。ロット番号Ｄ－１００７－０８９及びロット番号０１Ｍ０７０３３の実験結果によれば、合成されたトレプロスチニル一水和物は、０．２％のトレプロスチニル・エチルエステル又はＵＴ－１５・エチルエステル、及び０．１３％～０．１４％のトレプロスチニル二量体（すなわち、７５０Ｗ９３＋７５１Ｗ９３）を含む。特に、ロット番号０１Ａ０７００２のトレプロスチニル無水物は、０．５％のトレプロスチニル二量体（０．２％の７５０Ｗ９３＋０．３％の７５１Ｗ９３）を含む。これらの二量体は、高温乾燥手順中に生成され得る。
特許文献６及び７には、エタノール以外の溶媒を使用してトレプロスチニルを結晶化し、トレプロスチニル・エチルエステルを生成しないようにしていることが記載されている。しかし、現在の規制には、非エタノール溶媒の残留量に関する非常に厳しい要件も含まれているため、高温乾燥を使用することによって残留溶媒を除去するための時間が著しく長くなり、二量体を生成する機会も著しく増える。さらに、特許文献６及び７の実施例はすべて、約９９．７０％の平均ＨＰＬＣ純度を有するたった約１ｇの結晶化物の合成を例証しているにすぎず、純度の最高値は９９．９０％にすぎず、求められる９９．９５％よりもはるかに低い。大量製造が必要な場合、生成物のＨＰＬＣ純度が９９．９０％、さらには９９．９５％以上に達すると予想することは困難である。
理由２：先行技術文献に開示されているトレプロスチニルは、全てガム状固体又は粘性物質であり、したがって、濾過及び乾燥することが困難である。
特許文献５、６及び７には、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して得られる粗トレプロスチニルが、かすかに黄色のガム状固体であることが記載されている。特許文献６及び７には、エタノール－水系を使用して得られるトレプロスチニル一水和物が極めて粘稠な物質であることが記載されている。特許文献８には、２つのトレプロスチニル一水和物のＡ型結晶及びＢ型結晶が記載されているが、これらはスラリー状であり、濾過が困難である。したがって、トレプロスチニル、トレプロスチニル一水和物のいずれが本質的に粘稠な物質で、濾過や洗浄が困難なのか分かる。生成物を濾過することが困難であるため、濾過に要する時間がどれくらいなのか、またエステル化不純物がどれくらい生成するのかを推定することはできない。
上記を考慮して、約０．１％未満の任意の単一不純物を有する超高純度トレプロスチニル（＞９９．９５％）を得、トレプロスチニルの結晶化プロセスに関する全ての問題を解決するために、工業における精製のためのより効率的な結晶化プロセスが依然として求められている。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，１８９０－１９０２ （２００４）
本発明者らは、残留溶媒及び水を除いて少なくとも９９．９５％の純度を有するトレプロスチニル無水物を調製するためのより効率的な結晶化工程を見出し、また驚くべきことに、低粘度を有し、したがってバケットから容易に除去され、次いで、その密な固体特徴のために濾過及びすすぎを行うことができる、トレプロスチニル無水物の新規な結晶形を見出した。本発明の迅速かつ効率的な結晶化方法は、エステル化不純物の生成を完全に回避することができ、工業的な大量製造における使用により適している。
一実施形態では、本発明は、３．１±０．２℃に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０．２℃に特徴的なピークを実質的に含まない粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、約１２４±５℃に最も強い吸熱ピークを含み、ほぼ９５±５℃に吸熱ピークを実質的に含まない示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、実質的に純粋なトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を提供する。
一実施形態では、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンは、約６０～８０℃で、約１０Ｊ／ｇ以下のエンタルピーを有する少量の吸熱ピークをさらに含む。
他の実施形態では、本発明は、約０．０５％未満のトレプロスチニル・エチルエステル及び約０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含むトレプロスチニル無水物結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、トレプロスチニル・エチルエステル０．０２％未満及びトレプロスチニル二量体０．０２％未満を含むトレプロスチニル無水物結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、残留溶媒及び水分を除いて、少なくとも９９．９５％の純度を有するトレプロスチニル無水物結晶を提供する。
別の実施形態では、本発明は、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、約１２４±５℃に約６０Ｊ／ｇを超えるエンタルピーを有する１つの主要吸熱ピークと、約６０～８０℃で約１０Ｊ／ｇを超えないエンタルピーを有する１つの副吸熱ピークと、の２つの吸熱ピークのみを含むＤＳＣサーモグラフパターンを有するトレプロスチニル無水物の実質的に純粋なＩ型結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、３．１±０．２°に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０.２°に特徴的なピークを実質的に含まず、約１２４±５℃に約６０Ｊ／ｇを超えるエンタルピーを有する１つの主要吸熱ピークと、約６０～８０℃で約１０Ｊ／ｇ以下のエンタルピーを有する１つの小さな吸熱ピークとを有する、トレプロスチニル無水物の実質的に純粋なＩ型結晶を提供する。
結晶トレプロスチニルの調製
結晶トレプロスチニルの典型的な合成過程を、以下のスキームＡに示す。
結晶トレプロスチニルの典型的な合成過程を、以下のスキームＡに示す。
非特許文献１には、以下のような上記合成の詳細な工程が記載されている。
（ａ）トレプロスチニル・エステル又はトレプロスチニル・ニトリルをメタノール・水溶液に溶解する工程；
（ｂ）ＫＯＨのような強塩基を加えて加水分解反応する工程；
（ｃ）任意に塩酸のような酸を加えてｐＨ１０～１２に調整する工程；
（ｄ）メタノールを除去するために濃縮して水溶液とする工程；
（ｅ）該水溶液を酢酸エチルで洗浄する工程；
（ｆ）塩酸を加えて残留水溶液のｐＨ値を２～３に調整する工程；
（ｇ）酢酸エチルで抽出する工程；
（ｈ）任意に併合した有機層を水洗する工程；
（ｉ）該トレプロスチニル抽出溶液に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、残留水を除去し、そして濾過する工程；
（ｊ）該トレプロスチニル乾燥抽出溶液を濃縮して粗トレプロスチニルをガム状固体として得る工程；
（ｋ）ガム状固体を加熱して粗トレプロスチニルをエタノールのような良溶媒に溶解して均一液を得る工程；
（ｌ）温度を下げる及び／又は水のような貧溶媒を添加してトレプロスチニル結晶を析出させる工程；
（ｍ）濾過する工程；
（ｎ）洗浄する工程；
（ｏ）乾燥する工程。
（ａ）トレプロスチニル・エステル又はトレプロスチニル・ニトリルをメタノール・水溶液に溶解する工程；
（ｂ）ＫＯＨのような強塩基を加えて加水分解反応する工程；
（ｃ）任意に塩酸のような酸を加えてｐＨ１０～１２に調整する工程；
（ｄ）メタノールを除去するために濃縮して水溶液とする工程；
（ｅ）該水溶液を酢酸エチルで洗浄する工程；
（ｆ）塩酸を加えて残留水溶液のｐＨ値を２～３に調整する工程；
（ｇ）酢酸エチルで抽出する工程；
（ｈ）任意に併合した有機層を水洗する工程；
（ｉ）該トレプロスチニル抽出溶液に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、残留水を除去し、そして濾過する工程；
（ｊ）該トレプロスチニル乾燥抽出溶液を濃縮して粗トレプロスチニルをガム状固体として得る工程；
（ｋ）ガム状固体を加熱して粗トレプロスチニルをエタノールのような良溶媒に溶解して均一液を得る工程；
（ｌ）温度を下げる及び／又は水のような貧溶媒を添加してトレプロスチニル結晶を析出させる工程；
（ｍ）濾過する工程；
（ｎ）洗浄する工程；
（ｏ）乾燥する工程。
特許文献５は、上記工程（ｅ）の水溶液を形成するためにトレプロスチニル・ジエタノールアミンを直接水に溶解することを含むトレプロスチニル一水和物を調製し、トレプロスチニル結晶を得るための工程（ｆ）～（ｏ）の同じプロセスを開示する。特許文献６及び７は、非特許文献１に記載されているのと同じ工程を含むプロセスを開示するが、工程（ｋ）～（ｏ）における各再結晶溶媒（良溶媒及び貧溶媒）及び操作条件が異なる。
本発明者は、本発明の実施例１の安定性試験結果に従って、上記従来の工程を分析し、エステル化不純物であるトレプロスチニル・エチルエステルが最も生じやすいと思われる工程には、粗トレプロスチニルを加熱及びエタノールに溶解する工程（ｋ）、及び工程（ｋ）～（ｏ）が含まれる可能性があることを見出した。エタノールが完全に除去されない限り、トレプロスチニル・エチルエステルが生じる可能性がある。
さらに、エステル化不純物であるトレプロスチニル二量体を生成する可能性が最も高い工程は、ガム状の粗トレプロスチニル固体を形成するために濃縮及び乾燥する工程（ｊ）、ならびにガム状の粗トレプロスチニル固体を加熱する及び良溶媒に溶解する工程（ｋ）である可能性がある。工程（ｋ）において、ガム状固体の表面は、まず、良溶媒に溶解され、したがって、二量体が形成されにくいが、ガム状固体の内部は、高濃度のトレプロスチニルを含有し、したがって、二量体が容易に生成される。とくに、上記従来の合成工程を工業的大量生産に用いる場合、反応容器の側壁にガム状固体が付着し、反応容器の側壁とは逆のガム状固形物が溶解し始める。しかしながら、熱媒体は反応容器の側壁を通って加熱されるので、溶媒を約４０℃～５０℃に加熱したい場合、反応容器の側壁温度は５０℃よりはるかに高くなる。このとき、反応容器に付着したガム状のトレプロスチニルは、大量の二量体に変換される。また、工程（ｍ）における濾過速度が期待し難いため、濾過時間が長すぎると、二量体が形成され易くなる。二量体の生成に影響する鍵となる工程は、最終的な乾燥工程（ｏ）である。特許文献５は、５５℃及び０．２６Ｔｏｒｒで２２．７時間乾燥した後、エタノール－水系中でトレプロスチニル無水物が形成されることを開示している。しかしながら、このような乾燥条件は、容易に大量の二量体を形成する。さらに、特許文献６及び７には、非プロトン性溶媒を使用して結晶化することが例示されている。非プロトン性溶媒の選択はまた、二量体の生成量に影響を及ぼす。例えば、低沸点や低極性の溶媒は蒸発するが、それらはトレプロスチニルと比較して溶解度が悪く、結晶化に使用するのに適していない；高沸点や高極性の溶媒はまだ結晶化に適しているが、短時間内に真空下で溶媒の量を規制限界未満に減らすことは容易ではなく、ほとんどの場合、水よりも乾燥しにくい。
その結果、エステル化不純物の生成を回避するために、より良い戦略は、工程（ｉ）において結晶化することであり、それによって、工程（ｊ）～（ｋ）の再結晶工程を省略することができ、濃度及び乾燥工程である（ｊ）も省略することができる。しかしながら、工程（ｉ）での結晶化を開示する先行技術文献のいずれもが、工程（ｉ）で濾過可能な結晶を得ることができない理由である。特許文献５は、工程（ｉ）で得られた粗トレプロスチニルがガム状固体であることを開示している。特許文献６及び７はまた、工程（ｉ）で得られた粗トレプロスチニルが微かに黄色のガム状固体であることを開示しており、反応液体を濾過することが困難であり、残留溶媒を減圧下で完全に除去することができないと教示している。上記の観点から、工程（ｉ）でガム状固体ではなく、濾過可能な結晶形で粗トレプロスチニルを形成することができる場合、エステル化不純物を生成し得る多くの工程を省略することができる。
本発明者は、上記の問題を解決するために、多くの方法及び回数を試み、そして予想外かつ驚くべきことに、トレプロチニル結晶の以下の新規な性質を見出した：
（ａ）：湿トレプロスチニル結晶は、非プロトン性溶媒と約１％～約８％の水を含む溶液から析出し、これは、依然として、密な固体特徴を有するトレプロスチニル結晶である。濾過されたトレプロスチニル結晶は、直ちにカール・フィッシャー滴定によって測定される。結果は、水含有量が２％未満であることを示し、このことは、湿トレプロスチニル結晶が、トレプロスチニル一水和物（約４％の水を含有する）ではなく、トレプロスチニルであることを示唆する。
（ｂ）：非プロトン性溶媒及び約１％～約８％の水を含む溶液中の湿トレプロスチニル結晶は、非プロトン性－水系の溶媒中のトレプロスチニル一水和物結晶（特許文献５）よりも濾過しやすく、また、無水非プロトン性溶媒中のトレプロスチニル無水物結晶（特許文献７）よりも濾過しやすい。
（ｃ）：湿トレプロスチニル結晶を洗浄及び乾燥後、トレプロスチニル無水物の新規な単一の結晶を得た。これを以下トレプロスチニル無水物Ｉ型結晶、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶、又はＩ型結晶と称する。新規なトレプロスチニル無水物Ｉ型結晶は、３．１±０．２℃に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０．２℃に特徴的なピークを実質的に含まない粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、約１２４±５℃に最も強い吸熱ピークを含み、９５±５℃に吸熱ピークを実質的に含まないＤＳＣサーモグラムパターンを有する。
（ａ）：湿トレプロスチニル結晶は、非プロトン性溶媒と約１％～約８％の水を含む溶液から析出し、これは、依然として、密な固体特徴を有するトレプロスチニル結晶である。濾過されたトレプロスチニル結晶は、直ちにカール・フィッシャー滴定によって測定される。結果は、水含有量が２％未満であることを示し、このことは、湿トレプロスチニル結晶が、トレプロスチニル一水和物（約４％の水を含有する）ではなく、トレプロスチニルであることを示唆する。
（ｂ）：非プロトン性溶媒及び約１％～約８％の水を含む溶液中の湿トレプロスチニル結晶は、非プロトン性－水系の溶媒中のトレプロスチニル一水和物結晶（特許文献５）よりも濾過しやすく、また、無水非プロトン性溶媒中のトレプロスチニル無水物結晶（特許文献７）よりも濾過しやすい。
（ｃ）：湿トレプロスチニル結晶を洗浄及び乾燥後、トレプロスチニル無水物の新規な単一の結晶を得た。これを以下トレプロスチニル無水物Ｉ型結晶、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶、又はＩ型結晶と称する。新規なトレプロスチニル無水物Ｉ型結晶は、３．１±０．２℃に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０．２℃に特徴的なピークを実質的に含まない粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、約１２４±５℃に最も強い吸熱ピークを含み、９５±５℃に吸熱ピークを実質的に含まないＤＳＣサーモグラムパターンを有する。
公知のトレプロスチニル無水物Ａ型結晶（特許文献７の図１、図１として再掲）、Ｂ型結晶（特許文献６の図１、図３として再掲）、及びＣ型結晶（特許文献８の図１６、図５として再掲）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと比較して、トレプロスチニル無水物結晶は、すべて１０～３０℃に一連のブロード（ＦＷＨＨ＞５°）又は複数に割れたピークを含む。１０°以内の範囲において、Ａ型は２．９６°（３．１±０．２°）及び６．５２°（６．５±０．２°）に弱いピークを示し、Ｂ型は２．９０°（３．１±０．２°）に弱いピークと６．５６°（６．５±０．２°）に強いピークを示し、Ｃ型は６．５５°（６．５±０．２°）に強いピークを示すのみであるが、図７に示すように、本発明のＩ型は３．１±０．２°に強いピークがあるのみであり、６．５±０．２°には実質的に特徴的なピークを示さない。Ｉ型は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型結晶とは明らかに異なる。
公知のトレプロスチニル無水物Ａ型結晶（特許文献７の図２、図２として再掲）、Ｂ型結晶（特許文献６の図２、図４として再掲）、Ｃ型結晶（特許文献８の図１７、図６として再掲）と比較して、トレプロスチニル無水物のＡ型、Ｂ型、Ｃ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンは、図２、図４及び図６に示すように、全て２つの大きな吸熱ピークを約９５±５℃及び１２４±５℃に有し、また明らかに２～３個の他の吸熱ピークを有する。しかしながら、図８に示すように、本発明のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、約１２４±５℃に大きな吸熱ピークを有するのみであり、約９５±５℃には吸熱ピークを実質的に有しない。Ｉ型は高い融点を有する単一の結晶であり、Ａ型、Ｂ型又はＣ型とは明らかに異なる。
ＸＲＰＤパターンやＤＳＣサーモグラムパターンを参照しても、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、従来のＡ型、Ｂ型、Ｃ型結晶と明らかに異なることから、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶は新規な結晶形である。さらに、従来のＡ型、Ｂ型、Ｃ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンは、すべて３～５つの吸熱ピークを含むが、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンは、ほぼ単一の吸熱ピークを含み、これは、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶が、ほとんど単一の純粋な結晶形であることを意味する。
（ｄ）トレプロスチニルの抽出溶液の水分含量は、撹拌及び濃縮中のトレプロスチニルの結晶化を補助するために、約１％～８％（ｖ／ｖ）の範囲でなければならない。トレプロスチニルの抽出溶液は、約１％～８％（ｖ／ｖ）の水しか含まないので、非特許文献１、特許文献５、特許文献６、及び特許文献７に開示されているように、残留水を除去するために、トレプロスチニルの抽出溶液に無水Ｎａ２ＳＯ４を添加する工程（ｉ）は省略可能である。本発明において、約１～８％（ｖ／ｖ）しか水を含まないトレプロスチニルの抽出溶液を直接撹拌し、ほとんどの析出物結晶が形成されるまで、減圧下（約１～２００ｔｏｒｒ）、３０±１５℃で濃縮する。その後、濃縮を止め、析出した結晶を濾取し、すすぐ。析出したトレプロスチニル結晶は、低い粘度及び良好な濾過性を有する。
（ｅ）湿トレプロスチニル結晶を洗浄及び乾燥した後、本発明者は、約０．０５％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、好ましくは約０．０２％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０２％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、より好ましくは約０．０１％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０１％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、最も好ましくは検出不能な量のトレプロスチニルエチルエステル及びトレプロスチニル二量体を含有する新規なトレプロスチニル結晶を見出した。また、本発明者は、新規なトレプロスチニル結晶が約９９．９０％以上、より好ましくは約９９．９５％以上、そして最も好ましくは約９９．９９％以上の純度を有することを発見した。
（ｄ）トレプロスチニルの抽出溶液の水分含量は、撹拌及び濃縮中のトレプロスチニルの結晶化を補助するために、約１％～８％（ｖ／ｖ）の範囲でなければならない。トレプロスチニルの抽出溶液は、約１％～８％（ｖ／ｖ）の水しか含まないので、非特許文献１、特許文献５、特許文献６、及び特許文献７に開示されているように、残留水を除去するために、トレプロスチニルの抽出溶液に無水Ｎａ２ＳＯ４を添加する工程（ｉ）は省略可能である。本発明において、約１～８％（ｖ／ｖ）しか水を含まないトレプロスチニルの抽出溶液を直接撹拌し、ほとんどの析出物結晶が形成されるまで、減圧下（約１～２００ｔｏｒｒ）、３０±１５℃で濃縮する。その後、濃縮を止め、析出した結晶を濾取し、すすぐ。析出したトレプロスチニル結晶は、低い粘度及び良好な濾過性を有する。
（ｅ）湿トレプロスチニル結晶を洗浄及び乾燥した後、本発明者は、約０．０５％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、好ましくは約０．０２％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０２％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、より好ましくは約０．０１％未満のトレプロスチニルエチルエステル及び約０．０１％未満のトレプロスチニル二量体を含有し、最も好ましくは検出不能な量のトレプロスチニルエチルエステル及びトレプロスチニル二量体を含有する新規なトレプロスチニル結晶を見出した。また、本発明者は、新規なトレプロスチニル結晶が約９９．９０％以上、より好ましくは約９９．９５％以上、そして最も好ましくは約９９．９９％以上の純度を有することを発見した。
本発明者は、予想外にも、従来の工程（ｈ）において、トレプロスチニルの抽出液を直接濃縮及び結晶化すると、得られた超高純度トレプロスチニルが規制の最も厳しい要求事項を満たすことを発見した。このような場合において、ガム状固体を生成する工程（ｊ）、工程（ｋ）及びその後の再結晶工程を回避することができる。エステル化不純物を容易に形成し得る工程のほとんどが省略され、その結果作業時間を短縮し、コストが削減される。本発明は、超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化方法を提供する。
超高純度トレプロスチニル無水物及びその結晶の調製
超高純度トレプロスチニル無水物及びその結晶の調製
本発明は、約０．０５％未満のトレプロスチニル・エチルエステル及び約０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含むトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を調製する方法を提供し、これは、以下の工程を含む。
（ａ）トレプロスチニルと、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒と、約１％～８％（ｖ／ｖ）の水とを含有するトレプロスチニル溶液を提供する工程；
（ｂ）該トレプロスチニル溶液を３０±１５℃で減圧下にほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮する工程；
（ｃ）該析出物の結晶を濾取し、任意にすすぎ、トレプロスチニル結晶を単離する工程；
（ｄ）該トレプロスチニル結晶を２０±５℃で乾燥させる工程。
（ａ）トレプロスチニルと、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒と、約１％～８％（ｖ／ｖ）の水とを含有するトレプロスチニル溶液を提供する工程；
（ｂ）該トレプロスチニル溶液を３０±１５℃で減圧下にほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮する工程；
（ｃ）該析出物の結晶を濾取し、任意にすすぎ、トレプロスチニル結晶を単離する工程；
（ｄ）該トレプロスチニル結晶を２０±５℃で乾燥させる工程。
本発明において、有機溶媒の体積は、トレプロスチニル１ｇあたり約１５ｍＬ～約１００ｍＬ、好ましくは約１５ｍＬ～約５０ｍＬ、及びより好ましくは約２０ｍＬ～約５０ｍＬであり得る。含水量（ｖ／ｖ）は、有機溶媒に対して約１％～約８％、好ましくは約２％～約６％、及びより好ましくは約３％～約５％であり得る。トレプロスチニルは、約０℃～約８０℃、好ましくは約１０℃～約６０℃、及びより好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で、有機溶媒及び約１％～８％（ｖ／ｖ）水を含む溶液に溶解することができる。
特許文献５は、粗トレプロスチニルがＮａ２ＳＯ４で乾燥後、反応の抽出有機層から濃縮されたことを開示している。化学及び工業分野では、反応の抽出有機層をＮａ２ＳＯ４とともに攪拌して処理し、残留水を除去してから濃縮することがよく知られている。しかしながら、特許文献５において調製されたトレプロスチニルの場合、濃縮された粗トレプロスチニルは、高い粘度を有するガム状固体であり、これは、容器から容易に除去、濾過、すすぎができなかった可能性がある。予想外の発見として、本発明者は、驚くべきことに、トレプロスチニル溶液中に少量の水を含有させると、濃縮時に、密な固体特徴を有する白色顆粒状の結晶が形成することを見出した。該トレプロスチニル結晶は、粘度が低く、その密な固体特徴のために容器から容易に剥がれ、濾過とすすぎを行うことができる。一実施形態では、本発明の少量の水を含むトレプロスチニル溶液として、非特許文献１、特許文献５、６や７に開示されるようなＮａ２ＳＯ４による乾燥を行わない反応の抽出有機層を用いることができる。換言すると、本発明では、Ｎａ２ＳＯ４による乾燥なしに抽出有機層をそのまま用いて結晶化に用いることができる。
トレプロスチニル結晶の析出法に関して、特許文献７には、粗製のトレプロスチニル及び酢酸エチルなどの１種以上の溶媒を含むが、水を含まない冷却溶液１、及び／又はＣ５～Ｃ８アルカンなどの溶媒２を添加し、０～５℃に冷却してＡ型結晶を得る工程が開示されており、特許文献７の全ての実施例に示されるように、得られたトレプロスチニル無水物のＡ型結晶は、約９５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有し（図２）、６．５±０．２°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する（図１）。
本発明において、トレプロスチニルは常温又はやや加熱時に、水性酢酸エチル溶液中で濃縮される。濃度がトレプロスチニルの飽和レベルを超えるまでトレプロスチニルの水性酢酸エチル溶液を蒸発させると、ガム状固体ではなトレプロスチニル無水物のＩ型結晶である糸状の結晶が生成する。Ｉ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンは、約９５±５℃に吸熱ピークを有さず、Ｉ型結晶のＸＲＰＤパターンは、６.５±０.２℃に特徴的なピークを有さない。
本発明において、濃縮工程は、約０℃～約７０℃、好ましくは約１０℃～約６０℃、及びより好ましくは約１５℃～約４５℃の範囲の温度で実施される。
特許文献７よりも適切な高温濃縮工程は、ガム状粘性固体ではなく、コンパクトな固体特徴を有する白色顆粒剤結晶を形成するためのトレプロスチニルの結晶化を促進する重要な因子である。さらに、トレプロスチニルの不純物は、適切な高温溶液中にほとんど溶解することができ、濾過後に高純度のトレプロスチニル結晶を得ることができる。
濃縮工程は、約１Ｔｏｒｒ～約２００Ｔｏｒｒ、好ましくは約２Ｔｏｒｒ～約１００ Ｔｏｒｒ、及び好ましくは約５Ｔｏｒｒ～約５０Ｔｏｒｒの減圧下で行うことができる。
本発明の方法において、特異的な有機溶媒系を用いることにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶析出物は、緻密な固体特徴及び良好な濾過性を有する。トレプロスチニル無水物結晶の残留溶媒は、室温で高真空（好ましくは約０.００１～１０Ｔｏｒｒ）下で容易に除去することができる。さらに、粒状でコンパクトな固体特徴を有する乾燥トレプロスチニル無水物結晶は、高粘度を有するトレプロスチニルのガム状固体形態と比較して、商業的に取り扱うための秤量がはるかに容易である。
本発明の一実施形態において、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、他のいかなる形態のトレプロスチニル結晶も実質的に含まない。一実施形態において、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、３．１±０．２°に最も強い特徴的なピークを示し、６．５±０．２°に特徴的なピークを実質的に含まない。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１３．８±０．２°、１７．５±０．２°、及び１８．９±０．２°の一連の粗い又はマルチスプリット特性ピークをさらに含む。より好ましくは、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンは、図７と一致する。トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の特定のＸＲＰＤデータを表１に示す。
一実施形態では、本発明は、約１２４±５℃で最も強い吸熱ピークを含み、約９５±５℃に吸熱ピークを実質的に含まないＤＳＣサーモグラムパターンを有するトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、約６０～８０℃で、エンタルピーが１０Ｊ／ｇ以下である１週間の吸熱ピークをさらに含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図８に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有するトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、３４３５±４ｃｍ－１、３３８９±４ｃｍ－１、２９３０±４ｃｍ－１、２８５４±４ｃｍ－１、２８５４±４ｃｍ－１、２７２７±４ｃｍ－１、２５８８±４ｃｍ－１、１７１１±４ｃｍ－１、１５８５±４ｃｍ－１、１４６９±４ｃｍ－１、１４５５±４ｃｍ－１、１３７４±４ｃｍ－１、１３２６±４ｃｍ－１、１２５９±４ｃｍ－１、１１２２±４ｃｍ－１、１０９２±４ｃｍ－１、８９０±４ｃｍ－１、９９７±４ｃｍ－１、９５２±４ｃｍ－１、７７７±４ｃｍ－１、７４７±４ｃｍ－１、７３８±４ｃｍ－１、及び６７７±４ｃｍ－１にピークを含む１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルのＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、実質的に図９に示されるような１％ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有するトレプロスチニル無水物のＩ型結晶を提供する。
一実施形態では、本発明は、約０．０５％トレプロスチニル・エチルエステルより低く、約０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含むトレプロスチニル無水物結晶を提供する。好ましい実施形態では、約０．０２％トレプロスチニル・エチルエステルより低く、約０．０２％トレプロスチニルジマー未満を含むトレプロスチニル無水物結晶を提供し、より好ましくは、非検出量のトレプロスチニル・エチルエステル及びトレプロスチニル二量体を含有するトレプロスチニル無水物結晶である。
一実施形態では、本発明は、残留溶媒及び水分の他に、少なくとも９９．９０％、好ましくは少なくとも９９．９５％、最も好ましくは少なくとも９９．９９％の純度を有するトレプロスチニル無水物結晶を提供する。
したがって、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、安定した結晶形態であり、これは、医薬製剤のための定常的な物理化学的特性を提供することができ、商業的考慮のために貯蔵、輸送、及び取り扱いにおいて広く有利であり、安全である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリット及び１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料台上に平らに置いた。調製した試料を、２°～５０°の２θ範囲にわたって、１０ｍＡ及び３０ｋＶの電源でＣｕＫα放射を使用して、０.０２度のステップサイズ及び１秒のステップ時間で分析した。発散ビームニッケルフィルタによりＣｕＫβ放射を除去した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：ＤＳＣサーモグラムパターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。調製した試料を、窒素流下（約５０ｍＬ／分）で１０℃／分の走査速度で２５℃から２００℃まで分析した。融温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって較正した。
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析：ＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １００装置で収集した。サンプルを、メノウ乳鉢及び乳棒を用いて約１：１００の割合（ｗ／ｗ）で臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合した。混合物をペレットダイ中で約１０～１３トンの圧力で２分間圧縮した。得られたディスクは、４ｃｍの解像度で４０００ｃｍ－１から６５０ｃｍ－１まで収集した背景に対して、４回スキャンした。データをベースライン補正し、正規化した。
超性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）分析：ＵＰＬＣスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ装置で収集した。試料を５０／５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル／Ｈ２Ｏで１ｍｇ／ｍＬに希釈したものをＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１５０ｍｍとした。移動相は６０／４０（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルが０～１０分、緩衝液／アセトニトリルが６０／４０～５／９５（ｖ／ｖ）（曲線６）が１０～２０分、５／９５（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルが２０～２５分、緩衝液／アセトニトリルの勾配変化が５／９５～０／１００（ｖ／ｖ）（曲線６）が２５～３０分、０／１００（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルが３０～３５分である。緩衝液はトリフルオロ酢酸で調整したｐＨ３．０水溶液である。流量は０．４２ｍＬ／ｍｉｎに設定する。カラム温度を４５℃、サンプル温度を２５℃に設定する。注射液は１．５μＬである。実行時間は３５分であり、ＵＶ検出器は２１０ｎｍに設定される。
実施例１
エタノール中におけるトレプロスチニルの安定性
１．００ｇのトレプロスチニルを、室温でガラスバイアルの５ｍＬのエタノールに溶解して、均質な溶液を形成し、これを４０±１℃の油浴で撹拌し、定期的にＵＰＬＣ測定にサンプリングして、トレプロスチニルエチルエステル及びトレプロスチニル二量体の形成を追跡した。ＵＰＬＣの結果を以下の表２に示した。トレプロスチニル・エチルエステルは、４０±１℃で１時間当たり約０.２％の生成率で生成し、トレプロスチニルのカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）が活性であり、アルコールと容易にエステル化することができることを示した。一方、トレプロスチニル二量体は、４０±１℃で１時間当たり約０.０１％の生成率で生成し、トレプロスチニルの活性カルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、トレプロスチニルのヒドロキシル基（－ＯＨ）と容易に分子内エステル化することができることを示した。
エタノール中におけるトレプロスチニルの安定性
１．００ｇのトレプロスチニルを、室温でガラスバイアルの５ｍＬのエタノールに溶解して、均質な溶液を形成し、これを４０±１℃の油浴で撹拌し、定期的にＵＰＬＣ測定にサンプリングして、トレプロスチニルエチルエステル及びトレプロスチニル二量体の形成を追跡した。ＵＰＬＣの結果を以下の表２に示した。トレプロスチニル・エチルエステルは、４０±１℃で１時間当たり約０.２％の生成率で生成し、トレプロスチニルのカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）が活性であり、アルコールと容易にエステル化することができることを示した。一方、トレプロスチニル二量体は、４０±１℃で１時間当たり約０.０１％の生成率で生成し、トレプロスチニルの活性カルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、トレプロスチニルのヒドロキシル基（－ＯＨ）と容易に分子内エステル化することができることを示した。
実施例２
トレプロスチニルの安定性
トレプロスチニルの安定性
１．００ｇのトレプロスチニルをガラスバイアルに入れ、４０±１℃の湯浴で蒸留し、定期的にサンプリングしてトレプロスチニル・エチルエステルとトレプロスチニル二量体の形成を追跡した。ＵＰＬＣの結果を以下の表３に示す。トレプロスチニル二量体は、４０±１℃で１時間あたり約０．０１％の生成率で生成し、これは、トレプロスチニルのカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）が活性であり、トレプロスチニルのヒドロキシル基（－ＯＨ）と容易に分子内エステル化することができることを示している。
実施例３
トレプロスチニル結晶の濾過性
トレプロスチニル結晶の濾過性
試料溶液の濾過性は、濾過中の精密濾過アセンブリ内部の圧力変化によって数値的に推定される。４７ｍｍフリットガラス、０．２２μｍ親水性ＰＶＤＦフィルター膜、２５０ｍＬ容器、ＰＡＮＣＨＵＭ ＶＰ－９００ドライポンプ、及び外部圧力ゲージを有する精密濾過アセンブリを、濾過中の圧力変化を追跡するために沈降させた。濾過用試料溶液の使用量を１００ｍＬとし、濾過温度を２５±１℃とし、同様の実験条件で試料の濾過性を比較した。
酢酸エチル（３％ｖ／ｖ水を含有する）中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶の試料を実施例５から調製し、濃度は約０．０５ｇ／ｍｌである。アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物のＡ型結晶の試料を、ＵＳ９，２７８，９０３の実施例１２の記載に従って調製し、濃度は約０．０２ｇ／ｍＬである。エタノール／水中のトレプロスチニル結晶・一水和物の試料を、ＷＯ２００９／１３７０６６の実施例２の記載に従って調製し、濃度は約０．０５ｇ／ｍＬである。純粋な酢酸エチル、純粋なアセトニトリル、酢酸エチル中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶（３％ｖ／ｖ水を含有する）、アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物のＡ型結晶、及び濾過中のエタノール／水中のトレプロスチニル一水和物結晶の圧力変化を測定し、結果を図１０に示す。
図１０に示すように、純粋な酢酸エチルの圧力は、濾過の開始から約３秒以内に約８０ｔｏｒｒから約４５ｔｏｒｒに急速に減少し、次いで、全ての溶媒が濾過されるまで、約４５ｔｏｒｒから約４１ｔｏｒｒ （約３秒～約２１秒）に円滑に減少する（矢印は、約２１秒での濾過の終了時間を示す）。濾過中の酢酸エチル（３％ｖ／ｖ水を含む）中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶の圧力変化と比較して、それは、濾過の開始から約３秒以内に約８０ｔｏｒｒから約３９ｔｏｒｒに急速に減少し、次いで、全ての溶媒が濾過されるまで、約３９ｔｏｒｒから約３０ｔｏｒｒ（約３秒～約９２秒）に円滑に減少する（矢印は、約９２秒での濾過の終了時間を示す）。
一方、純アセトニトリルの圧力は、濾過開始から３秒以内に約８０ｔｏｒｒから約５３ｔｏｒｒに急激に低下し、その後、全ての溶媒が濾過除去されるまで、約５３ｔｏｒｒから約５１ｔｏｒｒ（約３秒～約３０秒）に円滑に低下する（矢印は、約３０秒での濾過終了時間を示す）結果は、純粋なアセトニトリルの濾過性が純粋な酢酸エチルよりも良好であることを示す。しかしながら、アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物のＡ型結晶の圧力は、濾過の開始から３秒以内に約８０ｔｏｒｒから約３０ｔｏｒｒに急速に減少し、次いで約３０ｔｏｒｒから約１８ｔｏｒｒ（約３秒～約１８０秒）に円滑に減少する。１８０秒まで、精密濾過アセンブリ上に依然として２０～３０ｍＬの溶液が存在し、濾過速度は非常に遅くなる。濾過性の変化は、溶媒の種類ではなく結晶特性の効果に起因する。これらの結果と比較して、酢酸エチル（３％ｖ／ｖ水を含有する）中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶の濾過性は、明らかに、アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物のＡ型結晶よりもはるかに良好（より高い圧力及びより短い濾過時間）である。
さらに、エタノール／水中のトレプロスチニル一水和物結晶の圧力もまた、濾過の開始から約３秒以内に約８０ｔｏｒｒから約３０ｔｏｒｒまで急速に減少し、次いで約３０ｔｏｒｒから約１８ｔｏｒｒまで円滑に減少する（約３秒から約１８０秒）。１８０秒まで、精密濾過アセンブリ上に依然として約２０～３０ｍＬの溶液が存在し、濾過速度は非常に遅くなる。酢酸エチル（３％ｖ／ｖの水を含む）中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶の濾過性は、エタノール／水中のトレプロスチニル一水和物結晶よりもはるかに良好（より高い圧力及びより短い濾過時間）であることは明らかである。
アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物Ａ型結晶の及びエタノール／水中のトレプロスチニル一水和物結晶のサンプルを濾過するために、ほぼ８０％の溶液を約１８０秒まで濾過した。残留溶液（～２０％）は、有意な濾液滴下なしにフィルター上で詰まった。したがって、工業規模では、アセトニトリル中のトレプロスチニル無水物又はエタノール／水中のトレプロスチニル一水和物結晶のＡ型結晶を濾過しながら、濾過膜面積を実質的に増加させる必要があり、そうでない場合、それらを濾過する工業的製造プロセスは、大きな問題に直面する。対照的に、本発明のより良好な濾過性を有する酢酸エチル（３％ｖ／ｖ水を含む）中のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶は、この課題を容易に克服することができる。
実施例４ トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の調製
粗トレプロスチニル（２．００ｇ）を、２％（ｖ／ｖ）水を含む酢酸エチル１２０ｍＬに溶解した。その後、ほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで、２０℃で真空下（約１０ｔｏｒｒ）でトレプロスチニル溶液を濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過、すすいだ後、高真空（約０．０１ｔｏｒｒ）下、２０℃で１時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶１．６２ｇを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＦＴＩＲの結果は、図７、図８、図９と同様である。
粗トレプロスチニル（２．００ｇ）を、２％（ｖ／ｖ）水を含む酢酸エチル１２０ｍＬに溶解した。その後、ほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで、２０℃で真空下（約１０ｔｏｒｒ）でトレプロスチニル溶液を濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過、すすいだ後、高真空（約０．０１ｔｏｒｒ）下、２０℃で１時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶１．６２ｇを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＦＴＩＲの結果は、図７、図８、図９と同様である。
実施例５ トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の作製
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（５．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（４５ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ、２１ｍＬ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液によって添加してｐＨ値を１０～１２に調整した。次いで、メタノールを濃縮することによって除去した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄した。残った水層に酸を加えてｐＨ値を２～３に調整した後、酢酸エチル（１３１ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を水で洗浄した。トレプロスチニル溶液（酢酸エチル及び３％（ｖ／ｖ）水を含有する）を、真空下（約１０Ｔｏｒｒ）、２０℃でほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過し、すすいだ後、高真空（約０．０１Ｔｏｒｒ）下、２０℃で２時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶４．７９ｇを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＦＴＩＲの結果は、図７、図８、図９と同様である。
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（５．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（４５ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ、２１ｍＬ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液によって添加してｐＨ値を１０～１２に調整した。次いで、メタノールを濃縮することによって除去した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄した。残った水層に酸を加えてｐＨ値を２～３に調整した後、酢酸エチル（１３１ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を水で洗浄した。トレプロスチニル溶液（酢酸エチル及び３％（ｖ／ｖ）水を含有する）を、真空下（約１０Ｔｏｒｒ）、２０℃でほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過し、すすいだ後、高真空（約０．０１Ｔｏｒｒ）下、２０℃で２時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶４．７９ｇを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＦＴＩＲの結果は、図７、図８、図９と同様である。
実施例６ トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の作製
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（３４０．０ｇ、０．９２モル）を２．７５Ｌの２－プロパノールに溶解し、続いて水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ、１．３５Ｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液を添加してｐＨ値を１０～１２に調整し、次いで、メタノールを濃縮によって除去した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄した。残存する水層に酸を加えて酸性化し、ｐＨ値を２～３に調整した後、酢酸エチル（８Ｌ）で抽出した。抽出した有機層を水で洗浄した。トレプロスチニル溶液（酢酸エチル及び４．２％（ｖ／ｖ）水を含有する）を、真空下（約２０ｔｏｒｒ）、２０℃でほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過し、すすいだ後、高真空（約０．０５Ｔｏｒｒ）下、２０℃で１８時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶（３１１．５ｇ）を得た。新鮮な製品サンプル及び－２０℃で１年及び２年保存したサンプルのＤＳＣ結果を図１１に示す。結晶の純度は、図１２に示すように、ＵＰＬＣによって測定した。図１２に示すように、トレプロスチニル・エチルエステル（ＩＴ２０１ｅ２）、トレプロスチニル二量体（ＩＴ２０１ｄ１及びＩＴ２０１ｄ２）は検出不能であり、他の不純物は検出されない。トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の純度は超高純度（１００．００％）である。
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（３４０．０ｇ、０．９２モル）を２．７５Ｌの２－プロパノールに溶解し、続いて水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ、１．３５Ｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液を添加してｐＨ値を１０～１２に調整し、次いで、メタノールを濃縮によって除去した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄した。残存する水層に酸を加えて酸性化し、ｐＨ値を２～３に調整した後、酢酸エチル（８Ｌ）で抽出した。抽出した有機層を水で洗浄した。トレプロスチニル溶液（酢酸エチル及び４．２％（ｖ／ｖ）水を含有する）を、真空下（約２０ｔｏｒｒ）、２０℃でほとんどのトレプロスチニル結晶が析出するまで濃縮した。その後、得られた析出物結晶を濾過し、すすいだ後、高真空（約０．０５Ｔｏｒｒ）下、２０℃で１８時間乾燥することにより、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶（３１１．５ｇ）を得た。新鮮な製品サンプル及び－２０℃で１年及び２年保存したサンプルのＤＳＣ結果を図１１に示す。結晶の純度は、図１２に示すように、ＵＰＬＣによって測定した。図１２に示すように、トレプロスチニル・エチルエステル（ＩＴ２０１ｅ２）、トレプロスチニル二量体（ＩＴ２０１ｄ１及びＩＴ２０１ｄ２）は検出不能であり、他の不純物は検出されない。トレプロスチニル無水物のＩ型結晶の純度は超高純度（１００．００％）である。
本明細書中に記載される特定の実施形態は、例示として示され、本発明を限定するものではないことが理解されるであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。当業者は、日常的な実験、本明細書中に記載される特定の手順に対する多数の相当を使用するだけで、認識したり確認したりすることができる。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲によってカバーされる。
明細書において言及された全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関係する当業者の技能レベルを示すものである。全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
「ａ」又は「ａｎ」という語は、特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む」という用語と併せて使用される場合、「１つ」を意味することができるが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、選択肢のみを参照するように明示的に示されているか、又は選択肢が相互に排他的である場合を除き、「及び／又は」を意味するために使用される。ただし、開示は、選択肢及び／又は「及び／又は」のみを参照する定義の裏付けとなる。本出願全体を通して、「約」という語は、値が装置の誤差に付随する変動を含むことを示すのに使用され、この方法は、研究対象間に存在する値又は変動を決定するのに採用される。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）、「有する」（「有する」及び「有する」などの任意の形を含む）、「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）又は「含む」（「含む」及び「含む」などの任意の形を含む）は、包含的又はオープンエンドであり、追加の、非記載の要素又は方法ステップを除外しない。
本明細書に開示及び特許請求される化合物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製及び発明することができる。本発明の化合物及び方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の組成物及び／又は方法ならびに工程又は工程の順序に変形を適用することができることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様な置換及び修飾は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念内にあるとみなされる。
Claims (10)
- ３．１±０．２°に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０．２°に特徴的なピークを含まない粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、１２４±５℃に最も強い吸熱ピークを含み、９５±５℃に吸熱ピークを実質的に含まない示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- 他のいかなる形態の結晶トレプロスチニルも含まない、請求項１に記載のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- ＤＳＣサーモグラムパターンが、１２４±５℃で６０Ｊ／gを超えるエンタルピーを有する最も強い吸熱ピーク、及び６０～８０℃で１０Ｊ／ｇ以下のエンタルピーを有する別の吸熱ピークを含む、請求項１に記載のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- 残留溶媒及び水を除いて少なくとも９９．９５％の純度を有する、請求項１に記載のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- ０．０５％未満のトレプロスチニル・エチルエステル及び０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含むトレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- ０．０２％未満のトレプロスチニル・エチルエステル及び０．０２％未満のトレプロスチニル二量体を含有する、請求項５に記載のトレプロスチニル無水物のＩ型結晶。
- ０．０５％未満のトレプロスチニル・エチルエステル及び０．０５％未満のトレプロスチニル二量体を含有するトレプロスチニル無水物結晶であって、３．１±０．２°に最も強い特徴的なピークを含み、６．５±０．２°に特徴的なピークを含まない粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、１２４±５℃に最も強い吸熱ピークを含み、９５±５℃に吸熱ピークを含まない示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、トレプロスチニル無水物のＩ型結晶を調製するための方法であって、以下の工程を含む、方法。
（ａ）トレプロスチニル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群より選択される有機溶媒、１％～８％（ｖ／ｖ）の水を含むトレプロスチニル溶液を提供する工程；
（ｂ）該トレプロスチニル溶液を１～２００Ｔｏｒｒの圧力下、３０±１５℃で結晶が析出するまで濃縮する工程；
（ｃ）該結晶を濾過し、任意にすすぎ、該結晶を単離する工程；
（ｄ）該結晶を２０±５℃で乾燥する工程。 - 前記Ｉ型結晶が、他のいかなる形態のトレプロスチニル結晶も含まない、請求項７に記載の方法。
- 該ＤＳＣサーモグラムパターンが、１２４±５℃で６０Ｊ／ｇより大きいエンタルピーを有する最も強い吸熱ピーク及び６０～８０℃で１０Ｊ／ｇ以下のエンタルピーを有する別の吸熱ピークを含む、請求項７に記載の方法。
- 該Ｉ型結晶が、残留溶媒及び水を除いて、少なくとも９９．９５％の純度を有する、請求項７に記載の方法。
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