TW202128604A - 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體 - Google Patents

用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種無水曲前列環素之結晶形式I及其製備方法。本發明之無水曲前列環素之結晶形式I為穩定結晶形式，其可為醫藥調配物提供穩定的物理化學特性，且出於商業考慮因素，在用於儲存、裝運及處理方面係極為有利及安全。

Description

用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體
本發明係關於一種用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法，且亦關於一種由其製得之無水曲前列環素之新穎結晶形式。
曲前列環素(UT15)為具有以下結構式之苯并前列環素(benzoprostacyclin)的合成類似物。
Figure 02_image001
。
曲前列環素係用於肺動脈高血壓(PAH)患者以改善其運動能力。視投與途徑而定，該藥劑可製備成各種劑型，例如注射劑、口服劑、吸入劑等。US 2015/148414揭露經輸注之Tyvaso®(曲前列環素)為用於治療肺高血壓以提供顯著較低血漿濃度之長效肺血管擴張劑。Remodulin®(曲前列環素鈉)注射劑為由美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於治療PAH之另一調配物，其為經調配用於皮下或靜脈內投與之無菌鈉鹽。WO 2016/038532揭示，曲前列環素二乙醇胺之非晶形固體分散液可用於錠劑之調配物中以用於經口投與。US 6,521,212及US 6,756,033亦揭示藉由曲前列環素之吸入劑治療肺高血壓。
曲前列環素係含有一個羧酸(-COOH)及兩個羥基(-OH)官能基之高極性化合物，故其極難藉由矽膠管柱層析來純化。因此，在工業上進行曲前列環素之純化最可行的方式為結晶。
目前法規要求活性醫藥成分中之各雜質應以小於0.1%之含量存在。對於藥物安全性而言，期待在工業上，結晶方法之純化效率可將曲前列環素的純度提高至99.95%或更高，以便確保各單一雜質之含量小於0.1%。然而，在先前技術中，僅存在極少之關於曲前列環素晶體及純化之參考文獻，且該等參考文獻中無一者可成功地將曲前列環素之純度提高至99.95%或更高，即使在進行重複結晶方法之後亦如此。該等原因如下。
原因1：在曲前列環素結晶期間會生成酯化雜質。
根據以下實例1，當將曲前列環素溶解於乙醇中用於結晶時，會在約40℃下以每小時約0.2%之速率生成曲前列環素乙酯；且當在約40℃之環境下儲存幾乎純的曲前列環素時，會以每小時約0.01%之速率生成曲前列環素二聚物。實驗結果顯示，曲前列環素中之-COOH官能基極具活性，因此曲前列環素容易與包括曲前列環素自身在內之醇類酯化，而形成其酯或二聚物。
《有機化學期刊(J. Org. Chem. )》69, 1890-1902 (2004)揭示在乙醇-水系統中藉由結晶方法所合成之曲前列環素的純度僅為99.7%。該參考文獻並未進一步分析0.3%雜質。然而，根據以上實驗結果，可合理地推斷0.3%雜質中之大部分為曲前列環素乙酯。因此，即使該結晶方法反覆地進行多次，亦無法保證可將曲前列環素之純度提高至99.95%或更高。
WO 2009/137066亦揭示在乙醇-水系統中藉由結晶來製備曲前列環素單水合物及無水曲前列環素。根據其批號D-1007-089及批號01M07033之實驗結果，所合成之曲前列環素單水合物包含0.2%曲前列環素乙酯或UT-15乙酯，及0.13%至0.14%之曲前列環素二聚物(亦即，750W93+751W93)。特定言之，批號01A07002之無水曲前列環素含有0.5%曲前列環素二聚物(0.2% 750W93+0.3% 751W93)。此等二聚物可在高溫乾燥程序期間生成。
US 9,278,902及US 9,278,903揭示藉由使用除乙醇以外之溶劑之曲前列環素結晶，以避免生成曲前列環素乙酯。然而，由於目前法規亦包括關於非乙醇溶劑之殘餘量的極嚴格要求，因此會顯著增加藉由使用高溫乾燥來移除殘餘溶劑之時間且亦顯著增加產生二聚物之可能性。此外，US 9,278,902及US 9,278,903之所有實例說明僅合成約1 g結晶產物，其中平均HPLC純度為約99.70%，且最高僅為99.90%，其仍小於所需要之99.95%。因此，當需要大量生產時，難以期望產物之HPLC純度仍可達到99.90%，甚至99.95%或更高。
原因2：先前技術中所揭示之曲前列環素類皆為膠狀固體或黏稠物質，故難以過濾及乾燥。
WO 2009/137066、US 9,278,902及US 9,278,903揭示藉由使用乙酸乙酯來萃取反應溶液及濃縮所獲得之粗曲前列環素為微黃色膠狀固體。US 9,278,902及US 9,278,903揭示，藉由使用乙醇-水系統所獲得之曲前列環素單水合物為極黏稠物質。US 2014/275262揭示兩種結晶曲前列環素單水合物形式A及形式B，其呈漿液形式且難以過濾。因此，可以看出，無論曲前列環素類或曲前列環素單水合物是否基本上為黏稠物質，其皆難以過濾或清潔。由於產物難以過濾，因此無法估計需要多長的過濾時間或者會產生多少的酯化雜質。
有鑒於此，為獲得具有任何單一雜質小於約0.1%之超純曲前列環素(＞99.95%)並解決關於曲前列環素之結晶方法的所有問題，仍在尋找用於工業純化之更高效的結晶方法。
在經研究後，本案發明人發現一種用於製備無水曲前列環素之更高效結晶方法，該無水曲前列環素之純度除殘餘溶劑及水以外為至少99.95%，且出人意料地發現一種無水曲前列環素之新穎結晶形式，其具有低黏度因此可容易地自桶中移出，且由於其緊密固體特徵因而容易被過濾及沖洗。本發明快速且高效的結晶方法可完全避免生成酯化雜質，且更適合用於工業中之大量生產。
本發明的一方面是提供一種實質上純的結晶無水曲前列環素形式I，其具有在3.1±0.2°處包含最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；且具有在大約124±5℃處包含最強吸熱峰且在大約95±5℃處實質上不含吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
在一個實施態樣中，該結晶無水曲前列環素形式I之該DSC熱分析圖案進一步包含在大約60℃至80℃處焓不超過約10 J/g之次吸熱峰。
本發明的另一方面提供一種結晶無水曲前列環素，其含有小於約0.05%之曲前列環素乙酯及小於約0.05%之曲前列環素二聚物。
在一個實施態樣中，本發明提供一種結晶無水曲前列環素，其含有小於0.02%之曲前列環素乙酯及小於0.02%之曲前列環素二聚物。
在一個實施態樣中，本發明提供一種結晶無水曲前列環素，其具有除該等殘餘溶劑及水以外至少99.95%之純度。
本發明之再一方面提供一種用於製備該結晶無水曲前列環素形式I之方法。
在一個實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之實質上純的結晶形式I，其具有僅包含兩個吸熱峰的DSC熱分析圖案，一個在大約124±5℃處焓大於約60 J/g之主吸熱峰，及一個在大約60℃至80℃處焓不超過約10 J/g之次吸熱峰。
在一個實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之實質上純的結晶形式I，其具有在3.1±0.2°處包含最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案，且具有僅包含兩個吸熱峰的DSC熱分析圖案，一個在大約124±5℃處焓大於約60 J/g之主吸熱峰及一個在大約60℃至80℃處焓不超過約10 J/g之次吸熱峰。
製備結晶曲前列環素
結晶曲前列環素之典型合成方法示於以下流程A中： 流程A
Figure 02_image003
。
《有機化學期刊》69 , 1890-1902 (2004) 揭示以上合成之詳細步驟如下： (a)       將曲前列環素酯或曲前列環素腈溶解於甲醇-水溶液中； (b)       添加諸如KOH之強鹼用於水解反應； (c)       視情況添加諸如HCl之酸以將pH值調節至10至12； (d)       濃縮以移除甲醇，形成水溶液； (e)       藉由乙酸乙酯洗滌該水溶液； (f)       藉由添加HCl將殘餘水溶液之pH值調節至2至3； (g)       藉由乙酸乙酯萃取； (h)       視情況用水洗滌合併之有機層； (i)        藉由添加無水Na2 SO4 來乾燥曲前列環素之萃取溶液以移除殘餘水，且隨後過濾； (j)        濃縮曲前列環素之經乾燥萃取溶液以獲得呈膠狀固體之粗曲前列環素； (k)       加熱該膠狀固體以將粗曲前列環素溶解於諸如乙醇之良好溶劑中，得到均質溶液； (l)        降低溫度及/或添加諸如水之不良溶劑以沈澱曲前列環素晶體； (m)     過濾； (n)       洗滌；及 (o)       乾燥。
WO 2009/137066揭示一種用於製備曲前列環素單水合物之方法，其包含將曲前列環素二乙醇胺直接溶解於水中以形成以上步驟(e)之水溶液，及進行相同步驟(f)至步驟(o)以獲得曲前列環素晶體。US 9,278,902及US 9,278,903揭示一種包含與《有機化學期刊》69 , 1890-1902 (2004)中所提供之相同步驟，但不同之再結晶溶劑(良好溶劑及不良溶劑)及步驟(k)至步驟(o)中之操作條件的方法。
本案發明人根據本發明之實例1之穩定性測試結果分析以上習知步驟，發現最可能生成曲前列環素乙酯之酯化雜質的步驟可能包括加熱及溶解於乙醇中之粗曲前列環素之步驟(k)、及步驟(k)至步驟(o)。只要乙醇並未完全移除，便可能生成曲前列環素乙酯。
此外，最可能生成曲前列環素二聚物之酯化雜質的步驟可能為濃縮及乾燥以形成膠狀粗曲前列環素固體之步驟(j)，及加熱及溶解膠狀粗曲前列環素固體於良好溶劑中之步驟(k)。在步驟(k)中，儘管膠狀固體之表面將首先溶解於良好溶劑中且因此不太可能形成二聚物，但膠狀固體之內部含有高濃度曲前列環素且因此容易產生二聚物。尤其當以上習知合成方法用於工業中之大量生產時，膠狀固體會黏附至反應桶之壁，且與反應桶之壁相對之膠狀固體將會開始溶解。然而，加熱介質將透過反應桶之壁加熱，因此若需要將溶劑加熱至約40℃至50℃，則反應桶之壁溫將比50℃更高得多。此時，黏附於反應桶之膠狀曲前列環素將轉化為大量二聚物。此外，由於步驟(m)中之過濾速率難以預期，若過濾時間過長，亦將容易形成二聚物。影響二聚物生成之關鍵步驟為最終乾燥步驟(o)。WO2009/137066揭示無水曲前列環素將在55℃及0.26托下乾燥22.7小時之後形成於乙醇-水系統中。然而，此類乾燥條件將易於導致形成大量二聚物。另外，US 9,278,902及US 9,278,903說明非質子溶劑用於結晶之用途。非質子溶劑之選擇亦將影響二聚物之生成量。舉例而言，儘管將具有低沸點及低極性之溶劑蒸發，但其會具有相對於曲前列環素之不良溶解度且因此不適用於結晶；儘管具有高沸點及高極性之溶劑更適合於結晶，但在真空下在短時間段內將溶劑之量降低至小於法規限度並不容易，且大多數情況下甚至比水更難以乾燥。
因此，為了避免生成酯化雜質，較佳策略為在步驟(i)中結晶，由此可省略步驟(j)至步驟(k)之再結晶步驟，且亦可忽略濃縮及乾燥步驟(j)。然而，先前技術中無一者揭示在步驟(i)中之結晶的原因係在步驟(i)無法獲得可過濾之晶體。WO 2009/137066揭示在步驟(i)中所獲得之粗曲前列環素為膠狀固體。US 9,278,902及US 9,278,903亦揭示在步驟(i)中所獲得之粗曲前列環素為微黃色膠狀固體，且揭示反應液體難以被過濾且殘餘溶劑無法在減壓下完全移除。因此，若能夠以可過濾之晶體型式形成粗曲前列環素，而非形成步驟(i)中之膠狀固體，則可省略多個可能會生成酯化雜質之步驟。
為了解決上文所提及之問題，本案發明人已進行多樣及多次嘗試，且意外並出人意料地發現了結晶曲前列環素之以下新穎面向： (a)       將濕曲前列環素晶體自包含非質子溶劑及約1%至約8%水之溶液中沈澱，該晶體仍為具有緊密固體特徵之曲前列環素晶體。立即藉由卡爾費歇爾滴定法(Karl Fischer titration)量測經過濾之曲前列環素晶體。結果顯示含水量小於2%，其表示濕曲前列環素晶體係曲前列環素，而非曲前列環素單水合物(含有約4%水)。 (b)       在包含非質子溶劑及約1%至約8%水之溶液中的濕曲前列環素晶體比在非質子水性溶劑中之曲前列環素單水合物晶體更易被過濾(WO 2009/137066)，且亦比在無水非質子溶劑中之無水曲前列環素晶體更易被過濾(US 9,278,903)。 (c)       在洗滌及乾燥濕曲前列環素晶體之後，獲得曲前列環素之新穎單晶無水形式(下文稱為結晶無水曲前列環素形式I、或無水曲前列環素之結晶形式I或形式I)。新穎結晶無水曲前列環素形式I具有X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其在3.1±0.2°處包含最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰，且具有在大約124±5℃處包含最強吸熱峰且在大約95±5℃處實質上不含吸熱峰的DSC熱分析圖案。 比較已知結晶無水曲前列環素形式A (US 9,278,903中之圖1，重製為圖1)、形式B (US 9,278,902中之圖1，重製為圖3)及形式C (US 2014/275262中之圖16，重製為圖5)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，所有無水曲前列環素晶體均顯示在10°至30°範圍的一系列寬(FWHH＞5°)或多分裂特徵峰。在10°範圍內，形式A顯示2.96° (3.1±0.2°)處之較強峰及6.52(6.5±0.2°)處之較弱峰，形式B顯示2.90° (3.1±0.2°)處之較弱峰及6.56(6.5±0.2°)處之較強峰，形式C僅顯示6.55° (6.5±0.2°)處之較強峰，但如圖7中所示，本發明之形式I僅顯示3.1±0.2°處之較強峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰。形式I明顯不同於形式A、形式B或形式C。 與已知結晶無水曲前列環素形式A(US 9,278,903中之圖2，重製為圖2)、形式B(US 9,278,902中之圖2，重製為圖4)及形式C(US 2014/275262中之圖17，重製為圖6)之DSC熱分析圖案相比。無水曲前列環素之結晶形式A、形式B及形式C之DSC熱分析圖案均包含大約95±5℃及大約124±5℃處之兩個主吸熱峰及明顯的兩個至三個其他吸熱峰，分別如圖2、圖4及圖6中所示。然而，如圖8中所示，本發明之無水曲前列環素之結晶形式I僅包含大約124±5℃處之主吸熱峰且在大約95±5℃處實質上不含吸熱峰。形式I為具有高熔點之單晶形式，且明顯不同於形式A、形式B或形式C。 無論參考XRPD圖案或參考DSC熱分析圖案，本發明之無水曲前列環素之結晶形式I明顯不同於習知結晶形式A、形式B及形式C。因此，無水曲前列環素之結晶形式I為新穎結晶形式。此外，習知結晶形式A、形式B及形式C之DSC熱分析圖案均包含三至五個吸熱峰，但結晶形式I無水曲前列環素之DSC熱分析圖案幾乎包含單個吸熱峰，此意謂無水曲前列環素之結晶形式I大致為單一純結晶形式。 (d)       曲前列環素之萃取溶液之水含量必須在約1%至8% (v/v)範圍內以在攪拌及濃縮期間輔助曲前列環素結晶。由於曲前列環素之萃取溶液僅含有約1%至8% (v/v)水，因此可省略如《有機化學期刊》69, 1890-1902、WO 2009/137066、US 9,278,902及US 9,278,903所揭示將無水Na2 SO4 添加至曲前列環素之萃取溶液中以移除殘餘水之步驟(i)。在本發明中，直接攪拌僅含有約1%至8% (v/v)水之曲前列環素之萃取溶液，且在30±15℃下於真空下(約1至200托))濃縮直至形成大部分沈澱物晶體。隨後停止濃縮，且濾出且沖洗所沈澱之晶體。所沈澱之曲前列環素晶體具有低黏度及良好可過濾性。 (e)       在洗滌及乾燥濕曲前列環素晶體之後，本案發明人發現了一種新穎曲前列環素晶體，其含有小於約0.05%之曲前列環素乙酯及小於約0.05%之曲前列環素二聚物，較佳含有小於約0.02%之曲前列環素乙酯及小於約0.02%之曲前列環素二聚物，更佳含有小於約0.01%之曲前列環素乙酯及小於約0.01%之曲前列環素二聚物，以及最佳含有不可偵測量之曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚物。本案發明人亦發現，新穎曲前列環素晶體之純度大於約99.90%，較佳大於約99.95%，且最佳大於約99.99%。
本案發明人意外發現，若在習知步驟(h)中直接濃縮及結晶曲前列環素之萃取溶液，則所獲得之超純曲前列環素將符合法規之最嚴格要求。在此情況下，可避免會生成膠狀固體之習知步驟(j)及步驟(k)及用於再結晶之後續步驟。可省略容易形成酯化雜質之大部分步驟，以便減少工作時數且節約成本。本發明提供用於製備超純曲前列環素之有效結晶方法。 製備超純無水曲前列環素及其晶體
本發明提供一種用於製備含有小於約0.05%之曲前列環素乙酯及小於約0.05%之曲前列環素二聚物的無水曲前列環素之結晶形式I的方法，其包含以下步驟： (a)       提供曲前列環素溶液，其含有曲前列環素，選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物組成之群的有機溶劑以及約1%至8% (v/v)水； (b)       在30±15℃下於真空下濃縮曲前列環素溶液直至大部分曲前列環素晶體沈澱； (c)       過濾且視情況沖洗沈澱物晶體，由此分離出曲前列環素晶體；及 (d)       在20±5℃下乾燥曲前列環素晶體。
在本發明中，使用1 g曲前列環素，有機溶劑之體積用量可為約15 ml至約100 ml，較佳約15 ml至約50 ml，且更佳約20 ml至約50 ml。相對於有機溶劑，含水量(v/v)可為約1%至約8%，較佳約2%至約6%，且更佳約3%至約5%。可在約0℃至約80℃、較佳約10℃至約60℃且更佳室溫至約40℃範圍內之溫度下將曲前列環素溶解於包含有機溶劑及約1%至8% (v/v)水之溶液中。
WO 2009/137066揭示在經Na2 SO4 乾燥之後，粗曲前列環素自萃取有機反應層濃縮。在化學及工業領域中，眾所周知，應藉由使用Na2 SO4 攪拌來處理萃取有機反應層，以在濃縮之前移除殘餘水。然而，在如WO 2009/137066所製備之曲前列環素的情況下，經濃縮粗曲前列環素為具有高黏度之膠狀固體，其可能不容易自桶中移除、被過濾及沖洗。本案發明人出人意料地發現，在濃縮的同時在曲前列環素溶液中含有適量之水，可幫助曲前列環素形成具有緊密固體特徵的白色顆粒晶體。曲前列環素晶體具有低黏度且可容易自桶中剝離，被過濾且沖洗，此係由於其緊密固體特徵。在一個實施態樣中，如《有機化學期刊》69, 1890-1902、WO 2009/137066、US 9,278,902及US 9,278,903所揭示，未經Na2 SO4 乾燥之萃取有機反應層可用作本發明之含有適量水的曲前列環素溶液。換言之，在本發明中，未經Na2 SO4 乾燥之萃取有機層可直接用於結晶。
關於曲前列環素晶體沈澱之方法，US 9,278,903揭示以下步驟：冷卻包含粗曲前列環素及一或多種諸如乙酸乙酯之溶劑但不含水的溶液1，及/或添加諸如C5-C8烷烴之溶劑2，及冷卻至0-5℃，得到結晶形式A。如US 9,278,903之所有實例中所示，所獲得之結晶無水曲前列環素形式A具有在大約95℃處包含吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案(圖2)，且具有在6.5±0.2°處包含特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案(圖1)。
在本發明中，在常溫下或在略微加熱後在乙酸乙酯水溶液中濃縮曲前列環素。當蒸發曲前列環素之乙酸乙酯水溶液直至濃度超過曲前列環素之飽和度時，將生成不為膠狀固體，但為無水曲前列環素之結晶形式I的絲狀晶體。結晶形式I之DSC熱分析圖案在大約95±5℃處不具有吸熱峰，且結晶形式I之XRPD圖案在6.5±0.2°處不具有特徵峰。
在本發明中，濃縮步驟在約0℃至約70℃、較佳約10℃至約60℃且更佳約15℃至約45℃範圍內之溫度下進行。
相比於US 9,278,903，適當的高溫濃縮步驟為促進曲前列環素之結晶以形成具有緊密固體特徵之白色顆粒晶體而非膠狀黏稠固體的重要因素。此外，曲前列環素之雜質可幾乎溶解於適當高溫溶液中，且可在過濾之後獲得高純度曲前列環素晶體。
濃縮步驟可在約1托至約200托、較佳約2托至約100托、且較佳約5托至約50托的減壓下進行。
由於在本發明之方法中使用特定有機溶劑系統，無水曲前列環素之所沈澱之結晶形式I具有緊密固體特徵及良好可過濾性。無水曲前列環素晶體之殘餘溶劑可容易在室溫下於高真空(較佳約0.001至10托)下移除。此外，具有顆粒及緊密固體特徵之經乾燥無水曲前列環素晶體與具有高黏度之曲前列環素之膠質固體形式相比，較容易稱重以供商業處理。
在本發明之一個實施態樣中，無水曲前列環素之結晶形式I實質上不含任何其他形式之結晶曲前列環素。在一個實施態樣中，無水曲前列環素之結晶形式I具有XRPD圖案，其在3.1±0.2°處展現最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰。在一較佳實施態樣中，XRPD圖案進一步包含在13.8±0.2°、17.5±0.2°及18.9±0.2°處之一系列不平或多分裂特徵峰。更佳地，無水曲前列環素之結晶形式I之XRPD圖案與圖7一致。無水曲前列環素之結晶形式I之特定XRPD數據顯示於表1中。 表1
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
3.1 28.8 100.0
13.8 6.4 39.5
17.5 5.1 38.9
18.9 4.7 41.7
22.0 4.0 22.9
23.8 3.7 23.4
在一個實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之結晶形式I，其具有在大約124±5℃處包含最強吸熱峰且在大約95±5℃處實質上不含吸熱峰之DSC熱分析圖案。
在一個實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之結晶形式I，其具有進一步包含在大約60至80℃處焓不超過10 J/g之弱吸熱峰之DSC熱分析圖案。在一較佳實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之結晶形式I，其具有基本上如圖8中所示之DSC熱分析圖案。
在一個實施態樣中，本發明提供一種無水曲前列環素之結晶形式I，其具有包含如下處之峰的1% KBr傅立葉轉換紅外(FTIR)光譜：在3435±4 cm-1 、3389±4 cm-1 、2930±4 cm-1 、2872±4 cm-1 、2854±4 cm-1 、2727±4 cm-1 、 2588±4 cm-1 、1740±4 cm-1 、1711±4 cm-1 、1608±4 cm-1 、1585±4 cm-1 、1480±4 cm-1 、1469±4 cm-1 、1455±4 cm-1 、1424±4 cm-1 、1374±4 cm-1 、1352±4 cm-1 、1326±4 cm-1 、1312±4 cm-1 、1259±4 cm-1 、1148±4 cm-1 、1122±4 cm-1 、1092±4 cm-1 、1026±4 cm-1 、 997±4 cm-1 、952±4 cm-1 、901±4 cm-1 、890±4 cm-1 、788±4 cm-1 、777±4 cm-1 、747±4 cm-1 、738±4 cm-1 及677±4 cm-1 。在一較佳實施態樣中，本發明提供一種具有基本上如圖9中所示之1% KBr FTIR光譜之無水曲前列環素之結晶形式I。
在一個實施態樣中，本發明提供一種結晶無水曲前列環素，其含有小於約0.05%之曲前列環素乙酯及小於約0.05%之曲前列環素二聚物。在一較佳實施態樣中，結晶無水曲前列環素含有小於約0.02%之曲前列環素乙酯及小於約0.02%之曲前列環素二聚物。更佳地，結晶無水曲前列環素含有不可偵測量之曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚物。
在一個實施態樣中，本發明提供除殘餘溶劑及水以外純度為至少99.90%、較佳至少99.95%且最佳至少99.99%之結晶無水曲前列環素。
因此，本發明之無水曲前列環素之結晶形式I為穩定結晶形式，其可為醫藥調配物提供穩定物理化學特性，且出於商業考慮因素，在用於儲存、裝運及處理方面係極為有利地及安全。實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖案。將樣品(大約100 mg)平坦置放於樣品固持器上。使用CuKα 輻射在10 mA及30 kV之功率下在2°至50°之2θ範圍內分析所製備之樣品，其中步長為0.02度且步進時間為1秒。藉由發散光束鎳濾光片移除CuKβ 輻射。
差示掃描熱量測定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25儀器上收集DSC熱分析圖案。將樣品稱入具有捲曲閉合之鋁蓋的鋁盤。在氮氣流動(大約50 ml/min)下以10℃/min之掃描速率自25℃至200℃分析所製備之樣品。在量測之前藉由銦(In)校準熔融溫度及熔化熱。
傅立葉變換紅外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100儀器上收集FTIR光譜。使用瑪瑙乳缽及研杵使樣品與溴化鉀(KBr)以大約1:100之比率(w/w)混合。在約10至13公噸之壓力下將混合物壓入打粒鑄模持續2分鐘。在4 cm-1 之解析度下自4000 cm-1 至650 cm-1 相對於所收集之背景將所得圓盤掃描4次。資料經基線校正及歸一化。
超高效液相層析(UPLC)分析：在Waters ACQUITY UPLC儀器上收集UPLC光譜。條件顯示如下：樣品藉由50/50 (v/v)乙腈/H2 O稀釋至1 mg/ml。管柱為Waters BEH C18 ，1.7 μm，2.1*150 mm。移動相自0至10 min為60/40(v/v)緩衝液/乙腈，自10至20 min緩衝液/乙腈之梯度自60/40變化為5/95 (v/v)(曲線6)，自20至25 min為5/95 (v/v)緩衝液/乙腈，自25至30 min緩衝液/乙腈之梯度自5/95變化為0/100 (v/v)(曲線6)，自30至35 min為0/100 (v/v)緩衝液/乙腈。緩衝溶液為藉由三氟乙酸調節之pH 3.0水溶液。流速設定為0.42 ml/min。管柱溫度設定為45℃，樣品溫度設定為25℃。注射劑為1.5 μL。運行時間為35 min。UV偵測器設定為210 nm。實例 1 曲前列環素於乙醇中之穩定性
在室溫下將1.00 g曲前列環素在玻璃瓶中溶解於5 ml乙醇中以形成均質溶液，在40±1℃油浴下攪拌該均質溶液且定期取樣進行UPLC量測以用於追蹤曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚物之形成。UPLC結果示於下表2中。在40±1℃下以每小時約0.2%之形成速率生成曲前列環素乙酯，表示曲前列環素之羧酸基(-COOH)具有活性且可容易用醇酯化。另一方面，亦在40±1℃下以每小時約0.01%之形成速率生成曲前列環素二聚物，表示曲前列環素之活性羧酸基(-COOH)可容易用曲前列環素之羥基(-OH)而分子內酯化。 表2
時間(h) 曲前列環素 曲前列環素乙酯(IT201e2) 曲前列環素二聚物-1 (IT201d1) 曲前列環素二聚物-2 (IT201d2)
0 99.88% 0.02% 0.04% 0.06%
2 99.50% 0.39% 0.04% 0.07%
4 99.07% 0.81% 0.06% 0.06%
6 98.68% 1.18% 0.07% 0.07%
8 98.15% 1.64% 0.10% 0.11%
10 97.73% 2.04% 0.12% 0.11%
12 97.41% 2.37% 0.13% 0.09%
實例 2 曲前列環素之穩定性
將1.00 g曲前列環素置放於玻璃瓶中且在40±1℃油浴下攪拌，且定期取樣進行UPLC量測以用於追蹤曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚物之形成。UPLC結果示於下表3中。在40±1℃下以每小時約0.01%之形成速率生成曲前列環素二聚物，表示曲前列環素之羧酸基(-COOH)具有活性且可容易用曲前列環素之羥基(-OH)而分子內酯化。 表3
時間(h) 曲前列環素 曲前列環素乙酯(IT201e2) 曲前列環素二聚物-1 (IT201d1) 曲前列環素二聚物-2 (IT201d2)
0 99.90% ND* 0.04% 0.06%
2 99.89% ND* 0.06% 0.05%
4 99.88% ND* 0.06% 0.06%
6 99.84% ND* 0.07% 0.08%
8 99.83% ND* 0.08% 0.09%
10 99.79% ND* 0.09% 0.12%
12 99.77% ND* 0.10% 0.13%
* ND意謂不可偵測。實例 3 曲前列環素晶體之可過濾性
藉由過濾期間微濾總成內部之壓力變化來對樣品溶液之可過濾性進行數值估計。確定具有47 mm燒結玻璃、0.22 μm親水性PVDF濾膜、250 ml瓶、PANCHUM VP-900乾燥泵及外部壓力計之微濾總成用於追蹤過濾期間之壓力變化。將用於過濾之樣品溶液之使用量設定為100 ml且將過濾溫度設定為25±1℃以用於比較類似實驗條件下樣品之可過濾性。
根據以下實例5製備於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I之樣品，且濃度為約0.05 g/ml。如US 9,278,903實例12所揭示製備於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A之樣品，且濃度為約0.02 g/ml。如WO 2009/137066實例2所揭示製備於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體之樣品，且濃度為約0.05 g/ml。量測過濾期間純乙酸乙酯、純乙腈、於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I、於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A、及於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體之壓力變化，且結果示於圖10中。
如圖10中所示，純乙酸乙酯之壓力自過濾開始在約3秒內自約80托快速降至約45托，且隨後自約45托平滑地降至約41托(約3秒至約21秒)直至所有溶劑均濾出(箭頭指示在約21秒處之過濾完成時間)。與過濾期間於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I之壓力變化相比，該結晶形式I自過濾開始在約3秒內自約80托快速降至約39托，且隨後自約39托平滑降至約30托(約3秒至約92秒)直至所有溶劑均濾出(箭頭指示在約92秒處之過濾結束時間)。
另一方面，純乙腈之壓力自過濾開始在3秒內自約80托快速降至約53托，且隨後自約53托平滑降至約51托(約3秒至約30秒)直至所有溶劑均濾出(箭頭指示在約30秒處之過濾結束時間)。結果表示純乙腈之可過濾性優於純乙酸乙酯。然而，於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A之壓力自過濾開始在3秒內自約80托快速降至約30托，且隨後自約30托平滑降至約18托(約3秒至約180秒)。直至180秒，仍存在駐留於微濾總成上之20至30 ml溶液，且過濾速率變得極緩慢。可過濾性變化由晶體特徵之作用而非溶劑類型引起。與此等結果相比，於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I的可過濾性明顯比於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A好得多(較高壓力及較短過濾時間)。
此外，於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體之壓力自過濾開始在約3秒內自約80托亦快速降至約30托，且隨後自約30托平滑降至約18托(約3秒至約180秒)。直至180秒，仍存在駐留於微濾總成上之約20至30 ml溶液，且過濾速率變得極緩慢。顯而易見地，於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I的可過濾性比於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體好得多(較高壓力及較短過濾時間)。
為過濾於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A及於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體之樣品，直至約180秒已過濾幾乎80%之溶液。殘餘溶液(約20%)堵塞於濾膜上方而無顯著濾液滴瀝。因此，必須在以工業規模過濾於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A或於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體的同時實質上增加濾膜面積；另外，過濾晶體之工業製造方法將面臨較大問題。相比之下，本發明之具有較佳可過濾性的於乙酸乙酯(含有3% v/v水)中之無水曲前列環素之結晶形式I可容易克服該問題。實例 4 製備無水曲前列環素之結晶形式I
將粗曲前列環素(2.00 g)溶解於120 ml具有2% (v/v)水之乙酸乙酯中。之後，在20℃下於真空(約10托)下濃縮曲前列環素溶液直至沈澱出大部分曲前列環素晶體。其後，過濾且沖洗所得沈澱物晶體，且隨後在20℃下於高真空(約0.01托)下乾燥1小時，得到1.62 g無水曲前列環素之結晶形式I。XRPD、DSC及FTIR結果與圖7、圖8及圖9中所示相同。實例 5 製備無水曲前列環素之結晶形式I
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(5.50 g, 14.8 mmol)溶解於45 ml 2-丙醇中且接著添加21 ml氫氧化鉀溶液(16% w/v)，且在80℃下攪拌2小時。之後，將反應混合物緩慢冷卻至室溫且藉由鹽酸溶液添加以將pH值調節至10至12。隨後藉由濃縮移除甲醇。藉由乙酸乙酯洗滌所得溶液。藉由添加酸來酸化殘餘水層以將pH值調節至2至3，且隨後藉由131 ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌所萃取之有機層。在20℃下於真空(約10托)下濃縮曲前列環素溶液(含有乙酸乙酯及3% (v/v)水)直至大部分曲前列環素晶體沈澱。其後，過濾且沖洗所得沈澱物晶體，且隨後在20℃下於高真空(約0.01托)下乾燥2小時，得到4.79 g無水曲前列環素之結晶形式I。XRPD、DSC及FTIR結果與圖7、圖8及圖9中所示相同。實例 6 製備無水曲前列環素之結晶形式I
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(340.0 g, 0.92 mol)溶解於2.75 L 2-丙醇中且接著添加1.35 L氫氧化鉀溶液(16% w/v)，且在80℃下攪拌2小時。之後，將反應混合物緩慢冷卻至室溫且藉由鹽酸溶液添加以將pH值調節至10至12 隨後藉由濃縮移除甲醇。藉由乙酸乙酯洗滌所得溶液。藉由添加酸來酸化殘餘水層以將pH值調節至2至3，且隨後藉由8 L乙酸乙酯萃取。用水洗滌所萃取之有機層。在20℃下於真空(約20托)下濃縮曲前列環素溶液(含有乙酸乙酯及4.2% (v/v)水)直至大部分曲前列環素晶體沈澱。其後，過濾且沖洗所得沈澱物晶體，且隨後在20℃下於高真空(約0.05托)下乾燥18小時，得到311.5 g無水曲前列環素之結晶形式I。新鮮產物樣品及在-20℃下儲存一年及兩年之樣品之DSC結果示於圖11中。藉由UPLC量測晶體之純度，如圖12中所示。如圖12中所示，曲前列環素乙酯(IT201e2)、曲前列環素二聚物(IT201d1及IT201d2)為不可偵測的，且未發現其他雜質。無水曲前列環素之結晶形式I之純度為超純(100.00%)。
應理解，本文所描述之特定實施例以說明方式顯示且不作為本發明之限制顯示。可在不背離本發明之範疇的情況下在各種實施例中採用本發明之主要特徵。熟習此項技術者至多使用常規實驗即認識到或能夠確定本文所描述之特定程序的諸多等效物。此類等效物視為在本發明之範疇內且由申請專利範圍所涵蓋。
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案指示熟習本發明所屬技術者之技術的熟練度。所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案或專利申請案特定且單獨地指示為以引用之方式併入一般。
當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或說明書中時，使用詞語「一(a)」或「一(an)」可意謂「一個(one)」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或超過一個」之含義相符。儘管本發明支持提及僅替代物及「及/或」之定義，但除非明確指示為提及僅替代物或替代物相互排斥，否則術語「或」在申請專利範圍中之使用用於意謂「及/或」。在本申請案通篇中，術語「約」用於指示值包括裝置、用以測定該值之方法之固有誤差變化或研究個體當中存在的變化。
如本說明書及申請專利範圍中所用，詞語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」(及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」(及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」(及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」)為包括性或開放的且不排除額外未列出之要素或方法步驟。
本文中所揭示及主張之所有化合物及/或方法可根據本發明在無不當實驗的情況下製成及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之化合物及方法，但熟習此項技術者應清楚變化可在不背離本發明之概念、精神及範疇的情況下應用於本文所描述之組合物及/或方法中及方法之步驟中或步驟順序中。對熟習此項技術者顯而易見的所有該等類似取代及修改均視為在由隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神、範疇及概念內。
圖1顯示US 9,278,903之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式A的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示US 9,278,903之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式A的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖3顯示US 9,278,902之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式B的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖4顯示US 9,278,902之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式B的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖5顯示US 2014/275262之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式C的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖6顯示US 2014/275262之實例中所獲得之無水曲前列環素之結晶形式C的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖7顯示本發明之無水曲前列環素之結晶形式I的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖8顯示本發明之無水曲前列環素之結晶形式I的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖9顯示本發明之無水曲前列環素之結晶形式I的傅里葉轉換紅外(FTIR)光譜。
圖10顯示在過濾期間，純乙酸乙酯、純乙腈、於乙酸乙酯中之無水曲前列環素之結晶形式I(無水形式I)、於乙腈中之無水曲前列環素之結晶形式A (US 9,278,903)及於乙醇/水中之單水合曲前列環素晶體(WO 2009/137066)的壓力變化。
圖11顯示本發明之無水曲前列環素之結晶形式I保持在-20℃時，(a)當為新鮮產物時、(b)保存一年及(c)保存兩年的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖12顯示本發明之無水曲前列環素之結晶形式I的純度。

Claims (12)

  1. 一種無水曲前列環素之結晶形式I，其具有在3.1±0.2°處包含最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰的X射線粉末繞射XRPD圖案；且具有在124±5℃處包含最強吸熱峰且在95±5℃處實質上不含吸熱峰的差示掃描熱量測定DSC熱分析圖案。
  2. 如請求項1之無水曲前列環素之結晶形式I，其中該結晶形式I實質上不含任何其他形式之結晶曲前列環素。
  3. 如請求項1之無水曲前列環素之結晶形式I，其中該DSC熱分析圖案在124±5℃處包含焓大於60 J/g之最強吸熱峰，及在60℃至80℃處包含焓不大於10 J/g之另一吸熱峰。
  4. 如請求項1之無水曲前列環素之結晶形式I，其具有除殘餘溶劑及水以外至少99.95%之純度。
  5. 一種結晶無水曲前列環素，其含有小於0.05%之曲前列環素乙酯及小於0.05%之曲前列環素二聚物。
  6. 如請求項5之結晶無水曲前列環素，其含有小於0.02%之曲前列環素乙酯及小於0.02%之曲前列環素二聚物。
  7. 一種製備無水曲前列環素晶體之方法，該無水曲前列環素晶體含有小於0.05%之曲前列環素乙酯及小於0.05%之曲前列環素二聚物，該方法包含以下步驟： (a) 提供曲前列環素溶液，其含有曲前列環素，選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物組成之群的有機溶劑以及1%至8% (v/v)水； (b) 在30±15℃下在1至200托之壓力下濃縮該曲前列環素溶液直至大部分晶體沈澱； (c) 過濾且視情況沖洗該等晶體，由此分離出該等晶體；及 (d) 在20±5℃下乾燥該等晶體。
  8. 如請求項7之方法，其中該等無水曲前列環素晶體為無水曲前列環素之結晶形式I，其具有在3.1±0.2°處包含最強特徵峰且在6.5±0.2°處實質上不含特徵峰的X射線粉末繞射XRPD圖案；且具有在124±5℃處包含最強吸熱峰且在95±5℃處實質上不含吸熱峰的差示掃描熱量測定DSC熱分析圖案。
  9. 如請求項8之方法，其中該結晶形式I實質上不含任何其他形式之結晶曲前列環素。
  10. 如請求項8之方法，其中該DSC熱分析圖案在124±5℃處包含焓大於60 J/g之最強吸熱峰，及在60℃至80℃處包含焓不大於10 J/g之另一吸熱峰。
  11. 如請求項8之方法，其中該結晶形式I具有除殘餘溶劑及水以外至少99.95%之純度。
  12. 一種無水曲前列環素之結晶形式I，其藉由如請求項8之方法製備。
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