CN113004184A - 用于制备超纯曲前列环素的高效结晶方法和由其制得的晶体 - Google Patents

用于制备超纯曲前列环素的高效结晶方法和由其制得的晶体 Download PDF

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Abstract

本发明提供无水曲前列环素的结晶形式I和其制备方法。本发明的无水曲前列环素的结晶形式I为稳定结晶形式，其可为医药调配物提供稳定的物理化学特性，且出于商业考虑因素，在用于储存、装运和处理方面极为有利且安全。

Description

用于制备超纯曲前列环素的高效结晶方法和由其制得的晶体
技术领域
本发明关于用于制备超纯曲前列环素(Treprostinil)的高效结晶方法，且亦关于由其制得的无水曲前列环素的新颖结晶形式。
背景技术
曲前列环素(UT15)为具有以下结构式的苯并前列环素(benzoprostacyclin)的合成类似物。
Figure BDA0002845869610000011
曲前列环素用于肺动脉高血压(PAH)患者以改善其运动能力。视投与途径而定，所述药剂可制备成各种剂型，例如注射剂、口服剂、吸入剂等。US 2015/148414揭露经输注的
Figure BDA0002845869610000012
(曲前列环素)为用于治疗肺高血压以提供显著较低血浆浓度的长效肺血管扩张剂。
Figure BDA0002845869610000013
(曲前列环素钠)注射剂为由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PAH的另一调配物，其为经调配用于皮下或静脉内投与的无菌钠盐。WO 2016/038532揭示，曲前列环素二乙醇胺的非晶形固体分散液可用于锭剂的调配物中以用于经口投与。US 6,521,212和US 6,756,033亦揭示藉由曲前列环素的吸入剂治疗肺高血压。
曲前列环素含有一个羧酸(-COOH)和两个羟基(-OH)官能基的高极性化合物，故其极难藉由硅胶管柱层析来纯化。因此，在工业上进行曲前列环素的纯化最可行的方式为结晶。
目前法规要求活性医药成分中的各杂质应以小于0.1％的含量存在。对于药物安全性而言，期待在工业上，结晶方法的纯化效率可将曲前列环素的纯度提高至99.95％或更高，以便确保各单一杂质的含量小于0.1％。然而，在先前技术中，仅存在极少的关于曲前列环素晶体和纯化的参考文献，且所述参考文献中无一者可成功地将曲前列环素的纯度提高至99.95％或更高，即使在进行重复结晶方法后亦如此。所述原因如下。
原因1：在曲前列环素结晶期间会生成酯化杂质。
根据以下实例1，当将曲前列环素溶解于乙醇中用于结晶时，会在大约40℃下以每小时大约0.2％的速率生成曲前列环素乙酯；且当在大约40℃的环境下储存几乎纯的曲前列环素时，会以每小时大约0.01％的速率生成曲前列环素二聚物。实验结果显示，曲前列环素中的-COOH官能基极具活性，因此曲前列环素容易与包括曲前列环素自身在内的醇类酯化，而形成其酯或二聚物。
《有机化学期刊(J.Org.Chem.)》69,1890-1902(2004)揭示在乙醇-水系统中藉由结晶方法所合成的曲前列环素的纯度仅为99.7％。所述参考文献并未进一步分析0.3％杂质。然而，根据以上实验结果，可合理地推断0.3％杂质中的大部分为曲前列环素乙酯。因此，即使所述结晶方法反复地进行多次，亦无法保证可将曲前列环素的纯度提高至99.95％或更高。
WO 2009/137066亦揭示在乙醇-水系统中藉由结晶来制备曲前列环素单水合物和无水曲前列环素。根据其批号D-1007-089和批号01M07033的实验结果，所合成的曲前列环素单水合物包含0.2％曲前列环素乙酯或UT-15乙酯，和0.13％至0.14％的曲前列环素二聚物(亦即，750W93+751W93)。特定地，批号01A07002的无水曲前列环素含有0.5％曲前列环素二聚物(0.2％750W93+0.3％751W93)。此等二聚物可在高温干燥程序期间生成。
US 9,278,902和US 9,278,903揭示藉由使用除乙醇以外的溶剂的曲前列环素结晶，以避免生成曲前列环素乙酯。然而，由于目前法规亦包括关于非乙醇溶剂的残余量的极严格要求，因此会显著增加藉由使用高温干燥来移除残余溶剂的时间且亦显著增加产生二聚物的可能性。此外，US 9,278,902和US 9,278,903的所有实例说明仅合成大约1g结晶产物，其中平均HPLC纯度为大约99.70％，且最高仅为99.90％，其仍小于所需要的99.95％。因此，当需要大量生产时，难以期望产物的HPLC纯度仍可达到99.90％，甚至99.95％或更高。
原因2：先前技术中所揭示的曲前列环素类皆为胶状固体或黏稠物质，故难以过滤和干燥。
WO 2009/137066、US 9,278,902和US 9,278,903揭示藉由使用乙酸乙酯来萃取反应溶液和浓缩所获得的粗曲前列环素为微黄色胶状固体。US 9,278,902和US 9,278,903揭示，藉由使用乙醇-水系统所获得的曲前列环素单水合物为极黏稠物质。US 2014/275262揭示两种结晶曲前列环素单水合物形式A和形式B，其呈浆液形式且难以过滤。因此，可以看出，无论曲前列环素类或曲前列环素单水合物是否基本上为黏稠物质，其皆难以过滤或清洁。由于产物难以过滤，因此无法估计需要多长的过滤时间或者会产生多少的酯化杂质。
为获得具有任何单一杂质小于约0.1％的超纯曲前列环素(>99.95％)并解决关于曲前列环素的结晶方法的所有问题，仍在寻找用于工业纯化的更高效的结晶方法。
发明内容
在经研究后，本案发明人发现一种用于制备无水曲前列环素的更高效结晶方法，所述无水曲前列环素的纯度除残余溶剂和水以外为至少99.95％，且意外地发现一种无水曲前列环素的新颖结晶形式，其具有低黏度因此可容易地自桶中移出，且由于其紧密固体特征因而容易被过滤和冲洗。本发明快速且高效的结晶方法可完全避免生成酯化杂质，且更适合用于工业中的大量生产。
本发明的一方面是提供一种实质上纯的结晶无水曲前列环素形式I，其具有在3.1±0.2°处包含最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案；且具有在大约124±5℃处包含最强吸热峰且在大约95±5℃处实质上不含吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
在一个实施态样中，所述结晶无水曲前列环素形式I的所述DSC热分析图案进一步包含在大约60℃至80℃处焓不超过大约10J/g的次吸热峰。
本发明的另一方面提供一种结晶无水曲前列环素，其含有小于约0.05％的曲前列环素乙酯和小于约0.05％的曲前列环素二聚物。
在一个实施态样中，本发明提供一种结晶无水曲前列环素，其含有小于0.02％的曲前列环素乙酯和小于0.02％的曲前列环素二聚物。
在一个实施态样中，本发明提供一种结晶无水曲前列环素，其具有除所述残余溶剂和水以外至少99.95％的纯度。
本发明的另一方面提供一种用于制备所述结晶无水曲前列环素形式I的方法。
在一个实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的实质上纯的结晶形式I，其具有仅包含两个吸热峰的DSC热分析图案，一个在大约124±5℃处焓大于约60J/g的主吸热峰，和一个在大约60℃至80℃处焓不超过约10J/g的次吸热峰。
在一个实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的实质上纯的结晶形式I，其具有在3.1±0.2°处包含最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案，且具有仅包含两个吸热峰的DSC热分析图案，一个在大约124±5℃处焓大于约60J/g的主吸热峰和一个在大约60℃至80℃处焓不超过约10J/g的次吸热峰。
图式简单说明
图1显示US 9,278,903的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式A的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图2显示US 9,278,903的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式A的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图3显示US 9,278,902的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式B的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图4显示US 9,278,902的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式B的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图5显示US 2014/275262的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式C的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图6显示US 2014/275262的实例中所获得的无水曲前列环素的结晶形式C的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图7显示本发明的无水曲前列环素的结晶形式I的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图8显示本发明的无水曲前列环素的结晶形式I的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图9显示本发明的无水曲前列环素的结晶形式I的傅里叶转换红外(FTIR)光谱。
图10显示在过滤期间，纯乙酸乙酯、纯乙腈、于乙酸乙酯中的无水曲前列环素的结晶形式I(无水形式I)、于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A(US 9,278,903)和于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体(WO 2009/137066)的压力变化。
图11显示本发明的无水曲前列环素的结晶形式I保持在-20℃时，(a)当为新鲜产物时、(b)保存一年和(c)保存两年的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图12显示本发明的无水曲前列环素的结晶形式I的纯度。
具体实施方式
制备结晶曲前列环素
结晶曲前列环素的典型合成方法示于以下流程A中：
流程A
Figure BDA0002845869610000051
《有机化学期刊》69,1890-1902(2004)揭示以上合成的详细步骤如下：
(a)将曲前列环素酯或曲前列环素腈溶解于甲醇-水溶液中；
(b)添加诸如KOH的强碱用于水解反应；
(c)视情况添加诸如HCl的酸以将pH值调节至10至12；
(d)浓缩以移除甲醇，形成水溶液；
(e)藉由乙酸乙酯洗涤所述水溶液；
(f)藉由添加HCl将残余水溶液的pH值调节至2至3；
(g)藉由乙酸乙酯萃取；
(h)视情况用水洗涤合并的有机层；
(i)藉由添加无水Na2SO4来干燥曲前列环素的萃取溶液以移除残余水，且随后过滤；
(j)浓缩曲前列环素的经干燥萃取溶液以获得呈胶状固体的粗曲前列环素；
(k)加热所述胶状固体以将粗曲前列环素溶解于诸如乙醇的良好溶剂中，得到均质溶液；
(l)降低温度和/或添加诸如水的不良溶剂以沈淀曲前列环素晶体；
(m)过滤；
(n)洗涤；以及
(o)干燥。
WO 2009/137066揭示一种用于制备曲前列环素单水合物的方法，其包含将曲前列环素二乙醇胺直接溶解于水中以形成以上步骤(e)的水溶液，和进行相同步骤(f)至步骤(o)以获得曲前列环素晶体。US 9,278,902和US 9,278,903揭示一种包含与《有机化学期刊》69,1890-1902(2004)中所提供的相同步骤，但不同的再结晶溶剂(良好溶剂和不良溶剂)和步骤(k)至步骤(o)中的操作条件的方法。
本案发明人根据本发明的实例1的稳定性测试结果分析以上习知步骤，发现最可能生成曲前列环素乙酯的酯化杂质的步骤可能包括加热和溶解于乙醇中的粗曲前列环素的步骤(k)、和步骤(k)至步骤(o)。只要乙醇并未完全移除，便可能生成曲前列环素乙酯。
此外，最可能生成曲前列环素二聚物的酯化杂质的步骤可能为浓缩和干燥以形成胶状粗曲前列环素固体的步骤(j)，和加热和溶解胶状粗曲前列环素固体于良好溶剂中的步骤(k)。在步骤(k)中，尽管胶状固体的表面将首先溶解于良好溶剂中且因此不太可能形成二聚物，但胶状固体的内部含有高浓度曲前列环素且因此容易产生二聚物。尤其当以上习知合成方法用于工业中的大量生产时，胶状固体会黏附至反应桶的壁，且与反应桶的壁相对的胶状固体将会开始溶解。然而，加热介质将透过反应桶的壁加热，因此若需要将溶剂加热至大约40℃至50℃，则反应桶的壁温将比50℃更高得多。此时，黏附于反应桶的胶状曲前列环素将转化为大量二聚物。此外，由于步骤(m)中的过滤速率难以预期，若过滤时间过长，亦将容易形成二聚物。影响二聚物生成的关键步骤为最终干燥步骤(o)。WO2009/137066揭示无水曲前列环素将在55℃和0.26托下干燥22.7小时后形成于乙醇-水系统中。然而，此类干燥条件将易于导致形成大量二聚物。另外，US 9,278,902和US 9,278,903说明非质子溶剂用于结晶的用途。非质子溶剂的选择亦将影响二聚物的生成量。举例而言，尽管将具有低沸点和低极性的溶剂蒸发，但其会具有相对于曲前列环素的不良溶解度且因此不适用于结晶；尽管具有高沸点和高极性的溶剂更适合于结晶，但在真空下在短时间段内将溶剂的量降低至小于法规限度并不容易，且大多数情况下甚至比水更难以干燥。
因此，为了避免生成酯化杂质，优选策略为在步骤(i)中结晶，由此可省略步骤(j)至步骤(k)的再结晶步骤，且亦可忽略浓缩和干燥步骤(j)。然而，先前技术中无一者揭示在步骤(i)中的结晶的原因在步骤(i)无法获得可过滤的晶体。WO 2009/137066揭示在步骤(i)中所获得的粗曲前列环素为胶状固体。US 9,278,902和US 9,278,903亦揭示在步骤(i)中所获得的粗曲前列环素为微黄色胶状固体，且揭示反应液体难以被过滤且残余溶剂无法在减压下完全移除。因此，若能够以可过滤的晶体型式形成粗曲前列环素，而非形成步骤(i)中的胶状固体，则可省略多个可能会生成酯化杂质的步骤。
为了解决上文所提和的问题，本案发明人已进行多样和多次尝试，且意外并出人意料地发现了结晶曲前列环素的以下新颖面向：
(a)将湿曲前列环素晶体自包含非质子溶剂和大约1％至大约8％水的溶液中沈淀，所述晶体仍为具有紧密固体特征的曲前列环素晶体。立即藉由卡尔费歇尔滴定法(KarlFischer titration)量测经过滤的曲前列环素晶体。结果显示含水量小于2％，其表示湿曲前列环素晶体为曲前列环素，而非曲前列环素单水合物(含有大约4％水)。
(b)在包含非质子溶剂和大约1％至大约8％水的溶液中的湿曲前列环素晶体比在非质子水性溶剂中的曲前列环素单水合物晶体更易被过滤(WO 2009/137066)，且亦比在无水非质子溶剂中的无水曲前列环素晶体更易被过滤(US 9,278,903)。
(c)在洗涤和干燥湿曲前列环素晶体后，获得曲前列环素的新颖单晶无水形式(下文称为结晶无水曲前列环素形式I、或无水曲前列环素的结晶形式I或形式I)。新颖结晶无水曲前列环素形式I具有X射线粉末绕射(XRPD)图案，其在3.1±0.2°处包含最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰，且具有在大约124±5℃处包含最强吸热峰且在大约95±5℃处实质上不含吸热峰的DSC热分析图案。
比较已知结晶无水曲前列环素形式A(US 9,278,903中的图1，重制为图1)、形式B(US9,278,902中的图1，重制为图3)和形式C(US 2014/275262中的图16，重制为图5)的X射线粉末绕射(XRPD)图案，所有无水曲前列环素晶体均显示在10°至30°范围的一系列宽(FWHH>5°)或多分裂特征峰。在10°范围内，形式A显示2.96°(3.1±0.2°)处的较强峰和6.52(6.5±0.2°)处的较弱峰，形式B显示2.90°(3.1±0.2°)处的较弱峰和6.56(6.5±0.2°)处的较强峰，形式C仅显示6.55°(6.5±0.2°)处的较强峰，但如图7中所示，本发明的形式I仅显示3.1±0.2°处的较强峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰。形式I明显不同于形式A、形式B或形式C。
与已知结晶无水曲前列环素形式A(US 9,278,903中的图2，重制为图2)、形式B(US9,278,902中的图2，重制为图4)和形式C(US 2014/275262中的图17，重制为图6)的DSC热分析图案相比。无水曲前列环素的结晶形式A、形式B和形式C的DSC热分析图案均包含大约95±5℃和大约124±5℃处的两个主吸热峰和明显的两个至三个其他吸热峰，分别如图2、图4和图6中所示。然而，如图8中所示，本发明的无水曲前列环素的结晶形式I仅包含大约124±5℃处的主吸热峰且在大约95±5℃处实质上不含吸热峰。形式I为具有高熔点的单晶形式，且明显不同于形式A、形式B或形式C。
无论参考XRPD图案或参考DSC热分析图案，本发明的无水曲前列环素的结晶形式I明显不同于习知结晶形式A、形式B和形式C。因此，无水曲前列环素的结晶形式I为新颖结晶形式。此外，习知结晶形式A、形式B和形式C的DSC热分析图案均包含三至五个吸热峰，但结晶形式I无水曲前列环素的DSC热分析图案几乎包含单个吸热峰，此意谓无水曲前列环素的结晶形式I大致为单一纯结晶形式。
(d)曲前列环素的萃取溶液的水含量必须在大约1％至8％(v/v)范围内以在搅拌和浓缩期间辅助曲前列环素结晶。由于曲前列环素的萃取溶液仅含有大约1％至8％(v/v)水，因此可省略如《有机化学期刊》69,1890-1902、WO 2009/137066、US 9,278,902和US 9,278,903所揭示将无水Na2SO4添加至曲前列环素的萃取溶液中以移除残余水的步骤(i)。在本发明中，直接搅拌仅含有大约1％至8％(v/v)水的曲前列环素的萃取溶液，且在30±15℃下于真空下(大约1至200托))浓缩直至形成大部分沈淀物晶体。随后停止浓缩，且滤出且冲洗所沈淀的晶体。所沈淀的曲前列环素晶体具有低黏度和良好可过滤性。
(e)在洗涤和干燥湿曲前列环素晶体后，本案发明人发现了一种新颖曲前列环素晶体，其含有小于约0.05％的曲前列环素乙酯和小于约0.05％的曲前列环素二聚物，优选含有小于约0.02％的曲前列环素乙酯和小于约0.02％的曲前列环素二聚物，更优选含有小于约0.01％的曲前列环素乙酯和小于约0.01％的曲前列环素二聚物，以和最佳含有不可侦测量的曲前列环素乙酯和曲前列环素二聚物。本案发明人亦发现，新颖曲前列环素晶体的纯度大于约99.90％，优选大于约99.95％，且最佳大于约99.99％。
本案发明人意外发现，若在习知步骤(h)中直接浓缩和结晶曲前列环素的萃取溶液，则所获得的超纯曲前列环素将符合法规的最严格要求。在此情况下，可避免会生成胶状固体的习知步骤(j)和步骤(k)和用于再结晶的后续步骤。可省略容易形成酯化杂质的大部分步骤，以便减少工作时数且节约成本。本发明提供用于制备超纯曲前列环素的有效结晶方法。
制备超纯无水曲前列环素和其晶体
本发明提供一种用于制备含有小于约0.05％的曲前列环素乙酯和小于约0.05％的曲前列环素二聚物的无水曲前列环素的结晶形式I的方法，其包含以下步骤：
(a)提供曲前列环素溶液，其含有曲前列环素，选自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和其混合物组成的群的有机溶剂以和大约1％至8％(v/v)水；
(b)在30±15℃下于真空下浓缩曲前列环素溶液直至大部分曲前列环素晶体沈淀；
(c)过滤且视情况冲洗沈淀物晶体，由此分离出曲前列环素晶体；以及
(d)在20±5℃下干燥曲前列环素晶体。
在本发明中，使用1g曲前列环素，有机溶剂的体积用量可为约15ml至约100ml，优选约15ml至约50ml，且更优选约20ml至约50ml。相对于有机溶剂，含水量(v/v)可为约1％至约8％，优选约2％至约6％，且更优选约3％至约5％。可在约0℃至约80℃、优选约10℃至约60℃且更优选室温至约40℃范围内的温度下将曲前列环素溶解于包含有机溶剂和大约1％至8％(v/v)水的溶液中。
WO 2009/137066揭示在经Na2SO4干燥后，粗曲前列环素自萃取有机反应层浓缩。在化学和工业领域中，众所周知，应藉由使用Na2SO4搅拌来处理萃取有机反应层，以在浓缩的前移除残余水。然而，在如WO 2009/137066所制备的曲前列环素的情况下，经浓缩粗曲前列环素为具有高黏度的胶状固体，其可能不容易自桶中移除、被过滤和冲洗。本案发明人出人意料地发现，在浓缩的同时在曲前列环素溶液中含有适量的水，可帮助曲前列环素形成具有紧密固体特征的白色颗粒晶体。曲前列环素晶体具有低黏度且可容易自桶中剥离，被过滤且冲洗，此由于其紧密固体特征。在一个实施态样中，如《有机化学期刊》69,1890-1902、WO 2009/137066、US 9,278,902和US 9,278,903所揭示，未经Na2SO4干燥的萃取有机反应层可用作本发明的含有适量水的曲前列环素溶液。换言的，在本发明中，未经Na2SO4干燥的萃取有机层可直接用于结晶。
关于曲前列环素晶体沈淀的方法，US 9,278,903揭示以下步骤：冷却包含粗曲前列环素和一或多种诸如乙酸乙酯的溶剂但不含水的溶液1，和/或添加诸如C5-C8烷烃的溶剂2，和冷却至0-5℃，得到结晶形式A。如US 9,278,903的所有实例中所示，所获得的结晶无水曲前列环素形式A具有在大约95℃处包含吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案(图2)，且具有在6.5±0.2°处包含特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案(图1)。
在本发明中，在常温下或在略微加热后在乙酸乙酯水溶液中浓缩曲前列环素。当蒸发曲前列环素的乙酸乙酯水溶液直至浓度超过曲前列环素的饱和度时，将生成不为胶状固体，但为无水曲前列环素的结晶形式I的丝状晶体。结晶形式I的DSC热分析图案在大约95±5℃处不具有吸热峰，且结晶形式I的XRPD图案在6.5±0.2°处不具有特征峰。
在本发明中，浓缩步骤在大约0℃至大约70℃、优选约10℃至约60℃且更优选约15℃至约45℃范围内的温度下进行。
相比于US 9,278,903，适当的高温浓缩步骤为促进曲前列环素的结晶以形成具有紧密固体特征的白色颗粒晶体而非胶状黏稠固体的重要因素。此外，曲前列环素的杂质可几乎溶解于适当高温溶液中，且可在过滤后获得高纯度曲前列环素晶体。
浓缩步骤可在大约1托至大约200托、优选约2托至约100托、且优选约5托至约50托的减压下进行。
由于在本发明的方法中使用特定有机溶剂系统，无水曲前列环素的所沈淀的结晶形式I具有紧密固体特征和良好可过滤性。无水曲前列环素晶体的残余溶剂可容易在室温下于高真空(优选约0.001至10托)下移除。此外，具有颗粒和紧密固体特征的经干燥无水曲前列环素晶体与具有高黏度的曲前列环素的胶状固体形式相比，较容易称重以供商业处理。
在本发明的一个实施态样中，无水曲前列环素的结晶形式I实质上不含任何其他形式的结晶曲前列环素。在一个实施态样中，无水曲前列环素的结晶形式I具有XRPD图案，其在3.1±0.2°处展现最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰。在一优选实施态样中，XRPD图案进一步包含在13.8±0.2°、17.5±0.2°和18.9±0.2°处的一系列不平或多分裂特征峰。更优选地，无水曲前列环素的结晶形式I的XRPD图案与图7一致。无水曲前列环素的结晶形式I的特定XRPD数据显示于表1中。
表1
Figure BDA0002845869610000101
在一个实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的结晶形式I，其具有在大约124±5℃处包含最强吸热峰且在大约95±5℃处实质上不含吸热峰的DSC热分析图案。
在一个实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的结晶形式I，其具有进一步包含在大约60至80℃处焓不超过10J/g的弱吸热峰的DSC热分析图案。在一优选实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的结晶形式I，其具有基本上如图8中所示的DSC热分析图案。
在一个实施态样中，本发明提供一种无水曲前列环素的结晶形式I，其具有包含如下处的峰的1％KBr傅立叶变换红外(FTIR)光谱：在3435±4cm-1、3389±4cm-1、2930±4cm-1、2872±4cm-1、2854±4cm-1、2727±4cm-1、2588±4cm-1、1740±4cm-1、1711±4cm-1、1608±4cm-1、1585±4cm-1、1480±4cm-1、1469±4cm-1、1455±4cm-1、1424±4cm-1、1374±4cm-1、1352±4cm-1、1326±4cm-1、1312±4cm-1、1259±4cm-1、1148±4cm-1、1122±4cm-1、1092±4cm-1、1026±4cm-1、997±4cm-1、952±4cm-1、901±4cm-1、890±4cm-1、788±4cm-1、777±4cm-1、747±4cm-1、738±4cm-1和677±4cm-1。在一优选实施态样中，本发明提供一种具有基本上如图9中所示的1％KBr FTIR光谱的无水曲前列环素的结晶形式I。
在一个实施态样中，本发明提供一种结晶无水曲前列环素，其含有小于约0.05％的曲前列环素乙酯和小于约0.05％的曲前列环素二聚物。在一优选实施态样中，结晶无水曲前列环素含有小于约0.02％的曲前列环素乙酯和小于约0.02％的曲前列环素二聚物。更优选地，结晶无水曲前列环素含有不可侦测量的曲前列环素乙酯和曲前列环素二聚物。
在一个实施态样中，本发明提供除残余溶剂和水以外纯度为至少99.90％、优选至少99.95％且最佳至少99.99％的结晶无水曲前列环素。
因此，本发明的无水曲前列环素的结晶形式I为稳定结晶形式，其可为医药调配物提供稳定物理化学特性，且出于商业考虑因素，在用于储存、装运和处理方面极为有利地和安全。
实例
X射线粉末绕射(XRPD)分析：在具有固定发散狭缝和1D LYNXEYE侦测器的BrukerD2 PHASER绕射仪上收集XRPD图案。将样品(大约100mg)平坦置放于样品固持器上。使用CuKα辐射在10mA和30kV的功率下在2°至50°的2θ范围内分析所制备的样品，其中步长为0.02度且步进时间为1秒。藉由发散光束镍滤光片移除CuKβ辐射。
差示扫描热量测定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25仪器上收集DSC热分析图案。将样品称入具有卷曲闭合的铝盖的铝盘。在氮气流动(大约50ml/min)下以10℃/min的扫描速率自25℃至200℃分析所制备的样品。在量测的前藉由铟(In)校准熔融温度和熔化热。
傅立叶变换红外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100仪器上收集FTIR光谱。使用玛瑙乳钵和研杵使样品与溴化钾(KBr)以大约1:100的比率(w/w)混合。在大约10至13公吨的压力下将混合物压入打粒铸模持续2分钟。在4cm-1的分辨率下自4000cm-1至650cm-1相对于所收集的背景将所得圆盘扫描4次。数据经基线校正和归一化。
超高效液相层析(UPLC)分析：在Waters ACQUITY UPLC仪器上收集UPLC光谱。条件显示如下：样品藉由50/50(v/v)乙腈/H2O稀释至1mg/ml。管柱为Waters BEH C18，1.7μm，2.1*150mm。移动相自0至10min为60/40(v/v)缓冲液/乙腈，自10至20min缓冲液/乙腈的梯度自60/40变化为5/95(v/v)(曲线6)，自20至25min为5/95(v/v)缓冲液/乙腈，自25至30min缓冲液/乙腈的梯度自5/95变化为0/100(v/v)(曲线6)，自30至35min为0/100(v/v)缓冲液/乙腈。缓冲溶液为藉由三氟乙酸调节的pH 3.0水溶液。流速设定为0.42ml/min。管柱温度设定为45℃，样品温度设定为25℃。注射剂为1.5μL。运行时间为35min。UV侦测器设定为210nm。
实例1
曲前列环素于乙醇中的稳定性
在室温下将1.00g曲前列环素在玻璃瓶中溶解于5ml乙醇中以形成均质溶液，在40±1℃油浴下搅拌所述均质溶液且定期取样进行UPLC量测以用于追踪曲前列环素乙酯和曲前列环素二聚物的形成。UPLC结果示于下表2中。在40±1℃下以每小时大约0.2％的形成速率生成曲前列环素乙酯，表示曲前列环素的羧酸基(-COOH)具有活性且可容易用醇酯化。另一方面，亦在40±1℃下以每小时大约0.01％的形成速率生成曲前列环素二聚物，表示曲前列环素的活性羧酸基(-COOH)可容易用曲前列环素的羟基(-OH)而分子内酯化。
表2
Figure BDA0002845869610000121
实例2
曲前列环素的稳定性
将1.00g曲前列环素置放于玻璃瓶中且在40±1℃油浴下搅拌，且定期取样进行UPLC量测以用于追踪曲前列环素乙酯和曲前列环素二聚物的形成。UPLC结果示于下表3中。在40±1℃下以每小时大约0.01％的形成速率生成曲前列环素二聚物，表示曲前列环素的羧酸基(-COOH)具有活性且可容易用曲前列环素的羟基(-OH)而分子内酯化。
表3
Figure BDA0002845869610000122
*ND意谓不可侦测。
实例3
曲前列环素晶体的可过滤性
藉由过滤期间微滤总成内部的压力变化来对样品溶液的可过滤性进行数值估计。确定具有47mm烧结玻璃、0.22μm亲水性PVDF滤膜、250ml瓶、PANCHUM VP-900干燥泵和外部压力计的微滤总成用于追踪过滤期间的压力变化。将用于过滤的样品溶液的使用量设定为100ml且将过滤温度设定为25±1℃以用于比较类似实验条件下样品的可过滤性。
根据以下实例5制备于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I的样品，且浓度为大约0.05g/ml。如US 9,278,903实例12所揭示制备于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A的样品，且浓度为大约0.02g/ml。如WO 2009/137066实例2所揭示制备于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体的样品，且浓度为大约0.05g/ml。量测过滤期间纯乙酸乙酯、纯乙腈、于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I、于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A、和于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体的压力变化，且结果示于图10中。
如图10中所示，纯乙酸乙酯的压力自过滤开始在约3秒内自约80托快速降至约45托，且随后自约45托平滑地降至约41托(约3秒至约21秒)直至所有溶剂均滤出(箭头指示在约21秒处的过滤完成时间)。与过滤期间于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I的压力变化相比，所述结晶形式I自过滤开始在约3秒内自约80托快速降至约39托，且随后自约39托平滑降至约30托(约3秒至约92秒)直至所有溶剂均滤出(箭头指示在约92秒处的过滤结束时间)。
另一方面，纯乙腈的压力自过滤开始在3秒内自约80托快速降至约53托，且随后自约53托平滑降至约51托(约3秒至约30秒)直至所有溶剂均滤出(箭头指示在约30秒处的过滤结束时间)。结果表示纯乙腈的可过滤性优于纯乙酸乙酯。然而，于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A的压力自过滤开始在3秒内自约80托快速降至约30托，且随后自约30托平滑降至约18托(约3秒至约180秒)。直至180秒，仍存在驻留于微滤总成上的20至30ml溶液，且过滤速率变得极缓慢。可过滤性变化由晶体特征的作用而非溶剂类型引起。与此等结果相比，于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I的可过滤性明显比于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A好得多(较高压力和较短过滤时间)。
此外，于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体的压力自过滤开始在约3秒内自约80托亦快速降至约30托，且随后自约30托平滑降至约18托(约3秒至约180秒)。直至180秒，仍存在驻留于微滤总成上之约20至30ml溶液，且过滤速率变得极缓慢。显而易见地，于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I的可过滤性比于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体好得多(较高压力和较短过滤时间)。
为过滤于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A和于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体的样品，直至大约180秒已过滤几乎80％的溶液。残余溶液(大约20％)堵塞于滤膜上方而无显著滤液滴沥。因此，必须在以工业规模过滤于乙腈中的无水曲前列环素的结晶形式A或于乙醇/水中的单水合曲前列环素晶体的同时实质上增加滤膜面积；另外，过滤晶体的工业制造方法将面临较大问题。相比下，本发明的具有优选可过滤性的于乙酸乙酯(含有3％v/v水)中的无水曲前列环素的结晶形式I可容易克服所述问题。
实例4
制备无水曲前列环素的结晶形式I
将粗曲前列环素(2.00g)溶解于120ml具有2％(v/v)水的乙酸乙酯中。然后，在20℃下于真空(大约10托)下浓缩曲前列环素溶液直至沈淀出大部分曲前列环素晶体。其后，过滤且冲洗所得沈淀物晶体，且随后在20℃下于高真空(大约0.01托)下干燥1小时，得到1.62g无水曲前列环素的结晶形式I。XRPD、DSC和FTIR结果与图7、图8和图9中所示相同。
实例5
制备无水曲前列环素的结晶形式I
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(5.50g,14.8mmol)溶解于45ml 2-丙醇中且接着添加21ml氢氧化钾溶液(16％w/v)，且在80℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物缓慢冷却至室温且藉由盐酸溶液添加以将pH值调节至10至12。随后藉由浓缩移除甲醇。藉由乙酸乙酯洗涤所得溶液。藉由添加酸来酸化残余水层以将pH值调节至2至3，且随后藉由131ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤所萃取的有机层。在20℃下于真空(大约10托)下浓缩曲前列环素溶液(含有乙酸乙酯和3％(v/v)水)直至大部分曲前列环素晶体沈淀。其后，过滤且冲洗所得沈淀物晶体，且随后在20℃下于高真空(大约0.01托)下干燥2小时，得到4.79g无水曲前列环素的结晶形式I。XRPD、DSC和FTIR结果与图7、图8和图9中所示相同。
实例6
制备无水曲前列环素的结晶形式I
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(340.0g,0.92mol)溶解于2.75L 2-丙醇中且接着添加1.35L氢氧化钾溶液(16％w/v)，且在80℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物缓慢冷却至室温且藉由盐酸溶液添加以将pH值调节至10至12随后藉由浓缩移除甲醇。藉由乙酸乙酯洗涤所得溶液。藉由添加酸来酸化残余水层以将pH值调节至2至3，且随后藉由8L乙酸乙酯萃取。用水洗涤所萃取的有机层。在20℃下于真空(大约20托)下浓缩曲前列环素溶液(含有乙酸乙酯和4.2％(v/v)水)直至大部分曲前列环素晶体沈淀。其后，过滤且冲洗所得沈淀物晶体，且随后在20℃下于高真空(大约0.05托)下干燥18小时，得到311.5g无水曲前列环素的结晶形式I。新鲜产物样品和在-20℃下储存一年和两年的样品的DSC结果示于图11中。藉由UPLC量测晶体的纯度，如图12中所示。如图12中所示，曲前列环素乙酯(IT201e2)、曲前列环素二聚物(IT201d1和IT201d2)为不可侦测的，且未发现其他杂质。无水曲前列环素的结晶形式I的纯度为超纯(100.00％)。
应理解，本文所描述的特定实施例以说明方式显示且不作为本发明的限制显示。可在不背离本发明的范畴的情况下在各种实施例中采用本发明的主要特征。熟习此项技术者至多使用常规实验即认识到或能够确定本文所描述的特定程序的诸多等效物。此类等效物视为在本发明的范畴内且由申请专利范围所涵盖。
本说明书中提和的所有公开案和专利申请案指示熟习本发明所属技术者的技术的熟练度。所有公开案和专利申请案均以引用的方式并入本文中，其程度如同各个别公开案或专利申请案特定且单独地指示为以引用的方式并入一般。
当与术语「包含」结合用于申请专利范围和/或说明书中时，使用词语「一(a)」或「一(an)」可意谓「一个(one)」，但其亦与「一或多个」、「至少一个」和「一个或超过一个」的含义相符。尽管本发明支持提和仅替代物和「和/或」的定义，但除非明确指示为提和仅替代物或替代物相互排斥，否则术语「或」在申请专利范围中的使用用于意谓「和/或」。在本申请案通篇中，术语「大约」用于指示值包括装置、用以测定所述值的方法的固有误差变化或研究个体当中存在的变化。
如本说明书和申请专利范围中所用，词语「包含(comprising)」(和包含的任何形式，诸如「包含(comprise)」和「包含(comprises)」)、「具有(having)」(和具有的任何形式，诸如「具有(have)」和「具有(has)」)、「包括(including)」(和包括的任何形式，诸如「包括(includes)」和「包括(include)」)或「含有(containing)」(和含有的任何形式，诸如「含有(contains)」和「含有(contain)」)为包括性或开放的且不排除额外未列出的要素或方法步骤。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。

Claims (12)

1.一种无水曲前列环素的结晶形式I，其具有在3.1±0.2°处包含最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰的X射线粉末绕射XRPD图案；且具有在124±5℃处包含最强吸热峰且在95±5℃处实质上不含吸热峰的差示扫描热量测定DSC热分析图案。
2.如权利要求1所述的无水曲前列环素的结晶形式I，其中所述形式I实质上不含任何其他形式的结晶曲前列环素。
3.如权利要求1所述的无水曲前列环素的结晶形式I，其中所述DSC热分析图案在124±5℃处包含焓大于60J/g的最强吸热峰，和在60℃至80℃处包含焓不大于10J/g的另一吸热峰。
4.如权利要求1所述的无水曲前列环素的结晶形式I，其具有除了残余溶剂和水以外至少99.95％的纯度。
5.一种结晶无水曲前列环素，其含有小于0.05％的曲前列环素乙酯和小于0.05％的曲前列环素二聚物。
6.如权利要求5所述的结晶无水曲前列环素，其含有小于0.02％的曲前列环素乙酯和小于0.02％的曲前列环素二聚物。
7.一种制备无水曲前列环素晶体的方法，所述无水曲前列环素晶体含有小于0.05％的曲前列环素乙酯和小于0.05％的曲前列环素二聚物，所述方法包含以下步骤：
提供曲前列环素溶液，其含有曲前列环素，选自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和其混合物组成的群的有机溶剂和1％至8％v/v水；
在30±15℃下在1至200托的压力下浓缩所述曲前列环素溶液直至大部分晶体沈淀；
过滤且视情况冲洗所述晶体，由此分离出所述晶体；以及
在20±5℃下干燥所述晶体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述无水曲前列环素晶体为无水曲前列环素的结晶形式I，其具有在3.1±0.2°处包含最强特征峰且在6.5±0.2°处实质上不含特征峰的X射线粉末绕射XRPD图案；且具有在124±5℃处包含最强吸热峰且在95±5℃处实质不含吸热峰的差示扫描热量测定DSC热分析图案。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述形式I实质上不含任何其他形式的结晶曲前列环素。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述DSC热分析图案在124±5℃处包含焓大于60J/g的最强吸热峰，和在60℃至80℃处包含焓不大于10J/g的另一吸热峰。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述形式I具有除了残余溶剂和水以外至少99.95％的纯度。
12.一种无水曲前列环素的结晶形式I，其藉由如权利要求8所述的方法制备。
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