JP6124562B2

JP6124562B2 - ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶

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Publication number: JP6124562B2
Application number: JP2012254263A
Authority: JP
Inventors: 隆行宮奥; 健次田中
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2012-11-20
Publication date: 2017-05-10
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Description

本発明は、４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸の新規な精製方法に関する。

下記式（１）で示される

４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（以下、テルミサルタンともいう。）は、有用なアンジオテンシン拮抗薬である。そのため、高血圧症に対する有用な血圧降下剤として用いられている。（特許文献１参照）

このテルミサルタンは、従来、下記スキーム（２）で示されるように、ターシャリーブチルエステルやメチルエステルなどのテルミサルタンのアルキルエステルを加水分解することにより製造される。（特許文献１参照）

このようにして製造されるテルミサルタンには、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特定することが可能な特定の不純物が含まれており、精製する必要がある。不純物を含むテルミサルタン（以下、テルミサルタンの粗体ともいう。）の精製方法として、特許文献１には、エタノールと酢酸エチル及びアンモニアの混合溶媒を展開溶液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、テルミサルタンの粗体からテルミサルタンを分離し、さらに、アセトンを用いた再結晶によって、テルミサルタンを高純度化する方法が開示されている。

また、特許文献２では、エタノール及び水の混合溶媒中で、テルミサルタンの粗体にアンモニア水を加え、テルミサルタンを溶解させ、次いで、酢酸を加えることによってテルミサルタンとして析出させる方法が、開示されている。さらに、特許文献２では、テルミサルタンの粗体をエタノールとギ酸及び酢酸エチル中に溶解させ、活性炭処理を実施後、濃縮することにより有機溶媒を除去し、次いで、アンモニア水を加えて、テルミサルタンを結晶化する方法が、開示されている。

そして、特許文献３では、メタノールの溶媒中で、テルミサルタンの粗体にアンモニア水を加え、テルミサルタンを溶解させ、次いで、水を加えて凍結させることによりアモルファスのアンモニウム塩を得る方法が、開示されている。

特許第２７０９２２５号明細書特許第４７００８１３号明細書国際公開第２００７／１４７８８９号パンフレット

上記のテルミサルタンのアルキルエステルを加水分解することにより製造されたテルミサルタンの粗体を、特許文献１及び２に記載の精製方法により精製した場合、効率的にテルミサルタンの純度を向上させることができる。しかし、これら方法により得られたテルミサルタンの精製品には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した時の保持時間が、２２．８分の不純物（以下、特定不純物１ともいう）及び２３．３分の不純物（以下、特定不純物２ともいう）が、それぞれ０．０２〜０．１０％残存することが分かった。これら不純物の残存量は、微量ではあるが、テルミサルタンを医薬品原薬として使用する場合には、問題となる量であり、改善の必要があった。

したがって、本発明の目的は、テルミサルタンを高純度のものとすることができる、テルミサルタンの精製方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねてきた。そして、テルミサルタンと特定不純物１及び特定不純物２の酸解離定数の差に着目した結果、アンモニアを加えて、テルミサルタン、特定不純物１及び特定不純物２を溶液中に溶解させた後、アンモニアを排出すれば、特定不純物１及び特定不純物２が低減されたテルミサルタンのアンモニウム塩を析出させ得るのではないかと考えた。

つまり、水とアルコール類との混合溶媒中で、テルミサルタンの粗体にアンモニアを混合し、テルミサルタンの粗体を溶解させ、次いで、アンモニアを排出することにより、高い回収率でテルミサルタンのアンモニウム塩を回収可能であることを見出した。

また、前記方法により回収されるテルミサルタンのアンモニウム塩は結晶性であり、アモルファスのテルミサルタンのアンモニウム塩より結晶性のテルミサルタンのアンモニウム塩の方が、溶媒に対する溶解度が低いことも見出した。さらに、結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩を特定の温度範囲で乾燥させることにより、特定不純物１及び特定不純物２が低減されたテルミサルタンが精製されることも見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、上記式（１）で示される４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸の粗体を、水と炭素数が２から１２のアルコール類との混合溶媒中、上記式（１）の化合物１モルに対して２．０〜３０．０モルのアンモニアを加えて溶解させる溶解工程、及び、前記工程において得られた溶液から、アンモニアを排出することにより、上記式（１）の化合物のアンモニウム塩を析出させる結晶化工程、及び該アンモニウム塩を分離し、乾燥する工程を含むことを特徴とする下記式（１）の化合物の精製方法である。

また、本発明は、Ｃu−Ｋα波長のＸ線回折測定において、少なくとも回折角２θが１１．３、１２．０、１３．８、１４．１、１６．０、２３．６、２５．７及び２６．２±０．２°に回折ピークを有する、結晶性の上記式（１）の化合物のアンモニウム塩である。

本発明によれば、血圧降下剤として有用なテルミサルタンを、効率よく、高回収率かつ高純度で製造することができる。さらに、本発明によれば、上記特定不純物１及び特定不純物２を特に低減できる。その結果、さらなる精製を必要とせずに、特定不純物１及び特定不純物２の含有量が少ない、高純度のテルミサルタンを得ることができる。

また、この方法により製造されるテルミサルタンは、アモルファスであるため、結晶性のテルミサルタンに比べ、その溶媒への溶解度が格段に向上し、医薬品として使用する上で、バイオアベイラリティー（生物学的利用能）の向上などが期待される。

実施例１２において製造された本発明の結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩のＸ線回折チャートである。実施例１２において製造された本発明の結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩のＤＳＣチャートである。実施例１２において製造された本発明の結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩の赤外線吸収スペクトルである。実施例１において製造された本発明のアモルファスのテルミサルタンのＸ線回折チャートである。比較例５において製造された本発明のアモルファスのテルミサルタンアンモニウム塩のＸ線回折チャートである。

＜４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸の精製方法＞
本発明において使用するテルミサルタンの粗体は、一般的にはテルミサルタンのアルキルエステルを加水分解することにより製造される。その製造方法としては、特許文献１に開示されているように、具体的には、ｔ−ブチル４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートを塩化メチレンに溶解させ、次いで、トリフルオロ酢酸を加えて、室温下、加水分解反応を行う。反応終了後、反応混合物に塩化メチレンを加えて希釈し、続いて、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて撹拌する。その後、有機層と水層とを分液し、テルミサルタンを含む有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮しテルミサルタンの粗体を取得する。

上記の方法の他にもテルミサルタンのアルキルエステルとしてメチルエステルを使用する方法も知られている。テルミサルタンのアルキルエステルを加水分解する方法としては、トリフルオロ酢酸に限らず、塩酸などの他の酸を用いても良く、或いは、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いても良い。このようにして、テルミサルタンの粗体を効率よく、製造することができる。

水とアルコール類との混合溶媒中で、テルミサルタンの粗体に、アンモニアを加え、テルミサルタンの粗体を溶解させる。

本発明において使用するアンモニアは、テルミサルタン１モルに対して、２．０モル以上３０．０モル以下である。

アンモニアの量が２．０モル未満の場合、テルミサルタン全量をアンモニウム塩として溶解させることが困難となり、特定不純物の低減効果が低く、好ましくない。一方、３０．０モルよりも多い場合、テルミサルタンアンモニウム塩の回収率が著しく低下するために好ましくない。アンモニアの使用量は、テルミサルタンアンモニウム塩の形成効率、アンモニアの排出効率、及びそれらに起因するテルミサルタンアンモニウム塩の回収率を考慮すると、３．０モル以上２０．０モル以下が好ましく、４．３モル以上１５．０モル以下がさらに好ましい。

なお、テルミサルタンの粗体の純度を後述する高速液体クロマトグラフィーにて測定し、テルミサルタンの粗体に純度を乗じて、テルミサルタンに対するアンモニアのモル比を算出した。

また、アンモニアは気体で使用することもできるが、通常はアンモニア水やアンモニアのエタノール溶液などの溶液の形態として使用することが取り扱いやすく好ましい。アンモニア水などの溶液として使用する場合のアンモニアの濃度は特に制限されることなく、上記のモルの範囲となるように調製すればよい。

本発明において使用する混合溶媒は、水とアルコール類とから構成される。アルコール類は、炭素数が２から１２のアルコールであり、具体的には、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール、プロパルギルアルコール、アリルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコール類は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。

これらの中でも、テルミサルタンアンモニウム塩の溶解度が高い点、毒性が低い点、比較的沸点が低く、除去が容易である点から、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール等の炭素数２〜３のアルコール類を好適に使用することができる。中でも、エタノールは、テルミサルタンのアンモニウム塩に対する溶解度が高く、使用する溶媒の量を低減することができ、さらに、特定不純物１及び特定不純物２の低減効果が特に高いという理由のため、本発明において最も好適に使用できる。

上記混合溶媒の水とアルコール類の配合割合は特に制限されず、混合溶媒を１００質量％として、アルコール類を５質量％以上４５質量％以下、水を５５質量％以上９５質量％以下（合計は１００質量％）とすることが好ましく、アルコール類を５質量％以上３５質量％以下、水を６５質量％以上９５質量％以下とすることがより好ましく、アルコール類を５質量％以上２５質量％以下、水を７５質量％以上９５質量％以下（合計は１００質量％）とすることがさらに好ましい。混合溶媒における水とアルコール類との配合割合が前記範囲を満足することにより、テルミサルタンアンモニウム塩の溶解度を高めることができる。その結果、使用する溶媒の量を低減することができる。

また、テルミサルタンの粗体を混合溶媒に溶解させる方法として、まず、テルミサルタンの粗体をアルコール類中、アンモニアを加えて溶解させ、その後、水を加えて、混合溶媒とする方法も採用することが出来る。

上記混合溶媒の使用量は、混合溶媒の配合割合やアンモニアの量等により変わるため、一概に規定できないが、通常、テルミサルタン１グラムに対して、１ミリリットル以上５０ミリリットル以下の範囲から適宜選択すれば良い。これらの中でも、テルミサルタンアンモニウム塩の形成効率を考慮すると、テルミサルタン１グラムに対して、１ミリリットル以上３０ミリリットル以下が好ましく、２ミリリットル以上２０ミリリットル以下がさらに好ましい。

本発明において、混合溶媒中でテルミサルタンの粗体に、アンモニアを加え、テルミサルタンアンモニウム塩として溶解させる溶解工程は、撹拌下で行うことが好ましい。使用する容器としては、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等を使用できる。また、該容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましい。このような容器内でメカニカルスターラー、マグネティックスターラー等で撹拌することにより溶解を行うことが好ましい。攪拌下で行うことにより、テルミサルタンアンモニウム塩が形成し易く、溶解させる時間が短時間となる。

また、テルミサルタンを溶解させる温度は、通常、−１０℃以上３５℃未満であることが好ましい。これらの範囲であれば、容易にテルミサルタンが溶解する。中でも、アンモニア、アルコール類の沸点及びテルミサルタンアンモニウム塩の形成効率を考慮すると、０℃以上３０℃以下が好ましく、５℃以上２５℃以下がさらに好ましい。

なお、テルミサルタンを溶解させる時間は、アンモニアの量、混合溶媒の配合割合や量などにより異なるため、一概に規定することはできないが、通常、０．０１時間以上２時間以下で十分である。

本発明においては、上記のようにして得られたテルミサルタンアンモニウム塩の溶液から、アンモニアを排出することにより、テルミサルタンアンモニウム塩を結晶化させる。

アンモニアの排出方法としては、
（１）テルミサルタンアンモニウム塩の溶液に、非水溶性有機溶媒を加え、水層と有機層を形成し、アンモニアを有機層中へ抽出する方法
（２）上記溶液からアンモニアを揮発させる方法
が好適に採用される。

まず、上記（１）の方法について、詳細に記す。
使用する非水溶性有機溶媒とは、水に対して不溶な有機溶媒、あるいは水への溶解度が１５質量％以下の有機溶媒である。ここで、水への溶解度は、２５℃において水に溶解する有機溶媒の質量の、水の質量に対する割合で示される値である。これら非水溶性有機溶媒の例としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。

これらの中でも、アンモニアの抽出効率が高い点、及び比較的沸点が低く、その後の工程において除去が容易である点から、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエンが好ましく、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルがより好ましい。

使用する非水溶性有機溶媒の量は、通常、テルミサルタン１グラムに対して、１ミリリットル以上５０ミリリットル以下の範囲から適宜選択すれば良い。アンモニアの抽出効率を考慮すると、テルミサルタン１グラムに対して、２ミリリットル以上４０ミリリットル以下が好ましく、５ミリリットル以上３０ミリリットル以下がさらに好ましい。

非水溶性有機溶媒を加える際の温度は、通常、０℃以上５０℃以下であることが好ましい。これらの範囲であれば、アンモニアを十分に非水溶性有機溶媒中へ抽出できる。中でも、アンモニア、アルコール類の沸点及びアンモニアの排出効率を考慮すると、１０℃以上３５℃未満が好ましく、１５℃以上３０℃未満がさらに好ましい。

なお、非水溶性有機溶媒を加えた後の攪拌時間は、アンモニアの量、混合溶媒の配合割合や量、温度などにより異なるため、一概に規定することはできないが、通常、０．０１時間以上２時間以下で析出が開始し、析出開始後の攪拌時間についても、通常、０．０１時間以上２時間以下で十分である。

次に、上記（２）の方法について、詳細に記す。
アンモニアを揮発させる方法としては、テルミサルタンアンモニウム塩の析出が開始するまで、減圧する方法が好適に採用される。また、常圧下においても、アンモニアの沸点以上の温度であれば、アンモニアを揮発させることができ、また、窒素、アルゴンなどの不活性ガスを通気させることにより、より効果的にアンモニアを揮発させることができる。

アンモニアを揮発させる温度は、通常、０℃以上３５℃未満であることが好ましい。これらの範囲であれば、容易にアンモニアを揮発させることができる。

アンモニアを揮発させる時間は、テルミサルタンアンモニウム塩が析出を開始するまで実施すれば十分であり、通常、０．０１時間以上２時間以下である。

ただし、上記の方法において、溶媒を全て揮発させるまで実施した場合、揮発させる条件によっては、テルミサルタンアンモニウム塩の他に、特定不純物１及び特定不純物２も析出し、テルミサルタンアンモニウム塩に混在する場合があり、上記不純物の低減効果が低下する。

上記のアンモニアを排出させる方法において、上記（２）の方法は、揮発させる条件によってはテルミサルタンアンモニウム塩の他に、特定不純物１及び特定不純物２も析出する場合があるため、再現性の点から、上記（１）の方法が好ましい。

以上のようにして析出させたテルミサルタンのアンモニウム塩は、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離し、水或いは有機溶媒により結晶を洗浄し母液を十分に取り除くことにより、その湿体が単離される。該テルミサルタンアンモニウム塩の湿体を、−８０℃以上３５℃未満で乾燥することにより、水や有機溶媒を含まない結晶性を有するテルミサルタンアンモニウム塩が得られる。

また、該テルミサルタンアンモニウム塩の湿体を３５℃以上１３０℃以下、好ましくは、４０℃以上１００℃以下の温度範囲で乾燥させることによりアモルファスのテルミサルタンを得ることが出来る。乾燥は減圧下、または常圧下において実施することができ、また、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを通気させることにより、より効果的に乾燥することができる。

このようにして得られたアモルファスのテルミサルタンは、特定不純物１及び特定不純物２が低減された、高純度のテルミサルタンである。さらに、アモルファスのテルミサルタンであるため、結晶性テルミサルタンに比べ、水などの溶媒への溶解度が高く、医薬品として好適に使用することができる。

＜４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶＞
本発明のテルミサルタンアンモニウム塩は、Ｃu−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折ピークを有する結晶であり、具体的には、少なくとも回折角２θが１１．３、１２．０、１３．８、１４．１、１６．０、２３．６、２５．７及び２６．２±０．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、±０．２°まで許容される。この結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩のＸ線回折測定結果を図１に示した。

前記テルミサルタンアンモニウム塩は、特許文献３に記載のアモルファスのテルミサルタンのアンモニウム塩と比較して、溶媒への溶解度が低い。例えば、エタノールに対する溶解度であれば、エタノール１ｍＬに対して、アモルファスのテルミサルタンのアンモニウム塩は２．９９ｇが溶解するのに対し、結晶性のテルミサルタンのアンモニウム塩は１．８９ｇである。また、結晶性のテルミサルタンのアンモニウム塩は、アモルファスのテルミサルタンのアンモニウム塩と比較して、安定性が高く、２０〜３０℃にて５日間保存する時、アモルファスのテルミサルタンのアンモニウム塩は不純物が副生し純度が低下するのに対し、結晶性のテルミサルタンのアンモニウム塩は、その純度が低下しない。

また、アモルファスのテルミサルタンアンモニウム塩を製造するためには、溶解度が高いために、低温下で、例えば、−３０℃程度にて溶液中から析出させる必要がある。そのために、特定不純物１及び特定不純物２が析出し、アモルファスのテルミサルタンアンモニウム塩中に残存し易く、これらの低減効果が低い。

一方、結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩は溶解度が低いため、溶液から析出させる場合に、上記のような低温まで下げる必要がない。従って、特定不純物１及び特定不純物２が低減された結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩となる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。

（テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の純度及び特定不純物の量の評価）
テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の純度及び特定不純物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、該条件によるＨＰＬＣ分析における、検出限界は０．００３％である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析では、テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の保持時間は１４．６分付近であり、特定不純物１の保持時間は２２．８分付近、特定不純物２の保持時間は２３．３分付近である。

（ＨＰＬＣ測定条件）
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３０ｎｍ
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１２．５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相Ａ：りん酸二水素ナトリウム２．０ｇ及び１−ペンタンスルホン酸ナトリウム３．８ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、ｐＨ３．０に調整した混合液。
移動相Ｂ：アセトニトリル８００ｍＬに、メタノール２００ｍＬを加えた混合液。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度

ここで、特定不純物１及び特定不純物２の量は、ＨＰＬＣにより測定した時の、各特定不純物のピーク面積値の、全ピークの面積値の合計に対する割合で示した値である。

（テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の結晶性の評価）
テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の結晶性は、粉末Ｘ線回折測定により測定した。１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用した。Ｘ線粉末回折測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。

（Ｘ線粉末回折測定条件）
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０５０°
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
スキャン範囲：始角は５°、終了角は３５°

さらに、テルミサルタン及びそのアンモニウム塩の結晶性は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）及びフーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）によっても測定した。各測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。

（ＤＳＣ測定条件）
装置：エスアイアイ・ナノテクノロジー社製ＤＳＣ６２００
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
ステップ幅：０．５ｓｅｃ
昇温範囲：開始は３０℃、終了は３３０℃
アルゴン流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ

（ＦＴ−ＩＲ測定条件）
装置：パーキンエルマー社製ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅ
測定方法：透過法（臭化カリウム錠剤法）
波長範囲：開始は４５０ｃｍ^−１、終了は４０００ｃｍ^−１

実施例１
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、メチル４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート１５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、及びメタノール３０ｍＬを加え攪拌した。次いで、得られた白色スラリーに、水酸化ナトリウム２．２４ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）と水１５ｍＬから調製した水酸化ナトリウム水溶液を、水浴中、内温が２２〜２６℃となるように、少しずつ滴下した。

全量滴下後、加温し８０℃で３時間反応させた。反応終了後、２５℃付近まで冷却し、メタノール８４ｍＬを加えた。続いて希塩酸１０．２ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）を、内温が２４〜２８℃となるように加えたところ、ｐＨ７となった時点で結晶が析出した。さらに、イオン交換水７５ｍＬを加え１０分間攪拌した後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、メタノール１２ｍＬと水３ｍＬから調製した混合液により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた薄い褐色結晶を６０℃で１４時間、減圧下乾燥し、薄い褐色結晶としてテルミサルタンの粗体１３．６ｇ（テルミサルタン：２６．４ｍｍｏｌ）を得た。（収率９３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．７５％、特定不純物１：０．０９％、特定不純物２：０．０２％）

攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、エタノールを１５質量％含む、水とエタノールとの混合溶媒１２ｍＬを加え攪拌した。続いて、２５％アンモニア水１．２ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃付近で１０分間攪拌し、テルミサルタンを溶解させた。続いて、酢酸エチル１０ｍＬを加え、２５℃付近で攪拌を行ったところ、二層を形成した。

その後、攪拌を継続すると、水層より少しずつ、白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）が析出した。さらに、２５℃付近で３０分間攪拌した後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、エタノール２ｍＬにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を６０℃で１２時間減圧下乾燥し、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．８２ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．０％、ＨＰＬＣ純度９９．９４％、特定不純物１：検出限界以下、特定不純物２：検出限界以下）

このテルミサルタンを試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図４に示すＸ線回折チャートが得られた。図４のように、該チャートには回折ピークが確認されず、アモルファスのテルミサルタンであることが分かった。

実施例２〜９
実施例１のアルコール類の種類、水とアルコール類の混合溶媒中のアルコール類の割合及びその量、２５％アンモニア水の量、非水溶性有機溶媒の種類及びその量を代えた以外は実施例１と同様の方法で行った。その結果を表２に示した。

実施例１０
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、エタノールを１５質量％含む、水とエタノールとの混合溶媒１２ｍＬを加え攪拌した。続いて、２５％アンモニア水１．２ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃付近で１０分間攪拌し、テルミサルタンを溶解させた。続いて、得られた溶液を、２５℃の水浴中、フラスコ内の圧力が２０ｋＰａ程度となるように減圧した。５分後、白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）が析出し始めた時点で、減圧を解除した。さらに、２５℃で１時間攪拌した後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、エタノール２ｍＬにより、濾別した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を２回洗浄した。得られた白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を６０℃で１２時間減圧下乾燥し、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．７５ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を得た。（収率８７．５％、ＨＰＬＣ純度９９．９４％、特定不純物１：検出限界以下、特定不純物２：検出限界以下）

実施例１１
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、エタノールを１５質量％含む、水とエタノールとの混合溶媒１２ｍＬを加え攪拌した。続いて、２５％アンモニア水１．２ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃付近で１０分間攪拌し、テルミサルタンを溶解させた。続いて、フラスコを開放状態にし、得られた溶液を２５℃付近で攪拌した。その後、１５時間攪拌時点で、白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）が析出し始めた。さらに、２５℃付近で１時間攪拌した後、減圧濾過により析出した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を濾別し、エタノール２ｍＬにより、濾別した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を２回洗浄した。得られた白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を６０℃で１２時間減圧下乾燥し、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．６９ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８４．５％、ＨＰＬＣ純度９９．９４％、特定不純物１：検出限界以下、特定不純物２：検出限界以下）

実施例１２
実施例１において、乾燥温度及び時間をそれぞれ２０℃、１８時間としたこと以外は同様にして、白色結晶としてテルミサルタンのアンモニウム塩１．９０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．８％、ＨＰＬＣ純度９９．９４％、特定不純物１：検出限界以下、特定不純物２：検出限界以下）

このテルミサルタンのアンモニウム塩を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。図１のように、該チャートには回折角２θが１１．３、１２．０、１３．８、１４．１、１６．０、２３．７、２５．７及び２６．２に特徴的な回折ピークが確認され、結晶性のテルミサルタンアンモニウム塩であることが分かった。

さらに、ＤＳＣ測定及びＦＴ−ＩＲ測定を行い、図２及び３に示すチャートが得られた。ＤＳＣ測定結果より、２７０℃付近において結晶性のテルミサルタンに由来する吸熱が観察された。また、８０〜１２０℃の吸熱は、アンモニアの蒸発に由来すると考えられ、アンモニアが蒸発することでアモルファスのテルミサルタンに転移したと考えられる。そして、２２０℃付近の発熱は、アモルファスのテルミサルタンから結晶性のテルミサルタンへの転移に由来すると考えられる。

ＦＴ−ＩＲ測定結果より、１５５０ｃｍ^−１付近において、テルミサルタンのカルボン酸塩に由来する吸収が観察された。このことから、テルミサルタンのカルボン酸が塩として存在していることが示唆された。

比較例１（特許文献２を参考）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬを加え攪拌した後、２５％アンモニア水４００ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）を加えて、テルミサルタンを溶解させた。続いて、活性炭１００ｍｇを加え、２５℃付近で１時間攪拌した。攪拌終了後、減圧濾過により活性炭を濾別し、得られた溶液を８０℃に加温した。続いて、酢酸４６０ｍｇ（７．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃付近まで冷却し、２時間攪拌した。攪拌終了後、減圧濾過により析出した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を濾別し、エタノール４ｍＬにより、濾別した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を１回洗浄した。得られた白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を６０℃で１４時間減圧下乾燥し、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．７９ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８９．７％、ＨＰＬＣ純度９９．８３％、特定不純物１：０．０６％、特定不純物２：０．０２％）

比較例２（特許文献２を参考）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１において得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）と水２ｍＬ、ぎ酸２．１ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２ｍＬを加え攪拌した後、７５℃に加温したところ、内温が６８℃でテルミサルタンが全て溶解し、澄明溶液となった。続いて、７５℃付近で１時間３０分間攪拌した後、減圧濾過により、活性炭を濾別し、酢酸エチル２ｍＬとギ酸８９ｍｇ（１，９４ｍｍｏｌ）から調製した混合液で洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、２．２ｇ留去した後、水２．２ｇを加え、２５℃付近で１時間攪拌した。攪拌終了後、減圧濾過により析出した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を濾別し、水４ｍＬにより、濾別した白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を２回洗浄した。得られた白色結晶（テルミサルタンアンモニウム塩）を６０℃で１２時間減圧下乾燥し、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．７４ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を得た。（収率８６．８％、ＨＰＬＣ純度９９．８１％、特定不純物１：０．０６％、特定不純物２：０．０２％）

比較例３
実施例１において、２５％アンモニア水の使用量を０．５３ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）としたこと以外は同様にして、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン１．８０ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８９．８％、ＨＰＬＣ純度９９．８７％、特定不純物１：０．０５％、特定不純物２：０．０１％）

比較例４
実施例１において、２５％アンモニア水の使用量を６．７ｇ（９７．３ｍｍｏｌ）としたこと以外は同様にして、白色結晶（アモルファスのテルミサルタン）としてテルミサルタン０．６６ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を得た。（収率３３．２％、ＨＰＬＣ純度９９．９５％、特定不純物１：検出限界以下、特定不純物２：検出限界以下）

比較例５（特許文献３、実施例１８を参考）
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、得られたテルミサルタンの粗体２．０ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタノール１０ｍＬを加え攪拌した。続いて、２５％アンモニア水１．２ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃付近で１０分間攪拌し、テルミサルタンを溶解させた。続いて、水１０ｍＬを加えた後、得られた溶液を−３０℃まで徐々に冷却し、−３０℃付近にて２０時間攪拌を継続した。水層より少しずつ、テルミサルタンアンモニウム塩の湿体が析出した。

析出したテルミサルタンアンモニウム塩の湿体を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図５に示すＸ線回折チャートが得られた。図５のように、該チャートには回折ピークが確認されず、アモルファスのテルミサルタンアンモニウム塩であることが分かった。

また、テルミサルタンアンモニウム塩の湿体を、エタノール２ｍＬにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を６０℃で１２時間減圧下乾燥し、白色結晶としてテルミサルタン０．９１ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を得た。（収率４５．５％、ＨＰＬＣ純度９９．８４％、特定不純物１：０．０７、特定不純物２：０．０２）

Claims

Ｃu−Ｋα波長のＸ線回折測定において、少なくとも回折角２θが１１．３、１２．０、１３．８、１４．１、１６．０、２３．６、２５．７及び２６．２±０．２°に回折ピークを有する、下記式（１）の化合物のアンモニウム塩の結晶。