CN101987842A - 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 - Google Patents
一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101987842A CN101987842A CN2009100557048A CN200910055704A CN101987842A CN 101987842 A CN101987842 A CN 101987842A CN 2009100557048 A CN2009100557048 A CN 2009100557048A CN 200910055704 A CN200910055704 A CN 200910055704A CN 101987842 A CN101987842 A CN 101987842A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acid
- reaction
- preparation
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法。本发明提供了一种3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其包含下述步骤：在溶剂中，化合物2与金属粉末反应，制得化合物3，即3-溴-2-甲基噻吩。本发明还提供了一种2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法，其包括下述步骤：(1)在极性有机溶剂中，将化合物3进行格式反应，得到相应的格式试剂；(2)与二氧化碳反应，得2-甲基-3-噻吩甲酸。本发明的方法克服了现有制备2-甲基噻吩衍生物由于使用了丁基锂，反应须在低温下进行，溶剂用量大，操作复杂，成本高和难以工业化等缺陷。提供了一种简单可行，成本较低，收率较高，且适于工业化生产的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法。
背景技术
3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)和2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)是五元杂环噻吩的衍生结构，可以转化为头孢噻吩药物母体，是药物合成领域常用的中间体。特别是在制备治疗细菌感染的抗菌素、多种驱虫药、抗艾滋病毒药、抗乙肝病毒及抗感冒药物中有着广泛的应用。
文献1(Macromolecules Vol.38.2005，pp.6236-6290)报道了3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)的制备方法，其合成路线如下：
同样，2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)的合成也要通过丁基锂进行，且反应须要在低温下进行(Acta Chemica Scandinavica 15.1961，pp.1393；Synthesis 4 1980 327-329；J.Heterocylic Chemistry 28(1)1991 81-87)。
由于存在成本高，操作危险、复杂和溶剂用量大等缺点，难以在工业化制备中获得令人满意的结果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备2-甲基噻吩衍生物的方法中存在的，由于使用了丁基锂，反应需在低温下进行，溶剂用量大，操作复杂，成本高和难以工业化等缺陷，提供了一种简单可行，成本较低，收率较高，且适于工业化生产的新方法。
本发明提供了一种3-溴-2甲基噻吩(化合物3)的制备方法(反应路线1)，其包含下述步骤：在溶剂中，化合物2与金属粉末进行还原反应，即制得化合物3。
本发明的金属粉末指能与芳环或芳杂环上的溴反应生成溴化物，从而使其从芳环或芳杂环上脱去的金属粉末。所述的金属粉末能还原化合物2中2位上的溴，从而得到化合物3，较佳的为铁粉、镁粉、铝粉和锌粉中的一种或多种；化合物2与金属粉末的摩尔比较佳的为1∶1～1∶20，更佳的为1∶5～1∶10。
所述的溶剂可为本领域中此类反应的常规溶剂，较佳的为极性有机溶剂和/或水，所述的极性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种。化合物2与溶剂的摩尔体积比较佳的为1∶2～1∶20。
较佳地，该反应在一元烷基酸和/或一元烷基酸盐的催化作用下进行，所述的一元烷基酸和一元烷基酸盐能够提供氢离子，从而缩短反应时间，提高反应的选择性和收率。所述的一元烷基酸较佳的为碳原子数1～5的一元烷基酸，更佳的为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种。所述的化合物2与一元烷基酸的摩尔比较佳的为1∶1～1∶10，更佳的为1∶1～1∶3。所述的一元烷基酸盐中的一元烷基酸较佳的为碳原子数为1～5的一元烷基酸，所述的一元烷基酸盐中的盐较佳的为铁盐、锌盐、钠盐或钾盐；所述的一元烷基酸盐较佳的为醋酸铁、醋酸锌、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种。所述的化合物2与一元烷基酸盐的摩尔比较佳的为1∶0.05～1∶0.2。
所述的反应的温度较佳的为90～110℃，更佳的为105℃。反应的时间可以检测化合物2消耗完为止，优选GC和/或GC-MS进行检测，反应时间一般为1～20小时。
所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法较佳的在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体较佳的为氮气和/或氩气。
本发明的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法完成后，经过简单的后处理方法即能得到3-溴-2-甲基噻吩。所述的后处理方法较佳地包括下述步骤：将反应液冷却至析出沉淀，过滤，除去溶剂，即可；更佳的，除去溶剂后，将所得物质减压精馏，即得纯度更高的3-溴-2-甲基噻吩。
其中，所述的冷却温度较佳的为5℃～10℃。析出的沉淀为金属粉末。较佳地采用减压蒸馏的方法除去溶剂。
所述的化合物2可采用本领域常规的方法制备，本发明中特别优选下述方法：在极性有机酸或极性有机酸溶液中，化合物1与溴化试剂反应生成化合物2。
其中，所述的反应温度较佳的为0～5℃，当温度＜0℃，反应无法进行，当温度＞5℃后，副反应较多。所述的溴化试剂为能将噻吩环进行溴化的试剂，较佳的为溴素、溴代丁二酰亚胺(NBS)、氢溴酸和二溴海因中的一种或多种；化合物1与溴化试剂的摩尔比较佳的为1∶1～1∶20，更佳的为1∶2～1∶5；所述的有机酸较佳的为碳原子数为1～5的一元烷基酸，更佳的为丙酸和/或乙酸。所述的有机酸与化合物1的摩尔比较佳的为1∶1～1∶10，更佳的为1∶2～1∶5。所述的极性有机酸溶液中的溶剂为水和/或极性有机溶剂，所述的极性有机溶剂为常规的能溶解有机酸的极性有机溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机酸溶液中有机酸与溶剂的质量比较佳的为1∶5～1∶20。所述的反应时间较佳的以检测化合物1消耗完全为止。
本发明还提供了一种3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)的制备方法(反应路线2)，其包含下述步骤：
(1)溶剂中，在一元烷基酸的作用下，将化合物1与溴化试剂反应，即制得化合物2；
(2)将步骤(1)中所得物质不进行后处理直接与金属粉末反应，即制得化合物3。
其中，所述的溶剂较佳的为极性有机溶剂和/或水；所述的极性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述的溶剂与化合物1的体积质量比较佳的为5～30ml/g；所述的溴化试剂的选择和用量均同之前化合物2的制备方法中所述；所述的金属粉末的选择与之前化合物3的制备方法中所述相同；化合物1与金属粉末的摩尔比较佳的为1∶1～1∶20，更佳的为1∶5～1∶10。
步骤(1)中，所述的反应温度的较佳的为0～5℃；所述的一元烷基酸较佳的为碳原子数为1～5的一元烷基酸，更佳的为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种；所述的一元烷基酸与化合物1的摩尔比较佳的为1∶1～1∶5；步骤(1)的反应时间较佳的以检测原料消耗完为止，一般为1～30小时。
步骤(2)中，所述的反应温度较佳的为90～110℃，更佳的为105℃；反应的时间可以检测步骤(1)所得的化合物2消耗完为止，优选GC和/或GC-MS进行检测，反应时间一般为1～20小时。
较佳地，步骤(2)在一元烷基酸盐的作用下进行，所述的一元烷基酸盐的种类和用量均同前述。
在上述3-溴-2-甲基噻吩的制备方法完成后，经过简单的后处理方法即能得到3-溴-2-甲基噻吩。所述的后处理方法较佳地包括下述步骤：将反应液冷却至析出沉淀，过滤，除去溶剂，即可；更佳的，除去溶剂后，将所得物质进行减压精馏，即得纯度更高的3-溴-2-甲基噻吩。
其中，所述的冷却温度较佳的为5℃～10℃。析出的沉淀为金属粉末。较佳地采用减压蒸馏的方法除去溶剂。
本发明还提供了一种2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)的制备方法，其包括下述步骤：
(1)在极性有机溶剂中，将化合物3进行格式反应，制得相应的格式试剂；
(2)将步骤(1)所得的格式试剂与二氧化碳反应，即可得到2-甲基-3-噻吩甲酸；
其中，步骤(1)中，所述的格式反应方法和条件均可为本领域格式反应的常规方法和条件，较佳的包含下列步骤：在极性非质子性有机溶剂中，将化合物3与镁和碘的混合物，或与异丙基氯化镁进行格式反应，得到相应的格式试剂。
其中，所述的极性有机溶剂为本领域格式反应中常用的溶剂，较佳的为极性非质子性有机溶剂，更佳的为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种。化合物3与镁的摩尔比较佳的为1∶1～1∶20；碘与化合物3的摩尔比较佳的为1∶10～1∶100。化合物3与所述的异丙基氯化镁的摩尔比较佳的为1∶1～1∶10；所述的格式反应的反应温度较佳的为0～65℃。
步骤(2)中，所述的二氧化碳和步骤(1)所得的格式试剂反应，从而将噻吩环羧基化，所述的反应的方法和条件均可为本领域格式试剂和二氧化碳进行反应的常规方法和条件；较佳的条件如下：所述的化合物3与二氧化碳的摩尔比较佳的为1∶1.05～1∶20；更佳的为1∶1.5～1∶10；步骤(2)的反应温度较佳的为-40～20℃，更佳的为-10℃；反应的时间可以检测反应原料消耗完为止，优选以GC和/或GC-MS进行检测，反应时间一般为1～20小时。
本发明的2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法中，步骤(2)较佳地在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体较佳的为氮气和/或氩气。
其中，步骤(2)中的化合物3的制备方法及优选条件皆与反应路线1相同。
本发明中所述的化合物4的最佳合成路线如下：
上述合成路线的反应方法和优选条件同前述。
本发明的2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法完成后，经过简单的后处理方法既能得到2-甲基-3-噻吩甲酸。所述的后处理方法较佳地包括下述步骤：在10℃～30℃下，边搅拌边加入盐酸，酸化后分层，用乙酸乙酯萃取，将有机相减压蒸馏除去反应溶剂，即得2-甲基-3-噻吩甲酸；更佳的，将除去溶剂后的物质与甲醇成酯后精馏，水解，即得。其中，成酯的方法为本领域常规的酯化方法，成酯后水解的方法也为本领域常规的酯水解方法。
本发明的各优选条件可任意组合，即得本发明的各优选实施例。
本发明所用原料及试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明提供了一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法，该方法操作安全、简单，反应条件温和，成本低、产物收率高达65-83％、纯度高达GC＞95％，适用于工业化生产。
2、该方法的后续产物分离采用过滤和减压蒸馏的方法，避免了现有的方法需大量水洗和柱分离的工艺，简便可行，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
在室温下，将化合物1(1960g，20mol)，液溴(3200g，20mol)，醋酸锌(164g，2mol)，醋酸(1800g)，加入水(20L)的中，搅拌1h后，加入锌粉(1300g，20mol)，继续加热回流搅拌3h，后搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例2制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于0℃下，将化合物1(1960g，20mol)，溴代丁二酰亚胺(3560g，40mol)，加入四氢呋喃(10L)的中，加热回流搅拌30h后，加入铝粉(10800g，400mol)，继续加热回流搅拌20h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例3制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于5℃下，将化合物1(1960，20mol)，氢溴酸(32400g，400mol)，加入乙醚(59L)和丙酸(3000g，100mol)中，加热回流搅拌3h后，加入镁粉(2400g，100mol)，加热回流搅拌10h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例4制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于5℃下，将化合物1(1960g，20mol)，二溴海因(2860g，100mol)，加入甲基四氢呋喃(20L)和戊酸(3080g，20mol)中，加热回流搅拌10h后，加入铁粉(11200g，200mol)和甲酸钠(82g，1mol)，加热回流搅拌20h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例5制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于5℃下，将化合物1(1960g，20mol)，液溴(3200g，20mol)，加入四氢呋喃(20L)和甲酸(1840g，40mol)中，加热回流搅拌3h后，加入铁粉(5600g，100mol)和戊酸钾(616g，4mol)，加热回流搅拌1h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例6制备3，5-溴-2-甲基噻吩(化合物2)
于5℃下，将化合物1(1960g，20mol)，液溴(6400g，40mol)，加入甲酸(920g，20mol)和水(18L)的中，加热回流搅拌3h后，加入亚硫酸氢钠饱和溶液10L，搅拌30分钟后分液，水相用EA(3L×3)淬取，合并有机相，用亚硫酸氢钠饱和溶液2L洗涤，干燥，减压浓缩得5020g黄色固体(纯度95％，收率：93％)。
实施例7制备3，5-溴-2-甲基噻吩(化合物2)
于0℃下，将化合物1(1960g，20mol)，液溴(6400g，40mol)，加入戊酸(30800g，200mol)和水(150L)的中，加热回流搅拌3h后，加入亚硫酸氢钠饱和溶液10L，搅拌30分钟后分液，水相用EA(3L×3)淬取，合并有机相，用亚硫酸氢钠饱和溶液2L洗涤，干燥，减压浓缩得5020g黄色固体(纯度95％，收率：93％)。
实施例8制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于5℃下，将化合物2(5120g，20mol)和铁粉(5600g，100mol)，加入四氢呋喃(20L)和甲酸(9200g，200mol)中，加热回流搅拌1h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例9制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
于5℃下，将化合物2(5120g，20mol)和锌粉(1300g，20mol)，加入水(59L)中，加热回流搅拌20h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例10制备3-溴-2-甲基噻吩(化合物3)
0℃下，将化合物2(5120g，20mol)、铝粉(10800g，400mol)、戊酸(3080g，20mol)、醋酸锌(220g，1mol)加入水(59L)中，加热回流搅拌1h，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用乙酸乙酯淬取，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g)溶于继续减压蒸馏得目标化合物黄色固体(2832g，纯度：96％，收率：80％)。
1HNMR：δ(CDCl3)：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，2.4(S，3H)。
实施例11制备2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)
在3000ml三口瓶中加入四氢呋喃1500ml，镁96克，加入少量碘(12.7g，0.1mol)及1，2-二溴乙烷，滴加少许化合物3(实施例1制得)，反应自然引发后。滴加化合物3(177克，1mol)，保持滴加速度，使反应液保持回流。滴加2.5h滴加完，65度搅拌2h，GC检测(一小时取样)，原料反应完全。
将反应液滴加入干冰/四氢呋喃的悬浮液中，保持10-15度。常温保温2小时，加入1000g冰水萃灭反应。补加水500g，冰浴滴加浓盐酸500ml，几乎没有不溶物。
有机相用500ml×2EA萃取，有机相合并，共5L，水相2L弃去。有机相用1215g食盐水洗涤。有机层旋蒸干，得到浅黄色固体。固体加1L二氯乙烷1000ml搅洗，过滤，抽干，得到产品130g，纯度：94％，收率：85.4％
1HNMR：δ(CDCl3)：7.01(d，1H)，7.45(d，1H)，2.78(S，3H)。
实施例12制备2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)
在3000ml三口瓶中加入乙醚1500ml，镁96克，加入少量碘(12.7g，0.1mol)及1，2-二溴乙烷，滴加少许化合物3(实施例1制得)，反应自然引发后。滴加化合物3(177克，1mol)，保持滴加速度，使反应液保持回流。滴加2.5h滴加完，0度搅拌3h，GC检测(一小时取样)，原料反应完全。
将反应液滴加入干冰/乙醚的悬浮液中，保持-40--30℃。常温保温2小时，加入1000g冰水萃灭反应。补加水500g，冰浴滴加浓盐酸500ml，几乎没有不溶物。
有机相用500ml×2EA萃取，有机相合并，共5L，水相2L弃去。有机相用1215g食盐水洗涤。有机层旋蒸干，得到浅黄色固体。固体加1L二氯乙烷1000ml搅洗，过滤，抽干，得到产品130g，纯度：94％，收率：85.4％
1HNMR：δ(CDCl3)：7.01(d，1H)，7.45(d，1H)，2.78(S，3H)。
对比实施例2-甲基-3-噻吩甲酸(化合物4)
在3000ml三口瓶中加入四氢呋喃1500ml，加入化合物3(177克，1mol)，降温到-65℃。滴加丁基锂(2.5M，420ml，1.05mol)，保持滴加速度，使反应液不超过-55℃。滴加2.5h滴加完，-40℃搅拌2h，GC检测(一小时取样)，原料反应完。
将反应液滴加入干冰/四氢呋喃的悬浮液中，保持10-15度。常温保温2小时，加入1000g冰水萃灭反应。补加水500g，冰浴滴加浓盐酸55ml，几乎没有不溶物。
有机相用500ml×2EA萃取，有机相合并，共5L，水相2L弃去。有机相用1215g食盐水洗涤。有机层旋蒸干，得到浅黄色固体。固体加800ml二氯乙烷1000ml搅洗，过滤，抽干，得到产品120g，纯度：92％，收率：77.7％。
由对比实施例可见，本发明中化合物4的制备方法相对于现有技术中的制备方法具有明显的优势：反应可在较高温度下进行，而对比实施例中需在-40℃下进行，使得实验操作难度增大，条件不易控制。对比实施例中使用丁基锂为反应物，生产成本高。且本发明的方法收率和纯度都很高。
Claims (18)
1.一种3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于其包含下述步骤：在溶剂中，化合物2与金属粉末进行还原反应，得化合物3，即3-溴-2-甲基噻吩；
2.如权利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的金属粉末为铁粉、镁粉、铝粉和锌粉中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的化合物2与金属粉末的摩尔比为1∶1～1∶20。
4.如权利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的反应在一元烷基酸和/或一元烷基酸盐的催化作用下进行。
5.如权利要求4所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的一元烷基酸为碳原子数1～5的一元烷基酸；化合物2与一元烷基酸的摩尔比为1∶1～1∶10；所述的一元烷基酸盐为碳原子数1～5的一元烷基酸盐；化合物2与一元烷基酸盐的摩尔比为1∶0.05～1∶0.2。
6.如权利要求5所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的碳原子数1～5的一元烷基酸为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种；所述的碳原子数1～5的一元烷基酸盐为醋酸铁、醋酸锌、醋酸钠和醋酸钾中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水和/或极性有机溶剂；所述的反应时间以检测化合物2消耗完为止；所述的反应的温度为90～110℃。
8.如权利要求1所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：在极性有机酸或极性有机酸溶液中，化合物1与溴化试剂反应生成化合物2。
9.如权利要求8所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的溴化试剂为溴素、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸和二溴海因中的一种或多种；化合物1与溴化试剂的摩尔比为1∶1～1∶20；所述的有机酸溶液中有机酸与溶剂的质量比为1∶5～1∶20；所述的溶剂为水和/或极性有机溶剂；所述的有机酸为碳原子为1～5的一元烷基酸，所述的有机酸与化合物1的摩尔比为1∶1～1∶10；所述的反应温度为0～5℃；所述的反应时间以检测化合物1消耗完全为止。
10.如权利要求9所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的碳原子为1～5的一元烷基酸为丙酸和/或乙酸；所述的极性有机溶剂为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种。
11.一种3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于其包含下述步骤：
(1)在溶剂中，在一元烷基酸的作用下，将化合物1与溴化试剂反应，即制得化合物2；
(2)将步骤(1)中所得物质不进行后处理直接与金属粉末反应，即制得化合物3；
12.如权利要求11所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：步骤(2)在一元烷基酸盐的作用下进行；所述的一元烷基酸盐的种类和用量均同权利要求5或6所述。
13.如权利要求11所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的一元烷基酸为碳原子数1～5的一元烷基酸；所述的一元烷基酸与化合物1的摩尔比为1∶1～1∶5；所述的溶剂为极性有机溶剂和/或水；所述的溴化试剂的选择或用量均同权利要求9所述；所述的反应温度为0～5℃；
步骤(2)中，所述的金属粉末的选择同权利要求2所述；化合物1与金属粉末的摩尔比为1∶1～1∶20。
14.如权利要求13所述的3-溴-2-甲基噻吩的制备方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述的一元烷基酸为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种。
15.一种2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于其包括下述步骤：
(1)在极性有机溶剂中，将化合物3进行格式反应，制得相应的格式试剂；
(2)将步骤(1)所得的格式试剂与二氧化碳反应，即可得到2-甲基-3-噻吩甲酸；
16.如权利要求15所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的格式反应包含下列步骤：在极性非质子性有机溶剂中，将化合物3与镁和碘的混合物，或与异丙基氯化镁进行格式反应，得到相应的格式试剂；所述的格式反应的反应温度为0～65℃；
步骤(2)中，所述的化合物3与二氧化碳的摩尔比为1∶1.05～1∶20；反应温度为-40～20℃；反应的时间以检测反应原料消耗完为止。
17.如权利要求16所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的极性非质子性有机溶剂为四氢呋喃、乙醚和甲基四氢呋喃中的一种或多种；化合物3与镁的摩尔比为1∶1～1∶20；碘与化合物3的摩尔比为1∶10～1∶100；化合物3与异丙基氯化镁的摩尔比为1∶1～1∶10。
18.如权利要求15所述的2-甲基-3-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：所述的化合物3按照权利要求1～7中任一项所述的方法制得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100557048A CN101987842A (zh) | 2009-07-31 | 2009-07-31 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100557048A CN101987842A (zh) | 2009-07-31 | 2009-07-31 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101987842A true CN101987842A (zh) | 2011-03-23 |
Family
ID=43744656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100557048A Pending CN101987842A (zh) | 2009-07-31 | 2009-07-31 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101987842A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718743A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-10-10 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种制备4-溴-呋喃/噻吩-2-甲缩醛的方法 |
| CN109843862A (zh) * | 2016-10-26 | 2019-06-04 | 石原产业株式会社 | 3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093704A (zh) * | 1992-11-23 | 1994-10-19 | 美国辉瑞有限公司 | 4-氯-2-噻吩甲酸的区域选择性合成 |
| CN1203596A (zh) * | 1995-11-30 | 1998-12-30 | 尤尼罗亚尔化学公司 | 呋喃－和噻吩硫代甲酰胺衍生物,其制备及其作为hiv－1和hiv－1突变型复制的抑制剂的应用 |
| CN1324357A (zh) * | 1998-10-23 | 2001-11-28 | 道农业科学公司 | 可防治粉虱的3－(取代的苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物 |
-
2009
- 2009-07-31 CN CN2009100557048A patent/CN101987842A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093704A (zh) * | 1992-11-23 | 1994-10-19 | 美国辉瑞有限公司 | 4-氯-2-噻吩甲酸的区域选择性合成 |
| CN1203596A (zh) * | 1995-11-30 | 1998-12-30 | 尤尼罗亚尔化学公司 | 呋喃－和噻吩硫代甲酰胺衍生物,其制备及其作为hiv－1和hiv－1突变型复制的抑制剂的应用 |
| CN1324357A (zh) * | 1998-10-23 | 2001-11-28 | 道农业科学公司 | 可防治粉虱的3－(取代的苯基)－5－噻吩基－1,2,4－三唑化合物 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718743A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-10-10 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种制备4-溴-呋喃/噻吩-2-甲缩醛的方法 |
| CN109843862A (zh) * | 2016-10-26 | 2019-06-04 | 石原产业株式会社 | 3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法 |
| CN109843862B (zh) * | 2016-10-26 | 2021-10-29 | 石原产业株式会社 | 3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107963958B (zh) | 反-4-(反-4’-烷基环己基)环己基乙烯液晶单体的合成方法 | |
| CN108623456B (zh) | 丁苯酞及其药物中间体的制备方法 | |
| CN107652254A (zh) | 一种制备丁内酯衍生物的方法 | |
| CN102603843B (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN107245049B (zh) | 一种四氟取代异靛蓝衍生物及其制备方法 | |
| CN105175346B (zh) | 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 | |
| CN101987842A (zh) | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 | |
| CN102875340B (zh) | 一种沙格雷酯中间体及其制备方法 | |
| CN104829465A (zh) | 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 | |
| CN104211677A (zh) | 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN112094290B (zh) | 一种艾地骨化醇a环中间体的制备方法 | |
| CN114702425A (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| JP4994772B2 (ja) | ビスアミノールエーテル化合物を用いるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法 | |
| CN104370953B (zh) | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 | |
| CN107721917B (zh) | 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法 | |
| JP6124562B2 (ja) | ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶 | |
| CN111704559A (zh) | 一种制备2,3-二氢-1-氧代-1h-茚-4-甲腈的方法 | |
| CN101805380B (zh) | 一种制备(3r,5s)-2,3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的方法 | |
| JP5574476B2 (ja) | 炭酸エステルの製造方法 | |
| CN105131050A (zh) | 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法 | |
| CN103787951B (zh) | 一种合成天然产物Glycozolicine的方法 | |
| CN112851494B (zh) | 一种1-芘丁酸的制备方法 | |
| CN112521364B (zh) | 一种加兰他敏中间体化合物v | |
| CN109796452B (zh) | 环戊二烯并二氢喹啉类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110323 |