CN103965058B - 一种盐酸美金刚的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚的生产工艺。本发明的盐酸美金刚的生产工艺，包括以下步骤：1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈在浓硫酸的作用下发生乙酰氨基化反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，乙酰氨基化反应的温度为5～10℃；1-乙酰氨基-3,5-二甲基与不含醚键的多元醇，在碱性条件下发生水解反应，得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；1-氨基-3,5-二甲基金刚烷经盐酸酸化、重结晶制得高纯度盐酸美金刚。本发明的盐酸美金刚的生产工艺，在现有合成工艺的基础上，通过控制工艺参数，改变工艺条件，提高了盐酸美金刚的产品得率。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚的生产工艺。
背景技术
盐酸美金刚（memantinehydrochloride），又名1,3-二甲基-5-氨基金刚烷盐酸盐、美金刚胺盐酸盐、盐酸美金刚，是一种新型的抗老年痴呆新药，最早由德国Merz公司研发并于1984年在德国以AkatinolMemantine??商品名上市销售，有常规片剂和胶囊、口服液。并分别于2002年2月和2003年10月在欧洲和美国获准上市。其化学名为：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中度至重度的老年痴呆症药物，而且副作用发生率低。
公开号为CN1335299A的中国发明专利公开了一种美金刚胺盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：将1-溴-3,5二甲基金刚烷与乙腈及浓硫酸进行乙酰氨基化反应，水中收集产物后，再在氢氧化钠及不含醚键的多元醇的作用下进行醇解反应，氯仿萃取得到美金刚胺，最后经盐酸酸化得到美金刚胺盐酸盐。上述方法工艺简单、对人身体危害小、对环境无污染；但是上述方法产品的最终收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的产品收率较低的不足，在现有美金刚胺盐酸盐的合成路线的基础上，通过改进工艺条件和工艺参数，提供一种路线简单、产品纯度好和收率高，且能毒副产物少的盐酸美金刚的生产工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明的盐酸美金刚的生产工艺包括以下步骤：
（1）乙酰氨基化反应：在反应釜中，按照设计的投料比加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈，搅拌均匀。加入浓硫酸，在浓硫酸的作用下，使1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈发生乙酰氨基化反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷。其中，浓硫酸作用下，乙酰氨基化反应的温度为5～10℃。
（2）水解反应：1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与多元醇，在碱性条件下发生水解反应，得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；
（3）酸化、提纯：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与盐酸反应成盐，重结晶纯化得到盐酸美金刚。
本发明的盐酸美金刚的生产工艺，通过控制1-溴-3,5-二甲基金刚烷的乙酰氨基化温度为5～10℃，在保证反应速率前提下，减少副反应的发生，提高目标产物的收率。当反应温度低于5℃时，乙腈与1-溴-3,5-二甲基金刚烷发生乙酰氨基化反应的速度大大减慢，基本处于不反应的状态，而相应的副反应速度基本不变，副产物的比率大大增加。同时乙酰氨基化的反应温度也不宜高于10℃，因为反应温度超过10℃后，副反应速度加快的比例明显增加，严重影响目标化合物的生成速度及比例，不利于收率的提高及成品的分离。
进一步，步骤（1）中，加入0.7-1.5倍于反应液体积量的浓硫酸，浓硫酸的用量较大，保证加入的浓硫酸浓度。所述浓硫酸是质量分数大于95%的硫酸，优选，质量分数大于98%的硫酸。浓硫酸在反应中兼作催化剂和脱水剂使用，促进反应快速向正平衡移动，选用更高浓度的浓硫酸可以加快反应的速度和反应的平衡度。
进一步，步骤（1）中，加入浓硫酸时，以滴加的方式进行加入。浓硫酸与其它溶液混合时会释放出大量的热量，滴加浓硫酸有利于控制反应温度，防止溶液温度超过设计值，避免副反应增加，同时也减少碳化发生率，提高反应的总收率。滴加浓硫酸后，室温搅拌8～14小时，1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈的反应速度较慢，加入浓硫酸以后，通过充分搅拌使1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈完全反应。与乙腈的乙酰氨基化反应速度通常控制在较低的水平，充分搅拌使反应完全，减少未反应底物的比例，节省后续提纯工艺工作量。
然后，将反应液倒入冰水中，搅拌析晶6～24小时，优选8～12小时。乙酰氨基化反应后，反应液中包含1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷、乙腈和浓硫酸。在冰水中，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的溶解度远远低于其他成分的溶解度，经过搅拌后静置，产物1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在冰水中逐渐结晶析出。由于硫酸、乙腈易溶于水，所以结晶颗粒中杂质含量极低，而且目标产物在冰水中溶解性低，产物基本是完全析出。而且反应液与冰水混合后，搅拌均匀，再静置析晶，得到的晶粒大小更加均匀、晶粒中更不易包裹杂质，有效的减少了杂质对成品药物制剂的影响。
进一步，步骤（1）中，以10～15滴/min的速率向1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈的混合溶液中滴加浓硫酸，并将其混合均匀。通过控制浓硫酸得速滴加率为10～15滴/min，可以使乙酰氨基化的反应平稳，不会出现剧烈的放热现象，进而避免局部温度过高，减少副反应，提高整个工艺总收率。
进一步，步骤（1）中所述的1-溴-3,5-二甲基金刚烷由1,3-二甲基金刚烷与溴发生取代反应制备得到。1,3-二甲基金刚烷来源广泛，容易进行采购，且1,3-二甲基金刚烷与溴反应过程相对比较简单，现制现用，减少库存保管的压力。
进一步，步骤（2）中，所述多元醇为乙二醇、丙二醇或丙三醇，优选乙二醇。上述低分子多元醇，具有价格便宜，稳定性好等特点。尤其是乙二醇来源广泛，无毒无害，水解速度快，水解效率高。
进一步，步骤（2）中，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷时，多元醇与水的摩尔比为1：8-15，优选1：10。在溶液呈碱性的条件下，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷发生水解，生产1-氨基-3,5-二甲基金刚烷和乙醇。碱性溶液中，乙二醇和水的摩尔比为1:10时，1-氨基-3,5-二甲基金刚烷和乙醇的溶解度差异最大，水解反应更容易进行，1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的产品得率最高。
进一步，步骤（2）中，所述碱性环境是指在反应溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，使氢氧根离子与乙二醇的摩尔比达到1-2：1。氢氧根离子是乙二醇、乙酰氨基二甲基金刚烷之间反应的辅助试剂，为了有效的保障反应的溶液环境达到合适的碱性，添加大量的碱性化合物促进反应的正向平衡。
进一步，步骤（2）中，水解反应的温度为120-160℃，优选150℃。1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷中酰氨键的水解势能较高，反应温度适当升高更有利于反应的进行。水解反应的时间控制在6-24小时，优选12小时，也可以搅拌过夜。酰氨键水解过程较慢，要强碱性平衡促进条件下，通过连续反应才能够达到充分水解，水解后的小分子的分离也比较容易，是优良的生长工艺。
进一步，步骤（2）中，水解反应完成后，转入冰水中，搅拌均匀，静置，用石油醚萃取1-3次，合并石油醚层。向石油醚中加入干燥剂（干燥剂优选为硫代硫酸钠），过滤，滤液浓缩至干，得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷。乙酰氨基水解完成后，用石油醚提取1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，选择性好。如果选用氯仿那么容易出现，可以避免提取过程中发生乳化现象分离效果好，提高1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的收率和纯度。
进一步，步骤（3）中，酸化过程，向反应液中通入干燥的氯化氢，直到反应液的pH=4~6，优选pH=6。酸化过程避免使用盐酸，直接选用干燥的氯化氢对1-氨基-3,5-二甲基金刚烷进行盐酸酸化成盐，避免引入水分，防止盐酸美金刚溶解于水中，提高盐酸美金刚的收率。
进一步，步骤（3）中，用氯仿对盐酸美金刚进行重结晶纯化。重结晶纯化过程将盐酸美金刚重结晶数次，直到盐酸美金刚的纯度达到97%以上，优选重结晶至盐酸美金刚纯度达到99%以上，更优选99.5%。高纯度的盐酸美金刚具有更高的医药价值，在重结晶过程中，还对盐酸美金刚的重结晶溶液进行回收，返用到连续的重结晶生产线上。优选，重结晶溶液重复利用3~5次后进行蒸馏纯化处理。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明的盐酸美金刚的生产工艺，通过设置乙酰氨基化反应的温度为5～10℃可以减少乙酰氨基化反应过程中副反应的发生，提高了盐酸美金刚的产品得率。
2.采用滴完浓硫酸后室温搅拌12小时，然后将反应液倒入冰水中，静置10小时，的方式析晶收集1-乙酰氨基-3,5-二甲基，析出的晶体小而均匀，生成的晶粒不易包裹杂质，避免了杂质对后续水解、酸化反应的影响，提高了盐酸美金刚的收率。
3.使用石油醚萃取1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，不发生乳化现象，萃取效率高，产物收率和纯度均较高，且石油醚的毒性低，环境影响小。
4.使用干燥的氯化氢气体与1-氨基-3,5-二甲基金刚烷反应，不引入额外的水分，减少后续分离水分的问题，也避免了对最终产品的收率的影响。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明未特别说明的百分比均为重量百分比。
实施例1
1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈在浓硫酸的作用下发生乙酰氨基化反应
具体如下：在500ml的反应瓶中，加入36.5g1-溴-3,5-二甲基金刚烷(0.15mol)和105.75g乙腈，然后以10～15滴/分的速率缓慢滴加280ml浓硫酸（97%），搅拌。控制反应温度为5℃；滴完后室温搅拌12小时，然后将反应液倒入冰水中，静置10小时，有白色沉淀析出；抽滤，将滤饼干燥，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品32.49g，收率97.73%。
实施例2
1-乙酰氨基-3,5-二甲基在碱性条件下水解得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷
具体如下：在500ml的反应瓶中，加入22.1g（0.1mol）如实施例1所述方法制备得到的1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，20.1g乙二醇，20g氢氧化钠和55ml水，缓慢升温并搅拌使氢氧化钠溶解；控制温度为150℃并搅拌反应12小时；停止搅拌，反应液冷却至室温后转入冰水中，搅匀，静置1小时，有油状物析出；用50ml的石油醚重复提取3次，合并3次的石油醚层，石油醚层用无水硫酸钠干燥，然后蒸出石油醚得淡黄色的油状物液体即为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷。
实施例3
1-氨基-3,5-二甲基金刚烷经酸化得盐酸美金刚
具体如下：取实施例2制备得到的油状物，通入干燥氯化氢，有白色固体析出，溶液pH=6时停止通氯化氢气体，将析出的白色固体抽滤干燥，得盐酸美金刚粗品19.93g，收率92.37%（注：结合实施例2、3的综合收率）。
纯化：用氯仿重结晶两次得到出品18.84g，收率87.32%（注：结合实施例2、3的综合收率）。
上述实施例1-3连续过程制得的盐酸美金刚，最终产品的综合收率为85.33%，远远高于现有技术中国专利CN1335299A实施例1制备的盐酸美金刚的最终产品得率79%。本发明的制备盐酸美金刚的生产工艺，通过改进工艺条件和优选试剂，提高了产品的收率。
实施例4
1,3-二甲基金刚烷与溴反应制备1-溴-3,5-二甲基金刚烷
在500ml反应瓶中加入16.43g1,3-二甲基金刚烷（0.1mol），缓慢滴加24g溴水（0.15mol），搅拌回流反应10小时，反应完全后，减压蒸馏至干，加入氯仿提取3次，常压出氯仿，得1-溴-3,5-二甲基金刚烷21.38g，收率87.86%。
实施例5
1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈在浓硫酸的作用下发生乙酰氨基化反应
具体如下：在500ml的反应瓶中，加入36.5g1-溴-3,5-二甲基金刚烷(0.15mol)和105.75g乙腈，然后以13～16滴/分的速率缓慢滴加300ml浓硫酸（95%），搅拌。控制反应温度为10℃；滴完后室温搅拌9小时，然后将反应液倒入冰水中，静置11小时，有白色沉淀析出；抽滤，将滤饼干燥，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品31.27g，收率94.06%。
实施例6
1-乙酰氨基-3,5-二甲基在碱性条件下水解得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷
具体如下：在500ml的反应瓶中，加入22.1g（0.1mol）如实施例5制备得到的1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，18.6g乙二醇，21g氢氧化钠和60ml水，缓慢升温并搅拌使氢氧化钠溶解；控制温度为160℃并搅拌反应8小时；停止搅拌，反应液冷却至室温后转入冰水中，搅匀，静置2小时，有油状物析出；用50ml的石油醚重复提取3次，合并3次的石油醚层，石油醚层用无水硫酸钠干燥，然后蒸出石油醚得淡黄色的油状物液体即为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷。
取上述油状物（1-氨基-3,5-二甲基金刚烷），通入干燥氯化氢，有白色固体析出，溶液pH=5.4时停止通氯化氢气体，将析出的白色固体抽滤干燥，得盐酸美金刚粗品18.36g，收率85.09%。
Claims (7)
1.一种盐酸美金刚的生产工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）乙酰氨基化反应：在反应釜中，按照设计的投料比加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈，搅拌均匀；加入浓硫酸，在浓硫酸的作用下，使1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈发生乙酰氨基化反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；
所述乙酰氨基化反应的温度为5～10℃；
加入0.7-1.5倍于反应液体积量的浓硫酸；
所述浓硫酸是质量分数大于95%的硫酸；
（2）水解反应：1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与多元醇，在碱性条件下发生水解反应，得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；
碱性溶液中，多元醇和水的摩尔比为1:8-15；
（3）酸化、提纯：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷经盐酸酸化、重结晶制得高纯度盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：步骤（1）中，以10～15滴/min的速率向1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈的混合溶液中滴加浓硫酸，并将其混合均匀。
3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：滴加浓硫酸后，室温搅拌8～14小时，然后将反应液倒入冰水中，静置6～24h。
4.根据权利要求1或2或3任一所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：步骤（2）中，所述多元醇为乙二醇、丙二醇或丙三醇。
5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：步骤（3）中，酸化过程，向反应液中通入干燥的氯化氢，调节溶液pH=4~6。
6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：步骤（3）中，用氯仿对盐酸美金刚重结晶纯化。
7.根据权利要求4所述的盐酸美金刚生产工艺，其特征在于：步骤（2）中，水解反应后，用石油醚提取1-氨基-3,5-二甲基金刚烷。
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