CN102558142A

CN102558142A - 一种α-硫辛酸原料药的制备方法

Info

Publication number: CN102558142A
Application number: CN2010106055758A
Authority: CN
Inventors: 裴东; 陈代诚
Original assignee: CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明公开了一种α-硫辛酸的制备方法，采用阴离子表面活性剂

作为硫辛酸乙酯水解反应的催化剂，可以使反应在较低温度下进行，避免聚合物的产生，提高了产品的质量水平，其中A^-选自羧酸基、硫酸基、磺酸基或苯磺酸基，M⁺选自钠离子、锂离子、钾离子、铵离子或钙离子，n选自10～20之间的一个整数。本发明使用的原材料易得，操作简单，不仅大大缩短反应时间，还提高了产品的质量，从而节约成本，应用前景广阔，适于工业化大生产。

Description

一种α-硫辛酸原料药的制备方法

技术领域

本发明涉及一种α-硫辛酸原料药的制备方法。特别涉及一种采用阴离子表面活性剂作为硫辛酸乙酯水解的催化剂来制备α-硫辛酸的方法。

背景技术

α-硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，不仅可以清除体内的多种反应性氧自由基(ROS)，而且还能还原人体内的抗氧化系统，增强机体的抗氧化能力。其抗氧化效果胜过维生素A、C、E，在水溶液中可直接消除有害的羟基等自由基和活性氧，是人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种，是唯一兼具脂溶性与水溶性的“万能抗氧剂”；更是自由基捕手，是机体细胞利用糖类等能源物质产生能量所需的一种限制性必需营养物质，广泛用于治疗和预防肝病、心脏病、糖尿病等多种疾病。其化学结构式如下：

α-硫辛酸

化学名：1，2-二硫戊环-3-戊酸

分子式：C₈H₁₄O₂S₂

分子量：206.33

由于α-硫辛酸具有广泛的药理活性，它的合成研究一直是广大化学家热衷的领域。它的合成一般分为两步：第一步，构建C₈链，合成6，8位羟基或是巯基、卤素等的辛酸或是辛酸酯；第二步，6，8位双取代的辛酸或辛酸酯经过环合、水解、酸化等步骤制得α-硫辛酸。环合的方法一般是6，8位双取代辛酸酯在二甲基甲酰胺(DMF)中与Na₂S₂反应制得硫辛酸酯，由于DMF沸点较高，后处理比较繁琐，回收成本高，收率一般不超过55％。其他已知的合成方法有己二酸法、环己酮法、庚酸-6-烯法，这些方法或者原料不易得，或者步骤繁冗，或者产品中残留溶剂偏高，均有不尽人意处。由于硫辛酸原料制备工艺苛刻，生产过程中易出现多聚物，产品质量不易控制，因此目前市售的硫辛酸原料药质量均不太稳定，一般都只能达到供口服制剂使用的级别，而无法达到可供注射原料的质量要求。

目前国内外报道的硫辛酸的纯化方法主要有：(1)美国专利US3223712采用石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷等有机溶剂精制硫辛酸粗品得到硫辛酸纯品；(2)欧洲专利EP593896中采用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂冷冻析晶；(3)中国专利CN1354748中公开了一种无溶剂的硫辛酸制备方法。前两种方法由于溶剂本身带有一部分杂质，例如酯类溶剂中少量的醇类，往往在重结晶的过程中会与硫辛酸生成新的硫辛酸酯杂质，该类杂质与硫辛酸具有相似的结构故很难通过重结晶的方法除去；且产品的残留溶剂不能被完全除去，因为硫辛酸的熔点只有60～61℃，不利于干燥，即使采用冷冻干燥所得的硫辛酸纯品仍含有8～1030ppm的环己烷，83～225ppm的乙酸乙酯，从而导致该产品不能满足药用要求。第三种方法是先用碱溶解粗品，然后过滤除去不溶性杂质，最后在酸性条件下得到硫辛酸纯品，虽然保证了硫辛酸的溶剂残留量达标，但对其他杂质仍未彻底除去，同时产生了聚合物性质的杂质。综上所述，以上方法均不能达到药品级原料对单一杂质不超过0.1％的标准，尤其不适用于注射剂的制备。因此，如何提高α-硫辛酸的质量，已成为药物合成人员的当务之急。而现有的研究提示，要解决产品的杂质超限问题，光靠精制是不够的，最好是在产品的制备过程中通过采用有效地合成方法而对质量加以严格控制，以达到药用标准。

阳离子表面活性剂作为水解催化剂在美国专利US2004030157A1中首次被公开，此专利涉及在硫辛酸乙酯的水解反应中加入阳离子表面活性剂，如四丁基溴化铵，可以加快反应的速度，减少硫辛酸聚合物的生产。按照该专利方法试验，发现加入阳离子表面活性剂的确可以加快硫辛酸乙酯的水解速度，减少硫辛酸聚合物的生产，但是目前阳离子表面活性剂种类不多，市场价也比较高，因此不适合将此技术推广，使之广泛应用于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的α-硫辛酸原料药制备方法。

硫辛酸在制备的过程中非常容易发生聚合反应，本发明人在对该产品的持续研究中发现，在合成硫辛酸的关键步骤—硫辛酸乙酯的水解过程中加入阴离子表面活性剂

作为水解催化剂后，反应时间可以大大缩短，反应温度可以降低，消耗的溶剂得以减少，从而使最终产品的质量水平大大提高。其反应式如下：

其中A^-选自羧酸基、硫酸基、磺酸基或苯磺酸基，M⁺选自钠离子、锂离子、钾离子、铵离子或钙离子；n选自10～20之间的一个整数，优选12或16。

反应在碱性条件下进行，可采用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选氢氧化钠溶液。

在这个催化体系中，阴离子表面活性剂主要起到相转移催化剂的作用，可以使水解反应由两相反应转为均相反应，增加分子间的碰撞几率，加快反应速率；另一方面在催化剂的作用下，可使水解反应在较低温度下进行，不需要进行回流反应，可以避免聚合物的产生，从而提高了产品的质量。

本发明的具体技术方案如下：

先将硫辛酸乙酯加入反应溶剂中，然后加入阴离子表面活性剂，待原料溶解后，开始滴加氢氧化钠溶液，反应温度控制在30～60℃，反应4～8小时。反应结束后过滤，加入稀盐酸调节pH至5，静置分液，收集有机相，干燥后蒸馏回收溶剂，得到硫辛酸粗品。

其中，加入阴离子表面活性剂与硫辛酸乙酯的摩尔比为1∶200～1∶10，优选1∶30。

滴加氢氧化钠的量与硫辛酸乙酯的摩尔比为1∶1～2∶1，优选1.5∶1。

反应溶剂一般是惰性溶剂，优选甲苯，二甲苯，更优选甲苯。硫辛酸乙酯与反应溶剂的摩尔体积比为1mol∶2L～1mol∶5L，优选1mol∶3L。

本发明使用的所有原材料都是常规试剂，均可从市场购得。

采用本发明所述的方法制得硫辛酸粗品后，可采用重结晶的方法进行精制得到硫辛酸纯品，由于粗品的质量很好，精制后的成品其质量均可达到药用要求。

本发明采用高效液相色谱法检测产品纯度。

本发明的所述的制备方法不仅原材料易得，价格便宜，操作简单，而且可以很好的抑制产品聚合物的产生，提高了产品质量，使其最终产品可以达到供注射用原料药的相关要求。本发明应用前景广阔，适于工业化大生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步对本发明作出说明，但不应当被理解为是对本发明范围构成限制。

实施例1 α-硫辛酸粗品的制备

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯500mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十二烷基硫酸钠2.88克(0.01mol)，然后滴加10％氢氧化钠80mL(0.2mol)，温度控制在30℃，反应4小时后，滤去十二烷基硫酸钠，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品20克，回收溶剂。粗品纯度97.4％，收率91％。

实施例2 α-硫辛酸粗品的制备：

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯300mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十二烷基磺酸钠0.82克(0.0033mol)，然后滴加10％氢氧化钠60mL(0.15mol)，温度控制在50℃，反应4小时后，滤去十二烷基磺酸钠，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品21.8克，回收溶剂。粗品纯度97.1％，收率94％。

实施例3 α-硫辛酸粗品的制备

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯300mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十二烷基苯磺酸钠0.70克(0.002mol)，然后滴加10％氢氧化钠40mL(0.1mol)，温度控制在60℃，反应4小时后，滤去十二烷基苯磺酸钠，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品21克，回收溶剂。粗品纯度96.9％，收率83％。

实施例4 α-硫辛酸粗品的制备

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯300mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十六烷基磺酸钠0.33克(0.001mol)，然后滴加10％氢氧化钠80mL(0.2mol)，温度控制在40℃，反应6小时后，滤去十六烷基磺酸钠，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品20.5克，回收溶剂。粗品纯度97.0％，收率73％。

实施例5 α-硫辛酸粗品的制备

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯200mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十二烷基硫酸铵0.14克(0.0005mol)，然后滴加10％氢氧化钠60mL(0.15mol)，温度控制在50℃，反应8小时后，滤去十二烷基硫酸铵，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤，加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品21克，回收溶剂。粗品含量97.1％，收率71％。

实施例6 α-硫辛酸粗品的制备

在装有冷凝管、搅拌的1L三口瓶中加入甲苯300mL，开启搅拌，加入硫辛酸乙酯24.8克(0.1mol)，待搅拌均匀后加入十二烷基苯磺酸钙0.69克(0.001mol)，然后滴加10％氢氧化钠60mL(0.15mol)，温度控制在40℃，反应8小时后，滤去十二烷基硫酸铵，加入1mol/L的稀盐酸调节pH至5左右，静置分液，收集有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤加入干燥剂干燥后浓缩得α-硫辛酸粗品21克，回收溶剂。粗品97.5％，收率85％。

由上述这些实验可以看出，在硫辛酸乙酯水解反应中使用阴离子表面活性剂类的各种催化剂都可以得到很高纯度的硫辛酸粗品，这将极大简化制备硫辛酸成品的精制过程，对这种质量水平的硫辛酸粗品通过很简单的精制方式就能获得高质量的硫辛酸成品。

实施例7 α-硫辛酸纯品的制备

我们将上述硫辛酸粗品制备的6个粗品用不同方法对其进行了精制，结果如下：

粗品制备方法	粗品纯度	精制方法	精制收率	成品纯度	最大单杂
						实施例1	97.4％	重结晶	85％	99.7％	＜0.1％
实施例2	97.1％	重结晶	87％	99.8％	＜0.1％
						实施例2	97.1％	柱层析	90％	99.7％	＜0.1％
实施例3	96.9％	重结晶	88％	99.7％	＜0.1％
						实施例3	96.9％	柱层析	92％	99.7％	＜0.1％
实施例4	97.0％	重结晶	90％	99.7％	＜0.1％
						实施例4	97.0％	柱层析	91％	99.8％	＜0.1％
实施例5	97.1％	重结晶	89％	99.8％	＜0.1％
						实施例6	97.5％	重结晶	90％	99.9％	＜0.1％

由此可见，本发明所述的α-硫辛酸的制备方法相比以前的方法可以获得更好的产品质量，而与阳离子催化剂相比，在成本和工业应用上有着很大的优势，是一种兼顾成本和质量的制备方法。

Claims

1.一种α-硫辛酸的制备方法，其特征在于采用阴离子表面活性剂作为硫辛酸乙酯水解反应的催化剂，在碱性条件下水解制得α-硫辛酸，其反应式如下：

其中A^-选自羧酸基、硫酸基、磺酸基或苯磺酸基，M⁺选自钠离子、锂离子、钾离子、铵离子或钙离子，n选自10～20之间的一个整数；

阴离子表面活性剂与硫辛酸乙酯的摩尔比为1∶200～1∶10。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于阴离子表面活性剂与硫辛酸乙酯的摩尔比为1∶30。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于n选自12或16。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：先将硫辛酸乙酯加入反应溶剂中，然后加入阴离子表面活性剂，待原料溶解后滴加氢氧化钠溶液，反应温度控制在30～60℃，反应4～8小时，过滤，加入稀盐酸调节pH至5，静置分液，收集有机相，干燥后蒸馏回收溶剂，得到硫辛酸粗品。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于氢氧化钠与硫辛酸乙酯的摩尔比为1∶1～2∶1。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于氢氧化钠与硫辛酸乙酯的摩尔比为1.5∶1。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应溶剂选自甲苯、二甲苯，硫辛酸乙酯与反应溶剂的摩尔体积比为1mol∶2L～1mol∶5L。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于硫辛酸乙酯与反应溶剂的摩尔体积比为1mol∶3L。