CN103497230A - 一种制备高纯度丹参酮iia磺酸钠的方法 - Google Patents

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李大山
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Abstract

本发明提供了一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法。本发明通过对丹参酮IIA粗品进行磺化反应，通过控制反应温度，减少副反应的产生，并利用有机溶剂萃取法，将未反应的有机可溶性杂质去除，得到高纯度的丹参酮IIA磺酸钠。采用高效液相色谱法测定，产品中丹参酮IIA磺酸钠的含量在95%以上，单个杂质的量在2%以下。

Description

一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法
发明领域
本发明涉及一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，即通过控制反应温度，减少副反应发生，并利用有机溶剂萃取法，将未反应的有机可溶性杂质去除，得到高纯度的丹参酮IIA磺酸钠。
背景技术
丹参酮IIA是从唇形科植物中药丹参（Slavia miltiorrhiza Bge.）中提取得到的脂溶性有效成分，它在体内的代谢产物能参与机体的多种生化反应，表现出多种药理作用，在临床上经常用于心绞痛、高血压和心脑血管等疾病的治疗。但因其在水中的溶解度差，体内吸收利用度差，使得药理作用不易发挥，起效时间缓慢，服用剂量大，一直是丹参酮药物治疗中的瓶颈问题。丹参酮IIA磺酸钠是丹参酮IIA经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐，由于引入了亲水性的磺酸基团，提高了它在水中的溶解性，使其在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病方面显示出丹参酮IIA无法比拟的优越性，成为重要的心血管类药物。我国心血管疾病患者在人群中比例较高，该药品市场需求量呈逐年增加趋势，导致原料丹参资源也愈来愈紧张。因此如何充分利用自然资源，最大限度的降低损耗，提高有效成分的利用率，一直是关系到丹参资源的可持续利用以及降低患者治疗成本的问题。目前对丹参酮IIA磺酸钠制备工艺条件的研究探索较少，且获得的丹参酮IIA磺酸钠产率较低,得到的丹参酮IIA产品纯度差，这些杂质的存在使得在临床治疗应用方面会引起很多副反应，增加了患者在治疗过程中风险性，也限制了该药物在临床上的进一步应用。
发明内容
针对现有技术的上述不足之处，本发明的目的在于提供一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法。应用该方法产品得率高,产品纯度高，能充分利用自然资源，最大限度的降低损耗，提高在临床治疗应用方面有效成分的利用率，增加丹参资源的可持续利用，降低患者治疗成本，降低患者在治疗过程中风险，扩大该药物在临床上的进一步应用。
本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：
一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，包含下列步骤：
（1）将丹参酮粗提物溶于冰醋酸中，再加入醋酸酐，搅拌溶解后再冷却至所需的反应温度；
（2）把浓硫酸/冰醋酸混合液滴加到上述的丹参酮粗提物溶液中，保持反应温度在所需的范围内；
（3）搅拌至原料反应完全后将反应液徐徐倾倒入0.5至5倍体积的蒸馏水中，再加入饱和氯化钠溶液至有固体析出；
（4）将上述得到的固体经静止后过滤或离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用适量水洗涤1次，使固体物pH=3-7；
（5）将得到的固体物研磨粉碎后用有机溶剂浸泡或超声提取，除去脂溶性杂质，然后过滤，得到高纯度的丹参酮IIA磺酸钠产品，产品纯度大于95%。
如所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，步骤（1）的反应温度为零下10℃至零上10℃；
如所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，步骤（2）的反应温度为零下10℃至零上10℃；
如所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，步骤（5）的有机溶剂为由1-20个碳的直链或支链羧酸与1-20个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基团的醇形成的酯、包括但不限于含杂环如呋喃、吡喃、噻吩的羧酸形成的酯、包括但不限于含杂环如呋喃、吡喃、噻吩的醇形成的酯、1-20个碳的直链或支链的醇、1-20个碳的直链或支链的酮。
附图说明
图1为本发明的制备工艺流程图；
图2为本发明方法所得产品HPLC纯度分析结果。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
Figure BDA0000399245010000031
将市售的丹参酮提取物（丹参酮ⅡA含量约60%）80克加入到140毫升的冰醋酸中，再加入240毫升醋酸酐，得到的混合液在冰水浴中搅拌冷却。向反应液中滴加120毫升浓硫酸/冰醋酸（1/1）的混合液，滴加过程中保持反应液温度不超过5摄氏度。滴加完毕后，继续搅拌1.5小时至反应完全。在冰水浴中，将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水中，立即加入1.2升饱和氯化钠水溶液，即有固体析出。将上述得到的固体悬浮液进行在离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用适量水洗涤1次，使固体物pH=5-6。将得到的固体物研磨粉碎后用乙酸乙酯（3×500毫升）超声提取15分钟并过滤，得到丹参酮II磺酸钠产品49克，产品收率76%（以80克粗品中含60%丹参酮IIA共48克原料计算），产品用HPLC做纯度分析，纯度大于95%。
综上所述，用本发明的上述方法，所得产品得率高,产品纯度高，产品中丹参酮IIA磺酸钠的含量在95%以上，单个杂质的量在2%以下。该方法能充分利用自然资源，最大限度的降低损耗，提高在临床治疗应用方面有效成分的利用率，增加丹参资源的可持续利用，降低患者治疗成本，降低患者在治疗过程中风险，扩大该药物在临床上的进一步应用。

Claims (5)

1.一种制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，包含下列步骤： 
（1）将丹参酮粗提物溶于冰醋酸中，再加入醋酸酐，搅拌溶解后再冷却至所需的反应温度； 
（2）把浓硫酸/冰醋酸混合液滴加到上述的丹参酮粗提物溶液中，保持反应温度在所需的范围内； 
（3）搅拌至原料反应完全后将反应液徐徐倾倒入0.5至5倍体积的蒸馏水中，再加入饱和氯化钠溶液至有固体析出； 
（4）将上述得到的固体经静止后过滤或离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用适量水洗涤1次，使固体物pH=3-7； 
（5）将得到的固体物研磨粉碎后用有机溶剂浸泡或超声提取，除去脂溶性杂质，然后过滤，得到高纯度的丹参酮IIA磺酸钠产品，产品纯度大于95%。 
2.如权利要求1所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为零下10℃至零上10℃。
3.如权利要求1所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，其特征在于步骤（2）的反应温度为零下10℃至零上10℃。
4.如权利要求1所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，其特征在于步骤（5）的有机溶剂为羧酸酯、1-20个碳的直链或支链的醇、1-20个碳的直链或支链的酮。 
5.如权利要求4所述的制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠的方法，其特征在于所述的羧酸酯为由1-20个碳的直链或支链羧酸与1-20个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基团的醇形成的酯、包括但不限于含杂环如呋喃、吡喃、噻吩的羧酸形成的酯、包括但不限于含杂环如呋喃、吡喃、噻吩的醇形成的酯。 
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