CN103897004A - 一种卡培他滨的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡培他滨的合成方法，该方法包括如下5个步骤：（1）将D-核糖与乙酸酐反应制得化合物V；（2）将化合物V与5-FC反应制得化合物IV；（3）将化合物IV水解制得化合物III；（4）将化合物III去羟基化制得化合物II；（5）脱保护最终制得卡培他滨（化合物I）。本发明的方法操作步骤简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高，大大降低了生产成本，有利于产业化生产。

Description

一种卡培他滨的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及5，-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨）的合成方法。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)化学名为5，-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，结构式如下式（I）所示：
该药由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市，是一种新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药物。卡培他滨无细胞毒性，口服后经酶促反应，在肿瘤细胞内降解为5-氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有很强的细胞靶向性，对多种实体肿瘤有较强的活性。临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌以及其他实体瘤［安富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展［J］．中国新药与临床杂志，2002，21(8):503-507］。近年来的研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效较好，不良反应比较少，可用于转移性大肠癌的治疗［赵保平，韩光乡，姜祖光．伊立替康联合卡培他滨治疗晚期大肠癌近期疗效观察［J］．临床医学，2008，28(8):58-59］。
目前，文献报道的卡培他滨合成方法有多种，其中以D-核糖为起始原料的方法包括：首先将D-核糖经过甲苷化、酰化、碘化、还原、脱保护四步反应转变为1,2,3-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖，然后以5-FC和1,2,3-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖为原料，经过糖苷化、酰化、脱保护最终生成卡培他滨，参见如下反应方程式：
Figure BDA00002662779200021
由于1,2,3-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖的价格昂贵且不易制备，因此造成该合成路线的生产成本高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的卡培他滨的合成方法。
本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下实现本发明目的的技术方案：
一种卡培他滨的合成方法，反应方程式如下：
Figure BDA00002662779200022
优选地，所述卡培他滨的合成方法，其中以化合物VI制备化合物V的步骤为：将化合物VI用吡啶溶解，冰水浴滴加乙酸酐，室温搅拌，冰水浴条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯结晶，得化合物V。
优选地，所述卡培他滨的合成方法，其中以化合物V制备化合物IV的步骤为：将N-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞嘧啶溶于1,2-二氧乙烷中，通氮气保护，加入苯甲酰氯，搅拌加热回流，缓慢滴加三乙胺，继续回流搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗涤液，得到浅棕色透明液体；将化合物V溶于上述浅棕色透明液体中，氮气保护滴加四氯化钛溶液，室温搅拌过夜，反应混合物倒入冰水中，三氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物IV。
优选地，所述卡培他滨的合成方法，其中以化合物IV制备化合物III的步骤为：将化合物IV溶于甲醇中，0℃以下滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，加入盐酸调节pH至6-7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物III。
优选地，所述卡培他滨的合成方法，其中以化合物III制备化合物II的步骤为：将化合物III溶于丙酮中，滴加浓盐酸，水浴加热到45℃，搅拌反应，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到油状物，向油状物中加入三氟乙酸和硼氢化钠，室温反应，减压浓缩后，加入纯化水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物II。
优选地，所述卡培他滨的合成方法，其中以化合物II制备化合物I的步骤为：将上述化合物II溶于甲醇中，加入浓盐酸，加热回流，正己烷洗涤，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，丙酮/异丙醚重结晶，得到卡培他滨。
本发明先将D-核糖酰化，接着与5-FC反应得到卡培他滨前躯体，最后通过去羟基化、脱保护生成卡培他滨，这样做简化了操作步骤，提高了收率，而且反应条件温和，产品易于提取分离，大大降低了生产成本，更加有利于产业化生产。
具体实施方式
本发明涉及卡培他滨的合成方法包括如下5个步骤：（1）将D-核糖（化合物VI）与乙酸酐反应制得1，,2，,3，-O-三乙酰基-4-乙酰甲基核糖（化合物V）；（2）将1，,2，,3，-O-三乙酰基-4-乙酰甲基核糖（化合物V）与5-FC反应制得卡培他滨乙酰基前躯体（化合物IV）；（3）将化合物IV水解制得化合物III；（4）将化合物III去羟基化制得化合物II；（5）脱保护最终制得卡培他滨（化合物I）。
为了更好地理解本发明专利的内容，下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。但这些实施例并不限制本发明。
实施例1：
将30g化合物VI（0.2mol）用600mL吡啶溶解，冰水浴滴加500mL乙酸酐，室温搅拌反应24小时，冰水浴条件下加入800mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到41.6g化合物V的白色固体，收率65.6%。
实施例2：
将24.3gN-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞嘧啶（0.1mol）溶于150mL的1,2-二氧乙烷中，通氮气保护，加入12.52mL苯甲酰氯（0.11mol），搅拌加热回流1小时，缓慢滴加14.0mL三乙胺（0.11mol），继续回流搅拌5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗涤液，得到浅棕色透明液体。将35.0g化合物V（0.11mol）溶于上述溶液中，通氮气保护，滴加4.4mL四氯化钛（0.11mol）溶液，室温搅拌过夜。反应混合物倒入200mL冰水中，三氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到47.9g化合物IV的黄色粘稠物，收率95.5%。
实施例3：
将40.0g化合物IV（0.08mol）溶于160mL甲醇中，0℃以下滴加40mL浓度为1.0mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应1小时，加入2mol/L盐酸调节pH至6-7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到23.57g化合物III的白色固体，收率78.5%。
实施例4：
将37.5g化合物III（0.1mol）溶于100mL丙酮中，滴加2mL浓盐酸，水浴加热到45℃，搅拌反应8小时，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。向油状物中加入15mL三氟乙酸，0.2g硼氢化钠，室温反应12小时，减压浓缩后，加入50mL纯化水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到31.5g油状物化合物II，收率79%。
实施例5：
将上述化合物II溶于150mL甲醇中，加入2.5mL浓盐酸，加热回流8小时。正己烷洗涤，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，丙酮/异丙醚重结晶，得到24.7g白色晶体（卡培他滨），收率87%。

Claims (6)

1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于反应方程式如下：
Figure FDA00002662779100011
2.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物VI制备化合物V的步骤为：将化合物VI用吡啶溶解，冰水浴滴加乙酸酐，室温搅拌，冰水浴条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯结晶，得化合物V。
3.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物V制备化合物IV的步骤为：将N-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞嘧啶溶于1,2-二氧乙烷中，通氮气保护，加入苯甲酰氯，搅拌加热回流，缓慢滴加三乙胺，继续回流搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗涤液，得到浅棕色透明液体；将化合物V溶于所述浅棕色透明液体中，氮气保护滴加四氯化钛溶液，室温搅拌过夜，反应混合物倒入冰水中，三氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物IV。
4.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物IV制备化合物III的步骤为：将化合物IV溶于甲醇中，0℃以下滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，加入盐酸调节pH至6-7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物III。
5.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物III制备化合物II的步骤为：将化合物III溶于丙酮中，滴加浓盐酸，水浴加热到45℃，搅拌反应，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到油状物，向油状物中加入三氟乙酸和硼氢化钠，室温反应，减压浓缩后，加入纯化水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物II。
6.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物II制备化合物I的步骤为：将上述化合物II溶于甲醇中，加入浓盐酸，加热回流，正己烷洗涤，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，丙酮/异丙醚重结晶，得到卡培他滨。
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