CN109320563A

CN109320563A - 一种高产率卡培他滨杂质f的制备方法

Info

Publication number: CN109320563A
Application number: CN201811452003.3A
Authority: CN
Inventors: 张红美
Original assignee: Henan Fumeng Business Co Ltd
Current assignee: Henan Fumeng Business Co Ltd
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2019-02-12

Abstract

本发明涉及一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2‑甲基‑1‑丁醇、四氢呋喃和三乙胺，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，升温反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤‑10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。使得获得的产品具有纯度高、产率高的优点。

Description

一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种卡培他滨杂质，具体涉及一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法。

背景技术

卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结直肠癌等。

它在合成过程中需要控制其工艺杂质的含量少于0.15%（重量比）。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。卡培他滨不仅包含美国药典40版卡培他滨质量标准中提到的10项杂质，还存在其他杂质。

卡培他滨杂质对卡培他滨的深入研究具有重大意义，现有技术中已经披露了卡培他滨杂质A、杂质B、杂质C等以及所述杂质的合成方法，而卡培他滨的其它杂质的合成路线未见公开。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：

（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃和三乙胺，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，升温反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；

（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；

（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。

优化地，步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。

进一步地，步骤（a）中，升温反应的时间为5~10h。

优化地，步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时。

进一步地，步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次。

进一步地，步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜。

优化地，步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12。

进一步地，步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min。

进一步地，步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明高产率卡培他滨杂质F的制备方法，通过重新设计卡培他滨杂质F的合成路线，这样不需要对前两个步骤的产物进行提纯，从而降低了反应步骤的处理难度，有利于降低成本，使得获得的产品具有纯度高、产率高的优点。

附图说明

图1为本发明高产率卡培他滨杂质F的合成路线图；

图2为实施例1中获得的卡培他滨杂质F的核磁图谱。

具体实施方式

本发明高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃和三乙胺，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，升温反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。通过重新设计卡培他滨杂质F的合成路线，这样不需要对前两个步骤的产物进行提纯，从而降低了反应步骤的处理难度，有利于降低成本，使得获得的产品具有纯度高、产率高的优点。

步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次；步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次；这样均有利于提高产品的得率。步骤（a）中，升温反应的时间为5~10h；步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时；步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜，以简化工艺步骤并不影响产品收率和纯度。步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12；步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min；步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，这也是为了保证产品收率和纯度。

下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。

实施例1

本实施例提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：

（a）向250 mL三口瓶中加入2-甲基-1-丁醇（CAS:137-32-6）（7.5g，1.0eq）、四氢呋喃（40 mL）和三乙胺（8.6g，1.0eq），氮气置换3次，降温至0℃，滴加三光气（25.3g，1.0eq）的四氢呋喃（40 mL），滴加完成后升至室温反应7小时；反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤2次，滤液旋干得第一混合物（直接投下步反应，即化合物2）；

（b）向500 mL三口瓶中加入碳酸钾（23.5g，2.0eq）、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷（CAS:161599-46-8，22g，0.8eq）和丙酮（100ml），氮气置换3次，分两次缓慢滴加化合物2的丙酮（50 mL）溶液，中间间隔1小时，滴加完毕后自然升温过夜；反应液过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，滤液即为第二混合物的反应液（即化合物3的反应液，直接投下步反应）；

（c）将化合物3的反应液降温至-15℃，缓慢滴加10%氢氧化钠溶液（100 mL），调节pH至12左右，温度维持在低温反应30分钟，TLC监测反应完全；用浓盐酸将反应液调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，经柱层析得到10g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS 910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。

实施例2

本实施例提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（b）中，2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的使用量为20g；最终获得9.8g化合物1（纯度99.9%）。

实施例3

本实施例提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（b）中，2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的使用量为25g；最终获得10g化合物1（纯度99.8%）。

对比例1

本例提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）和步骤（b）中还分别对第一混合物、第二混合物进行过柱提纯，最终获得9g化合物1（纯度99.8%）。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。

3.根据权利要求1或2所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，升温反应的时间为5~10h。

4.根据权利要求1所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时。

5.根据权利要求1或4所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次。

6.根据权利要求1或4所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜。

7.根据权利要求1所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12。

8.根据权利要求1或7所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min。

9.根据权利要求1或7所述高产率卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥。