CN108864231A - 一种卡培他滨的杂质及其制备方法 - Google Patents

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胡全艮
刘勇
董真秀
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Abstract

本发明公开了一种卡培他滨的杂质化合物I及其制备方法,化合物I的制备方法包括如下步骤：将5‑氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷反应得到化合物II；化合物II和5‑脱氧‑1,2,3‑三乙酰脱氧核糖在SnCl4的作用下发生缩合反应得化合物I。本发明的制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。

Description

一种卡培他滨的杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡培他滨的杂质及其制备方法。
背景技术
卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。
卡培他滨，化学结构式如式IV所示，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结直肠癌及其它实体。
本领域已知，处于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要有国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常每种杂质的限量少于0.15％重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限度明显更低，通常少于0.1％重量比。
本领域中也已知，卡培他滨任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。
卡培他滨除了美国药典40版卡培他滨质量标准中提到的10项杂质外，还存在其他杂质，对卡培他滨其他杂质研究及杂质含量控制也尤为重要。
发明内容
发明人在对卡培他滨的研究过程中，发现了在制备中间体2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷时，其结构式如式III所示时，伴有化合物I生成。本发明提供了一种卡培他滨的杂质化合物I及其制备方法，并对其进行了结构表征,为卡培他滨的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。
其中Ac＝-COCH3。
本发明的技术方案是：
一种式I所示的化合物：
上述式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷反应得到化合物II；
(2)化合物II和5-脱氧-1,2,3-三乙酰脱氧核糖在缩合剂的作用下发生缩合反应得化合物I；
其中Ac＝-COCH3。
步骤(1)中加入了三甲基氯硅烷。
步骤(2)中所述的缩合剂为四氯化锡。所述的四氯化锡滴加时保持内温10℃以下慢慢滴加。
步骤(2)所述的缩合反应还包括如下步骤：加入过量的碳酸氢钠，然后加适量水。
步骤(2)中所述的缩合反应还包括如下步骤：柱层析纯化分离。所述的纯化分离所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯。
本发明的制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。
附图说明
图1实施例1的化合物I的HNMR图谱。
图2实施例1的化合物I的MS图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中所用的5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、脱氧-1,2,3-三乙酰脱氧核糖、四氯化锡均通过商业途径购买。
实施例1化合物I的制备
将10g 5-氟胞嘧啶加入到80mL甲苯中，N2保护下，再加入六甲基二硅氮烷14g，TMSCl(三甲基氯硅烷)0.1g，加热回流反应4～5h，冷却至室温，慢慢滴加40g 5-脱氧-1,2,3-三乙酰脱氧核糖的二氯甲烷溶液(100mL)至反应瓶中，滴加完毕后，降温至-10～0℃，再慢慢滴加20.8g四氯化锡，保温反应2～3h，加入水5.5g，再加入碳酸氢钠40g，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用100mL的二氯甲烷洗涤2次，抽滤合并有机层，有机层用5％的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤一次，再用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压浓缩后得到油状物41g，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～2:1)，得到化合物I 20g，收率48.7％。
MS(m/z):530.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.31(d,3H)，1.45(d,3H)，1.65(s,3H)，1.74(s,3H)，2.08(s,3H)，2.12(s,3H)，2.70(s,2H)，4.21(m,2H)，4.31(m,1H)，4.87(t,1H)，4.96(t,1H)，5.32(m,1H)，5.87(d,1H)，5.91(d,1H)，7.40(d,1H)。
实施例2化合物I的制备方法
将10g 5-氟胞嘧啶加入到80mL甲苯中，N2保护下，再加入六甲基二硅氮烷14g，TMSCl(三甲基氯硅烷)0.1g，加热回流反应4～5h，冷却至室温，慢慢滴加50g 5-脱氧-1,2,3-三乙酰脱氧核糖的二氯甲烷溶液(100mL)至反应瓶中，滴加完毕后，降温至-10～0℃，再慢慢滴加26g四氯化锡，保温反应2～3h，加入水6.8g，再加入碳酸氢钠50g，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用125mL的二氯甲烷洗涤2次，抽滤合并有机层，有机层用5％的碳酸氢钠溶液(62mL)洗涤一次，再用饱和食盐水(62mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压浓缩后得到油状物50g，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～2:1)，得到化合物I24.8g，收率60.4％。

Claims (8)

1.一种式I所示的化合物：
其中Ac＝-COCH3。
2.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷反应得到化合物II；
(2)化合物II和5-脱氧-1,2,3-三乙酰脱氧核糖在缩合剂的作用下发生缩合反应得化合物I；
其中Ac＝-COCH3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加入了三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缩合剂为四氯化锡。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的四氯化锡滴加时保持内温10℃以下慢慢滴加。
6.根据权利要求2至5任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缩合反应还包括如下步骤：加入过量的碳酸氢钠，然后加适量水。
7.根据权利要求2至6任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缩合反应还包括如下步骤：柱层析纯化分离。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的纯化分离所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯。
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