CN103897006A - 一种卡培他滨异构体的制备方法 - Google Patents

一种卡培他滨异构体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103897006A
CN103897006A CN201310699325.9A CN201310699325A CN103897006A CN 103897006 A CN103897006 A CN 103897006A CN 201310699325 A CN201310699325 A CN 201310699325A CN 103897006 A CN103897006 A CN 103897006A
Authority
CN
China
Prior art keywords
add
capecitabine
oily matter
reaction
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310699325.9A
Other languages
English (en)
Inventor
林子琦
阎君
曹翠
高陆
白冰
王化录
刘学峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201310699325.9A priority Critical patent/CN103897006A/zh
Publication of CN103897006A publication Critical patent/CN103897006A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Abstract

一种卡培他滨异构体的制备方法，包括：向5-氟胞嘧啶加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，反应完成后浓缩，再加入三乙酰核糖和二氯甲烷、四氯化锡二氯甲烷溶液。反应后，碳酸氢钠调pH值4～5，经二氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物；向缩合物中加氯甲酸异戊脂二氯甲烷和吡啶，盐酸调节pH值4～6，浓缩得油状物；向油状物加入甲醇和氢氧化钠水溶液，反应后盐酸调节pH值4～5，经二氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。油状物过硅胶柱，用乙酸乙酯和石油醚洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得目标化合物。本发明的积极效果是得到了纯度较高的卡培他滨异构体。将其作为已知杂质用于卡培他滨的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。

Description

一种卡培他滨异构体的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗药物卡培他滨的异构体杂质5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷的合成方法。
背景技术：
卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。
卡培他滨其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
由于因卡培他滨的生物活性强，其异构体也具有一定的生物活性，控制其异构体杂质的含量，对提高产品质量有重大意义。卡培他滨异构体5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷其结构式为：
Figure BDA0000440622110000011
关于卡培他滨制备的专利文献比较多，都详细地描述了卡培他滨的制备工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡培他滨异构体5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷的制备方法，通过该方法获得作为乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗药物卡培他滨杂质分析的高纯度的异构体杂质化合物，克服现有技术中没有通过杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制的不足。
本发明的合成方法包括以下步骤：
Ⅰ、向5-氟胞嘧啶
加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50～110℃条件下反应5～8h，反应完成后浓缩反应液。再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降温至-10～0℃，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液。滴加完毕反应5～12h。反应完成后用碳酸氢钠水溶液或三乙胺调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物；
Figure BDA0000440622110000022
其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量的2～-9和1～10，2～12。
2、向步骤1得到的缩合物中加入氯甲酸异戊脂
Figure BDA0000440622110000023
二氯甲烷和吡啶，-20～25℃反应1～4h，用盐酸调节pH值4～6，分层，有机层再浓缩得油状物；
Figure BDA0000440622110000031
其中，氯甲酸异戊脂加入量为与步骤1中所用的5-氟胞嘧啶质量比为1～3，二氯甲烷和吡啶的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比为7～4和1～3；
3、向步骤2所得油状物加入甲醇和氢氧化钠水溶液，-15～0℃反应1～5h。反应完成后用盐酸调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。
Figure BDA0000440622110000032
其中，甲醇和氢氧化钠水溶液的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比的1～9和1～10。
4、将步骤3所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得目标化合物。
对步骤4所得目标化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度卡培他滨异构体5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0%。
本发明的积极效果是得到了纯度较高的卡培他滨异构体。将其作为已知杂质用于卡培他滨的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。
本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
附图说明：
图1为液相色谱仪测得卡培他滨异构体和卡培他滨混合样品图。
图2为液相色谱仪测得卡培他滨异构体图。
具体实施方式：
称取5-氟胞嘧啶20.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入甲苯50ml，六甲基二硅胺20ml，110℃加热回流6.5h，反应完成后浓缩反应液。再加入三乙酰核糖30.0g和二氯甲烷200ml降温至-10～0℃，滴加四氯化锡20ml和二氯甲烷50ml的混合溶液，反应8h，用碳酸氢钠水溶液调节pH至4～5，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋蒸浓缩后得缩合物。
向缩合物中加入氯甲酸异戊脂30mlg、二氯甲烷100ml、吡啶20ml，-15℃反应2h，用盐酸调节pHpH4-6，分层，有机层浓缩得油状物。
向油状物中加入甲醇200ml、氢氧化钠水溶液200ml（氢氧化钠10g溶于200ml水中）-5℃反应3h，用盐酸调节pH4-5，经二氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。
最后过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚2:1进行洗脱将其分离，收集终产物，浓缩干燥得纯度较高的本发明目标化合物。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.1%醋酸溶液（50:350:600）为流动相A,以乙腈-甲醇-0.1%醋酸溶液（50:800:150）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。流速1.0ml/min；柱温40℃；检测波长250nm。用戴安U-3000高效液相色谱仪进行检测。
时间（分钟） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 100 0
5 100 0
20 49 51
30 49 51
31 100 0
40 100 0
测得其纯度大于99.0%。同时与官方对照品比较色谱峰保留时间一致，可以确认是同一物质。
1、一种卡培他滨异构体的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（Ⅰ）向5-氟胞嘧啶
加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50～110℃条件下反应5～8h，反应完成后浓缩反应液，再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降温至-10～0℃，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液，滴加完毕反应5～12h，反应完成后用碳酸氢钠水溶液或三乙胺调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物；
Figure BDA0000440622110000062
其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量的2～-9和1～10，2～12；
（2）向步骤（1）得到的缩合物中加入氯甲酸异戊脂
Figure BDA0000440622110000063
二氯甲烷和吡啶，-20～25℃反应1～4h，用盐酸调节pH值4～6，分层，有机层再浓缩得油状物；
Figure BDA0000440622110000071
其中，氯甲酸异戊脂加入量为与步骤1中所用的5-氟胞嘧啶质量比为1～3，二氯甲烷和吡啶的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比为7～4和1～3；
（3）向步骤（2）所得油状物加入甲醇和氢氧化钠水溶液，-15～0℃反应1～5h。反应完成后用盐酸调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。
Figure BDA0000440622110000072
其中，甲醇和氢氧化钠水溶液的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比的1～9和1～10。
（4）将步骤（3）所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得目标化合物卡培他滨异构体5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷。

Claims (1)

1.一种卡培他滨异构体的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（Ⅰ）向5-氟胞嘧啶
加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50～110℃条件下反应5～8h，反应完成后浓缩反应液，再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降温至-10～0℃，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液，滴加完毕反应5～12h，反应完成后用碳酸氢钠水溶液或三乙胺调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物；
Figure FDA0000440622100000012
其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量的2～-9和1～10，2～12；
（2）向步骤（1）得到的缩合物中加入氯甲酸异戊脂
Figure FDA0000440622100000013
二氯甲烷和吡啶，-20～25℃反应1～4h，用盐酸调节pH值4～6，分层，有机层再浓缩得油状物；
Figure FDA0000440622100000021
其中，氯甲酸异戊脂加入量为与步骤1中所用的5-氟胞嘧啶质量比为1～3，二氯甲烷和吡啶的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比为7～4和1～3；
（3）向步骤（2）所得油状物加入甲醇和氢氧化钠水溶液，-15～0℃反应1～5h。反应完成后用盐酸调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得油状物；
Figure FDA0000440622100000022
其中，甲醇和氢氧化钠水溶液的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比的1～9和1～10；
（4）将步骤（3）所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得目标化合物卡培他滨异构体5’-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基-1-叔丁氧羟基）胞嘧啶核苷。
CN201310699325.9A 2013-12-18 2013-12-18 一种卡培他滨异构体的制备方法 Pending CN103897006A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310699325.9A CN103897006A (zh) 2013-12-18 2013-12-18 一种卡培他滨异构体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310699325.9A CN103897006A (zh) 2013-12-18 2013-12-18 一种卡培他滨异构体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103897006A true CN103897006A (zh) 2014-07-02

Family

ID=50988618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310699325.9A Pending CN103897006A (zh) 2013-12-18 2013-12-18 一种卡培他滨异构体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103897006A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108864231A (zh) * 2018-07-27 2018-11-23 上海葆隆生物科技有限公司 一种卡培他滨的杂质及其制备方法
CN109320563A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 河南福萌商贸有限公司 一种高产率卡培他滨杂质f的制备方法
CN109485684A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 河南福萌商贸有限公司 一种卡培他滨杂质f的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094056A (zh) * 1992-12-18 1994-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物
CN1095070A (zh) * 1992-12-18 1994-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法
CN101845070A (zh) * 2010-05-25 2010-09-29 郑州大学 抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094056A (zh) * 1992-12-18 1994-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物
CN1095070A (zh) * 1992-12-18 1994-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法
CN101845070A (zh) * 2010-05-25 2010-09-29 郑州大学 抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V. JHANSI RANI，ET AL.: ""Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-50-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 20,30-carbonates"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
V. JHANSI RANI，ET AL.: ""Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-50-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 20,30-carbonates"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, no. 54, 2 July 2012 (2012-07-02) *
朱仁发，等.: ""合成卡培他滨的新方法"", 《合成化学》 *
柴洪伟，等.: ""卡培他滨的合成"", 《中国医药工业杂志》 *
陈莉莉，等.: ""卡培他滨的新合成路线"", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108864231A (zh) * 2018-07-27 2018-11-23 上海葆隆生物科技有限公司 一种卡培他滨的杂质及其制备方法
CN114685584A (zh) * 2018-07-27 2022-07-01 上海葆隆生物科技有限公司 一种卡培他滨的杂质及其制备方法
CN109320563A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 河南福萌商贸有限公司 一种高产率卡培他滨杂质f的制备方法
CN109485684A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 河南福萌商贸有限公司 一种卡培他滨杂质f的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101732383B (zh) 一种鹅不食草总倍半萜内酯提取物及其制备方法和应用
Sun et al. Isolation of two new prenylated flavonoids from Sinopodophyllum emodi fruit by silica gel column and high-speed counter-current chromatography
Yang et al. B ioassay‐guided isolation of antioxidants from A stragalus altaicus by combination of chromatographic techniques
CN103897006A (zh) 一种卡培他滨异构体的制备方法
CN105037483A (zh) 一种细梗香草皂苷a的制备方法及其用途
CN103275051B (zh) 一种7,3’,4’-三羟基黄酮衍生物及其在制备治疗肝癌药物中的应用
Meng et al. Synthesis and antitumor activity evaluation of novel ursolic acid derivatives
CN106279305B (zh) 马齿苋中酰胺类生物碱化合物及其提取分离方法
CN102830192A (zh) 一种同时检测水产品中硝基呋喃类原药残留的方法
CN107011170A (zh) 岩藻黄质衍生物及其制备方法和应用
CN104628804A (zh) 一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法
CN101416962A (zh) 细胞松弛素d在制备抗肿瘤药物中的用途
CN102875565B (zh) 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN102229585A (zh) 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物
Brito et al. Semisynthesis and absolute configuration of a novel rearranged 19, 20-δ-lactone (9βH)-pimarane diterpene
CN104861010B (zh) 一种新的劳丹烷型二萜苷化合物及其制备方法和用途
CN103896998A (zh) 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法
CN103483354B (zh) 一类色酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤与酶抑制剂药物中的应用
Huang et al. Synthesis and in vitro anticancer activities of biotinylated derivatives of glaucocalyxin A and oridonin
CN105085538A (zh) 具有肿瘤细胞g1期阻滞作用的化合物及其制备和应用
CN102234232B (zh) 江西烯酮酯及其应用
CN104672294B (zh) 化合物3‑o‑(2‑(5‑氟尿嘧啶‑1‑)乙酰)‑熊果酸甲酯的合成及其作为抗肿瘤药物的应用
Zhu et al. Combination of chemotherapy and gaseous signaling molecular therapy: Novel β‐elemene nitric oxide donor derivatives against leukemia
CN103193748A (zh) 从野菊花中分离制备刺槐素单体的方法
CN102796017A (zh) 天然产物deoxybostrycin衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140702