CN1095070A - 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法 - Google Patents

制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了使用新的5′-脱氧-5-氟-N4， 2′-O，3′-O-三酰基胞苷制备N4-酰基-5′-脱氧-5- 氟胞苷衍生物的新方法。
使5-脱氧-1，2，3-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖 苷与5-氟胞嘧啶反应制得5′-脱氧-2′，3′-二-O-酰 基-5-氟胞苷，接着酰化。选择性脱-O-酰基化所得 5′-脱氧-5-氟-N4，2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物 的酰基，得到N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。 由氟胞嘧啶，经过极少的几步骤以高产率得到N4- 酰基-5′脱氧-5-氟胞苷衍生物。

Description

本发明涉及制备用作药物化合物的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法。更具体地，所述方法是使用新的5′-脱氧-5-氟-N4-2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物作为中间体的新方法。
下述通式表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物是具有抗肿瘤活性的化合物[Japanese Journal of Cancer Research，Vol.81，PP.188-195（1990）]：
Figure 931128943_IMG15
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基。
由5′-脱氧-5-氟胞苷起始制备上述化合物的方法被描述于日本专利申请公开号153.696/1989中。
为了选择性地引入酰基（R2CO）至本化合物的氨基中，本方法进行下述步骤：首先引入保护基如亚异丙基、甲硅烷基或类似基团至本化合物的糖部分中的羟基中，接着酰化胞嘧啶碱部分中的氨基，最后用酸催化剂或类似物消去保护基。
Figure 931128943_IMG16
其中R2定义同上。
也就是说：上述制备方法包括①引入保护基至5′-脱氧-5-氟胞苷的羟基中的步骤，②酰化氨基，③消去所述保护基。在上述步骤中，必须引入并消去在最终化合物分子结构中不是必需基团的保护基。
另外，由5-氟胞嘧啶经5-氟胞苷制备作为起始物质的5′-脱氧-5-氟胞苷[Chem.Pharm.Bull.，Vol，26，No.10，P.2，990（1978）]。然而，该方法需要若干步骤（参见：日本专利公开号34，479/1983）。
Figure 931128943_IMG17
无论如何，N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的常规制备方法包括若干步骤，在这些步骤中，根据相应的步骤，必须重复进行用合适的保护基保护糖部分中的羟基和/或胞嘧啶部分中的氨基，并且在所需反应完成后消去所述保护基，因此，难以断言这些方法是工业规模上易于实施的方法。
本发明的目的在于提供一种新的制备方法，用该方法可非常简单和容易地制备上述式Ⅴ的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。
本发明人研究了制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的工业上有利的方法，因此，成功地提供了一种使用易于得到的5-氟胞嘧啶制备所述衍生物的方法，该方法与常规方法相比，仅经过极少的几步且具有极高的产率和令人满意的纯度。在本发明人提供的新的制备方法中，使用下列通式（Ⅳ）表示的新的化合物：
Figure 931128943_IMG18
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基、R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
并且只选择性消去其糖部分中的酰基的步骤构成了具有非常显著特征的步骤。由于此特征步骤，与常规方法相比，可采用极少的几步的方法以极高的产率制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。
进行选择性脱酰化反应的上述特征步骤在操作、产率和产品纯度方面具有由常规技术不能预见的优异的特征性优点。
通常，已知当N4，O-酰基胞苷衍生物与碱金属反应时主要消去O-酰基，然而也发生了N-酰基的断裂，因此必须进行分离和纯化的复杂操作以得到令人满意纯度的只消去O-酰基的化合物[J.H.Van Boom等人，Nucleic Acids Research，Vol.4（4），PP.1，047-1，063（1977）]。
N4-，O-酰基胞苷衍生物的N4-酰基相对容易断裂。例如，当为N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，已知通过仅仅将其在醇中加热则可只选择性地消去N-酰基（参见：日本专利申请公开号23，085/1977）。
此外，还已知当在室温下用0.5N甲醇钠的甲醇溶液处理5-氟-N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，所有酰基被消去而转化为5-氟胞苷[Chem Pharm Bull.，Vol.26，No.10，P.2，990（1978）]。
本发明人已发现在5′-脱氧-5-氟-N4，2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物的糖部分中只有酰基可有效地选择性消去，从而用包括极少几步的方法以极高的产率得到N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。这些发现是令人吃惊的，且由上述常规已知技术不能预见到。
根据本发明，首先提供下列制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法：
制备通式（Ⅴ）表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法，
Figure 931128943_IMG19
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
其特征在于使5-氟胞嘧啶与通式（Ⅱ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG20
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基
进行反应制得通式（Ⅲ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG21
其中R1定义同上，
酰化所得化合物的氨基制得通式（Ⅳ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG22
其中R1和R2定义同上，
以及只选择性脱酰化所得化合物的R1CO基。
另外，本发明其次提供下列制备方法：
制备通式（Ⅴ）表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法，
Figure 931128943_IMG23
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
其特征在于酰化5-氟胞嘧啶的氨基从而将R2CO基团引入其中，制得通式（Ⅵ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG24
其中R2定义同上，
使所得化合物与通式（Ⅱ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG25
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基，
进行反应制得通式（Ⅳ）表示的化合物，
Figure 931128943_IMG26
其中R1和R2定义同上，
以及只选择性脱酰化所得化合物的R1CO基。
上述第一种方法可用下列反应式表示：
Figure 931128943_IMG27
按照本发明的第一种方法，使用易于得到的5-氟胞嘧啶作为起始原料，经过极少的几步，通过简单的操作，以极高的产率和令人满意的纯度制得N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。
下面描述反应条件：
使5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物与通式（Ⅱ）化合物在溶剂中在催化剂存在下一般于适宜的温度0-100℃下进行反应得到通式（Ⅲ）化合物。
按照常规方法，使甲硅烷基化试剂与5-氟胞嘧啶反应得到5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物。
作为上述甲硅烷基化试剂，可以列举的是六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷等。所用甲硅烷基化试剂的量优选每摩尔5-氟胞嘧啶0.5～2摩尔。
上述甲硅烷基化的反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、碱物质的种类、溶剂的种类等，但通常为几小时。
作为上述缩合反应所用的溶剂，可以列举的是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、1，2-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃等。
在通式（Ⅱ）化合物中，R1表示低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，上述基团的实例，对于低级烷基可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等;对于芳基可列举苯基;对于可具有一个或多个取代基的芳基可列举甲基苯基、硝基苯基、卤代苯基等。
Y表示卤原子，例如氟、氯、溴、碘;酰氧基如链烷酰氧基和苯甲酰氧基（其酰氧基具有2-6个碳原子）、在其环上带有取代基如甲基、甲氧基、硝基、卤素等的苯甲酰氧基等;以及烷氧基如甲氧基、乙氧基等。
可由从D-核糖得到的甲基（5-脱氧-2，3，-O-亚异丙基）-D-呋喃核糖苷制得上述化合物（参见日本专利公开号40，239/1986）。可以例举的所用化合物例子是：5-脱氧-1，2，3-三-O-酰基-D-呋喃核糖苷、D-脱氧-2，3-二-O-酰基-1-O-甲基-D-呋喃核糖苷、5-脱氧-2，3-二-O-酰基-1-卤代-D-呋喃核糖苷等。
可以列举的催化剂的例子是：路易斯酸如四氯化锡、氯化锌、氟化硼、氟化硼合乙醚、氯化铝、四氯化钛、氯化锑、氯化铁、四溴化锡、溴化锌、四氯化锆、硝酸银等;三氟甲磺酸;三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯;对甲苯磺酸;2，4-二硝基苯酚等。
另外，使用上述溶剂、催化剂等，在适宜温度0-100℃下，使通式（Ⅱ）化合物与没有甲硅烷基的5-氟胞嘧啶进行反应得到通式（Ⅲ）化合物。
在催化剂如对甲苯磺酸，2，4-二硝基苯酚等存在下不使用溶剂加热熔融巳甲硅烷基化的5-氟胞嘧啶或5-氟胞嘧啶也可制得通式（Ⅲ）化合物。
按上述方法得到的通式（Ⅲ）化合物的酰基化通常通过使所述化合物与通式（Ⅶ）表示的活化的羧酸衍生物：
其中R2定义同上，Z是离去基团。
在溶剂中在碱性物质存在下于适宜的温度下进行反应来进行。
可以列举的上述活化的羧酸衍生物的例子是：酰卤、活性的酯、酸酯、酸酐、混合酸酐等。所述活化的羧酸衍生物可按常规方法制备。
通式（Ⅶ）化合物的量适宜每摩尔通式（Ⅲ）化合物至少1摩尔。
按照常规方法，通过加入缩合剂如氰基磷酸二乙酯、二环乙基碳二亚酰胺、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等，若必要在碱存在下使通式（Ⅲ）化合物与如下通式表示的羧酸：
其中R2定义同上，
进行反应也可制得通式（Ⅳ）化合物。
缩合剂的量适宜为每摩尔上述竣酸至少1摩尔。
反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、碱的种类、溶剂的种类等，但通常为几分钟至大约20小时。
可以列举的上述反应所用的碱的例子是有机碱如三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、N-甲基吗啉等，无机碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠或其锂盐、钾盐、钙盐、钡盐等。
本说明书中，R2为烷基是指具有1-22个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。
环烷基是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。
链烯基是指具有2-22个碳原子且具有或不具有一个或多个取代基的链烯基，例如：烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十七碳二烯基、十五碳三烯基、十九碳烯基、十九碳二烯基、十九碳四烯基、2-苯基乙烯等。
芳烷基是指具有或不具有一个或多个取代基的芳烷基，例如：苄基、1-苯基乙基、甲基苄基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、苯乙基、吡啶甲基、3-吲哚基甲基等。
芳基是指具有或不具有一个或多个取代基的芳基，例如：苯基、甲苯基、二甲苯基、
Figure 931128943_IMG28
基、枯烯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、丙氧基苯基、亚甲二氧基苯基、（甲硫基）苯基、硝基苯基、氰基苯基、乙酰基苯基、氨基甲酰基苯基、甲氧基氨基甲酰基苯基、萘基、联苯基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基、吡嗪基等。
烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、壬氧基等。
作为用于上述酰基化反应的溶剂，可列举出：极性或非极性溶剂如乙腈、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、硝基甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲亚砜、吡啶、二甲基吡啶等。
在上述制备方法中，反应非常容易进行，并且通常按常规方法处理反应溶液，然后向残留物中加入合适的溶剂进行重结晶，同样容易地以令人满意的纯度和较高的产率得到通式（Ⅳ）化合物。另外，由于化合物是以较高的纯度和较高的产率得到的，因此无需进行特殊的分离则可用于下一步骤的反应中。
作为用于重结晶的溶剂，可列举出的是醇如甲醇、乙醇、异丙醇等、醚如异丙醚等;乙酸甲酯;乙酸乙酯等。
另外，若必要，通过重结晶，可容易地得到更高纯度的化合物。
下面将描述由按上述方法得到的通式（Ⅳ）化合物制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的反应。
本发明人发现在溶剂中在碱存在下，只选择性消去通式（Ⅳ）化合物的O-酰基基团的酰基得到上述式（Ⅴ）表示的N4-酰基-5-脱氧-5-氟胞苷衍生物。
该反应用下列反应式表示：
Figure 931128943_IMG29
其中R1和R2定义同上。
在本发明的上述制备方法中，包括上述特征步骤即在溶剂中在碱存在下通式（Ⅳ）化合物被选择性脱酰基化。
在此特征步骤中的反应温度不受限制，因为它可根据诸多条件如原料的种类、溶剂的种类、碱的种类、相应碱的浓度等在可变的温度范围内选择。通常，反应在或低于室温优选0℃-30℃下进行。
反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、碱的种类、溶剂的种类等，但通常在几分钟至大约20小时的范围内。
将碱溶于水或有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶液中，并用于反应。
作为碱，可使用无机碱和有机碱。
作为无机碱，可列举出：碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、或其锂盐、钾盐、钙盐、钡盐等;作为有机碱，可列举出：氨、三乙胺、DBU、氢氧化四甲基铵、强碱性阳离子交换树脂（OH-类）等。
这些碱可以合适的浓度使用，然而通常优选同样以0.4-2N的溶液使用。
另外，碱的量虽然取决于所用溶剂的种类和组合，但合适的量是1摩尔当量的通式（Ⅳ）化合物，优选1至4摩尔当量的碱。
所用溶剂是极性或非极性溶剂，例如水;醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇;醚如四氢呋喃、二噁烷;丙酮;酰胺如二甲基甲酰胺、卤化碳如二氯甲烷、氯仿等;芳香烃如甲苯、二甲苯等。它们可以单独使用或结合使用。
在使用多相体系如水和二氯甲烷等时，可以令人满意的产率得到目标产物。
另外，当溶剂是多相体系时，反应可通过加入相转移催化剂进行。
反应完成后，按常规分离和纯化方法得到通式（Ⅴ）化合物，通式（Ⅴ）化合物的常规分离和纯化方法没有被规定，它们可按用于常规分离和纯化的组合方法进行。
使用廉价的无机碱作为上述碱在工业上是有利的。
如上所述，作为本发明制备方法特征的选择性脱酰基化步骤在工业上具有非常显著的优点，式（Ⅴ）化合物可由通式（Ⅳ）化合物通过使用廉价的碱、简单的方法，以较好的纯度和以令人满意的产率制得。
本发明的上述制备方法的各步骤的产率是非常高的，另外，在各步骤中得到的中间体也可转至各接着的步骤中。
按照下列方法，也可由5-氟胞嘧啶制备上述通（Ⅳ）表示的新化合物：
也就是说，其制备是通过酰基化5-氟胞嘧啶，然后使所得通式（Ⅵ）化合物：
Figure 931128943_IMG30
其中R2定义同上，即N4-酰基-5-氟胞嘧啶衍生物与通式（Ⅱ）化合物进行反应。
因此，本发明提供了上述第二种方法。
为了说明5-氟胞嘧啶的酰基化作用，该酰基化反应是按常规方法使5-氟胞嘧啶与上述通式（Ⅶ）化合物在溶剂中在适宜的温度室温至回流温度下进行反应。
反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、碱的种类、溶剂的种类等，但通常为几十分钟至几小时。
作为溶剂，可使用上述第一种方法中酰基化反应中所用的溶剂。
酰基化试剂的量适宜为每摩尔5-氟胞嘧啶至少1摩尔。
使用上述甲硅烷基化试剂甲硅烷基化按上述制备方法得到的通式（Ⅵ）化合物即N4-酰基-5-氟胞嘧啶衍生物，然后使所得化合物与通式（Ⅱ）化合物在溶剂或无溶剂中在催化剂存在下进行反应可制得通式（Ⅳ）化合物。
通式（Ⅳ）化合物或通式（Ⅵ）化合物的甲硅烷基化衍生物与通式（Ⅱ）化合物的反应可在与5-氟胞嘧啶和通式（Ⅱ）化合物反应的上述条件相同的条件下进行。
所用甲硅烷基化试剂的量优选每摩尔通式（Ⅵ）化合物为0.5-2摩尔。
反应通常在或低于室温下进行，若必要，可采用冰冷却。
反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、溶剂的种类等，但通常为几小时。
上述式（Ⅳ）表示的化合物的制备方法可用下列反应式表示：
Figure 931128943_IMG31
其中R1和R2定义同上。
按照上述相同的方法，使通式（Ⅵ）化合物与通式（Ⅱ）化合物在有溶剂或无溶剂中在催化剂存在下也可制得通式（Ⅳ）化合物。
通式（Ⅳ）表示的化合物是新化合物。
下面举例说明典型的式Ⅳ化合物：
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-棕榈酰基胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-辛基羰基胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3-甲基苯甲酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（2-甲氧基苯甲酰基）胞苷，
N4-（4-氟苯甲酰基）-5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（4-硝基苯甲酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（2-呋喃甲酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（烟酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（2-噻吩甲酰基）胞苷，
N4-丁烯酰基-5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷，
N4-环己烷羰基-5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（苯基乙酰基）胞苷，
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，
下面参考实施例来具体描述本发明的方法：
实施例1
将25.8g  5-氟胞嘧啶悬浮于103ml甲苯和32.3g六甲基二硅氮烷中，混合物在110℃下加热反应3小时。减压下浓缩反应溶液后，向残留物中加入330ml二氯甲烷和59.3g  5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，然后在冰冷却下于10分钟内向其中滴加入62.5g无水氯化锡。在室温下再搅拌2小时后，加入101g碳酸氢钠，接着在20分钟内向其中滴加35ml水。在室温下搅拌所得混合物3小时后，滤除不溶物，用100ml  4%碳酸氢钠溶液洗涤滤液。减压下除去溶剂后，通过向其中加入180ml异丙醇结晶残留物，然后，收集晶体得到49.9g（76%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。
上述晶体经异丙醇重结晶后，产物的熔点是191.5-193.2℃。
UV吸收谱：
λmax（H2O）nm：278（ε＝7，800），239（ε＝8，800），193（ε＝19，100）
旋光度：
[α]D（20℃）：+86（CHCl3，C＝1）
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.45（d，J＝6.4Hz，3H），2.08（s，3H），2.09（s，3H），5.96（dd，（J＝4.4Hz，1.5Hz），1H），7.38（d，J＝6.4Hz，1H）
实施例2
将1.29g  5-氟胞嘧啶悬浮于16.5ml二氯甲烷和3.4ml乙腈溶液中，向悬浮液中加入2.97g  5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷后，在室温下5分钟内将3.91g无水氯化锡滴加入其中，溶液在室温下搅拌3个多小时，接着进行与实施例1相同的后处理。通过向其中加入7.4ml乙醇重结晶残留物，滤出晶体得到2.12g（64.4%）5′-脱氧-2′，3′二-O-乙酰基-5-氟胞苷。
所得化合物的仪器分析结果与实施例1相同。
实施例3
将0.52g  5-氟胞嘧啶悬浮于2ml甲苯和0.42g六甲基二硅氮烷的溶液中，混合物在110℃下加热3小时。减压下浓缩反应混合物后，向残留物中加入6.6ml二氟甲烷和1.19g  5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，然后，在室温加入1.07g三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温下搅拌混合物过夜后，向其中加入13ml饱和碳酸氢钠溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层后，用5ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用水洗涤。减压下除去溶剂后，残留物经6ml异丙醇重结晶，得到0.69g（52.4%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。
所得化合物的仪器分析结果与实施例1相同。
实施例4
将按实施例1的方法得到的38g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷溶于190ml二氯甲烷中，接着加入14.3g吡啶。在室温下向该溶液中加入34.6g 3，4，5-三甲基苯甲酰氯。室温下搅拌过夜后，所得溶液用152ml二氯甲烷和76ml水萃取。分离有机层，用76ml 4%碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸馏溶剂，通过向其中加入620ml甲醇重结晶残留物，得到58.2g（96.4%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，为晶体粉末。晶体经乙酸乙酯重结晶得到的产物的熔点为130.8-133.2℃。
UV吸收光谱：
λmax（H2O）nm：314（ε＝16，300），255（ε＝11，100），209（ε＝36，800）
旋光度：
[α]D（20℃）：+45（CHCl3，C＝1）
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.48（d，J＝6.4Hz，3H），2.10（s，3H），2.12（s，3H），3.92（s，3H），3.93（s，6H），5.98（dd，（J＝4.9Hz，1.0Hz），1H），7.48（d，J＝5.4Hz，1H），7.57（s，2H）
实施例  5-16
按与实施例4相同的方法，合成表1，2和3所给的化合物。
表1
Figure 931128943_IMG32
表2
表3
Figure 931128943_IMG34
实施例  17
将1.10g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶于12ml二氯甲烷和1.65g吡啶中，接着在室温下加入0.60g甲磺酰氯。混合物在室温下搅拌2小时后，向溶液中加入1.32g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。在室温下搅拌66小时后，通过向其中加入10ml水萃取所得溶液。分离有机层，用10ml 4%碳酸氢钠溶液洗涤，减压下除去溶剂后，经乙酸乙酯重结晶残留物得到1.27g（66.5%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，为晶状粉末。
仪器分析结果与实施例4所得结果相同。
实施例  18
将12.9g  5-氟胞嘧啶悬浮于78ml吡啶中，接着加入23.1g  3，4，5-三甲氧基苯甲酰氟并在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾入310ml水中，并在室温下放置20分钟。过滤收集沉淀出的晶体，得到29.2（90.4%）5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶。
将14.6g上述产物经600ml甲醇重结晶得到的产物的熔点为201.4-202.2℃（分解）。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：
3.74（s，3H），3.84（s，6H），7.37（s，2H），8.09（d，J＝5.9Hz，1H）
将由上述方法得到的6.47g 5-氟-N4-（3，4，5-三甲基苯甲酰基）胞嘧啶悬浮于10ml甲苯和2.10g六甲基二硅氮烷中，并在100℃下反应3小时，减压下浓缩反应溶液，然后向残留物中加入60ml二氯甲烷和5.93g 5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，接着在冰冷却下滴加入6.25g无水氯化锡。将反应溶液在室温下再搅拌30分钟。接着加入10.1g碳酸氢钠。然后在室温下10分钟内向其中加入3.5ml水。室温下搅拌3小时后，滤出不溶物，用10ml 6%碳酸氢钠溶液洗涤滤液。减压下除去溶剂后，通过加入100ml甲醇重结晶残留物得到8.20g（78.3%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，为晶状粉末。
所得化合物的仪器分析结果与实施例4的结果相同。
实施例  19
将55.5g 5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶悬浮于70ml二氯甲烷中，向悬浮液中加入5.09g 5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷后，然后在室温下5分钟内向其中滴加入5.36g无水氯化锡。反应溶液在室温下再搅拌45分钟，然后，将反应混合物按实施例18的方法进行同样的后处理，得到6.17g（68.6%）5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
所得化合物的仪器分析结果与实施例4的结果相同。
实施例  20
将按实施例4的方法得到的35.5g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷溶于300ml二氯甲烷中，在冰冷却搅拌下向其中滴加入270ml 1N NaOH水溶液。在同样温度下搅拌溶液30分钟后，向反应溶液中加入30ml甲醇，在冰冷却下向其中滴加入浓盐酸调节PH至6后，分离有机层，用60ml水洗涤，然后减压浓缩。残留物经150ml乙酸乙酯结晶并过滤，得到25.4g（85.4%）晶状的5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷，所得晶体经乙酸乙酯重结晶得到的产物的熔点为167.0-168.4℃。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：
1.34（d，3H），3.75（s，3H），3.85（s，6H），5.08（d，1H），5.45（d，1H），5.73（d，1H），7.36（s，2H），8.22（d，1H）
实施例  21
将52.3ml 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷加到0.4ml N-NaOH中，混合物在26℃下搅拌5分钟，通过TLC监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷的斑点。反应完成后，将二氯甲烷加到反应溶液中，然后通过滴加入浓盐酸将溶液的pH调至pH6，分离有机层，用水洗涤，然后减压下浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶得到5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
仪器分析的结果与实施例20的结果相同。
实施例  22-31
按照实施例21的方法，用列于下表4的所选择的式（Ⅳ）化合物、溶剂的种类、碱的种类和量、反应时间和反应温度进行反应，然后用实施例21的同样方法进行后处理，得到5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
在各个实施例中通过监测各反应时间后反应进行的状态，在起始原料的斑点完全消失时，仅发现5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷的斑点。
表4
实施例  32
将1.14g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（棕榈酰基）胞苷溶于14ml THF和11ml甲醇中，接着在30℃下加入8ml N-NaOH，并搅拌5分钟。通过TLC监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点。然后，将10%盐酸加到反应溶液中调节pH至5。减压下除去有机溶剂后，残留物用100ml二氯甲烷萃取。分离有机层，用水洗涤并减压浓缩。残留物经7ml甲醇重结晶后，滤出晶体得到0.64g（66%）5′-脱氧-5-氟-N4-棕榈酰基胞苷。
所得化合物的仪器分析的结果如下：
熔点：93.0～95.0℃.
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：
0.86（t，3H），1.24（s，亚甲基），1.33（d，3H），3.5～4.15（m，3H），5.04（d，1H），5.42（d，1H），5.68（dd，1H），8.08（d，1H）
实施例  33
将0.98g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（4-氯苯甲酰基）胞苷溶于14mlTHF和11ml甲醇中，接着在30℃下加入8ml N-NaOH并搅拌5分钟。通过监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点。然后，按实施例32的同样方法处理反应溶液，所得残留物经乙酸乙酯重结晶得到0.40g（49.8%）N4-（4-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷。
所得化合物的仪器分析的结果如下：
熔点：142.3～145.6℃.
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：
1.32（d，3H），3.5～4.2（m，3H），5.08（d，1H），5.42（d，1H），5.71（dd，1H），7.58（d，2H），8.02（d，1H），8.02（d，2H）
实施例  34
在30℃下，向0.93g 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（2-甲氧基苯甲酰基）胞苷的14ml THF和11ml甲醇的溶液中加入8ml N-NaOH，将混合物搅拌5分钟，通过TLC随时监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点，然后，用实施例32的同样方法处理反应溶液，所得残留物经甲醇重结晶得到0.40g（52.5%）5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲氧基苯甲酰基）胞苷。
所得化合物的仪器分析的结果如下：
熔点：196.8～197.9℃（分解）.
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：
1.34（d，3H），3.93（s，3H），3.5～4.3（m，3H），5.05（d，1H），5.45（d，1H），5.70（dd，1H），7.1～7.8（m，4H），8.15（d，1H）
实施例  35
在14℃下，向447mg 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3-甲基苯甲酰基）胞苷的25ml二氯甲烷溶液中加入8ml 0.5N-NaOH，并将混合物搅拌5分钟。通过TLC随时监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点，然后，将10%盐酸加到反应溶液中调节pH至5，用5ml甲醇萃取所得溶液。加入10ml二氯甲烷萃取水层后，合并有机层，并用水（10ml）洗涤。减压下蒸馏出溶剂，残留物经4ml乙醇重结晶得到301mg（82.9%）5′-脱氧-5-氟-N4-（3-甲基苯甲酰基）胞苷。
熔点：146.5-147.8℃。
实施例  36-44
按实施例35的方法，将表5中所给的化合物（Ⅳ）溶于适量的二氯甲烷中，然后在其量等于各相应化合物摩尔量的4倍的0.5N-NaOH存在下，进行选择性脱酰化，随后，按实施例35的同样方法进行后处理，得到目标化合物。
反应条件和所得化合物的产率到于表5中，用仪器分析测定化合物的物理化学性质如熔点、NMR谱等。
表5
Figure 931128943_IMG36
实施例  45
将52.3mg 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷悬浮于0.44ml水中，在26℃搅拌下向悬浮液中滴加入0.36ml 10%氢氧化四甲基铵溶液，混合物在同样温度下搅拌5分钟，通过随时监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点，随后，按实施例21的同样方法进行后处理，得到5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
仪器分析的结果与实施例20的结果相同。
实施例  46
将52.3mg 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷悬浮于0.74ml水中，在26℃搅拌下向悬浮液中滴加入60μl DBU，混合物在同样温度下搅拌5分钟，通过随时监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点，随后，按实施例21的同样方法进行后处理，得到5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
仪器分析的结果与实施例20的结果相同。
实施例  47
将52.3mg 5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷悬浮于0.74ml水中，在27℃搅拌下向悬浮液中滴加入55.5μl三乙胺，混合物在同样温度下搅拌3小时，通过随时监测反应进行的状态，当起始原料的斑点完全消失时，仅发现目标产物的斑点，随后，按实施例21的同样方法进行后处理，得到5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
仪器分析结果与实施例20的结果相同。
实施例  48
将25.3g 5-氟胞嘧啶悬浮于100ml甲苯和21g六甲基二硅氮烷中，悬浮液在110℃下加热反应3小时，减压下浓缩反应混合物后，向残留物中加入330ml二氯甲烷，然后加入59.3g 5-脱氧-1，2，3-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷。于10分钟内向冰冷却下的溶液中滴加入62.5g无水氯化锡。混合物在室温下再搅拌2小时后，在室温下向其中加入101g碳酸氢钠，接着在20分钟内滴加入35ml水。混合物在室温下搅拌3小时，然后滤出不溶物，滤液用100ml4%碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥（Na2SO4），然后将23g吡啶加到上述溶液中，在室温下再向其中加入56g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。在室温下搅拌混合物过液后，反应混合物在250ml二氯甲烷和125ml水间分配，分离有机层，然后用125ml4%碳酸氢钠水溶液洗涤。
在冰冷却搅拌下，向上面得到的有机层中滴加入732ml N-NaOH溶液。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入200ml二氯甲烷和70ml甲醇。用浓盐酸调节所得溶液至pH6，分离有机层，用160ml水洗涤，减压下浓缩，残留物经370ml乙酸乙酯结晶残留物，滤出晶体。将所得晶体经1，150ml乙酸乙酯重结晶，得到56.0g（63.8%）晶状的5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
所得化合物的仪器分析的结果与实施例20的结果相同。
实施例  49
向12.9g氟胞嘧啶的78ml吡啶悬浮液中加入23.1g3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物在100℃下反应5小时，反应完成后，在室温搅拌下将反应混合物倾入300ml水中，将所得混合物再搅拌3小时，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤然后干燥得到29.2g 5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶。
将上面得到的晶体悬浮于46ml甲苯和9.5g六甲基二硅氮烷中，然后将混合物在110℃下加热反应3小时。减压下蒸发反应混合物后，向残留物中加入270ml二氯甲烷和26.8g 5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，然后在冰冷却下在5分钟内向其中加入28.2g无水氯化锡。将溶液在室温下再搅拌1小时后，加入45.5g碳酸氢钠，接着在10分钟内再加入16ml水，将混合物搅拌3小时后，滤出不溶物，滤液用45ml 6%碳酸氢钠溶液洗涤。向按上面方法得到的有机层中，在冰冷却搅拌下滴加入292ml N-NaOH，在同样温度下搅拌30分钟后，向混合物中加入50ml二氯甲烷和30ml甲醇。用浓盐酸调节混合物至pH6，分离有机层，用水洗涤，然后减压下浓缩。残留物经150ml乙酸乙酯结晶滤出晶体，将滤出的晶体经480ml乙酸乙酯重结晶得到23.2g（52.8%）晶体状的5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞苷。
所得化合物的仪器分析的结果与实施例20的结果相同。
根据本发明，由工业上易于得到的5-氟胞嘧啶经过极少的几步骤以非常高的产率制得N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。另外，在每一步骤中均以高产率得一产物，因此无需分离和纯化中间体则可转用于下一步骤中。所以本发明的上述制备方法是工业上非常优异的制备方法。

Claims (3)

1、制备通式(Ⅴ)表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法：
Figure 931128943_IMG5
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
其特征在于使5-氟胞嘧啶与通式(Ⅱ)表示的化合物：
Figure 931128943_IMG6
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基，
进行反应得到通式(Ⅲ)表示的化合物，
Figure 931128943_IMG7
其中R1定义同上，
使所得化合物与酰基化试剂反应，从而将R2CO基团引入其氨基中，制得通式(Ⅳ)表示的化合物，
Figure 931128943_IMG8
其中R1和R2定义同上，
以及只选择性脱酰基化所得化合物的R1CO基团。
2、制备通式（Ⅴ）表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法：
Figure 931128943_IMG9
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
其特征在于使5-氟胞嘧啶与酰基化试剂反应，从而将R2CO基团引入其氨基中，制得通式（Ⅵ）表示的化合物：
其中R2定义同上，
使所得化合物与通式（Ⅱ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG11
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基，
进行反应制得通式（Ⅳ）表示的化合物，
Figure 931128943_IMG12
其中R1和R2定义同上，
以及只选择性脱酰基化所得化合物的R1CO基团。
3、制务通式（Ⅴ）表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法：
Figure 931128943_IMG13
其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，
该方法包括在溶剂中在碱物质存在下处理通式（Ⅳ）表示的化合物：
Figure 931128943_IMG14
其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，R2定义同上，
从而只选择性脱酰基化所得化合物的R1CO基团。
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