CN1039414A

CN1039414A - 丙三醇衍生物及其药物用途

Info

Publication number: CN1039414A
Application number: CN89106554A
Authority: CN
Inventors: 岡野和夫; 浅野修; 永岡淳作; 下村直之; 川田力; 川原哲也; 吉村勉; 阿部信也; 铃木弘真; 宫泽修平; 左右田茂; 宫本光明; 町田善正; 吉村宽幸; 片山幸一; 原田耕吉; 山津功
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-07-04
Filing date: 1989-07-03
Publication date: 1990-02-07
Anticipated expiration: 2004-07-03
Also published as: NO177495B; EP0353474A3; FI893099A0; NZ229789A; CN1041920C; NO892743D0; HU9202211D0; EP0353474A2; FI893099A; AU3721389A; FI97883C; CA1334753C; PH26045A; GR3015704T3; FI97883B; DD297814A5; JPH02131467A; AU621634B2; DK329189A; EP0353474B1

Abstract

具有上述分子式(1)或(1′)的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，可用于治疗由血小板活性因子引起的疾病。

Description

本发明涉及一种新型丙三醇衍生物及其药物用途。

血小板活化因子（下文称PAF）最近已引起了注意，它与各种疾病之间的相关性现在得到了解释。特别是有人认为，PAF对炎症、弥慢性血管内凝血（DIC）、内毒素休克、气喘、胃肠溃疡、肾炎、肝炎及组织移植时的排异作用能产生一种影响。

在这些情况下，为了发现具有抑制PAF效果的化合物，正在进行各种试验。例如日本专利公开No.158172/1985，293954/1986和243047/1985所公开的丙三醇衍生物就属于这类化合物。然而，至今尚未研究出任何满意的PAF抑制剂。

在此情况下，本申请的发明人已经进行了长期的充分研究，以便找到这样一类丙三醇，这类衍生物不仅在抑制PAF效果方面，而且在这一效果的持久性和这些化合物本身的稳定性方面都是出色的。

本发明提供了一种具有下列通式（Ⅰ）或（Ⅰ′）的丙三醇衍生物及其药物上可容许的盐类：

在通式（1）中：A表示

（1）一个通式为

的基团：

其中，m表示一个0-6的整数，R²、R³和R⁴可以彼此相同或不同，并且各表示一个氢原子或一个低级烷氧基，

（2）一个通式为的基团：

其中，P表示一个0-6的整数，R⁵表示一个氢原子、烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，

（3）一个通式为的基团：

其中，R环除所含的碳原子外还可以包含一个氮原子或氧原子;

R⁶表示一个氢原子或羟基、烷基、烷氧基、芳基、一个通式为-COR⁷（R⁷是一个烷基、烷氧基或环烷基）的基团或通式为

（R⁸是一个氢原子或烷基）的基团，

（4）一个通式为-NH-（CH₂）_q-R⁹的基团：

其中，q表示一个0-6的整数，R⁹表示一个芳基或杂环芳基，

（5）一个通式为-NH-（CH₂）_r-OR¹⁰的基团：

其中，r表示一个0-6的整数，R¹⁰表示一个烷基，

（6）一个通式为

的基团：

其中，s表示一个0-20的整数，R¹¹和¹²彼此可以相同或不同并且各表示一个氢原子或低级烷基，

（7）一个通式为的基团：

其中，t表示一个0-6的整数，R¹³表示一个氢原子或低级烷氧基羰基，

（8）一个通式为的基团：

其中，u表示一个0-6的整数，R¹⁴和R¹⁵彼此可以相同或不同并且各表示一个氢原子或低级烷基，或者R¹⁴和R¹⁵可以连结成一个环，这个环可以包含一个氧原子，

（9）一个通式为-NH-（CH₂）_v-O-（CH₂）_w-O-（CH₂）_x-H的基团：

其中，v表示一个0-10的整数，w表示一个1-10的整数，x表示一个1-10的整数，

（10）一个通式为的基团：

其中，y表示一个0-6的整数，R¹⁶表示一个氢原子或烷基，或

（11）一个通式为

的基团：

其中，z表示一个0-6的整数，a表示一个3或4的整数，D表示一个氧原子、硫原子或氮原子，

B表示一个低级烷基或一个芳烷基，

R¹表示一个酰基，

n表示一个0-3的整数，以及

G表示一个通式为

的基团，

在通式（1′）中：A表示通式（1）、通式（2）或通式（3）所代表的基团，其中，

通式（1）为：

（在上式中，n是指0或1-6的一个整数，R¹、R²和R³彼此间可以相同或不同，而且各表示一个氢原子或烷氧基），

通式（2）为：

（在上式中，m是指0或0-6的一个整数），

通式（3）为：

（在上式中，p是指0或0-6的一个整数）。

B是指一个烷基或芳烷基。

D是指通式-Y-（CH₂）_q-G所表示的基团｛在上式中，Y是指：通式

所表示的基团〔在上式中，R⁴表示一个芳基或通式所代表的基团（在上式中，R⁵和R⁶彼此间可以相同或不同，并且各表示一个氢原子或低级烷基）〕，通式

所指出的基团（在上式中，r表示一个1-3的整数，R⁷表示一个酰基），通式所表示的基团，或通式所表示的基团。

q是指0或1-3的一个整数。

G是指通式

所表示的基团或通式

所表示的基团（在此式中，R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此间可以相同或不同，而且各表示一个低级烷基，X是指药物上可容许的阴离子）｝。

在本发明中，以具有通式（Ⅰ）的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐为较佳。特别是它的盐更佳。而以吡啶鎓盐为最佳。

较好的情况是，丙三醇衍生物具有通式（1），A为（3），B为一个低级烷基，R₁为一个酰基，n是1而G是2-吡啶基。

当通式为（Ⅰ），G为吡啶鎓盐，而通式（Ⅰ）中G的吡啶基上的氮已被季铵化时，这样的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐有较佳效果。

当丙三醇衍生物及其药物上容许的盐具有通式（1），而G为具有通式

的一个吡啶鎓盐，而且其中的R¹⁷是一个低级烷基，X是一种药物上容许的阴离子，如卤素（如氯和溴）时效果更佳。

在通式（1）所代表的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐中，较好的是，丙三醇衍生物具有通式（Ⅰ），A为（3），R⁶为-OCO-NHR⁸，R⁸为氢或一个烷基，B为一个低级烷基，R¹为一个酰基以及n为1。在通式（Ⅰ）中，A为（3），（3）的R环为哌啶，R⁶为-OCO-NHR⁸，R⁸是氢或烷基，B是甲基，R¹是一个酰基以及n为1。R¹可以是取代的或未取代的一个低级链烷酰或一个芳酰。R⁸的烷基可以具有14-22个碳原子，以16-20个较佳，而以18个最佳。较好的情况是，R¹是乙酰基、苯甲酰基或具有一个取代基（S）的苯甲酰基，尤其是o-，m-或p-烷氧基苯甲酰，如o-，m-或p-甲氧苯甲酰。R¹最好是o-甲氧苯甲酰。

当丙三醇衍生物具有通式（Ⅰ）且A为（2）时，较好的是p为1，R⁵为一个具有14-22个碳原子的烷基，B是甲基，R¹是o-，m-或p-甲氧苯甲酰，n为1。

当丙三醇衍生物具有式（Ⅰ）且A为（10）时，较好的是，B为甲基，R¹为o-，m-或p-甲氧苯甲酰，n为1。

最佳的通式（Ⅰ）化合物选自以下五种：

以丙三醇的盐较为有效，特别是其中的R¹⁷为乙基，X为氯的含有上述通式G的吡啶鎓盐时更佳。

在式（Ⅰ′）中，较好的是，A为（1），R¹和R³各为甲氧基，R²为一个含14-22个碳原子的烷氧基，B为甲基，D为-OCO-NR⁴-（CH₂）_q-G，R⁴为o-，m-或p-甲氧苯甲酰，q为1，G为具有通式

的吡啶鎓，R⁸为一个低级烷基，X为一个卤原子。

以下将根据两个具体化合物（Ⅰ）和（Ⅰ′）更详细地解释本发明。

丙三醇衍生物（Ⅰ）

上述通式（Ⅰ）的丙三醇衍生物的特征在于，它们不仅在抑制PAF的效果方面，而且在这一效果的持久性和这些化合物本身的稳定性方面都是很出色的。

从而，本发明的一个目的是为了提供一类新的，具有突出的抑制PAF效果的丙三醇衍生物及它们在药物上容许的盐类。本发明的另一个目的是为了提供一种制备这些化合物的方法。本发明的又一目的是为了提供含有这些化合物的药物。

R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷和B的说明中所用的术语“低级烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、正庚基、1-乙基丙基、异戊基和正己基。

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹⁶的说明中所用的术语“烷基”是指上述的直链或支链烷基，即含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、正庚基、1-乙基丙基、异戊基和正己基以及其他烷基，如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基和三十烷基。其中以含14-22个碳原子的烷基，特别是含16-20个碳原子的烷基为较好。

R²、R³和R⁴的说明中所用的术语“低级烷氧基”是指由上述低级烷基、即含1-6个碳原子的烷基衍生的低级烷氧基。R¹³的说明中所用的“低级烷氧基羰基”，其中的低级烷氧基是指含上述1-6个碳原子的那些烷氧基。R⁶和R⁷的说明中所用的术语“烷氧基”是指由上述烷基衍生的烷氧基。

R⁵、R⁶和R⁹的说明中所用的术语“芳基”是指取代或未取代的苯基、萘基、芴基等，如苯基、通式为的基、通式为的基、通式为

的基和通式为

的基，这些基可以由一个低级烷基、一个氢等取代。

R⁵和B的说明中所用的术语“芳烷基”是指由上述芳基衍生的芳烷基。

A的说明中的符号m、p、q、r、t、u、y和z是指0-6的整数，较佳是约1-3，它们各表示亚甲基的单元数。

R¹的说明中所用的术语“酰基”是指有机酸基，如饱和脂族羧酸、不饱和脂族羧酸、碳环羧酸和杂环羧酸等的羧基。它们包括，例如低级链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基;取代的或未取代的芳酰基，如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘酰基;杂环芳酰基，如糠酰基、烟酰基和异烟酰基，以及环己基羰基。其中较好的是低级链烷酰基，如乙酰基和丙酰基以及取代的或未取代的苯甲酰基，最好的是，例如乙酰基和o-、m-和p-甲氧苯甲酰基。

基团A包括类别（1）-（11）的那些基团。其中最好的是含类别（3）基团的化合物，次之是含类别（2）和类别（10）基团的那些化合物。

在类别（3）的基团中，特别是以R⁶为通式（R⁸为一个氢原子或烷基）所表示基团的那些化合物为最佳。

R⁸的烷基是如上所述的含1-30个碳原子的直链或支链烷基，较好的是一种含有约14-22个碳原子的烷基，特别是一种含有约16-20个碳原子的烷基。

在类别（3）说明中的

基团是一个环，该环除碳原子外还可以包含一个氮或氧原子。较好的例子包括如下基团：

其中，以含有哌啶环（1）的一种为最佳。

本发明的化合物是上述式（Ⅰ）的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐类，如它们的氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐和磷酸盐类。其中，上述通式中的G表示

的季铵盐类是本发明中最佳的化合物。

R¹⁷是一个上述的低级烷基。较好的是该烷基含1-3个碳原子，最好是一个乙基。

X^-是药物上容许的阴离子。对这些阴离子无特别限定，其典型的例子是一种酸的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根和乙酸根以及氢氧根离子。

本发明的化合物每个都在其分子中含有一个不对称的碳原子，这样就使得它们具有各种不同的立体异构体。理所当然，所有它们的立体异构体和其混合物都属于本发明的范围。

现在将详细说明本发明的典型制备方法。

制备方法1：

其中，A、B、n、R¹、R¹⁷、和X的定义同上。

（步骤1）

在这一步骤中，用常规方法将通式（Ⅱ）的化合物酰化以得到通式（Ⅲ）的化合物。

在这一酰化步骤中，通式R¹OH（R¹为酰基）的羧酸反应衍生物（如酸酐或卤代羧酸）与通式（Ⅱ）的化合物反应以生成通式（Ⅲ）的目的产物。

当使用乙酸酐时，引入乙酰基可得到合乎要求的结果。

这一反应以有碱存在时进行较好。

所说的碱包括碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属，如金属钠;醇化钠，如甲醇钠;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;有机碱，如吡啶和三乙胺;以及碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠。

这一反应在溶剂中进行，所说溶剂选自：醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度适当地选在-78℃至该溶剂沸点的范围内。

（步骤2）

用常规方法将步骤1制得的通式（Ⅲ）化合物季铵化以生成本发明的化合物（Ⅳ）。在这一步骤中，通式（Ⅲ）的化合物与通式R¹⁷-X（R¹⁷和X的定义同上）的化合物反应，容易地生成本发明的目的产物（Ⅳ）。当为了制备其氢卤化物时，则将其与通式R¹⁷-Hal的化合物反应。

这一反应最好是在氮气中和在避光的条件下进行。该反应进行时，或者不用任何溶剂，或从下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度适当地选在冰冷却所能达到的温度至该溶剂沸点的范围内。

用作本发明方法的起始化合物的通式（Ⅱ）化合物可以用下面所述的任一种方法制得。这些方法可用于除类别（3）以外的类别（Ⅰ）至（Ⅱ）的任何基团A。

制备方法（ⅰ）

其中B和n的定义同上，Hal表示一个卤原子，A′表示在A定义中的（1）、（2）、（4）、（5）、（6）、（7）、（8）、（9）、（10）或（11）基团中除去-NH-后所形成的基团。

（步骤1）

在有碱存在下使通式（Ⅴ）的化合物与通式（Ⅵ）的异氰酸盐反应，生成通式（Ⅶ）的化合物。

此处可用的碱类包括：吡啶、4-（N，N-二甲胺）吡啶和喹啉。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃和乙醚;以及苯型溶剂，如苯、甲苯和二甲苯。

这一步骤中所用的异氰酸盐O＝C＝N-A′可以通过将通式A²-NH₂的化合物（如3，4，5-三甲氧苯胺）与光气、草酰氯或三氯甲基氯甲酸酯反应而制得。该反应通常是在一种惰性有机溶剂（如苯、甲苯或乙酸乙酯）中进行。

（步骤2）

在这一步骤中，将通式（Ⅶ）的化合物在有碱存在下与苯基卤代甲酰反应，以生成化合物（Ⅸ）。

此处适用的碱类包括吡啶和三乙胺。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：氯代烃溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度适当地选在-78℃至该溶剂沸点的范围内。

（步骤3）

在这一步骤中，将通式（Ⅸ）的化合物与通式（Ⅹ）的胺反应，以生成通式（Ⅺ）的化合物。当n为1时，化合物（Ⅹ）是2-（氨甲基）-吡啶。

反应温度适当地选在冰冷却所能达到的湿度至该溶剂沸点的范围内。

在这一步骤中所生成的通式（Ⅺ）化合物，除了其中的A是通式（Ⅰ）中定义A的类别（3）的基团外，其余相应于通式（Ⅱ）的那些化合物。

制备方法（ⅱ）：

其中，B、A′、n和Hal的定义同上。

（步骤1）

将通式（Ⅴ）的化合物在有酸存在下与二氢吡喃（Ⅻ）反应，以生成通式（ⅩⅢ）的化合物。

此处适用的酸包括p-甲苯磺酸和p-甲苯磺酸吡啶鎓。

反应通常在下列溶剂中进行，它们是：氯代烃溶剂，如二氯甲烷或三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃或乙醚;苯型溶剂，如苯或甲苯;或者是己烷。

（步骤2）

将通式（ⅩⅢ）的化合物在有碱存在下与苯基卤代甲酰反应，以生成通式（ⅪⅤ）的化合物。

此处适用的碱包括吡啶和三乙胺。

反应温度适当地选在-78℃至该溶剂沸点的范围内。

（步骤3）

将通式（ⅪⅤ）的化合物与通式（Ⅹ）的胺反应，以生成通式（ⅩⅤ）的化合物。

（步骤4）

将通式（ⅩⅤ）的化合物在有酸存在下与水或醇（如甲醇或乙醇）反应，以生成通式（ⅩⅥ）的化合物。

所说的酸包括p-甲苯磺酸、乙酸、p-甲苯磺酸吡啶鎓和盐酸。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醇类，如甲醇和乙醇;水;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基三酰胺。

（步骤5）

将通式O＝C＝N-A′（Ⅵ）所表示的异氰酸盐在有碱存在下按常规方法与通式（ⅩⅥ）的化合物反应，以生成通式（Ⅺ）的化合物。

所说的碱包括：吡啶、4-（N，N-二甲基胺）吡啶和喹啉。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯。

制备方法（ⅲ）

其中，A′、n、B和Hal的定义同上。

（步骤1）

用常规方法将通式（Ⅴ）的化合物与苯基卤代甲酰（Ⅷ）反应，以生成通式（ⅩⅦ）的化合物。

反应最好在有碱存在下进行，所说的碱包括：胺类、如三乙胺或吡啶;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属，如金属钠;或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。

该反应在进行时或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃和二恶烷;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯、甲苯和二甲苯;二甲基甲酰胺;以及二甲基亚砜。

（步骤2）

上述步骤1中生成的碳酸氢盐（ⅩⅦ）与通式（Ⅹ）的胺反应，以生成通式（ⅩⅧ）的化合物。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：卤代烃溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃;以及苯型溶剂，如苯和甲苯。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

（步骤3）

将上述步骤2中生成的氨基甲酰衍生物（ⅩⅧ）与通式H₂N-A′（ⅩⅨ）的胺进行反应，生成通式（Ⅺ）的化合物。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

制备方法2：

其中，R¹⁷、n、A′、B、R¹和Ⅹ的定义同上。

（步骤1）

用常规的方法将通式（ⅩⅧ）的化合物酰化，以生成通式（ⅩⅩ）的化合物。

在酰化反应中，由通式R¹OH（R¹是一个酰基）的羧酸反应衍生物（如酸酐或其卤代羧酸）与通式（ⅩⅧ）的化合物反应，以生成通式（Ⅲ）的化合物，该化合物是一种目的产物。

当需要引入乙酰基时，最好使用乙酸酐，这样可获得良好结果。

该反应最好在有碱存在下进行。

（步骤2）

将通式（ⅩⅩ）的化合物与通式H₂N-A′的胺反应，以生成通式（ⅩⅩⅠ）的化合物。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：卤代烃溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃;苯型溶剂，如苯和甲苯。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

（步骤3）

按制备方法1的步骤2中的同样方法进行季胺化。

制备方法3：

当通式（Ⅰ）中的A为下式的基团时

（其中p和R⁵的定义同上），也可用以下方法制得目的产物：

其中R¹⁷、n、R⁵、p、B、R′、Hal和X的定义同上。

（步骤1）

将通式（ⅩⅧ）的化合物与氨磺酰苯烷基胺（ⅩⅩⅢ）反应，以生成通式（ⅩⅩⅣ）的化合物。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

（步骤2）

将步骤1中制得的通式（ⅩⅩⅣ）的化合物与通式（ⅩⅩⅤ）的卤代烷反应，以生成通式（ⅩⅩⅥ）的化合物。

该反应最好在有碱存在下进行，所说的碱选自：碱金属碳酸盐，如碳酸钾;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;胺类，如三乙胺和吡啶;以及碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃和二恶烷;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯和甲苯;二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

（步骤3）

将步骤2中生成的通式（ⅩⅩⅥ）的化合物用常规方法酰化，以生成通式（ⅩⅩⅦ）的化合物。

在酰化反应中，例如将通式R¹OH（R为酰基）的羧酸反应衍生物（如酸酐或其卤代羧酸）与通式（ⅩⅩⅥ）的化合物反应，以生成通式（ⅩⅩⅦ）的化合物。

为了得到良好结果，在引入乙酰基时，最好使用乙酸酐。

反应最好是在有碱存在下进行，所说的碱包括：胺类，如三乙胺或吡啶;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属，如金属钠;或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯和甲苯;二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

（步骤4）

将步骤3中生成的通式（ⅩⅩⅦ）的化合物用常规方法季铵化，以生成本发明的化合物（ⅩⅩⅧ）。在这一步骤中，将通式（ⅩⅩⅦ）的化合物与通式R¹⁷-X（R¹⁷和X的定义同上）的化合物进行反应，很易制得本发明的目的产物（ⅩⅩⅧ）。当要制备其氢卤化物时，则使用R¹⁷-Hal（R¹⁷为氢）。

反应最好在氮气中并在避光的条件下进行。该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度适当地选在用冰冷却所能达到的温度至该溶剂沸点的范围内。

制备方法4：

当通式（Ⅰ）是类别（10）的基团

（y是0-6的整数，R¹⁶是一个氢原子或烷基）时，也可以通过下列方法制得化合物：

其中R¹⁷、n、R¹、y、R¹⁶、B和Hal的定义同上。

（步骤1）

将氨基甲酰基衍生物（ⅩⅧ）与通式（ⅩⅩⅨ）的化合物反应，以生成通式（ⅩⅩⅩ）的化合物。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

（步骤2）

用常规方法将通式（ⅩⅩⅩ）的化合物与苯基卤代甲酰（Ⅷ）缩合，以生成通式（ⅩⅩⅪ）的化合物。

反应最好在有碱存在下进行，所说的碱包括：胺类，如三乙胺或吡啶;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属，如金属钠;或者碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃和二恶烷;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯、甲苯和二甲苯;二甲基甲酰胺;以及二甲基亚砜。

（步骤3）

将上述步骤2中生成的氨基甲酰基衍生物（ⅩⅩⅩⅠ）与通式（ⅩⅩⅩⅡ）的胺进行反应，以生成通式（ⅩⅩⅩⅢ）的化合物。

反应温度适当地选在室温至该溶剂沸点的范围内。

（步骤4）

按常规方法将步骤3中生成的通式（ⅩⅩⅩⅢ）化合物酰化，以生成通式（ⅩⅩⅩⅣ）的化合物。

在酰化反应中，由通式R¹OH（R¹为一个酰基）的羧酸反应衍生物（如酸酐或其卤代羧酸）与通式（ⅩⅩⅩⅢ）化合物反应，以生成通式（ⅩⅩⅩⅣ）化合物。

为了得到良好效果，在引入乙酰基时最好使用乙酸酐。

反应最好在有碱存在下进行，所说的碱包括：胺类，如三乙胺或吡啶;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属，如金属钠;或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯和甲苯;二甲基甲酰胺;以及二甲基亚砜。

（步骤5）

将步骤4中生成的通式（ⅩⅩⅩⅣ）化合物季铵化，以生成本发明的化合物（ⅩⅩⅩⅤ）。在这一步骤中，通式（ⅩⅩⅩⅣ）化合物与通式R¹⁷-X（R¹⁷和X的定义同上）的化合物反应，很易得到化合物（ⅩⅩⅩⅤ），这是本发明的目的产物。当要制备氢卤化物时，就使用R¹⁷-Hal（R¹⁷为氢）。

反应最好在氮气中并在避光的条件下进行，该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

也可以通过以下方法由通式（ⅩⅩⅩ）的化合物直接制得在制备方法4中所用的通式（ⅩⅩⅩⅢ）化合物。

其中，R¹⁶、n、y和B的定义同上。

在这一方法中，可通过将通式（ⅩⅩⅩ）的化合物与通式（ⅩⅩⅩⅥ）的化合物反应，得到通式（ⅩⅩⅩⅢ）的化合物。

该反应最好在有诸如三乙胺或吡啶等胺类存在下进行。

该反应在进行时，或者不同任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：醚类，如四氢呋喃;卤代烃溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;以及苯型溶剂，如苯和甲苯。

制备方法5：

当通式（1）中的A是一个类别（3）的

基团时（R⁶和R环的定义同上），该化合物也可通过以下方法制得：

其中，R¹⁷、X、R¹、n、R⁸、R环、B和Hal的定义同上。

（步骤1）

将通式（ⅩⅧ）的化合物与通式（ⅩⅩⅩⅦ）的环胺反应，以生成通式（ⅩⅩⅩⅧ）的化合物。

该反应在进行时，或者不用任何溶剂，或者在下列溶剂中选择一种作为溶剂，它们是：氯化烃溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度应在冰冷却所达到的温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤2）

将步骤1中所得到的通式为（ⅩⅩⅩⅧ）的化合物在有碱存在的条件下与一种苯基卤代甲酸酯（Ⅷ）反应，生成通式为（ⅩⅩⅩⅨ）的化合物。

此处适用的碱包括吡啶和三乙胺。

在进行反应时，可以不用溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：含氯烃，如二氯甲烷和三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度应在-78℃至该溶剂沸点之间适当地选择。

（步骤3）

使步骤2中所得通式为（ⅩⅩⅩⅨ）的化合物与通式为（ⅩⅩⅩⅩ）的胺进行反应，生成通式为（ⅩⅩⅩⅪ）的化合物。

在进行反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：含氯烃，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

反应温度应在用冰冷却所达到的温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤4）

将步骤3中所得的、通式为（ⅩⅩⅩⅪ）的化合物按常规方法酰化，使其生成一种通式为（ⅩⅩⅩⅩⅡ）的化合物。

在酰化处理中，使用一种通式为R¹OH（R¹为酰基）的羧酸衍生物，如酸酐或卤代羧酸，将这种羧酸与一种通式为（ⅩⅩⅩⅩⅠ）的化合物反应，生成一种通式为（ⅩⅩⅩⅩⅡ）的化合物。

当需要引入乙酰基时，最好是使用乙酸酐，以获得较好的结果。

上述反应最好在有碱存在的条件下进行，这些碱的例子有：胺类，例如三乙胺或吡啶;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属，如金属钠;或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。

在进行反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：醚类，和四氢呋喃;卤化溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;苯型溶剂，如苯和甲苯;二甲基甲酰胺;以及二甲亚砜。

反应温度应在冰冷却所能达到的温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤5）

将在步骤4中得到的通式为（ⅩⅩⅩⅩⅡ）的化合物按常规方法季铵化，使其生成本发明中的化合物（ⅩⅩⅩⅩⅢ）。具体地说，将一种通式为（ⅩⅩⅩⅩⅡ）的化合物与一种通式为R¹⁷-X（R¹⁷与X的定义同上）的化合物进行反应，很容易得到一种化合物（ⅩⅩⅩⅩⅢ），这是本发明的一种目的产物。欲制取上述化合物的氢卤化物时，则使用R¹⁷-Hal（R¹⁷为H）进行反应。

该反应最好在氮气气氛中及避光条件下进行。在进行反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺。

在上述步骤5中制得的通式为（ⅩⅩⅩⅩⅠ）的化合物也可以按下列反应过程由一种通式为（ⅩⅩⅩⅧ）的化合物直接制得，该反应过程为：

也就是说，将通式为（ⅩⅩⅩⅧ）的化合物在有碱存在的条件下与一种通式为O＝C＝N-R⁸（ⅩⅩⅩⅩⅣ）的异氰酸酯进行反应，生成通式为（ⅩⅩⅩⅩⅠ）的化合物。

可用于该反应的碱包括吡啶、4-（N，N-二甲胺基）吡啶和喹啉。

在进行该反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行该反应：醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯。

反应温度在冰冷却所能达到的温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

在此步骤中所用的异氰酸酯可按制备方法1-（ⅰ）的步骤1中的方法来制取。

为了更好地理解本发明的工艺方法，现对该方法解释如下，即当n是1及A代表一个通式为

（R⁸为氢原子或烷基）时，反应按下列步骤进行：

甘油衍生物（Ⅰ′）

换句话说，以上述通式（Ⅰ′）所表示的甘油衍生物的特征是：具有显著的PAF抑制作用，显示出持续的药效，而且，该化合物本身也是高度稳定的。

因此，本发明的目的是提供一种具有显著抗PAF作用的新的甘油衍生物或其可药用的盐以及制造这些衍生物或其盐的工艺方法，另外，还提供含有这些化合物的药物制剂。

根据B、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹的定义所得到的低级烷基是一些具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。这类烷基的例子有：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基或正己基。

根据R¹、R²和R³的定义所得到的烷氧基是一些具有1-6个碳原子的低级烷氧基，它们皆可由上述的低级烷基衍生而制得，这些烷氧基的例子有：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，另外，上述的烷氧基也可由1-30个碳原子的直链或支链烷基制得。较理想的烷氧基有：甲氧基、乙氧基和丙氧基，以及那些具有14-22个碳原子的烷氧基。在上述情况下，最理想的情况是R¹、R²和R³都是甲氧基。

在R⁴和R⁷的定义中所给出的酰基的例子为这样一些有机基团：脂肪族饱和羧酸、脂肪族不饱和羧酸、同素环羧酸或杂环羧酸。这些酰基的具体例子包括低级的链烷酰基，例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基和新戊酰基;取代的或未取代的芳族酰基，例如：苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基;杂环芳族酰基，例如：糠酰基、烟酰基和异烟酰基;以及环己基羰基。其中，优先选用的基团包括诸如乙酰基和丙酰基等低级链烷酰基以及取代的或未取代的苯甲酰基。最理想的基团的例子包括乙酰基和邻位、间位和对位的甲氧基苯甲酰基。

X表示药物学所允许的阴离子。虽然很多阴离子都是可以的，但最典型的例子为酸根离子和氢氧根离子，所说酸根的典型例子有：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子和乙酸根离子。

本发明的化合物在其分子结构中含有不对称的碳原子并存在各式各样的立体异构体，不言而喻，单独的非对称碳原子或单独的立体异构体以及任何一种它们的结合体均包括在本发明之中。

下面说明本发明的化合物的典型制造方法。

制造方法1

当通式（Ⅰ′）中的D是一种通式为-y-（CH₂）_q-G（式中y、q和G的定义同上）的基团时，本发明的化合物可用以下的方法来制备。

（1）当Y是一个由通式

所表示的基团时，则将化合物

进行酰化处理-（步骤1）

（其中的酸酐或酰基卤以通式R⁴-Hal表示，式中的Hal代表卤素原子），使之生成化合物：

（式中A、B、q、G和R⁴的定义同上）

（2）当y是一种由通式

所表示的基团时，则对化合物

进行酰化处理-（步骤2）

（其中的酸酐或酰基卤以通式R⁷-Hal表示，式中Hal代表卤素原子），使之生成化合物

（式中，A、B、r、q、G和R⁷的定义同上）

（3）当y是一种由通式所表示的基团时，则以下列化合物（Ⅵ）与（Ⅶ）或（Ⅷ）反应，制得化合物（Ⅸ）-（步骤3）

（式中，Ⅴ代表一个甲基或甲苯磺酰基）

（式中，U代表由通式

所表示的基团，A、B、q和G的定义同上）。

（步骤1和步骤2）

这两个步骤分别是将通式（Ⅱ）和（Ⅳ）所表示的化合物通过常规的酰化处理得到相应的由通式（Ⅲ）和通式（Ⅴ）所表示的化合物。

这里的酰化反应，是指由通式（Ⅱ）或通式（Ⅳ）所表示的化合物与通式R⁴-OH（式中R⁴为酰基）或R⁷-OH（式中R⁷为酰基）所代表的化合物或与酸酐或酰基卤（如R⁴-Hal或R⁷-Hal）进行反应生成通式（Ⅲ）或通式（Ⅴ）所表示的化合物的反应过程，所说的化合物（Ⅲ）和（Ⅴ）皆为目的产物。

在引入乙酰基的情况下，换句话说，当R⁴或R⁷是一个乙酰基时，使用酸酐可获得较佳效果。

另外，当R⁴是由通式

（式中R⁵和R⁶的定义同上）所表示的基团时，使用通式如

的氨基甲酰氯可以获得较佳效果。

该反应最好是在有碱存在的条件下进行。

所用的碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化钾或氢化钠;碱金属，如金属钠;醇钠，如甲醇钠;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;有机碱，如吡啶和三乙胺;以及碱金属的碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠。

在进行该反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：醚类，如四氢呋喃和乙醚;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度应在-78℃至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤3）

该步骤包括按常规的方法使用通式（Ⅵ）所表示的化合物进行取代反应，以获得由通式（Ⅸ）所表示的化合物。在该取代反应中，由通式（Ⅸ）所表示的目的产物是通过使某种阴离子与化合物（Ⅵ）反应而生成的，所述的阴离子是通过用碱处理乙内酰脲衍生物（Ⅶ）或二酮哌嗪衍生物（Ⅷ）而得到的。

所用的碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属，如金属钠;以及醇钠，如甲醇钠。

该反应在有溶剂存在下进行，所用的溶剂从下列中选择：醚类，如四氢呋喃和乙醚;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;或六甲基磷酸三酰胺。

在要制取季铵盐的时候，可用下面指出的方法把上述方法制得的化合物（Ⅲ）、（Ⅴ）和（Ⅸ）转变为季铵盐。当然，如果化合物（Ⅲ）、（Ⅴ）和（Ⅸ）已经是一种季铵盐的形式，则上述的转变步骤就不再需要。

（ⅰ）制取吡啶鎓盐的方法如下：

（1）当y是由通式

所表示的基团时，则进行如下的反应：

（在这几个通式中，A、B、R⁴、q、R⁸和X的定义同上）

（2）当y是由通式

所表示的基团时，则进行如下的反应：

（在上面这几个通式中，A、B、R⁷、r、q、R⁸和X的定义同上）

（3）当y是由通式-U-所表示的基团时，则进行如下的反应：

（在这些通式中，A、B、U、q、R⁸和X的定义同上）

（ⅱ）当G是由通式

表示的基团时：

（1）如果y是由通式

表示的基团，则进行如下的反应：

（在上面的通式中，A、B、R⁴、q、R⁹、R¹⁰、R¹¹和X的定义同上）

（2）如果y是由通式

表示的基团，则进行如下反应：

（在上面的通式中，A、B、R⁷、q、R⁹、R¹⁰、R¹¹和X的定义同上）

（3）如果y是由通式-U-表示的基团，则进行如下的反应：

（在上面的通式中，A、B、U、q、R⁹、R¹⁰、R¹¹和X的定义同上）

（季铵盐的制取）

这一方法包括用常规方法把按上述方法获得的由通式（Ⅹ）、（Ⅻ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅥ）、（ⅩⅧ）和（ⅩⅩ）代表的化合物转变为季铵盐，以获得本发明的各相应化合物，即化合物（Ⅺ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅤ）、（ⅩⅦ）、（ⅩⅨ）和（ⅩⅪ）。换句话说，本发明的目的化合物即化合物（Ⅺ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅤ）、（ⅩⅦ）、（ⅩⅣ）和（ⅩⅪ）可以分别地通过由通式（Ⅹ）、（Ⅻ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅥ）、（ⅩⅧ）和（ⅩⅩ）表示的化合物与由通式R⁸-X（式中R⁸和X的定义同上）或由通式R¹¹-X（式中R¹¹和X的定义同上）表示的化合物进行反应而容易地制得。当要制成氢卤酸盐时，则使用R⁸-Hal或R¹¹-Hal进行反应。

该反应在氮气气氛中及避光条件下进行，进行反应时，可以不用任何溶剂，也可以使用一种氯化烃（如二氯甲烷和三氯甲烷）作为溶剂，或者使用一种诸如苯和甲苯等的芳族溶剂。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

此外，在这些制备方法中作为起始物质的由通式（Ⅱ）表示的化合物可以根据下述的方法制得。

在制造方法1中作为起始物质的由通式（Ⅱ）所代表的化合物可以根据下述详细的制备方法制得。

（1）当通式（Ⅰ′）中的D是由通式

表示的基团时，则进行下面的反应：

在制备方法1中使用的起始物质（Ⅳ）可根据下列形式的制造方法来制备。

（式中A、B和V的定义同上）

下面将对在制造上述起始物质过程中的每一个步骤进行简单的解释。

（步骤A）

由通式（ⅩⅩⅢ）表示的化合物可以通过使通式（ⅩⅩⅡ）表示的化合物在有酸存在的条件下与二氢吡喃进行反应而制得。

所用酸的例子包括对甲苯磺酸和吡啶鎓对甲苯磺酸。

该反应通常在下列溶剂中进行：含碳的氯化物溶剂，如二氯甲烷或三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃或乙醚;苯型溶剂，如苯或甲苯;或己烷之类的溶剂。

反应温度应在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤B）

由通式（ⅩⅩⅣ）表示的化合物可以通过使通式（ⅩⅩⅢ）表示的化合物在有碱存在的条件下与甲磺酰氯反应而制得。

所用碱的例子有吡啶和三乙胺。

反应温度应在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤C）

由通式（ⅩⅩⅤ）表示的化合物可以通过使通式（ⅩⅩⅣ）表示的化合物与醇盐或酚盐Na⁺O^-A反应而制得，所说的醇盐或酚盐可通过用碱来处理醇或酚AOH而制得。

所用的碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属，如金属钠;醇钠，如甲醇钠;以及碳酸钾或碳酸钠。

该反应在溶剂中进行，所用溶剂选自：醚类，如四氢呋喃和乙醚;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;或六甲基磷酸酰胺。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤D）

由通式（ⅩⅩⅥ）表示的化合物可通过用酸来处理由通式（ⅩⅩⅤ）表示的化合物而制得。

所用酸的例子包括对甲苯磺酸、盐酸、硝酸和三氟乙酸。

该反应一般在下列溶剂中进行：醇类，如甲醇或乙醇;含碳的氯化物溶剂，如二氯甲烷或三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃或乙醚;或上述任一种溶剂与水的混合物。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤E）

由通式（ⅩⅩⅦ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅥ）表示的化合物在碱的存在下与苯基卤代羧酸反应而制得。

所用碱的例子包括吡啶和三乙胺。

在进行该反应时，可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：含碳的氯化物溶剂，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在-78℃至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤F）

由通式（ⅩⅩⅨ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅦ）表示的化合物与由通式（ⅩⅩⅧ）表示的胺反应而制得。

进行该反应可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：含碳的氯化物溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜和六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤G）

由通式（ⅩⅩⅩⅠ）表示的化合物可以通过由通式（ⅩⅩ和Ⅶ）表示的化合物与由通式（ⅩⅩⅩ）表示的胺之间的反应而制得。

进行该反应可以不用任何溶剂，也可以在选自下列的一种溶剂中进行反应：含碳的氯化物溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯;二甲亚砜;二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在低于零度直至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤H）

由通式（ⅩⅩⅥ）表示的化合物可以通过由通式（ⅩⅩⅡ）表示的化合物在一种溶剂中及有酸存在的条件下与一种醇HOA反应而制得。

可以使用的酸的例子包括对甲苯磺酸和吡啶鎓对甲苯磺酸。

在该反应中可以使用的溶剂的例子包括：含碳的氯化物溶剂，如三氯甲烷或二氯甲烷;或苯型溶剂，如甲苯和苯。

反应温度在室温至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤1）

由通式（ⅩⅩⅩⅡ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅥ）表示的化合物在有碱存在的条件下与卤代酯反应而制得。

可以使用的碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属，如金属钠;或醇钠，如甲醇钠。

进行该反应所用的溶剂从以下溶剂中选择：醚类，如四氢呋喃和乙醚;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤J）

由通式（ⅩⅩⅩⅣ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅩⅢ）表示的化合物在有碱存在的条件下与甲磺酰氯反应而制得。

可以使用的碱的例子包括：吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠。

该反应通常在溶剂中进行，所用溶剂从下列中选择：含碳的氯化物溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯;或者己烷之类的溶剂。

反应温度在低于零度与该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤K）

由通式（ⅩⅩⅩⅤ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅩⅣ）表示的化合物与某种阴离子反应而制备，所说的阴离子是用碱处理由通式（ⅩⅩⅧ）表示的胺而得到的。

适用的碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属，如金属钠;醇钠，如甲醇钠;碳酸钾或碳酸钠。

该反应在溶剂中进行，所用溶剂从下列中选择：醚类，如四氢呋喃和乙醚;二甲基甲酰胺;二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在冰水温度与该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤L）

由通式（ⅩⅩⅩⅥ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅩⅣ）表示的化合物与某种阴离子作用而制得，所述的阴离子是用碱来处理由通式（ⅩⅩⅩ）表示的胺而制得的。

适用的碱的例子有：碱金属氢化物，如氢化钾和氢化钠;碱金属;如金属钠;或醇钠，如甲醇钠。

反应在溶剂中进行，所用溶剂从下列中选择：醚类，如四氢呋喃和乙醚;二甲基甲酰胺;二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺。

反应温度在冰水温度至该溶剂的沸点之间适当地选择。

（步骤M）

通式（Ⅵ）表示的化合物可通过由通式（ⅩⅩⅥ）表示的化合物在有碱存在的条件下与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应而制得。

适用的碱的例子有吡啶和三乙胺。

反应通常在溶剂中进行，所用溶剂从下列中选择：含碳的氯化物溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷;醚类，如四氢呋喃和乙醚;苯型溶剂，如苯和甲苯。

反应温度在冰水温度与该溶剂的沸点之间适当地选择。

本发明提供了一种药物组合物，该组合物含有对于治疗来说有效量的以上所限定的甘油衍生物或其可药用的盐以及为药物学所允许的载体。

本发明还提供了一种用于治疗由血小板活化因子（PAF）引起的疾病的方法，该方法包括，将上述有效量的甘油衍生物或其可药用的盐引入患有这种病的病人的机体中。

本发明对下列疾病特别有效：能用PAF受体拮抗物治疗的疾病、弥漫性血管内凝血（DIC）、休克（过敏性休克或出血性休克）或其它过敏性疾病。

本发明还提供了化合物（Ⅰ）和（Ⅰ′）的药物学用途，这些化合物可提高对PAF的抑制作用。

此外还发现，本发明的化合物在维持抑制PAF的能力及其本身的稳定性这两方面都是极好的。因此本发明是十分有价值的。

简言之，本发明的化合物可以十分有效地用于治疗和预防由PAF引起的各种疾病。

本发明化合物主治病症的典型例子包括：血栓形成、大脑中风（大脑出血、大脑血栓形成）、心肌梗塞、心绞痛、人的弥漫性血管内凝血（DIC）、血栓静脉炎、血管球性肾炎、过敏性休克、出血性休克以及一些由过敏作用引起的疾病。

本发明的化合物，可以以粉剂、丸剂、胶囊或糖浆等口服的形式用作抗PAF口服药剂，也可以以栓剂、针剂、外用药或点滴输液的形式不经肠道使用。一般地说，本发明的化合物最适合于以针剂或点滴输液的形式给药。

将本发明的化合物以点滴输液形式给药时，根据疾病的种类、症状的轻重、病人年令等情况，用药剂量可以有相当大的变化，常用剂量为0.01-10mg/kg/h，特别是0.03-5mg/kg/h。

将本发明的化合物用作抗PAF的静脉注射针剂时，每个成年人每天的使用剂量通常为0.001-50mg/kg，较常用为0.001-30mg/kg，尤其是0.001-5mg/kg，最好是0.003-3mg/kg。这一剂量可以每天一次性给药，也可将其分为若干份每天分几次给药。

口服或非经肠道的制剂可以使用通常适合作药用的载体按常规方法来生产。

在生产上述针剂、滴注输液等剂型时，根据需要，可往活性成分中加入PH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等;在按常规方法生产皮下注射、肌肉内注射、静脉注射或滴注输液时，可根据需要将所得混合物冷冻干燥。

（本发明化合物的药物学试验和实施例）

本发明得到下述有关化合物的药理试验和实施例的支持。

实施例1-15及25的化合物属于甘油衍生物（Ⅰ），实施例16-24的化合物属于甘油衍生物（Ⅰ′）。

下面的试验例将进一步说明本发明的效果。

试验例1

对由人的PAF引起的凝集的作用

（方法）

将一份体积的3.8%柠檬酸钠溶液加入9份体积的血液样品中，该血液样品是从一位至少已有二周未服药的健康男性成年人的前臂上抽取的。用离心法制备出富血小板的血浆（PRP）。用一台Hematolaser Ⅱ

仪器（（Niko Bioscience公司生产的一种血小板凝集测定仪）按Born等人的光学方法测定对血小板凝集的抑制作用。将PAF溶解于Tyrode溶液〔Ca⁺⁺（+）〕中，生成一种溶液，该溶剂具有引起最大凝集作用的最小浓度。把待试验的化合物溶解于生理盐水中。

以PRP作为对照物，根据由PAF引起的最大透光度的降低速率（最大凝集速率）来测定所试验化合物的抑制凝集的活性。从抑制曲线上测出IC₅₀。所得结果列于表1中。

表1的试验化合物一栏中的数字代表化合物的实施例序号。人的PAF受体结合测定

（方法）

以常规方法从健康男性的身上取得血小板样品，将其悬浮于结合缓冲液〔含有0.1W/V%BSA和0.9mMCaCl₂的、10mM磷酸盐缓冲的盐水（pH7.0）〕中，形成一种血小板浓度为10⁸/460微升的悬浮液。取20微升待试验化合物在结合缓冲液中的溶液，将其放入一个聚丙烯试管中，然后加入460微升的血小板悬浮液。该混合物经涡动处理后在37℃下保温培育6分钟。取20微升³H-PAF在结合缓冲液中的溶液（³H-PAF的最终浓度：0.6-1nM），将其加入上述混合液中并保温培育6分钟。加入3毫升用冰冷却的洗涤液（含0.1W/V%BSA的生理盐水）以终止反应。用一个玻璃过滤器（Whatman GF/C）过滤反应混合物。将玻璃过滤器干燥并用液体闪烁计数器测定其放射性。

按下列公式计算抑制作用%，由曲线图内插确定IC₅₀。

抑制作用%＝ (（总结合量）-（化合物的总结合量）)/(（总结合量）-（非特异性结合量）)

式中，总结合量：当药物或PAF的浓度等于0时所得到的dpm数;

非特异性结合量：当加入的冷PAF浓度为10^-5M时所得到的dpm数。

所得结果示于表2中。

试验例3

抵抗PAF致死活性的能力

（方法）

给体重约30克的ICR雄性小鼠静脉注射生理盐水或待试验的化合物。15分钟后再给这些小鼠静脉注射100微克/公斤的PAF。过一小时后检查活鼠和死鼠的数目，确定存活率。其结果列于表3中。

（结果）

试验例4

对由RAF引起的血压降低的作用

（方法）

把一个针管插入每一个用Pento麻醉（50毫克/公斤，i.p.）的F₃₄₄大鼠颈部的颈动脉中，在颈动脉处测量这些鼠的血压，然后通过颈部将0.5毫升/公斤的PAF或待试化合物引入其机体。在注射0.5微克/公斤PAF后过3分钟再注射待试化合物，测定该化合物所起的拮抗作用。结果示于表4中。

在表4中所示的恢复率是指被试化合物所引起的血压升高值对原来血压下降值的比例。

试验例5

测定在水溶液中的稳定性

这些化合物在中性或碱性的水溶液中是不稳定的，这主要因为发生N-乙酰基或N-苯甲酰基的水解反应的缘故。测定PH值与几种化合物分解速度之间的关系，发现它们具有相同的特性。在PH7.4和37℃的条件下（在此条件下这些化合物比较容易分解）测定了化合物的分解速率常数，并将这些化合物的稳定性相互进行比较。

（试验方法）

把9份体积的缓冲液（0.5M磷酸钠，pH7.4）加到1份体积的样品水溶液（1毫克/毫升）中，将该混合液保持在37℃下。按适当的时间间隔取样并用反相高效液体色谱测定样品中未反应化合物所占的比率。由于大多数化合物的分解速度可近似地用一级分解速度方程来表达，因此用最小二乘法来确定分解速度常数。所得结果示于表5中。

注：存活率以百分比表示。

分数的分母是被试的小鼠的总数，分子是死鼠的数目。

〔实施例〕

以下的典型实施例用来进一步说明本发明，但这些实施例不能作为对本发明的限定。

下述实施例的化学结构式中，Me代表甲基，Et代表乙基，Ph代表苯基。

实施例1

1-乙基-2-〔N-乙酰基-N-｛2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）-苯基氨基甲酰基氧丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓的碘化物

（1）合成2-邻甲基-1-邻（3，4，5-三甲氧基）

苯基氨基甲酰基丙三醇：

将600毫升含有18.3克3，4，5-三甲氧基苯胺的甲苯溶液加入到140毫升含有48毫升三氯甲基氯甲酸酯的甲苯溶液中，使该混合液回流3小时。待其冷却后，蒸出溶剂，将残余物减压蒸馏（115℃/1mmHg），得到15.53克3，4，5-三甲氧基苯基异氰酸酯。

取4.1克上述产物，汇同2.1克2-甲氧基-1，3-丙二醇及21毫升吡啶一起在室温下和氮气气氛中搅拌44小时。蒸出溶剂，将残余物溶于三氯甲烷中，依次用稀盐酸溶液、水、碳酸氢钠饱和水溶液以及水进行洗涤，然后在硫酸镁上进行干燥。用硅胶柱色谱法除去溶剂并纯化剩余物（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/1），得到2.55克目的产品。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.34（m，1H），3.36-3.94（m，3H），3.50（s，3H），3.80（s，3H），3.84（s，6H），4.32（m，2H），6.66（s，2H），6.80（m，1H）

（2）合成2-邻甲基-3-邻（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基-1-邻（3，4，5-三甲氧基）苯基氨基甲酰基丙三醇。

将1.10克的苯基氯甲酸酯于冰冷却条件下滴加到由1.70克上述步骤（1）制备的2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基氨甲酰基丙三醇、0.95克吡啶和60毫升二氯甲烷所构成的混合物中，并将所得混合物搅拌30分钟。用1%碳酸氢钠水溶液将反应溶液洗涤两次，然后再用水洗涤并经硫酸镁脱水。将溶剂馏出，所得的油被溶解于80毫升含2.38克2-（氨甲基）吡啶的氯仿溶液中，于80℃下将溶液搅拌48小时。冷却后，将溶剂馏出，用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯剩余物，可获得1.41克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.49（s，3H），3.52-3.92（m，1H），3.80（s，3H），3.85（s，6H），4.26（m，4H），4.50（d，J＝5Hz，2H），5.76-6.04（m，1H），6.67（s，2H），6.88（br.S，1H），7.06-7.32（m，2H），7.46-7.78（m，1H），8.52（m，1H）

（3）3-0-｛N-乙酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基氨甲酰基丙三醇的合成：

于110℃及氮气氛下将由1.30克上述步骤（2）制备的2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨甲酰基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基氨甲酰基丙三醇、30克乙酐和30毫升吡啶所成的混合物搅拌15小时。冷却后，将溶剂馏出并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯剩余物，获得0.87克的所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.62（s，3H），3.34（s，3H），3.50（m，1H），3.81（s，3H），3.82（s，6H），3.90-4.18（m，2H），4.29（d，J＝5Hz，2H），5.12（s，2H），6.75（s，2H），6.98-7.30（m，2H），7.48-7.90（m，2H），8.36-8.54（m，1H）

（4）1-乙基-2-〔N-乙酰基-N-｛2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苯基氨甲酰氧基｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓碘的合成：

将0.67克上述步骤（3）制备的3-0-｛N-乙酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基氨甲酰基丙三醇溶于25毫升乙基碘中，并于蔽光及70℃条件下于氮气氛下将溶液回流18小时。冷却后，收集所形成的沉淀物并将其由丙酮/乙醚再沉淀两次，获得0.2克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.65（t，J＝8Hz，3H），2.67（s，3H），3.43（s，3H），3.62-3.88（m，1H），3.80（s，3H），3.84（s，6H），4.10（m，2H），4.52（m，2H），4.96（m，2H），5.45（s，2H），6.89（s，2H），7.72-7.97（m，3H），8.28-8.52（m，1H），9.07-9.22（m，1H）

实施例2

1-乙基-2-〔N-｛3-（2-芴氨基）羰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-1-0-（四氢化-2H-吡喃-2-基）丙三醇的合成：

将1-0-（四氢化-2H-吡喃-2-基）-2-0-甲基丙三醇溶于250毫升吡啶中。于搅拌及冰冷却下向溶液中滴加苯基氯甲酸酯。两小时后，将混合物倾入稀释的氢氯酸中并用300毫升的乙醚萃取。有机层经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁脱水并于减压下浓缩。向剩余物中添加60毫升2-氨甲基吡啶，并于室温下反应1小时。经硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯，可获得46克的所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.30-2.00（m，6H），3.26-3.94（m，5H），3.40（s，3H），4.04-4.26（m，2H），4.40（d，J＝6Hz，2H），4.55（m，1H），5.96（m，1H），6.96-7.40（m，2H），7.55（m，1H），8.42（m，1H）

（2）2-0-甲基-3-0-〔N-（2-吡啶基）甲基〕氨甲基丙三醇的合成：

将上述步骤（1）所制备的2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-1-0-（四氢化-2H-吡喃-2-基）丙三醇溶于200毫升甲醇中。向溶液中添加30克的P-甲苯磺酸并反应5小时。反应溶液被浓缩至100毫升的体积，将其加入到200毫升的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。收集有机层并于减压下将其浓缩。将水液层也于减压下浓缩并向剩余物中添加乙酸乙酯。将混合物过滤，并于减压下将滤液浓缩。两部分剩余物合并，并经硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95）提纯，可获得27克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.13（br，1H）3.28-3.80（m，3H），3.42（s，3H），4.20（d，J＝5.4Hz，2H），4.43（d，J＝5.6Hz，2H），6.16（br，1H），7.00-7.30（m，2H）7.60（m，1H），8.44（m，1H）

（3）1-0-（2-芴氨基）羰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基}氨甲酰基丙三醇的合成：

将5.7克（31.2毫摩尔）2-氨基芴悬浮于100毫升甲苯中。向悬浮液中添加12.5克（62.9毫摩尔）的TCF（氯甲酸三氯甲酯）并于回流条件下将混合物加热30分钟。

甲苯和过量的TCF被馏出。向反应混合物中先加入由5克（20.8毫摩尔）上述步骤（2）所制备的醇和四氢呋喃所成的溶液，然后加入20毫升的吡啶。于室温下将混合物搅拌1小时，然后于油浴中将其加热至50℃，保温30分钟。冷却后，向反应溶液中添加200毫升的冰/水和100毫升的二氯甲烷，并通过空吸过滤将不溶物除去。有机层经水洗涤、浓缩及硅胶柱色谱法（洗脱剂：二氯甲烷/丙酮＝1/1）提纯，可获得5.3克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.46（s，3H），3.64（m，1H），3.83（s，2H），4.00-4.36（m，4H），4.46（d，J＝5.5Hz，2H），6.98（br，1H），7.00-7.80（m，11H），8.46（m，1H）

（4）1-0-（2-芴氨基）-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇的合成：

向51毫升吡啶中加入上述步骤（3）所制备的1-0-（2-芴氨基）羰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇。于室温及搅拌条件下向混合物中滴加2-甲氧基苯甲酰氯，反应1.5小时。将反应溶液添加到50毫升饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。有机层被收集、经无水硫酸镁脱水并于减压下浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝2/1）提纯，得到7克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.70（br，1H），3.07（s，3H），3.10（m，1H），3.85（s，3H），3.88（bs.2H），3.96（m，2H），4.13（m，2H），5.29（s，2H），6.85-7.85（m，14H），8.58（m，1H）

（5）1-乙基-2-〔N-｛3-（2-芴氨基）羰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将上述步骤（4）制备的1-0-（2-芴氨基）-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇溶于70毫升乙基碘中，将溶液回流加热24小时。反应溶液被冷却至室温并浓缩至无水。用离子交换树脂〔Am-berlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱液：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，获得8.5克粗氯化物。其经硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95）提纯，获得7.1克所需产物。

·¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ;

1.58（t，J＝7Hz，3H），3.15（s，3H），3.30（bs，2H），3.31（m，1H），3.89（s，3H），3.91（dd，J＝12Hz，5Hz，1H），4.07（m，1H），4.20（m，1H），4.77（q，J＝7Hz，2H），5.55（bs，2H），7.07（t，J＝7Hz，1H），7.13（d，J＝8Hz，1H），7.26（t，J＝7Hz，1H），7.35（t，J＝8Hz，1H），7.42-7.55（m，4H），7.71（bs，1H），7.79（m，2H），8.02（d，J＝8Hz，1H），8.10（t，J＝6Hz，1H），8.67（t，J＝8Hz，1H），9.16（d，J＝6Hz，1H），9.80（bs，1H）

MS FAB：610（M^-）

实施例3

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-{2-甲氧基-3-（2-四氢呋喃基）甲基}氨甲酰氧基丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）1，3-0-二苯氧基羰基-2-0-甲基丙三醇的合成：

将20克2-甲氧基-1，3-丙二醇溶于200毫升吡啶中。于搅拌及冰冷却条件下将52.6毫升氯甲酸苯酯滴入溶液中。两小时后，将反应溶液加入到1升4N的氢氯酸/水中。用乙醚萃取后，有机层经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、浓缩及硅胶柱色谱法（洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯＝1/1）提纯，获得52克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.52（s，3H），3.76（m，1H），4.34（m，2H），4.40（m，2H），7.00-7.50（m，10H）

（2）2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇的合成：

将50克上述步骤（1）所制备的1，3-0-二苯氧基羰基-2-0-甲基丙三醇溶于50毫升氯仿中。于搅拌及室温下向溶液中滴加14.9毫升2-（氨甲基）吡啶。反应溶液被回流加热7小时并经浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯＝1/1）提纯该浓缩物，可得29克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.53（s，3H），3.76（m，1H），4.20-4.42（m，4H），4.51（d，J＝5Hz，2H），5.92（br，1H），7.16-7.56（m，7H），7.70（m，1H），8.56（m，1H）

（3）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇的合成：

将16克上述步骤（2）制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇溶于160毫升吡啶中。于室温下向溶液中滴加2-甲氧基苯甲酰氯。将混合物搅拌1小时。向其中添加冷的饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取后，有机层经水洗涤及浓缩。浓缩物经硅胶柱色谱法（洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯＝2/1）提纯，获得21克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.24（s，3H），3.30（m，1H），3.82（s，3H），3.70-4.10（m，4H），5.20（s，2H），6.70-7.50（m，11H），7.60（m，1H），8.48（m，1H）

（4）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（2-四氢呋喃基）甲基氨甲酰基丙三醇的合成：

由1克上述步骤（3）所制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇、0.35克四氢糠胺和30毫升氯仿所成的混合物被回流12小时。冷却后，将溶剂馏出，并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯剩余物，获得0.40克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.70-2.08（m，4H），2.84-4.22（m，10H），3.17（s，3H），3.82（s，3H），4.84-5.28（br，1H），5.18（s，2H），6.76-7.72（m，7H），8.48（m，1H）

（5）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（2-四氢呋喃基甲基｝氨甲酰氧基丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将0.4克上述步骤（4）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（2-四氢呋喃基）甲基氨甲酰基丙三醇溶于40毫升乙基碘中。于氮气氛及蔽光条件下，将溶液回流24小时。冰却后，将溶剂馏出并用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱剂：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，然后用硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9）提纯，可获得0.3克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.28-2.12（m，7H），2.64-4.28（m，10H），3.18（s，3H），3.88（s，3H），4.92-5.28（m，2H），5.30-5.70（m，1H），5.49（s，2H），6.76-7.08（m，2H），7.25-7.55（m，2H），7.80-8.20（m，2H），8.30-8.56（m，1H），9.88（m，1H）

实施例4

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-{2-甲氧基-3-（3-十八氧基）丙基氨甲酰氧基｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）2-0-甲基-1-0-（3-十八氧基）丙基氨甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨甲酰基丙三醇的合成：

将2.86克由实施例3（2）所制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇和2.6克3-（十八氧基）丙基胺溶于氯仿中，形成均相溶液。然后将溶剂馏出，并于100℃下将剩余物搅拌过夜。冰却后接着用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯，获得1.0克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.87（m，3H），1.00-1.86（m，34H），3.00-3.74（m，6H），3.39（s，3H），3.90-4.29（m，5H），4.45（d，J＝5Hz，2H），4.98-5.26（br，1H），5.70-5.96（br，1H），6.98-7.28（m，2H），7.44-7.70（m，1H），8.34-8.52（m，1H）

（2）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3-十八氧基）丙基氨甲酰基丙三醇的合成：

将1.0克上述步骤（1）制备的2-0-甲基-1-0-（3-十八氧基）丙基氨甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨甲酰基丙三醇溶于20毫升四氢呋喃中。于室温下向溶液中添加0.2克氢化钾，并将混合物搅拌30分钟。于冰冷却条件下向其中添加0.29克2-甲氧基苯甲酰氯，混合物被搅拌1小时。向反应溶液中添加0.2克乙酸并于室温下将混合物搅拌30分钟。向其中添加乙酸乙酯，混合物经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用水洗涤两次并经无水硫酸镁脱水。溶剂被馏出，剩余物经硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝1/1）提纯，获得0.25克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.88（m，3H），1.05-1.90（m，34H），3.06-3.54（m，7H），3.18（s，3H），3.70-3.90（m，2H），3.81（s，3H），3.92-4.22（m，2H），5.00-5.26（br，1H），5.19（s，2H），6.74-7.73（m，7H），8.48（m，1H）

（3）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（3-十八氧基）丙基氨甲酰氧基｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将0.25克步骤（2）制备的3-0-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基〕氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3-十八氧基）丙基氨甲酰基丙三醇溶于30毫升乙基碘中，于氮气氛及蔽光条件下将溶液回流48小时。冰冷后，将溶剂馏出并用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱剂：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，剩余物经硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9）提纯并冷冻干燥，获得0.20克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.89（m，3H），1.09-1.97（m，34H），1.84（m，3H），3.12-3.62（m，7H），3.27（s，3H），3.73-3.89（m，2H），3.97（s，3H），4.03-4.41（m，2H），5.31（m，2H），5.52（m，1H），5.62（s，2H），6.90-7.25（m，2H），7.45-7.69（m，2H），8.03-8.30（m，2H），8.41-8.62（m，1H），10.29（m，1H）

实施例5

1-乙基-2-〔N-{3-（10-N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）1-0-（10-N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇的合成：

将1.5克实施例3-（2）所制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇溶于15毫升氯仿中。向溶液中添加1.0克1，10-癸二胺并将混合物于60℃下搅拌30分钟。将反应溶液静置冷却至室温。向溶液中添加2毫升三乙胺和1.2毫升N，N-二甲基氨基甲酰氯并反应30分钟。将反应溶液添加到饱和碳酸氢钠水溶液中。经20毫升二氯甲烷萃取三次后，有机层经收集、无水硫酸镁脱水及减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95）提纯剩余物，获得2.0克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.00-1.72（m，16H），2.92（s，6H），3.00-3.33（m，4H），3.47（s，3H），3.64（m，1H），4.08-4.29（m，4H），4.29-4.50（m，1H），4.32（d，J＝8Hz，2H），4.92（m，1H），6.98（m，1H），7.10-7.39（m，2H），7.70（t，J＝8Hz，1H），8.57（m，1H）

（2）1-O-（N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇的合成：

将4.2克上述步骤（1）制备的1-O-（10-N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇溶于40毫升吡啶中。于室温及搅拌条件下向溶液中添加1.5毫升2-甲氧基苯甲酰氯并反应30分钟。将反应溶液添加到40毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。经40毫升二氯甲烷萃取三次后，有机层被收集，经无水硫酸镁脱水并于减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝5/95）提纯剩余物，获得4.2克所需产物。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.04～1.60（m，16H），2.80（s，6H），2.90～3.05（m，5H），3.12（s，3H），3.62～3.80（m，2H），3.75（s，3H），3.87～4.03（m，2H），4.20～4.45

（br，1H），4.65-4.90（br，1H），5.13（s，2H），6.70-7.70（m，7H），8.43（m，1H）

（3）1-乙基-2-〔N-{3-（10-N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将1.2克上述步骤（2）所制备的1-0-（N，N-二甲基氨甲酰基氨基）癸基氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇溶于20毫升乙基碘中，并于回流条件下将溶液加热两天。反应溶液被静置冷却至室温并于减压下浓缩。用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱剂：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，获得1.5克粗氯化物。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95）提纯该产物，得到1.1克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.04-1.60（m，16H），1.77（t，J＝7Hz，3H），2.88（s，6H），2.94-3.36（m，3H），3.20（s，3H），3.52-3.84（m，4H），3.90（s，3H），3.88-4.26（m，2H），4.46（m，1H），5.14（q，J＝7Hz，2H），5.20（m，1H），5.52（br，2H），7.00（m，2H），7.44（m，2H），8.06（m，2H），8.47（m，1H），10.1（m，1H）

实施例6

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰氧基｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）1-（十八氧基羰基）哌嗪的合成：

于冰冷却条件下向由10.8克1-十八醇、6克吡啶和300毫升二氯甲烷构成的混合物中滴加7克苯基氯甲酸酯，并将所得的混合物搅拌10分钟。反应溶液先经饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后经水洗涤并经硫酸镁脱水。将溶剂馏出。向剩余物中添加13克哌嗪和300毫升四氢呋喃以形成均相溶液。将溶剂馏出并于80℃下将混合物搅拌20分钟。冷却后，向其中添加氯仿。用水将所得混合物洗涤五次，然后经硫酸镁脱水。馏出溶剂可获得20.3克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）;

0.88（m，3H），1.08-1.75（m，32H），2.68-3.02（m，4H），3.32-3.77（m，5H），4.05（m，2H）

（2）2-0-甲基-1-0-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨甲酰基丙三醇的合成：

将9.5克实施例3-（2）所制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇和20克上述步骤（1）所制备的1-（十八氧基羰基）哌嗪溶于二氯甲烷中形成均相溶液。馏出溶剂并于100℃下将剩余物搅拌3小时。冷却后，反应溶液先经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经水洗涤并经无水硫酸镁脱水。馏出溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝2/1）提纯剩余物，获得4.61克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.87（m，3H），1.08-1.80（m，32H），3.18-4.36（m，7H），3.40（s，11H），4.47（d，J＝5Hz，2H），5.80（br，1H），6.96-7.32（m，2H），7.43-7.72（m，1H），8.51（m，1H）

（3）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰基丙三醇的合成：

将2.4克2-甲氧基苯甲酰氯添加于50毫升由4.6克上述步骤（2）制备的2-0-甲基-1-0-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨甲酰基丙三醇溶于吡啶所成的溶液中。于80℃下将混合物搅拌1小时。冷却后，馏出溶剂并将剩余物溶于氯仿中。溶液先经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经水洗涤并经无水硫酸镁脱水。将溶剂馏出，并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝2/1）提纯剩余物，可获得4.6克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.86（m，3H），1.00-1.44（m，32H），2.94-3.24（m，7H），3.18（s，3H），3.37（s，8H），3.80（s，3H），5.16（s，2H），6.70-7.68（m，7H），8.46（m，1H）

（4）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰氧基｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将1克上述步骤（3）所制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八氧基羰基）哌嗪基羰基丙三醇溶于30毫升乙基碘中，并于氮气氛及蔽光条件下将溶液回流48小时。冷却后，馏出溶剂并用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱剂：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，然后用硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9）提纯便获得0.87克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.86（m，3H），1.02-1.63（m，32H），1.76（t，d＝8Hz，3H），3.00-4.22（m，7H），3.20（s，3H），3.39（s，8H），3.87（s，3H），5.18（m，2H），5.50（s，2H），6.73-7.10（m，2H），7.08-7.52（m，2H），7.86-8.14（m，2H），8.24-8.48（m，1H），10.04（m，1H）

实施例7

1-乙基-2-〔N-｛3-（4-乙氧基羰基）环己基甲基氨甲酰氧基-2-甲氧基｝丙氧基羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓碘：

（1）1-0-（4-乙氧基羰基环己基）甲基氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇的合成：

将1.0克实施例3-（3）所制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇溶于30毫升氯仿中。向溶液中添加0.5克4-氨甲基环己烷羧酸乙酯和0.4克三乙胺并将该混合物回流2小时。反应溶液经普通盐的饱和水溶液洗涤。于减压下馏出氯仿并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/n-己烷＝7/3）提纯剩余物，获得1.1克所需产物。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）;

0.64-2.24（m，10H），1.25（t，J＝8Hz，3H），3.01（t，J＝6Hz，2H），3.04-3.28（m，1H），3.22（s，3H），3.72-4.50（m，2H），3.86（s，3H），3.96-4.12（m，2H），4.11（q，J＝8Hz，2H），4.91（m，1H），5.25（s，2H），6.88-7.80（m，7H），8.38（d，J＝7Hz，1H）

（2）1-乙基-2-〔N-｛3-（4-乙氧基羰基）环己基甲基氨甲酰氧基-2-甲氧基｝丙氧基羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓碘的合成：

将1.1克上述步骤（1）制备的1-0-（4-乙氧基羰基环己基）甲基氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基丙三醇溶于20毫升乙基碘中，并将该溶液回流24小时。通过过滤将不溶物收集并将其溶于丙酮中。向溶液中添加乙醚，经再沉淀得到1.0克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.64-2.30（m，10H），1.24（t，J＝8Hz，3H），1.77（t，J＝8Hz，3H），2.97（t，J＝6Hz，2H），3.08-3.16（m，1H），3.20（s，3H），3.62-4.24（m，4H），3.90（s，3H），4.08（q，J＝8Hz，2H），4.80-5.20（m，3H），5.54（s，2H），6.78-7.12（m，2H），7.08-7.36（m，2H），7.90-8.20（m，2H），8.56（t，J＝8Hz，1H），9.24（d，J＝7Hz，1H）

实施例8：

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-{2-甲氧基-3-（2-（4-氨磺酰基苯基）乙基氨甲酰氧基）丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓碘：

（1）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-｛2-（4-氨磺酰基）苯乙基｝氨甲酰基丙三醇的合成：

将1.0克实施例3-（3）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇与0.5克4-（2-氨乙基）苯磺酰胺混合，并于80℃下将混合物搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：氯仿/甲醇＝95/5）提纯，得到0.8克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.84（t，J＝7Hz，2H），3.18（s，3H），3.10-3.54（m，3H），3.74-3.90（m，2H），3.82（s，3H），3.92-4.10（m，2H），5.08-5.32（m，3H），5.57（br，s，2H），6.82-7.90（m，11H），

8.54（d，J＝7Hz，1H）

（2）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（2-（4-氨磺酰基苯基）乙基氨甲酰氧基）丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓碘的合成：

将0.8克上述步骤（1）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-｛2-（4-氨磺酰基）苯基乙基｝氨甲酰基丙三醇溶于10毫升乙基碘中，并将溶液回流24小时。通过过滤收集不溶物并将其溶于丙酮中。向溶液中添加乙醚，经再沉淀得到0.7克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，DMSO-d₆）δ;

1.58（t，J＝8Hz，3H），2.60-2.88（m，2H），3.04-3.40（m，3H），3.33（s，3H），3.56-3.76（m，2H），3.88（s，3H），3.96-4.16（m，2H），4.79（q，J＝8Hz，2H），5.56（s，2H），6.96-7.84（m，11H），7.96-7.24（m，2H），8.70

（t，J＝8Hz，1H），9.18（d，J＝7Hz，1H）

实施例9

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛3-（3-吗啉代羰基丙-1-基）氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）2-0-甲基-1-0-｛3-（吗啉代羰基）丙基｝氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇的合成：

将4.7克实施例3-（3）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇溶于50毫升氯仿中。向溶液中添加2.4克N-（4-氨丁酰基）吗啉并将混合物于搅拌条件下回流3小时。将溶液浓缩，用硅胶柱色谱法（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5）提纯该浓缩物，得到2.9克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.80（m，2H），2.32（t，J＝7Hz，2H），3.18（s，3H），3.00-3.30（m，2H），3.30-3.70（m，9H），3.70-4.10（m，4H），3.80（s，3H），5.12（m，1H），5.20（m，2H），6.75-7.04（m，2H），7.04-7.68（m，4H），8.46（m，1H）

（2）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛3-（3-吗啉代羰基丙-1-基）氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将0.9克上述步骤（1）制备的2-0-甲基-1-0-｛3-（吗啉代羰基）丙基｝氨甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基丙三醇溶于10毫升乙基碘中，并于氮气氛及搅拌条件下将溶液回流30小时。冷却后，将反应溶液浓缩并用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱剂：甲醇/水＝7/3）处理剩余物，获得0.9克粗氯化物。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5）提纯该粗产品，获得0.9克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.76（J，J＝7Hz，3H），1.82（m，2H），3.38（t，J＝7Hz，2H），3.20（s，3H），3.00-3.30（m，2H），3.30-3.70（m，11H），3.80-4.30（m，4H），5.20（q，J＝7Hz，2H），5.52（s，2H），5.80（m，1H），6.80-7.14（m，2H），7.30-7.60（m，2H），7.90-8.20（m，2H），8.43（m，1H），10.63（m，1H）

实施例10

1-乙基-2-〔N-｛3-（6，12-二恶十七基）氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓碘：

（1）5-戊氧基-1-戊醇的合成：

HO-（CH₂）₅-O-（CH₂）₄-CH₃

向由10克1，5-戊二醇和150毫升N，N-二甲基甲酰胺构成的溶液中加入氢化钠（60%，4.2克），然后再加入12毫升1-溴代戊烷。于室温下将该混合物搅拌30分钟。将3%氢氯酸添加到反应溶液中。经乙醚萃取后，将有机层脱水并浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2）提纯剩余物，获得6克所需产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ;

0.88（t，J＝6Hz，3H），1.00-1.75（m，12H），1.90（s，1H），3.34（t，J＝7Hz，4H），3.58（t，J＝6Hz，2H）

（2）6，12-二恶十七烷腈的合成：

CH₃-（CH₂）₄-O-（CH₂）₅-O-（CH₂）₄-CN

将氢化钠（60%，0.75克）添加到由3克上述步骤（1）所制备的5-戊氧基-1-戊醇与50毫升N，N-二甲基甲酰胺所成的溶液中。然后向其中添加2毫升的5-溴代戊烷腈并于60℃下将该混合物搅拌2小时。向反应溶液中添加3%氢氯酸。经乙醚萃取后，将有机层脱水并浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1）提纯剩余物，获得1克所需产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ;

0.88（t，J＝7.2Hz，3H），1.10-2.10（m，16H），2.36（t，J＝7Hz，2H），3.36（t，J＝7.2Hz，8H）

（3）6，12-二恶十七胺的合成：

CH₃-（CH₂）₄-O-（CH₂）₅-O-（CH₂）₅-NH₂

将0.15克氢化铝锂添加到由1克上述步骤（2）制备的6，12-二恶十七烷腈和20毫升四氢呋喃所成的溶液中，并于室温下将该混合物搅拌1.5小时。向其中添加饱和硫酸钠水溶液，所得的混合物经Celite过滤器过滤（洗脱剂：氯仿/甲醇＝9/1）得到0.3克所需产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ;

0.88（t，J＝7Hz，3H），1.10-1.80（m，18H），2.68（t，J＝7.2Hz，2H），2.92（bs，2H），3.34（t，J＝6Hz，8H）

（4）1-0-（6，12-二恶十七基）氨甲酰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基甲基）｝氨甲酰基丙三醇的合成：

将0.28克上述步骤（3）制备的6，12-二恶十七胺添加到由0.53克实施例3-（3）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇所成的溶液中，将混合物回流加热4小时。反应溶液经浓缩及硅胶柱色谱法（洗脱剂：苯/丙酮＝4/1）提纯，得到0.15克所需产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ;

0.85（t，J＝6Hz，3H），1.00-1.80（m，18H），3.15（s，3H），3.14（m，2H），3.32（t，J＝6Hz，8H），3.75（s，3H），3.60-3.85（m，3H），3.90-4.05（m，2H），4.60-5.00（br，1H），5.16（s，2H），6.70-7.70（m，7H），8.38-8.54（d，J＝4Hz，1H）

（5）1-乙基-2-〔N-｛3-（6，12-二恶十七基）氨甲酰氧基-2-甲氧基丙氧基｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓碘的合成：

将0.15克上述步骤（4）制备的1-0-（6，12-二恶十七基）氨甲酰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基甲基）｝氨甲酰基丙三醇溶于10毫升乙基碘中。于氮气氛及蔽光条件下将溶液回流加热48小时。将反应溶液浓缩，剩余物由丙酮/乙醚中再结晶可获得0.1克所需产物。

·¹H-NMR（CDCl₃）δ;

0.86（t，J＝6Hz，3H），1.10-2.00（m，18H），1.75（t，J＝7.2Hz，3H），3.18（s，3H），2.95-3.50（m，2H），3.35（t，J＝5Hz，8H），3.65-3.80（m，3H），3.88（s，3H），4.00-4.20（m，2H），4.80-5.20（br.1H），5.05（q，J＝7.2

Hz，2H），5.50（s，2H），6.86（d，J＝8Hz，1H），7.05（d，J＝7.2Hz，1H），7.30-7.52（m，2H），7.90-8.20（m，2H），8.50（t，J＝6Hz，1H），9.65（d，J＝6Hz，1H）

·MS：M/Z 688（M⁺-I）

实施例11

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-硬脂酰哌嗪基羰基）氧代丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓碘：

（1）4-硬脂酰哌嗪的合成：

将20克无水哌嗪溶于1000毫升四氢呋喃中，然后于冰冷却及搅拌条件下向其中滴加33.6克硬脂酰氯。于冰冷却下将混合物搅拌1小时，并于减压下将四氢呋喃馏出。向剩余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液。用200毫升氯仿萃取三次后，萃取液经普通盐的饱和水溶液洗涤，并于减压下将溶剂馏出。剩余物经硅胶柱色谱法（洗脱剂：氯仿/甲醇＝9/1）提纯，得到5.1克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.84（m，3H），1.04-1.80（m，30H），2.28（t，J＝7Hz，2H），2.52-3.00（m，4H），3.36-3.80（m，4H），4.68（br.s，1H）

（2）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-硬脂酰哌嗪基）羰基丙三醇的合成：

将1.0克实施例3-（3）所制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基丙三醇和1.4克上述步骤（1）制备的4-硬脂酰哌嗪溶于10毫升氯仿中。于80℃下搅拌该混合物，馏出氯仿并将剩余物再搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并用硅胶柱色谱法（洗脱剂：氯仿/甲醇＝95/5）提纯，获得0.6克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.90（t，J＝7Hz，3H），1.16-1.76（m，30H），2.32（t，J＝8Hz，2H），3.24（s，3H），3.20-3.76（m，9H），3.86（s，3H），4.84-5.16（m，4H），5.27（s，2H），6.88-7.80（m，7H），8.58（d，J＝-6Hz，1H）

（3）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-硬脂酰哌嗪基羰基）氧代丙氧基｝羰基〕氨甲基吡啶鎓碘的合成：

将0.6克上述步骤（2）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-硬脂酰哌嗪基）羰基丙三醇溶于10毫升乙基碘中，将溶液回流24小时。经过滤收集不溶物并将其溶于丙酮中。向溶液中加入乙醚以形成沉淀。除去上清液可得到0.4克所需产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.88（t，J＝6Hz，3H），1.00-1.80（m，30H），1.76（t，J＝8Hz，3H），2.31（t，J＝8Hz，2H），3.22（s，3H），3.10-3.64（m，9H），3.90（s，3H）.3.72-4.20（m，4H），5.05（q，J＝8Hz，2H），5.55（s，2H），6.72-7.08（m，2H），7.24-7.52（m，2H），7.88-8.16（m，2H），8.55（t，J＝8Hz，1H），9.54（d，J＝8Hz，1H）

实施例12

1-乙基-2-〔N-｛3（4-环己基甲基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基氧-2-甲氧基丙基氧｝羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基-1-0-（4-氨磺酰基）苄基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将20.0克实施例3（2）制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇和19.0克4-（氨甲基）苯磺酰胺氢氯水合物溶解于400毫升四氢呋喃/水（3/1）中。向溶液中添加17.0克三乙胺并使该混合物回流12小时。于减压下将四氢呋喃馏出。向残余物中添加水。用200毫升乙酸乙酯萃取该混合物三次。用普通盐的饱和水溶液洗涤萃取液。于减压下将溶剂馏出并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：氯仿/甲醇＝95/5）提纯得到21.0克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;3.18（s，3H），3.40-3.72（m，1H），4.00-4.48（m，8H），5.48-6.00（m，4H），6.96-7.60（m，6H），7.71（d，J＝9Hz，1H），8.40（d，J＝8Hz，1H）

（2）1-0-（4-环己基甲基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基-3-0-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基丙三醇的合成：

将2.0克上述步骤（1）制备的2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基-1-0-（4-氨磺酰基）苄基氨基甲酰基丙三醇、0.8克环己基甲基溴和0.5克无水碳酸钾溶解于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并于60～70℃搅拌该溶液2小时。向反应溶液中添加水，并用50毫升乙酸乙酯萃取该水溶液三次。用普通盐的饱和水溶液洗涤萃取液并于减压下将溶剂馏出。把残余物溶解于50毫升吡啶中。在室温下往其中滴加0.86克2-甲氧基甲酰氯并将该混合物于60℃下搅拌2小时。于减压下将吡啶馏出并将残余物溶于乙酸乙酯中。用普通盐的饱和水溶液洗涤有机层，于减压下馏出溶剂，把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/2）提纯得到1.5克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.60-1.92（m，11H），2.72（t，J＝6Hz，2H），3.04-3.36（m，1H），3.19（s，3H），3.80（s，3H），

3.60-4.20（m，4H），4.34（d，J＝7Hz，2H），4.52-4.80（m，1H），5.15（s，2H），5.36-5.60（m，1H），6.70-7.64（m，10H），7.70（d，J＝8Hz，1H），8.41（d，J＝7Hz，1H）

（3）1-乙基-2-｛N-3-（4-环己基甲基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基氧-2-甲氧基丙基氧｝羰基-N-（2-甲氧基苯甲酰基）氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将1.5克上述步骤（2）制备的1-0-（4-环己基甲基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基-3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基丙三醇溶解于10毫升乙基碘中并将该溶液回流24小时。于减压下将乙基碘馏出并把残余物用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱液：甲醇/水＝7/3）处理。于减压下馏出溶剂并用硅胶柱色谱法（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9/1）提纯残余物得到1.0克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.60-1.92（m，14H），2.68（t，J＝6Hz，2H），3.00-3.40（m，1H），3.20（s，3H），3.89（s，3H），3.60-4.52（m，6H），5.08（q，J＝8Hz，2H），4.80-5.20（m，1H），5.56（s，2H），6.20-6.48（m，1H），6.80-8.16（m，10H），8.44（t，J＝8Hz，1H），9.70（d，J＝7Hz，1H）

实施例13

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基氧丙基氧｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将14.0克实施例12-（1）制备的2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基-1-0-（4-氨磺酰基）苄基氨基甲酰基丙三醇、10.7克十八基溴和3.2克无水碳酸钾溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺中并于60～70℃下将该溶液搅拌1.5小时。将该反应溶液放置冷却至室温并向其中加入水。用200毫升乙酸乙酯萃取该水溶液三次并用普通盐的饱和水溶液洗涤萃取液。于减压下将溶液馏出，并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝3/2）提纯得到9.1克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.86（t，J＝7Hz，3H），1.00-1.60（m，32H），2.68-3.00（m，2H），3.40（s，3H），3.40-3.68（m，1H），4.00-4.48（m，8H），5.00-5.24（m，1H），5.64-5.84（m，1H），5.84

-6.12（m，1H），8.00-8.60（m，6H），8.68（d，J＝8Hz，1H），9.40（d，J＝7Hz，1H）

（2）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将9.1克上述步骤（1）制备的2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨磺酰基）苄基氨基甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇溶解于100毫升吡啶中。向其中滴加2.2克2-甲氧基苯甲酰氯。于室温下搅拌该混合物12小时。于减压下将吡啶馏出并把残余物溶于200毫升乙酸乙酯中。用普通盐的饱和水溶液洗涤有机层。于减压下将溶剂馏出并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝6/4）提纯得到4.4克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.88（t，J＝6Hz，3H），1.00-1.60（m，32H），

2.90（q，J＝8Hz，2H），3.06-3.32（m，1H），3.20（s，3H），3.82（s，3H），3.75-4.20（m，4H），4.40（d，J＝7Hz，2H），4.78-4.92（m，1H），5.22（s，2H），5.56-5.72（m，1H），6.84-7.76（m，10H），7.80（d，J＝8Hz，1H），8.53（d，J＝7Hz，1H）

（3）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八基氨磺酰）苄基氨基甲酰基氧丙基氧｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

将1.9克上述步骤（2）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨磺酰）苄基氨基甲酰基丙三醇溶于50毫升乙基碘中，并将该溶液回流24小时。于减压下将乙基碘馏出并把残余物用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型）（洗脱液：甲醇/水＝7/3）处理。于减压下将溶剂馏出，并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9/1）提纯得到1.3克预期产物。

·¹H-NMR（400MHz，DMSO-d₆）δ;

0.85（t，J＝7Hz，3H），1.10-1.38（m，32H），1.57（t，J＝7Hz，3H），2.67（q，J＝7Hz，2H），3.09（s，3H），3.10-3.20（m，1H），3.60-3.68（m，1H），3.71-3.79（m，1H），3.85（s，3H），4.10-4.20（m，1H），3.95-4.02（m，1H），4.20-4.25（m，2H），4.75（q，J＝7Hz，2H），5.53（s，2H），7.01-7.21（m，2H），7.38-7.53（m，5H），7.73（d，J＝9Hz，2H），7.82（t，J＝6Hz，1H），7.99（d，J＝8Hz，1H），8.07（t，J＝7Hz，1H），8.64（t，J＝7Hz，1H），9.12（d，J＝7Hz，1H）

实施例14

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基氧｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）1-0-（3-羟基）丙基氨基甲酰基-2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将10克实施例3-（2）制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇和3.75克3-氨基-1-丙醇溶解于10毫升氯仿中并于室温下将该溶液搅拌1小时。馏出溶剂并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯）提纯得到8克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.69（m，2H），2.68-3.76（m，6H），3.43（s，3H），3.94-4.32（m，4H），4.46（d，J＝5Hz，2H），5.21（b，1H），5.95（b，1H），6.98-7.36（m，2H），7.48-7.74（m，1H），8.48（m，1H）

（2）2-0-甲基-1-0-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将1.56克苯基氯甲酸酯在用冰冷却下滴加入50毫升2.9克1-0-（3-羟基）丙基氨基甲酰基-2-0-甲基-3-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇和1.3克吡啶在二氯甲烷的溶液中，并将该混合物搅拌15分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤该反应溶液，然后用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得残余物与3克十八胺混合。于80℃下将混合物搅拌1小时。冷却后，用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/1）提纯该产物得到3克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.87（m，3H），0.98-1.87（m，34H），2.86-3.71（m，5H），3.43（s，3H），3.95-4.25（m，6H），4.43（d，J＝5Hz，2H），4.76（b，1H），5.11（b，1H），5.87（b，1H），6.98-7.29（m，2H），7.47-7.72（m，1H），8.47（m，1H）.

（3）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基丙三醇：

将3克上述步骤（2）制备的2-0-甲基-1-0-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇溶于50毫升吡啶中。于室温下向溶液中添加1.3克2-甲氧基苯甲酰氯，并于50℃下将混合物搅拌2小时。冷却后，将溶剂馏出并将残余物溶于氯仿中。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤该溶液，然后用水洗涤并用无水硫酸镁脱水。将溶剂馏出并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/1）提纯得到3克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.85（m，3H），1.04-1.92（m，34H），2.88-3.86（m，7H），3.16（s，3H），3.80（s，3H），3.90-4.18（m，4H），4.68（b，1H），4.88-5.30（b，1H），5.16（s，2H），6.68-7.68（m，7H），8.44（m，1H）

（4）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基氧｝丙氧基羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

将3.0克上述步骤（3）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3-十八基氨基甲酰基氧）丙基氨基甲酰基丙三醇溶于60毫升乙基碘中。在屏蔽光条件下氮气气氛中将该溶液回流48小时。冷却后，馏出溶剂并用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型）（洗脱液：甲醇/水＝7/3）处理残余物，然后把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/9）提纯得到2.8克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.88（m，3H），1.02-1.42（m，34H），1.78（t，J＝7Hz，3H），3.04-3.90（m，7H），3.23（m，3H），3.92（s，3H），4.00-4.24（m，4H），4.88-5.10（b，1H），5.30（m，2H），5.48-5.76（b，1H），5.59（s，2H），6.92-7.20（m，2H），7.40-7.65（m，2H），8.01-8.26（m，2H），8.36-8.64（m，1H），10.20-10.40（m，1H）

实施例15

1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基氧丙基氧｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯：

（1）1-0-（4-羟基）哌啶子基羰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇的合成：

将10克实施例3-（2）制备的2-0-甲基-1-0-苯氧基羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇溶解于20毫升氯仿中。向溶液中添加5.6克4-羟基哌啶并将混合物回流加热30分钟。于减压及室温下将反应溶液浓缩至无水，并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝95/5）提纯得到10.3克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.40-2.10（m，4H），3.13（m，2H），3.55（s，3H），2.53-4.12（m，5H），4.13-4.29（m，4H），4.48（d，2H），5.93（m，1H），8.13-8.36（m，2H），8.69（m，1H），8.55（m，1H）

（2）2-0-甲基-1-0-｛4-（苯氧基羰基）氧哌啶子基｝羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇的合成：

将9克上述步骤（1）制备的1-0-（4-羟基）哌啶子基羰基-2-0-甲基-3-0-（N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇溶解于90克吡啶中。在搅拌及用冰冷却下向溶液中滴加3.8克苯基氯甲酸酯。30分钟后，把反应溶液添加到90毫升碳酸氢钠饱和水溶液中。用50毫升二氯甲烷萃取该混合物三次。把有机层混合并用无水硫酸镁脱水并在减压下浓缩。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝2/1）提纯得到10克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.68-2.20（m，4H），3.23-4.00（m，5H），3.50（s，3H），4.10-4.42（m，4H），4.52（d，J＝7Hz，2H），4.95（m，1H），6.10（m，1H），7.15-7.86（m，8H），8.58（m，1H）

（3）（a）2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-1-0-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基丙三醇的合成：

把6.27克上述步骤（2）制备的2-0-甲基-1-0-｛4-（苯氧基羰基）氧哌啶子基｝羰基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇溶解于15毫升二氯甲烷中。向溶液中添加十八胺使形成均相溶液。将溶剂馏出并把残余物在100℃加热10分钟。把反应溶液放置冷却至室温，并把该产物用硅胶柱色谱法（洗脱液：丙酮/己烷＝1/2）提纯得到7.9克预期产物。

（b）（一种备用方法）

将1.1克上述步骤（1）制备的1-0-（4-羟基）哌啶子基羰基-2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基丙三醇溶于20毫升吡啶中。向溶液中添加900毫克十八基异氰酸酯并在100℃搅拌该混合物12小时。使反应溶液放置冷却至室温并于减压下浓缩。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝2/1）提纯得到900毫克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.72-1.00（m，3H），1.04-2.08（m，36H），3.00-3.94（m，7H），3.44（s，3H），4.03-4.40（m，4H），4.50（d，J＝7Hz，2H），4.87（m，2H），6.10（m，1H），7.10-7.40（m，2H），7.70（m，1H），8.55（m，1H）

（4）3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基丙三醇的合成：

把7.85克上述步骤（3）制备的2-0-甲基-3-0-｛N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-1-0-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基丙三醇溶于78毫升吡啶中。在室温及搅拌下把2.1毫升2-甲氧基苯甲酰基氯滴加到溶液中并使反应进行1小时。将反应溶液添加到80毫升碳酸氢钠饱和水溶液中，并用100毫升二氯甲烷萃取该混合物三次。把有机层混合，用无水硫酸镁脱水并于减压下浓缩至无水。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝2/1）提纯得到7.8克预期产物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.73-1.02（m，3H），1.09-1.45（m，32H），1.50-1.90（m，4H），3.02-3.39（m，5H），3.21（s，3H），3.52-3.80（m，5H），3.85（s，3H），4.00-4.13（m，2H），4.53-4.93

（m，1H），5.25（s，2H），6.84-7.80（m，7H），8.58（m，1H）

（5）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛2-甲氧基-3-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基氧丙基氧｝羰基〕氨甲基吡啶鎓氯的合成：

把60毫升乙基碘添加到6.2克上述步骤（4）制备的3-0-｛N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基｝氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（4-十八基氨基甲酰基氧）哌啶子基羰基丙三醇中，在氮气气氛下将该混合物回流48小时。使反应溶液放置冷却至室温并浓缩至无水。把残余物用离子交换树脂〔Amberlite IRA-410，Cl^-型〕（洗脱液：甲醇/水＝7/3）处理得到7.5克粗氯化物。把它用硅胶柱色谱法（洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝5/95）提纯得到7克预期产物。

·¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ;

0.87（t，3H），1.18-1.35（m，32H），1.42-2.25（m，5H），1.80（t，3H），3.15（m，2H），3.23（s，3H），3.23-3.35（m，3H），3.65（m，2H），3.78（m，1H），3.85（m，1H），3.90（s，3H），4.05（m，1H），4.15（m，1H），4.82（m，1H），5.25（q，2H），5.52（br，2H），6.94（d，J＝9Hz，1H），7.07（dd，J＝8Hz，7Hz，1H），7.49（m，2H），8.05（m，2H），8.36（m，1H），10.34（m，1H）

·FAB 825（M⁺）

实施例16

1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（c2-甲氧基-3-（（2-（3，4，5-三甲氧基）苯基乙基））氧丙基）））氧羰基）））氨甲基吡啶鎓碘：

（1）（3，4，5-三甲氧基）苯乙腈的合成：

将7.0克3，4，5-三甲氧基苄基氯和6.3克氰化钠溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后于80℃下将其搅拌45分钟。然后将反应液体的温度降至室温，往其中加入200毫升水并用100毫升乙酸乙酯进行三次萃取。

用饱和盐溶液洗涤所萃取的液体，随后于减压下将溶剂蒸馏得到5.5克题名化合物。

（2）（3，4，5-三甲氧基）苯乙酸的合成：

将5.5克3，4，5-三甲氧基苯基乙腈溶于50毫升甲醇/水（9∶1）中。向其中添加1.5克氢氧化钠，然后搅拌并回流5.5小时。使反应液体的温度降至室温并用2N盐酸中和，于减压下将甲醇馏出。用100毫升氯仿萃取三次。于减压下将溶剂馏出后得到5.8克题名化合物。

（3）2-（3，4，5-三甲氧基）苯乙醇的合成：

将1.0克氢化铝锂悬浮于50毫升四氢呋喃中，在用冰保温下向其中滴加5.8克苯乙酸酯。使反应液的温度降至室温。

将液体搅拌30分钟。将该反应液用冰保温，先向其中滴加水然后滴加浓盐酸使液体显酸性，并用50毫升乙酸乙酯进行三次萃取。被萃取的液体用饱和盐水洗涤并于减压下将溶剂馏出。然后用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶1）提纯残余物得到题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.02（br，s，1H），2.86（t，J＝6Hz，2H），3.80-4.00（m，2H），3.87（s，3H），3.90（s，6H），6.47（s，2H）

（4）2-0-甲基-1-0-（（2-（3，4，5-三甲氧基）

将2.7克2-（3，4，5-三甲氧基）苯乙醇溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加0.9克氢化钠（60%），并于室温下搅拌30分钟。

向其中添加3.8克1-0-甲磺酰基-2-0-甲基-3-四氢吡喃-2-基丙三醇并将其搅拌1小时。使反应液冷却至室温并添加水。然后用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用饱和盐水洗涤所萃取的液体，于减压下馏出溶剂并将残余物溶于50毫升甲醇/水（9∶1）中，向其中添加100毫克对甲苯磺酸酯。将其搅拌1小时。于减压下馏出甲醇并添加水。然后用50毫升乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层。于减压下馏出溶剂后，把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶己烷＝2∶3）提纯得到2.1克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.42（br，s，1H），2.83（t，J＝7Hz，2H），3.44（s，3H），3.28-3.88（m，7H），3.82（s，3H），3.85（s，6H），6.43（s，2H）

（5）2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基-1-0-（（2-（3，4，5-三甲氧基）苯基））乙基丙三醇的合成：

将2.1克上述（4）得到的化合物溶于20毫升吡啶中，向其中滴加1.2克苯基氯甲酸酯，于室温下搅拌。在室温下搅拌15分钟后，于减压下馏出吡啶并将残余物溶于200毫升乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该混合物，于减压下馏出溶剂并将残余溶于100毫升氯仿中。向其中添加2.3克2-氨甲基吡啶，并将混合物加热回流5小时。于减压下馏出氯仿后，把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶己烷＝2∶1）提纯最终得到1.7克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.82（t，J＝8Hz，2H），3.40-3.80（m，5H），3.80（s，3H），3.83（s，6H），4.16-4.32（m，2H），4.50（d，J＝6Hz，2H），5.68-5.96（m，1H），6.42（s，2H），7.04-7.30（m，2H），7.65（dt，J＝8Hz，2Hz，1H），8.90（d，J＝8Hz，1H）

（6）3-0-（（（N-乙酰基-N-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基）））-2-0-甲基-1-0-（（（2-（（（3，4，5-三甲氧基）苯基））乙基）））丙三醇的合成：

将1.7克（5）得到的化合物溶于10毫升吡啶中;向其中添加10毫升乙酐。然后将其于100℃下搅拌2天。于减压下馏出吡啶和乙酐，并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶己烷＝2∶1）提纯得到1.1克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.64（s，3H），2.76（t，J＝8Hz，3H），3.29（s，3H），3.30-3.44（m，4H），3.55（t，J＝8Hz，2H），3.83（s，3H），3.84（s，6H），4.24（t，J＝5Hz，2H），5.08（s，2H），6.40（s，2H），7.00-7.20（m，2H），7.59（dt，J＝8Hz，2Hz，1H），8.47（dd，J＝8Hz，2Hz，1H）

（7）1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（（2-甲氧基-3-（（2-（3，4，5-三甲氧基）苯乙基））氧丙基））氧羰基）））氨甲基吡啶碘的合成：

将1.1克（6）得到的化合物溶于20毫升乙基碘中，并将其加热回流24小时。使反应液温度达到室温，滤出不溶物并将其溶于丙酮中。通过加入乙醚使其再次沉淀。除去上清液得到题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.72（t，J＝8Hz，3H），2.62（s，3H），2.80（t，J＝7Hz，2H），3.36（s，3H），3.06-3.32（m，1H），3.44-3.80（m，4H），3.79（s，3H），3.84（s，6H），4.28-4.44（m，2H），5.02（q，J＝8Hz，2H），5.38（s，2H），6.42（s，2H），7.75（d，J＝8Hz，1H），8.03（t，J＝8Hz，1H），8.48（t，J＝8Hz，1H），9.57（d，J＝8Hz，1H）

实施例17

1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苯氧基丙基氧））羰基）））氨甲基吡啶鎓碘

（1）3-0-（四氢-2H-吡喃-2-基）-2-0-甲基丙三醇的合成：

将26.7克丙三醇-2-甲醚溶于260毫升二氯甲烷中。在用冰保温下搅拌该溶液，并添加10.6克二氢吡喃和2.7克对甲苯磺酸。使之在室温下反应1.5小时。将反应液添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用100毫升二氯甲烷萃取两次。收集有机层，用硫酸镁脱水并于减压下浓缩。

把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶己烷＝1∶2）提纯得到13.6克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.36-1.96（m，6H），2.54（bs，1H），2.32-3.00（m，7H），3.28（s，3H），4.58（m，1H）

（2）1-0-甲磺酰基-3-0-（四氢-2H-吡喃-2-基）-2-0-甲基丙三醇的合成：

将0.9克由（1）得到的化合物溶于10毫升吡啶中并向其中加入0.7毫升甲磺酰氯，于室温下搅拌反应30分钟。然后将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中并用20毫升氯仿萃取两次。收集有机层，用镁酐脱水并于减压下浓缩。用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2）提纯残余物，得到1.1克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.36-2.96（m，6H），3.02（s，3H），3.30-3.97（m，5H），3.24（s，3H），4.20-4.38（m，2H），4.35（m，1H）

（3）1-0-（3，4，5-三甲氧基苯基）-3-0-（四氢2H-吡喃-2-基）-2-0-甲基丙三醇的合成：

将1.0克3，4，5-三甲氧基酚溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中并向其中加入280毫克氢氧化钠（60%），于室温下搅拌。1小时后，向其中滴加5毫升由（2）得到的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液（1.0克/5毫升），使其于60℃下反应1小时。然后将反应液冷却至室温并加到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用20毫升氯仿萃取两次。收集有机层，用镁干脱水，然后于减压下浓缩。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2）提纯得到1.3克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.40-1.92（m，6H），3.32-4.24（m，7H），3.52（s，3H），3.78（s，3H），3.84（s，6H），4.62（m，1H），6.18（s，2H）

（4）2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基苯基）丙三醇的合成：

将1.3克由（3）得到的化合物溶于26毫升甲醇中，向其中添加0.4克对甲苯磺酸，于室温下搅拌反应3小时。然后将反应液添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用20毫升氯仿萃取三次。收集有机层，用镁酐脱水，然后于减压下浓缩。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）提纯得到1.0克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.20（bs，1H），3.54（s，3H），3.60-3.82（m，3H），3.78（s，3H），3.84（s，6H），3.82-4.16（m，2H），6.16（s，2H）

（5）2-0-甲基-3-0-（（（N-（2-吡啶基）甲基）））氨基甲酰基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基丙三醇的合成：

将970毫克由（4）得到的化合物溶于20毫升吡啶中，并向其中滴加0.72毫升苯基氯甲酸酯，于冰保温下搅拌。1小时后，将反应液加到饱和碳酸氢钠水溶液中并用20毫升氯仿萃取三次。收集有机层，于减压下浓缩，得到粗碳酸盐。将1.5克所得粗碳酸盐溶于25毫升氯仿中，向其中添加1.5毫升2-氨甲基吡啶，加热回流3小时。将反应液冷至室温并于减压下浓缩。把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1）提纯得到1.4克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.50（s，3H），3.78（s，3H），3.82（s，6H），3.80-3.90（m，1H），3.87-4.20（m，2H），4.33（m，2H），4.50（d，J＝7Hz，2H），6.00（br，1H），6.15（s，2H），7.03-7.40（m，2H），7.63（m，1H），7.50（m，1H）

（6）3-0-（（（N-乙酰基-N-（2-吡啶基）甲基）））氨基甲酰基-2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苯基丙三醇的合成：

将1.3克由（5）得到的化合物溶于13毫升乙酐和13毫升吡啶中，于110℃下反应12小时。将反应液降至室温，于减压下浓缩，并用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）提纯得到1.0克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.60（s，3H），3.18（s，3H），3.30-3.82（m，3H），3.79（s，3H），3.82（s，6H），4.36（m，2H），5.08（bs，2H），6.06（s，2H），6.96-7.14（m，2H），7.52（m，1H），8.40（m，1H）

（7）1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苯氧基丙基氧））羰基）））氨甲基吡啶鎓碘的合成：

把0.95克由（6）得到的化合物溶于20毫升乙基碘中，于50℃反应一天。将反应液降至室温，向其中加入乙醚并通过倾析除去上清液。将残余物溶解于添加的丙酮中，再向其中加入乙醚。通过倾析除去上清液，经浓缩及蒸发成无水态。如此可得到300毫克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.63（t，J＝7Hz，3H），2.66（s，3H），3.47（s，3H），3.77（s，3H），3.66-3.88（m，1H），3.85（s，6H），4.04（m，2H），4.74（m，2H），5.00（q，J＝7Hz，2H），5.47（s，2H），6.14（s，2H），7.66（m，1H），7.92（m，1H），8.26（m，1H），9.34（m，1H）

实施例18

1-乙基-2-（（（N-（（3，5-二甲氧基-4-十八基氧）苯基氧-2-甲氧基丙基氧））羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基）））氨甲基吡啶鎓氯

（1）3，5-二甲氧基-4-十八基氧苯基醇的合成：

将54克1-十八醇溶于500毫升二氯甲烷和40克三乙胺中。于冰保温下将45.8克甲磺酰氯滴加其中并于室温下搅拌。依次用稀盐酸、水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，并用亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。然后经过滤，将溶剂馏出，可定量地得到相应的甲磺酰基酯物料。

ⅱ）将19克丁香醛溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，于室温下向其中添加6.8克氢化钠（55%）。然后于80℃搅拌40分钟。随后将其用冰保温。向其中添加由13.5克碘化钾、47.27克由ⅰ）得到的甲磺酰基酯物料于400毫升N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，于90℃再搅拌13.5小时。冷却后，添加水和氯仿，滤出不溶物，分离氯仿层。用饱和盐水洗涤后，用亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。经过滤并将溶剂馏出后，用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝5∶95）处理残余物。如此得到24.26克3，5-二甲氧基-4-十八基氧苯甲醛。

ⅲ）将24.26克由ⅱ）得到的醛物料溶于850毫升二恶烷中，向其中添加3.15克氢化硼钠。然后于60℃下将其搅拌2小时。添加水，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤后，用亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。将其过滤，将溶剂馏出并用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4）处理残余物。如此得到18.35克题名化合物。

醛物料：

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.7-1.05（m，3H），1.05-1.9（m，32H），3.91（s，6H），4.07（t，J＝7Hz，2H），7.11（s，2H），9.85（s，1H）

醇物料：

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.75-1.0（m，3H），1.05-1.9（m，33H），3.84（s，6H），3.94（t，J＝7Hz，2H），4.5-4.7（m，2H），6.59（s，2H）

（2）2-甲氧基-3-（3，5-二甲氧基-4-十八基氧）苄基氧-1-丙醇的合成：

将18.8克3，5-二甲氧基-4-十八基氧苄基醇、21.5克丙三醇和1.2克对甲苯磺酸的1水合物溶于150毫升氯仿中，并将其加热回流4小时。添加氯仿并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤该混合物，然后经亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。使其过滤并将溶剂馏出。然后把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9）处理。得到12.34克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.7-1.0（m，3H），1.1-1.9（m，32H），1.9-2.2（m，1H），3.44（s，3H），3.3-3.85（m，5H），3.80（s，6H），3.90（t，J＝7Hz，2H），4.44（s，2H），6.48（s，2H）

（3）1-0-（3，5-二甲氧基-4-十八基氧）苄基-2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成

将12.34克由（2）得到的醇物料溶于250毫升二氯甲烷和5.58克吡啶中，在用冰保温下向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，分离二氯甲烷层，用氯仿萃取水层。其与二氯甲烷层一起经亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。将其过滤并将溶剂馏出。然后，带有7.63克2-氨甲基吡啶的残余物于80℃搅拌1小时。把该反应混合物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2）处理，得到9.45克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.7-1.0（m，3H），1.05-1.9（m，32H），3.48（s，3H），3.5-3.65（m，3H），3.85（s，6H），3.94（t，J＝7Hz，2H），4.15-4.35（m，2H），4.35-4.55（m，4H），5.65-6.0（m，1H），6.57（s，2H），7.05-7.35（m，2H）7.66（td，J＝8Hz，2Hz，1H），8.52（bd，J＝5Hz，

（4）3-0-（3，5-二甲氧基-4-十八基氧）苄基-1-0-（（（N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基）））2-0-甲基丙三醇的合成。

将9.45克由（3）得到的吡啶物料溶于200毫升吡啶中，向其中添加7.40克2-甲氧基苯甲酸氯并于50℃下将其搅拌1小时。将溶剂馏出后，添加乙酸乙酯并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。过滤并将溶剂馏出，然后用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝35∶65）处理。如此得到10.52克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.65-1.0（m，3H），1.0-1.9（m，32H），3.17（s，3H），3.05-3.6（m，3H），3.78（s，9H），3.89（t，J＝7Hz，2H），3.95-4.2（m，2H），4.28（s，2H），5.17（s，2H），6.40（s，2H），6.65-7.7（m，7H），8.43（bd，J＝5Hz，1H）

（5）1-乙基-2-（（（N-（（3-（3，5-二甲氧基-4-十八基氧）苄基氧-2-甲氧基丙基氧））氨基甲酰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基）））氨甲基吡啶鎓氯的合成

将6.00克由（4）得到的2-甲氧基苯甲酰物料溶于120毫升乙基碘中并于氮气气流下将其加热回流61小时。馏出溶剂后，用IRA-410（Cl^-型，洗脱液;甲醇∶水＝7∶3）处理残余物得到氯化。然后进一步用硅胶柱色谱法（洗脱液;甲醇∶二氯甲烷＝5∶95）处理，得到2.80克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.65-1.0（m，3H），1.0-1.9（m，32H），1.76（bt，J＝7Hz，3H），3.16（s，3H），2.9-3.3（m，3H），3.79（s，6H），3.84（s，3H），3.90（t，J＝7Hz，2H），4.0-4.25（m，2H），4.30（s，2H），5.15（bq，J＝7Hz，2H），5.39（bs，2H），6.42（s，2H），6.65-7.1（m，2H），7.2-7.5（m，2H），7.8-8.1（m，2H），8.15-8.25（m，1H），10.15（bd，J＝7Hz，1H）

·MS m/z（FAB，Pos.）;821（M⁺）

实施例19

1-乙基-2-（（（N-（（3-（4-联苯基）甲基氧-2-甲氧基丙基氧））羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基）））氨甲基吡啶鎓氯

（1）3-（4-联苯基）甲基氧-2-甲氧基-1-丙醇的合成

将58.4克丙三醇-2-甲基醚溶于420毫升二甲基甲酰胺中，并于用冰保温下向其中添加26.3克氢化钠（55%），于80℃下将其搅拌50分钟。然后再用冰保温，向其中滴加入180毫升55.56克4-（氯甲基）二苯在N，N-二甲基甲酰胺的溶液，搅拌1小时。然后再于80℃搅拌2.5小时。将反应液馏出，向其中加水并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层，用亚硫酸镁（magnesium sulfur trioxide）脱水。然后将其过滤，将溶剂馏出。然后用硅胶柱色谱法（洗脱剂;乙酸乙酯∶正己烷＝4∶6）处理，得到16.8克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.84（bs，1H），3.3-3.9（m，5H），3.45（s，

3H），4.56（s，2H），7.1-7.7（m，9H）

（2）1-0-（4-联苯基）甲基-2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成：

将16.76克由（1）得到的醇物料溶于300毫升二氯甲烷中，向其中添加14.6克吡啶。在用冰保温下向其中添加19.3克苯基氯甲酸酯并将其搅拌30分钟。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将其剧烈搅拌。二氯甲烷层与经氯仿萃取而和其相配的物质一起与水层分离。将之用饱和盐水洗涤经亚硫酸镁（magnesium sulfar trioxide）脱水，然后过滤，并将溶剂馏出。向所得残余物中添加9.98克2-氨甲基吡啶，并于80℃下搅拌30分钟。用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝4∶6）提纯反应液，得到23.11克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.3-3.8（m，3H），3.44（s，3H），4.1-4.4（m，2H），4.45（d，J＝6Hz，2H），4.56（s，2H），5.6-5.9（m，1H），6.95-7.7（m，2H），8.44（d，J＝5Hz，1H）

（3）1-0-（4联苯基）甲基-3-0-（（（N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基）））-2-0-甲基丙三醇的合成

将10.2克由（2）得到的吡啶物料溶于100毫升吡啶中，于室温下向其中滴加6.42克2-甲氧基苯甲酸氯，于50℃下将其搅拌2小时。把溶剂馏出后，添加乙酸乙酯，并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤该混合物，然后用亚硫酸镁（magnesium sulfar trioxide）脱水，随后过滤，并将溶剂馏出。得到的残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7）提纯。这样得到10.93克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.05-3.4（m，3H），3.22（s，3H），3.78（s，3H），3.95-4.2（m，2H），4.40（s，2H），5.18（s，2H），6.7-7.7（m，16H），8.4-8.55（m，1H）

（4）1-乙基-2-（（（N-（（3-（4-联苯基）甲基氧-2-甲氧基丙基氧））羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基）））氨甲基吡啶鎓氯的合成

将9.4克由（3）得到的2-甲氧基苯甲酰物料溶于100毫升乙基碘中，于氮气气流下将其加热并回流57小时。将反应液馏出，用IRA-410（Cl型，洗脱液;甲醇∶水＝7∶3）处理残余物，可得到氯化物料。进一步用硅胶柱色谱法（洗脱液;甲醇∶二氯甲烷＝5∶95）提纯，便可得到8.32克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.72（t，J＝7Hz，3H），3.1-3.4（m，3H），3.20（s，3H），3.85（s，3H），3.95-4.4（m，2H），4.43（s，2H），5.00（q，J＝7Hz，2H），5.34（bs，2H），6.7-7.15（m，2H），7.15-7.75（m，11H），7.85-8.2（m，2H），8.25-8.6（m，1H），9.65（d，J＝6Hz，1H）

·MS m/z（FAB，Pos.）;569（M⁺）

实施例20

1-乙基-2-（（（N-（（3-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄基氧-2-甲氧基））丙基氧基羰基-N-（2-甲氧基）

（1）4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛的合成

将49克氢化钠加入到1.8升171.6克丁香醛的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于60℃下将其搅拌30分钟。用冰保温下，再添加200克环己溴和92克碘化钾，整体于80℃下再搅拌1小时。冷却后，倾入1.5升水，用乙酸乙酯萃取。然后用硫酸镁脱水。

将溶剂馏出，并把残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9）提纯。如此可得到250克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.70-1.04（m，11H），3.91（s，6H），3.76-3.96（m，2H），7.11（s，2H），9.85（s，1H）

（2）4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基醇的合成

将0.45克氢溴化钠加入到60毫升含2.3克由（1）得到的化合物的乙醇溶液中，于60℃下将其搅拌1小时。冷却后，将溶剂馏出，向其中倒入水用氯仿萃取，用硫酸镁使萃取液脱水。馏出溶剂剂便产生2.3克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.72-2.04（m，11H），3.64-3.88（m，2H），3.84（s，6H），4.52-4.66（m，2H），6.57（s，2H）

（3）4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基氯的合成

在冰保温下，将25毫升浓盐酸滴加入100毫升含10.6克由（2）得到的化合物的氯仿溶液中，于室温下将其搅拌2.5小时。倒出氯仿层后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤。然后用硫酸镁脱水，将溶剂馏出，便可得到11.3克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.68-2.04（m，11H），3.64-3.92（m，2H），3.85（s，6H），4.53（s，2H），6.61（s，2H）

（4）3-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄基氧-2-甲氧基丙醇的合成

在用冰保温下，逐步将5.6克碘化钠加入到250毫升含21克2-甲氧基-1，3-丙二醇的N，N-二甲基甲醛溶液中。然后将之升至80℃并搅拌1小时。仍在冰保温下，向其中加入19.4克上述（3）得到的化合物，并再次将温度升至80℃并再搅拌1小时。冷却后，加入1.5升水。用1升乙酸乙酯进行萃取并用硫酸镁对萃取液脱水。将溶剂馏出后得到的残余物用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）提纯，可得到10.0克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.66-2.22（m，12H），3.08-3.94（m，7H），3.44（s，3H），3.80（s，6H），4.43（s，2H），6.49（s，2H）

（5）1-0-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基苄基-2-0-甲基-3-0-（2-吡啶基）甲基氨基甲酰基丙三醇的合成

在用冰保温下，将5克苯基氯甲酸酯加入到由10.0克上述（4）所得化合物、200毫升二氯甲烷和4.7克吡啶所组成的混合物中。然后搅拌10分钟。先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，然后用水洗涤，并用硫酸镁脱水。将馏出溶剂后得到的油状残余物溶于4.3克2-（氨甲基）吡啶中并于热室中搅拌0.5小时，然后用硅胶柱色谱法（洗脱液;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1）提纯，如此可得到10.0克题名化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.83-1.06（m，11H），3.36-3.94（m，5H），3.44（s，3H），3.80（s，6H），4.22（m，2H），4.32-4.52（m，2H），4.43（s，2H），5.60-5.90（br，s.1H），6.49（s，2H），7.02-7.26（m，2H），7.44-7.70（m，1H），8.39-8.51（m，1H）

（6）合成1-0-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄基-3-0-（（（N-（2-甲氧基）苯甲酰-N-（2-吡啶基）甲基）））氨基甲酰基-2-0-甲基甘油

在室温下将5.1克2-甲氧苯甲酰氯添加到200毫升含有10.0克由上述（5）所得化合物的吡啶溶液中，在50℃下搅拌2小时。待其冷却下来后，加入300毫升乙酸乙酯，用水及用碳酸氢钠饱和水溶液各洗涤二次。然后用硫酸镁使之脱水。蒸馏去除溶剂后的残余物通过硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正丁烷＝1∶1），得到9.0克上面标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.72-2.03（m，11H），3.18（s，5H），3.58-4.16（m，5H），3.78（s，9H），4.29（s，2H），5.19（s，2H），6.43（s，2H），6.70-7.70（m，7H），8.38-8.54（m，H）

（7）合成1-乙基-2-（（（N-（（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄氧基-2-甲氧基）丙氧基羰基-N-（2-甲氧基）苯甲酰基）））氨甲基氯化吡啶鎓

在80℃及氮气流中，于遮光条件下将100毫升含有9.0克由上述（6）所得化合物的乙基碘溶液搅拌2.5天。待冷却下来后，浓缩该反应液，使之脱水、固结，残余物用IRA-410（Cl型，洗脱剂：甲醇∶水＝7∶3）处理，再用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙烯∶甲醇＝9∶1），然后冷冻干燥，得到6.9克上面标题所述的化合物。

·¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ;

0.95-1.07（m，2H），1.12-1.32（m，3H）1.62-1.80（m，7H），1.90-（m，2H），3.18（S，5H），3.73（d，J＝7Hz，2H），3.81（s，6H），3.85（s，3H），4.06（m，1H），4.23（m，1H），4.33（s，2H），5.20（m，2H），5.42（s，2H），6.47（s，2H），6.90（d，J＝8Hz，1H），7.05（m，1H），7.46（m，2H），7.97-8.12（m，2H），8.36（m，1H），10.27（m，1H）

实施例21

N，N，N-三甲基-2-（（（N-（（3-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄氧基-2-甲氧基））丙氧基羰基-N-（（2-（甲氧基）苯甲酰基氨基）））乙基铵碘化物

（1）合成1-0-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄基-3-0-（（（2-二甲氨基）乙基）））氨基甲酰基-2-0-甲基甘油

在冷却条件下向由8.5克由上述实施例5的（4）得到的化合物、4克吡啶及100毫升二氯甲烷组成的混合物滴入4.2克氯甲酸苯酯并搅拌10分钟。然后用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。然后用硫酸镁使其脱水。通过蒸馏除去溶剂，将所得到的残余物溶于8.1克N，N-二亚甲基二胺，在室温下搅拌1小时。然后用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯），得到10克标题中所示的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.84-1.12（m，11H），2.20（s，6H），1.36（m，2H），3.21（m，2H），3.44（s，3H），3.46-3.88（m，5H），3.80（s，6H），4.17（m，2H），4.44（s，2H），5.08-5.32（m，1H），6.50（s，2H）

（2）1-0-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄基-3-0-（（（-2-（二乙氨基）乙基-2-（甲氧基）苯甲酰基）））氨基甲酰基-2-0-甲基甘油

在室温下将0.53克氢化钾（3.5%）加到30毫升含有1.5克由上述（1）所得化合物的四氢呋喃溶液中并搅拌30分钟。然后在冰上保温的条件下，加入0.80克2-甲氧基苯甲酰氯，搅拌30分钟。再加入0.56克乙酸酯。在室温下搅拌30分钟后，向其中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。经水洗涤后，用硫酸镁使之脱水。分离除去溶剂后，所得残余物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1），得到0.24克标题中所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.76-2.03（m，11H），2.28（s，6H），2.40-2.66（m，2H），3.24（s，5H），3.60-4.13（m，7H），3.73（s，6H），3.78（s，6H），4.33（s，2H），6.44（s，2H），

6.60-7.01（m，2H），7.18-7.42（m，2H）

（3）合成N，N，N-三甲基-2-（（（N-（（3-（4-环己基甲氧基-3，5-二甲氧基）苄氧基-2-甲氧基））丙氧基羰基-N-（（2（甲氧基）苯甲酰基））氨基）））乙基铵碘化物

在避光条件下，于室温及在氮气氛中将由0.24克（2）得到的化合物、0.11克甲基碘和10毫升二乙醚组成的混合物搅拌4天。用二乙醚洗涤所得沉积物，得到0.25克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.84-2.10（m，11H），3.23（s，5H），3.36-4.47（m，9H），3.51（s，9H），3.77（s，3H），3.80（s，6H），4.35（s，2H），6.46（s，2H），6.70-7.06（m，2H），7.26-7.47（m，2H）

实施例22

1-乙基-2-（（（N-（N，N-二甲基）氨基甲酰基-N-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苄氧基丙氧基））羰基）））氨甲基碘化吡啶鎓

（1）合成2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苄基甘油

将10克丙三醇-2-甲基醚溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再加入3.8克氢化钠（60%），在60℃下搅拌1小时。使反应液降至室温，加入8.3克3，4，5-三甲氧基苄基氯使之反应1小时。然后向反应液中加100毫升水，用100毫升苯萃取。收集有机层，用硫酸镁使之脱水。在减压下进行浓缩。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1），得到7.5克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.28-3.85（m，6H），3.45（s，3H），3.81（s，3H），3.84（s，6H），4.25（s，2H），6.50（s，2H）

（2）合成2-0-甲基-3-0-（（（N-（2-吡啶基甲基）））氨基甲酰基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苄基甘油

将6.7克由上述（1）得到的化合物溶于67毫升吡啶中，在搅拌下滴入3.5毫升氯甲酸苯酯，在冰上保温的条件下使之反应1小时。然后将反应液加入碳酸氢钠饱和水溶液中，用50毫升二氯甲烷萃取二次。将有机层收集，用硫酸镁脱水，在减压下使之浓缩，得到7.5克粗碳酸酯。将其溶于70毫升氯仿中，加入7毫升2-氨甲基吡啶，加热回流3小时。反应液降至室温，在减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1），得到8.8克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.45（s，3H），3.48-3.68（m，3H），3.80（s，3H），3.84（s，6H），4.14-4.30（m，2H），4.45（d，J＝7.5Hz，2H），4.46（s，2H），5.85（br，1H），6.52（s，2H），7.02-7.28（m，2H），7.60（m，1H），8.45（m，1H）

（3）合成3-0-（（（N-（N，N-二甲基氨基甲酰基）-N-（2-吡啶基）甲基）））氨基甲酰基-2-0-甲基-1-

将0.56克由上述（2）得到的化合物溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再加入80毫克氢化钠（60%）。在室温下搅拌之后，加入0.18毫升N，N-二甲基氨基甲酰氯，反应1小时。然后将反应液加到碳酸氢钠饱和水溶液中，用20毫升二氯甲烷萃取三次。将有机层收集，用硫酸镁脱水，在减压下使其浓缩。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1），得到0.58克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.96（s，6H），3.38（s，3H），3.40-3.62（m，3H），3.82（s，3H），3.85（s，6H），4.14-4.35（m，2H），4.43（s，2H），4.62（s，2H），6.53（s，2H），7.04-7.36（m，2H），7.62（m，1H），8.50（m，1H）

（4）合成1-乙基-2-（（（N-（N，N-二甲基）氨基甲酰基-N-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苄氧基丙氧基））羰基）））氨甲基碘化吡啶鎓

将由（3）得到的化合物溶于15毫升乙基碘中，在50℃下反应3天。使反应液降至室温，加入醚，用倾析法去除上层清液。将沉降物溶于丙酮中，加入醚，再用倾析法除去上层清液。使沉降物脱水、固结，可以得到标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.71（t，J＝7Hz，3H），3.04（s，6H），3.39（s，3H），3.40-3.66（m，3H），3.83（s，3H），3.86（s，6H），4.24-4.44（m，2H），4.46（s，2H），5.04（q，J＝7Hz，2H），5.25（s，2H），6.56（s，2H），7.92-8.54（m，3H），9.52（m，1H）

实施例23

1-（（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）））丙基-3-（1-乙基-2-吡啶鎓）甲基乙内酰脲碘化物

（1）合成3-0-甲磺酰基-2-0-甲基-1-0-（3，4，5-三甲氧基）苄基甘油

将3.0克由上述实施例7中（1）所得到的化合物和2.2克三乙胺溶解于100毫升四氢呋喃中，在冰上保温的条件下滴入115克甲磺酰氯。在室温下搅拌1小时，然后将其注入冰水中，用50毫升乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤经过萃取的液体。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶5），得到2.8克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.04（s，3H），3.48（s，3H），3.60（m，2H），3.24-3.68（m，1H），3.84（s，3H），3.88（s，6H），4.28-4.40（m，2H），4.49（s，2H）6.58（s，2H）

（2）合成3-（2-吡啶基）甲基乙内酰脲

将5.0克乙内酰脲、8.2克2-氯甲基吡啶和6.9克无水碳酸钾溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时并在80℃下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：氯仿∶甲醇＝9∶1），得到4.8克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

4.03（s，2H），4.81（s，2H），6.54（brs，1H），7.08-7.36（m，2H），7.65（t，J＝8Hz，1H），8.54（d，J＝8Hz，1H）

（3）合成1-（（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苄氧基）））丙基-3-（2-吡啶基）甲基乙内酰脲

将0.9克3-（2-吡啶基）甲基乙内酰脲溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下向其加入0.2克氢化钠（60%），再将由（1）所得到的化合物加入其中，在室温下搅拌30分钟，然后在80℃搅拌1小时。使反应液降至室温，将其注入冰水中。然后用100毫升乙酸乙酯萃取三次。用饱和盐水洗涤上述经过萃取的液体。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝4∶1），得到0.66克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.42（s，3H），3.48-3.64（m，5H），3.84（s，9H），4.12（s，2H），4.45（s，2H），4.80（s，2H），6.54（s，2H），7.04-7.32（m，2H），7.62（t，J＝8Hz，1H），8.49（d，J＝7Hz，1H）

（4）合成1-（（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基）苄氧基）））丙基-3-（1-乙基-2-吡啶鎓）甲基乙内酰脲碘化物

将由（3）得到的化合物溶于10毫升乙基碘中，回流24小时。滤出不溶物，将其溶于丙酮中，然后向其中加入醚使之沉积。除去上层清液，可以得到0.6克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.68（t，J＝8Hz，3H），3.44（s，3H），3.52-3.68（m，5H），3.82（s，3H），3.86（s，6H），4.26（s，2H），4.46（s，2H），5.00（q，J＝8Hz，2H），5.06（s，2H），6.56（s，2H），7.98-8.21（m，2H），8.47（t，J＝8Hz，1H），9.39（d，J＝8Hz，1H）

实施例24

1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（2-（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基）乙基）））氨甲基碘化吡啶鎓

（1）合成2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基乙酸甲酯

将4.43克2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）-1-丙醇溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下向其中加入1.2克氢化钠（60%）。然后在60℃下加热1小时。在冰上保温的条件下，滴入11.83克乙酸溴甲酯，搅拌片刻。蒸馏除去溶剂后，加入冰水，用氯仿萃取。然后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁使之脱水。将其过滤并蒸馏除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3），得到1.79克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90Hz，CDCl₃）δ;

3.49（s，3H），3.4-3.8（m，5H），3.75（s，3H），3.85（s，3H），3.88（s，6H），4.14（s，

2H），4.49（s，2H），6.58（s，2H）

（2）合成2-（（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基）））乙醇

将140毫克氢化锂铝悬浮于10毫升四氢呋喃中，在冰上保温的条件下将1.79克由（1）所得的酯滴入其中。使之降至室温，添加氢化锂铝直至停止起泡。搅拌30分钟。在冰上再次保温后，依次滴加0.5毫升水、1毫升20%氢氧化钠水溶液、及1毫升水。滤出不溶物，蒸馏掉溶剂。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝7∶3），得到1.01克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.3（bs，1H），3.3-3.8（m，9H），3.44（s，3H），3.80（s，3H），3.83（s，6H），4.45（s，2H），6.51（s，2H）

（3）合成2-2-（（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基）））乙基甲磺酸

将1.0克由（2）得到的乙醇溶解于20毫升二氯甲烷和920毫克三乙胺中，在-15℃下滴入870毫克甲磺酰氯。搅拌约30分钟后，加入水，用氯仿萃取。然后依次用1当量浓度盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤氯仿层，用硫酸镁使之完全脱水。将其过滤，蒸馏除去溶剂，可以得到1.38克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.02（s，3H），3.3-3.95（m，7H），3.44（s，3H），3.81（s，3H），3.84（s，6H），4.15-4.5（m，2H），4.45（s，2H），6.51（s，2H）

（4）合成N-（（（2-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基）乙基）））-2-吡啶基甲胺

将650毫克氨甲基吡啶溶于5毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室温下加入290毫克氢化钠（60%）。在60℃搅拌20分钟后，将其置于冰上保温。向其中加入10毫升溶于由上述（3）得到的甲磺酰基酯中的N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后在80℃搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，添加水，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层，用硫酸镁使之完全脱水。将其过滤，然后蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：甲醇∶氯仿＝5∶95），得到330毫克标题所述的化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.82（t，J＝5Hz，2H），3.3-3.8（m，5H），3.44（s，3H），3.59（t，J＝5Hz，2H），3.79（s，3H），3.81（s，6H），3.89（s，2H），4.44（s，2H），6.51（s，2H），6.9-7.35（m，2H），7.4-7.7（m，1H），8.3-8.55（m，1H）.

（5）合成N-乙酰基-N-（（（2-（（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基））乙基）））-2-吡啶基甲胺

将330克由上述4得到的胺溶解在10毫升吡啶中，在室温下滴入400毫克乙酸酐，这样搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残余物（洗脱剂：甲醇∶氯仿＝1∶99），可以得到280克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.06和2.18（各为s，3H），3.3-3.75（m，9H），3.40（s，3H），3.79（s，3H），3.82（s，6H），4.42（s，2H），4.67（s，2H），6.50（s，2H），6.9-7.35（m，2H），7.4-7.7（m，1H），8.3-8.6（m，1H）

（6）合成1-乙基-2-（（（N-乙酰基-N-（（2-（2-甲氧基-3-（3，4，5-三甲氧基苄氧基）丙氧基）乙基）））氨甲基碘化吡啶鎓

将280克由（5）得到的乙酰基物料溶于10毫升乙基碘中，在60℃下于氮气流中搅拌87小时，浮现出油性物质。用倾析法除去溶剂，然后加入丙酮使之溶解，再加入醚重新使之沉积。反复地用倾析法除去溶剂，并反复加入醚。最后得到230克标题所述化合物。

·¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.69（t，J＝7Hz，3H），2.24（s，3H），3.3-4.0（m，9H），3.44（s，3H），3.80（s，3H），3.82（s，6H），4.43（s，2H），4.79（q，J＝7Hz，2H），5.26（s，2H），6.51（s，2H），7.5-8.3（m，3H），8.70（d，J＝5Hz，1H）

·MS m/z（FAB，POS）;Null（M⁺）

实施例25

在本实施例中将详细说明用于合成实施例15中得到的丙三醇衍生物的旋光物质的方法。

（1）（S）-1-0-苄基-2，3-0-异亚丙基甘油

将490克部分缩酮（merketal）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，接着在用冰冷却下，在15分钟时间内加入163克60%氢氧化钠。加完后，使反应溶液降至室温，接着搅拌1小时。随着，向反应溶液滴加530毫升苄基溴，搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，然后加入3升水。所得反应液用3升乙酸乙酯萃取二次。萃取物用水洗涤二次后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷→10%乙酸乙酯-己烷→20%乙酸乙酯-己烷），得到366克目的物质。在本合成方法中用作原料的旋光部分缩酮可以按照文献中所述来合成，例如D.E.McCjure ed al.，J.Org.Chem.43（25）4876（1978）。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.34（s，3H），1.40（s，3H），3.32-4.40（m，5H）4.73（s，2H），7.28（s，5H）

（2）（S）-3-0-苄基-1-0-三苯基甲基甘油

将274克由（1）得到的化合物、503克三甲基氯及181克三乙胺溶于1.5升甲苯中，加热回流1小时，待冷却后将沉淀析出的晶体滤出，依次用1升苯和0.5升己烷洗涤，然后浓缩母液。粗产物不经提纯即用于随后的反应。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

2.20-2.46（br，1H），3.12-3.26（m，2H），3.40-3.65（m，2H），3.77-4.08（m，1H），4.49（s，2H），7.05-7.60（m，20H）

（3）（R）-1-0-苄基甘油

将366克由（2）得到的化合物溶于3升四氢呋喃中，然后添加500毫升3当量浓度的Hcl并在室温下搅拌3小时。添加碳酸氢钠将反应溶液调正到pH7～8，然后分离有机层。加入无水硫酸镁后，用硅胶过滤有机层。在减压下蒸出溶剂，得到274克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.32-3.64（m，2H），3.66-3.93（m，1H），4.10（3，2H），4.47（s，2H），7.30（s，5H）

（4）（S）-3-0-苄基-2-0-甲基-3-0-三苯基甲基甘油

将734克由（2）得到的产物溶于1升四氢呋喃中，然后加入429克甲基碘。在用冰冷却下加入72克60%氢化钠。在室温下搅拌30分钟后，滴加0.5升DMF。再搅拌30分钟后，加入3升冰水，然后用4升乙酸乙酯萃取。用水和0.6%食盐水洗涤后进行浓缩，得到750克目的物质的粗产物。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

3.10-3.30（m，2H），3.37（s，3H），3.37-3.57（m，3H），4.50（s，2H），6.93-7.53（m，20H）

（5）（R）-1-0-苄基-2-0-甲基甘油

将750克由（4）得到的产物和97克p-甲苯磺酸溶于750毫升甲醇和750毫升四氢呋喃中，然后回流加热4小时。冷却后加入1升5%碳酸氢钠，然后用1升乙酸乙酯萃取三次。经洗涤和浓缩后，添加4升异丙醚，滤出形成的固体物质并浓缩母液。再滤出新形成的固体物质，然后用异丙醚洗涤，将所得母液和洗涤物浓缩，残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯），得到170克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.26（br，1H），3.40（s，3H），3.40-3.8（m，5H），4.50（s，2H），7.26（s，5H）

（6）（S）-3-0-苄基-1-0-（4-羟基）哌啶子基羰基-2-0-甲基甘油

将85克由（5）得到的化合物溶解于350毫升吡啶中，然后在用冰冷却下滴入81.5克氯甲酸苯酯。在室温下搅拌30分钟后，加入200毫升碳酸氢钠饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水、1NHCl、水、及碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后在减压下蒸出溶剂。向残余物中加入88克4-羟基哌啶，在100℃下搅拌30分钟。用柱色谱法提纯反应混合物（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯），得到136克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.12-2.04（m，5H），2.92-3.24（m，2H），3.46（s，3H），3.48-3.62（m，2H），3.64-4.00（m，4H），4.14-4.28（m，2H），4.86（s，2H），7.34（s，5H）

（7）（S）-3-0-苄基-1-0-（4-十八烷基氨基甲酰氧基）哌啶子基羰基-2-0-甲基甘油

将135克由（6）得到的化合物和309克异氰酸十八烷醇酯溶于300毫升二甲苯和100毫升吡啶中，在120℃下加热搅拌9小时。蒸馏出溶剂后，反应混合物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：苯-乙酸乙酯），得到190克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.72-0.96（m，3H），1.03-1.90（m，36H），2.96-3.28（m，4H），3.44（s，3H），3.45-3.72（m，3H），4.12-4.28（m，3H），4.52（s，2H），4.64-4.82（m，2H），7.28（s，5H）

（8）（S）-1-0-（4-十八烷基氨基甲酰氧基）哌啶子基羰基-2-0-甲基甘油

将187克由（7）得到的化合物溶于500毫升甲醇和500毫毫升四氢呋喃中。加入25克5%Pd-c，然后在常温、常压下于氢气流中去除保护剂。滤出催化剂，然后蒸出溶剂，得到152克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

1.74-2.06（m，3H），1.08-2.04（m，36H），2.50（t，J＝7.0Hz，1H），2.94-3.78（m，9H），3.68（s，3H），4.26（d，J＝5.4Hz，2H），4.56-5.00（m，2H）

（9）（S）-2-0-甲基-1-0-（4-十八烷基氨基甲酰氧基）哌啶子基羰基-3-0-〔N-（2-吡啶基）甲基〕氨基甲酰基甘油

将154克由（8）得到的化合物溶于500毫升吡啶中，然后在用冰冷却下滴入68克氯甲酸苯酯。在室温下搅拌2小时后，添加500毫升碳酸氢钠饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。所得萃取液依次用2NHCl、水、碳酸氢钠饱和水溶液、及0.6%食盐水洗涤，然后浓缩。向浓缩物中加入63克2-氨甲基吡啶。在100℃下加热搅拌1小时。待反应混合物冷却后，用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）。使所得化合物从0.5升苯和1.0升己烷的混合溶剂中结晶析出，得到172克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.72-1.00（m，3H），1.04-2.08（m，36H），3.00-3.94（m，7H），3.44（s，3H），4.03-4.40（m，4H），4.50（d，J＝7.0Hz，2H），4.87（m，2H），6.10（m，1H），7.10-7.40（m，2H）7.70（m，1H），8.55（m，1H）

（10）（R）-1-0-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-（2-吡啶基）甲基〕氨基甲酰基-2-0-甲基-3-0-（4-十八烷基氨基甲酰氧基）哌啶子基羰基甘油

将171克由（9）得到的化合物溶于500毫升吡啶中，在室温下滴入66克0-茴香酰氯。搅拌2小时后，添加50毫升甲醇。然后加入500毫升碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得萃取液用水和0.6%食盐水洗涤，随后在减压下使之浓缩。残余物经硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯），得到203克目的物质。

¹H-NMR（90MHz，CDCl₃）δ;

0.73-1.02（m，3H），1.09-1.45（m，32H），1.50-1.90（m，4H），3.02-3.39（m，5H），3.21（s，3H），3.52-3.80（m，5H），3.85（s，3H），4.00-4.13（m，2H），4.53-4.93（m，1H），5.25（s，2H），6.84-7.80（m，7H），8.58（m，1H）

（11）1-乙基-2-〔N-（2-甲氧基）苯甲酰基-N-｛（R）-2-甲氧基-3-（4-十八烷基氨基甲酰氧基）哌啶子基羰氧基｝羰基〕氨甲基氯化吡啶鎓

将100克由（10）得到的化合物溶于1公斤乙基碘中，然后避光、在氮气流中加热回流2天。蒸出乙基碘后，用离子交换树脂IRA-410（Cl-型，洗脱剂：甲醇∶水＝7∶3）处理反应混合物，然后浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇），得到57克目的物质。

¹H-NMR（400MHz，CDCl₃）δ;

0.87（t，3H），1.18-1.35（m，32H），1.42-2.25（m，5H），1.80（t，3H），3.15（m，2H），3.23（s，3H），3.23-3.35（m，3H），3.65（m，2H），3.78（m，1H），3.85（m，1H），3.90（s，3H），4.05（m，1H），4.15（m，1H），4.82（m，1H），5.25（q，2H），5.52（br，2H），6.94（d，J＝9Hz，1H），7.07（dd，J＝8Hz，7Hz，1H），7.49（m，2H），8.05（m，2H），8.36（m，1H），

10.36（m，1H）

.FAB 825（M⁺）

.〔α〕^20℃ _405nm-3.30（C＝10，CHCl₃）

Claims

1、一种丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，该衍生物具有下述分子式(I)或(I′)：

在(I)式中，A代表：

(1)下式的基团：

式中，m代表0-6的一个整数，R²、R³和R⁴可以是相同的，也可以互不相同，它们各代表一个氢原子或一个低级烷氧基；

(2)下式的基团：

式中，P代表0-6的一个整数，R⁵代表一个氢原子、一个烷基、一个环烷基、一个环烷基烷基、一个芳基、或或一个芳烷基；

(3)下式的基团：

式中，环R除碳原子外可含一个氮原子，R⁶代表一个氢原子或一个羟基、一个烷基、一个烷氧基、一个芳基、一个下式的基团：-COR⁷(R⁷是一个烷基、一个烷氧基或一个环烷基)、或一个下式的基团：

(R⁸是一个氢原子或一个烷基)；

(4)一个下式的基团：-NH-(CH₂)_q-R⁹

式中，q代表一个0-6的整数，R⁹代表一个芳基或一个杂环芳基；

(5)一个下式的基团：-NH-(CH₂)_r-OR¹⁰式中，r代表一个0至6的整数，R¹⁰代表一个烷基；

(6)一个下式的基团：

式中，s代表0至20的一个整数，R¹¹和R¹²可以相同也可以彼此不同，它们各代表一个氢原子或一个低级烷基；

(7)一个下式的基团：其中，t代表0至6的一个整数，R¹³代表一个氢原子或一个低级烷氧基羰基；

(8)一个下式的基团：

式中，u代表0至6的一个整数，R¹⁴和R¹⁵可以相同也可以不同，各代表一个氢原子或一个低级烷基，或者R¹⁴和R¹⁵可以结合成一个含有氧原子的环；

(9)一个下式的基团：

-NH-(CH₂)_v-O-(CH₂)_w-O-(CH₂)_x-H式中，v代表1至10的一个整数，w代表1至10的一个整数，x代表1至10的一个整数；

(10)一个下式的基团：

式中，Y代表0-6的一个整数，R¹⁶代表一个氢原子或一个烷基；或者

(11)一个下式的基团：

式中，Z代表0至6的一个整数，a代表3或4，D代表一个氧原子、一个硫原子或一个氮原子；

B代表一个低级烷基或一个芳烷基，

R¹代表一个酰基，

n代表0-3的一个整数，以及

G代表一个下式的基团：

在(I′)式中，A代表由下述(1)式表示的基团、(2)式表示的基团、或(3)式表示的基团：

(式中n表示0或1-6的一个整数，R¹、R²和R³表示相同或不同的氢原子或烷氧基)

(式中，m表示0或1-6的一个整数)

(式中，P表示0或1-3的一个整数)

B表示一个烷基或芳烷基，

D表示一个由下式表示的基团：-y-(CH₂)_q-G，{式中，y代表由下式表的基团：

[式中R⁴代表芳基或下式表示的基团：，(上式中R⁵和R⁶代表相同或不同的氢原子或低级烷基)，或代表由下式表示的基团：

(式中r代表1-3的一个整数，R⁷代表一个酰基)，或代表由下式表示的基团：或者代表由下式表示的基团：

，]

q代表0或1-3的一个整数，

G代表由式表示的基团或由式

X-表示的基团(式中R⁹、R¹⁰和R¹¹代表相同或不同的低级烷基，X代表药物上容许的阴离子)}。

2、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ）。

3、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（3），B是低级烷基，R¹是一个酰基，n是1，G是吡啶基。

4、权利要求1至3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，分子式是（Ⅰ），G是吡啶鎓盐，其中分子式（Ⅰ）中G的吡啶基的氮被季铵化。

5、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中分子式是（Ⅰ），G是具有下式结构的吡啶鎓盐：

式中R¹⁷是一个低级烷基，X是药物上容许的阴离子。

6、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中分子式是（Ⅰ），G是具有下式结构的吡啶鎓盐：

式中R¹⁷是低级烷基，X是卤素。

7、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（3），R⁶是-OCO-NHR⁶，R⁸是氢或烷基，B是一个低级烷基，R¹是一个酰基，n是1。

8、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（3），（3）的环R是啶，R⁶是-OCO-NHR⁸，R⁸是氢或一个烷基，B是甲基，R¹是一个酰基，n是1。

9、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，R⁸是具有14-22个碳原子的烷基。

10、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，R⁸是具有16-20个碳原子的烷基。

11、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，R⁸是具有18个碳原子的烷基。

12、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中R¹是乙酰基。

13、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中R¹是乙酰基。

14、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，R¹是苯甲酰基或带有取代基的苯甲酰基。

15、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中R¹是o-，m-，或p-烷氧基苯甲酰基。

16、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中R¹是o-，m-，或p-烷氧基苯甲酰基。

17、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中R¹是o-甲氧基苯甲酰基。

18、权利要求8所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，R¹是o-甲氧基苯甲酰基，R⁸是具有16-20个碳原子的烷基。

19、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（2）。

20、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（2），p是1，R⁵是具有14-22个碳原子的烷基。

21、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（2），p是1，R⁵是具有14-22个碳原子的烷基，B是甲基，R¹是o-，m-，或p-甲氧基苯甲酰基，n是1。

22、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（10）。

23、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），A是（10），B是甲基，R¹是o-、m-或p-甲氧基苯甲酰基，n是1。

24、权利要求1-3中任一项所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ），它选自具有下述分子式的一组化合物：

25、权利要求24所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，化合物有吡啶翁盐，所述的盐具有权利要求5中所规定的G的结构式，式中R¹⁷是乙基，x是氯。

26、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ′）。

27、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ′），A是（1）。

28、权利要求1所述的丙三醇衍生物及其药物上容许的盐，其中，丙三醇衍生物具有分子式（Ⅰ′），A是（1），R¹和R³均为甲氧基，R²是具有14-22个碳原子的烷氧基，B是甲基，D是-OCO-NR⁴-（CH₂）_q-G，R⁴是o-、m-或p-甲氧基苯甲酰基，q是1，G是具有下述结构式的苯基偶氮二氨基吡啶：

，R³是低级烷基，X是卤素。

29、一种药物组合物，含有对于治病来说有效量的如权利要求1所述的丙三醇衍生物或其药物上容许的盐以及药物载体。

30、治疗由血小板活性因子（PAF）引起的疾病的方法，包括将有效量的如权利要求1所述的丙三醇衍生物或其药物上容许的盐引入上述病症患者的机体。

31、权利要求30所述的治疗方法，其中所述疾病是PAF受体颉颃药对其有效的病。

32、权利要求29所述的治疗方法，其中所述疾病是播散性血管内凝血（DLC）。

33、权利要求30所述的治疗方法，其中所述疾病是休克。

34、权利要求33所述的治疗方法，其中所述休克是过敏反应休克或Hemoribatic休克。

35、权利要求30所述的治疗方法，其中所述疾病是变应疾病。