RU2040521C1 - Производные глицерина и способ их получения - Google Patents

Производные глицерина и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2040521C1
RU2040521C1 SU894614654A SU4614654A RU2040521C1 RU 2040521 C1 RU2040521 C1 RU 2040521C1 SU 894614654 A SU894614654 A SU 894614654A SU 4614654 A SU4614654 A SU 4614654A RU 2040521 C1 RU2040521 C1 RU 2040521C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
multiplet
singlet
mixture
methyl
added
Prior art date
Application number
SU894614654A
Other languages
English (en)
Inventor
Окано Казуо
Асано Осаму
Симомура Наюки
Кавахара Тецуя
Абе Синья
Миязава Сухей
Миямото Мицуаки
Есимура Хироюки
Харада Коукичи
Нагаока Дзунсаки
Кавата Цутому
Есимура Цутому
Сузуки Хиромаса
Суда Сигеру
Мачида Есимаса
Катаяма Коичи
Ямацу Исао
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2040521C1 publication Critical patent/RU2040521C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт: производные глицерина общей формулы I (см. чертеж), где A выбрана из групп формул:
Figure 00000001
где R2, R3 и R4 низшая алкоксигруппа; (2)
Figure 00000002
где R5 водород, алкил или
Figure 00000003
p 1 или 2; (3)
Figure 00000004
где X группа -СН- или атом азота; R6 группа -COR7, где R7 алкил или алкокси, или группа -O-CO-NH-R8, где R8 алкил; (4)
Figure 00000005
(5) -NH-(CH2)3-OR10, где R10 алкил; (6) -NH-(CH2)10-NH-CO-NR11R12, где R11 и R12 низший алкил; (7)
Figure 00000006
где R13 низший алкоксикарбонил; (8)
Figure 00000007
(9) -NH-(CH2)5-O-(CH2)5-O-(CH2)5-H, (10) (10)-NH-(CH2)3-O-CO-NH-R14, где R14 алкил; (11)
Figure 00000008
(12)
Figure 00000009
где m 0 или от 1 до 6; R9, R15 и R16/ одинаковы или различны и представляют собой водород или алкоксигруппу; B низший алкил или арилалкил; R1 ацетил, 2-алкоксибензоил или арил; k 1 или 0; n 0 или целое число от 1 до 3; J группа формулы
Figure 00000010
или
Figure 00000011
при условии, что, когда k 0, группа A обязательно формула (12), B алкил и R1 арил, и способ их получения ацилированием соединения общей формулы II (см. чертеж), где A, B и n имеют вышеуказанные значения, реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы: R1OH где R1 имеют вышеуказанные значения. 2 с.п. ф-лы, 1 ил. 5 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным глицерина общей формулы
Figure 00000024
где k=1 или 0;
В низший алкил или арилалкил;
R1 ацетил, 2-алкоксибензоил или арил;
n=0 или целое число от 1 до 3;
G группа формулы
Figure 00000025

или
Figure 00000026
X-
A выбрана из групп формул:
(1) -NH-(CH2)
Figure 00000027
где R2, R3 и R4 низшая алкоксигруппа;
(2) -NH-(CH2)
Figure 00000028
SO2-NH-R5 где R5 водород, алкил или CH
Figure 00000029
р=1 или 2;
(3) -N
Figure 00000030
X-R6 где Х группа -СН- или атом азота; R6 группа -СОR7, где R7 алкил или алкокси, либо группа -0-С0-NH-R8, где R8 алкил;
(4) -NH
Figure 00000031

(5) -NH-(CH2)3-OR10, где R10 алкил;
(6) -NH-(CH2)10-NH-CO-NR11R12, где R11 и R12 низший алкил;
(7) -NH-CH
Figure 00000032
где R13 низший алкоксикарбонил;
(8) -NH-(CH2)3-CO
Figure 00000033
N
Figure 00000034
O
(9) -NH-(CH2)5-0-(CH2)5-0-(CH2)5-H
(10) -NH-(CH2)3-0-CO-NH-R14, где R14 алкил;
(11) -NH-CH
Figure 00000035

(12)
Figure 00000036
CH
Figure 00000037
где m=0 или от 1 до 6; R9, R15 и R16 одинаковы или различны и представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что, когда, k=0, группа А обязательно формула.
(12) группа В алкил и R1 арил,
и способу их получения.
Целью изобретения является создание на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих высоким PAF-ингибирующим действием.
Изобертение иллюстрируетя следующими примерами.
В химических структурных формулах в следующих примерах Ме метильная группа; Et этильная группа; Ph фенильная группа.
П р и м е р 1. Иодистый 1-этил-2-[N-ацетил-N-{2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)- фенилкарбамоилоксипропокси}карбонил]аминометилпиридиний:
Figure 00000038
Me
(1) Синтез 2-0-метил-1-0-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина
Figure 00000039
-
Figure 00000040
Me
600 мл раствора 18,3 г 3,4,5-триметоксианилина в толуоле добавляли к 140 мл раствора 48 мл трихлорметил хлорформиата в толуоле и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток перегоняли при пониженном давлении (115оС/1 мм рт. ст.) с получением 15,53 г 3,4,5-триметоксифенил изоцианата.
4,1 г такого продукта перемешивали с 2,1 г 2-метокси-1,3-пропандиола и 21 мл пиридина при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение 44 ч. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в хлороформе, промывали разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гесан1/1) с получением 2,55 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,34 (мультиплет, 1Н), 3,36-3,94 (мультиплет, 3Н), 3,50 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,32 (мультиплет, 2Н), 6,66 (синглет, 2Н), 6,80 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 2-0-метил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоил-1-0-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина:
Figure 00000041
Me
1,10 г фенил хлорформиата по каплям добавляли к смеси 1,70 г 2-0-метил-1-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (1). 0,95 г пиридина и 60 мл хлористого метилена при охлаждении системы льдом, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 50 мин. Реакционный раствор дважды промывали 1%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в 80 мл раствора 2,38 г (2-(аминометил) пиридина в хлороформе и полученный раствор перемешивали при 80оС в течение 48 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 1,41 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 349 (синглет, 3Н), 3,52-3,92 (мультиплет, 1Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 6Н), 4,26 (мультиплет, 4Н), 4,50 (дублет, J= 5 Гц, 2Н) 5,76-6,04 (мультиплет, 1Н), 6,67 (синглет, 2Н), 6,88 (широкий синглет, 1Н), 7,06-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,46-7,78 (мультиплет, 1Н), 8,52 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 3-0-(11-ацетил-11)-2-пиридил(метил)-карбамоил-2-0-метил-1-0-(3,4,5- триметокси)фенилкарбамоилглицерина:
Figure 00000042
Me
Смесь, состоящую из 1,30 г 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил-1-0-(3,4,5- триметокси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (2), 30 г уксусного ангидрида и 30 мл пиридина перемешивали при 110оС в течение 15 ч в атмосфере азота. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 0,87 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 ГМц, CDCl3) δ: 2,62 (синглет, 3Н) 3,34 (синглет, 3Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 3,90-4,18 (мультиплет, 2Н), 4,29 (дуплет, J= 5 Гц, 2Н), 5,12 (синглет, 2Н), 6,75 (синглет, 2Н), 6,98-7,30 (мультиплет, 2Н), 7,58-7,90 (мультиплет, 2Н), 8,36-8,54 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез иодистого 1-этил-2-(11-ацетил-11-)2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)фе- нилкарбамоилокси(пропоксикарбонил)ами- нометилпиридиния:
Figure 00000043
e
0,67 г 3-0-(N-ацетил-N-)2-пиридил(метил)-карбамоил-2-0-метил-1-0-(3,4,5-триме- токси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (3), растворяли в 25 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником при 70оС, в атмосфере азота в течение 18 ч. защищая систему от действия света. После охлаждения образовавшиеся осадки выделяли и переосаждали из смеси ацетон/эфир с получением 0,2 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,65 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,67 (синглет, 3Н), 3,43 (синглет, 3Н), 3,62-3,88 (мультиплет, 1Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,10 (мультиплет, 2Н), 4,52 (мультиплет, 2Н), 496 (мультиплет, 2Н), 5,45 (синглет, 2Н), 6,89 (синглет, 2Н), 7,72-7,97 (мультиплет, 3Н), 8,28-8,52 (мультиплет, 1Н), 9,07-9,22 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 2. Хлористый 1-этил-2-N-[3-(2-флуоренамино)карбонилокси-2-(меток- сипропилокси)карбонил-N-(2-метокси-бен- зоил)-аминометилпиридиний
Figure 00000044

(1) Cинтез 2-0-(метил-3-0-N-)2-пиридил(метил)карбамоил-1-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) глицерина:
Figure 00000045

1-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-0-метилглицерин растворяли в 250 мл пиридина. К полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли по каплям фенилхлорформиат. Через 24 ч смесь переносили в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали 300 мл эфира. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 60 мл 2-аминометилпиридина и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате очистки методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 1/1) полуали 46 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,30-2,00 (мультиплет, 6Н), 3,26-3,94 (мультиплет, 5Н), 3,40 (синглет, 3Н), 4,04-4,26 (мультиплет, 2Н), 4,40 (дуплет, J= 6 Гц, 2Н), 4,55 (мультиплет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н)= 6,96-7,40 (мультиплет, 2Н), 7,55 (мультиплет, 1Н), 8,42 (мультиплет 1Н).
(2) Синтез 2-0-метил-3-0-N-2-пиридил(метил)-карбамоилглицерина:
Figure 00000046
2-0-метил-3-0-N-2-пиридил(метил)карбамоил-1-0(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)глиц ерин, полученный на стадии (1), растворяли в 200 мл метанола. К раствору добавляли 30 г n-толуолсульфокислоты и реакцию проводили в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали до объема 100 мл, добавляли к 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой также концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оба остатка объединяли и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат=5/95) с по- лучением 27 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3, 3 (широкая, 1Н), 3,28-3,80 (мультиплет, 3Н), 3,42 (синглет, 3Н), 4,20 (дуплет, J=5,4 Гц, 2Н), 4,43 (дуплет, J=5,6 Гц, 2Н), 6,16 (широкая, 1Н), 7,00-7,30 (мультиплет, 2Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 8,44 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 1-0-(2-флуоренамино)карбонил-2-0-метил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицерина:
Figure 00000047

5,7 г (31,2 ммоль) 2-аминофлуорена суспендировали в 100 мл толуола. К суспензии добавляли 12,5 г (62,9 ммоль (ТХФ) трихлорметил хлорформиат) и полученную смесь в течение 30 мин нагревали с обратным холодильником.
Толуол и избыток ТХФ отгоняли. К реакционной смеси добавляли раствор 5 г (20,8 ммоль) спирта, полученного на описанной выше стадии (2) в тетрагидрофуране, и затем 20 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали при 50оС на масляной бане в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 200 мл смеси лед/вода и 100 мл хлористого метилена и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией с отсасыванием. Органический слой промывали водой, концентрировали и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлористый метилен/ацетон1/1) с получением 5,3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,46 (синглет, 3Н), 3,64 (мультиплет, 1Н), 3,83 (синглет, 2Н), 4,00-4,36 (мультиплет, 4Н), 4,46 (дуплет, J=5,5 Гц, 2Н), 6,98 (широкая, 1Н), 7,00-7,80 (мультиплет, 11Н), 8,46 (мультиплет, 1Н)
(4) Синтез 1-0-(2-флуоренамино)-3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил- 2 -0-метилглицерина:
1-0-(2-флуоренамино)карбонил-2-0-метил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицерин полученный выше на стадии (3), добавляли к 51 мл пиридина. 2-Метоксибензоилхлорид прикапывали к смеси при перемешивании, при комнатной температуре и проводили реакцию в течение 1,5 ч. Реакционный раствор добавляли к 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и полученный раствор трижды экстрагировали хлористым метиленом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан= 2/1) с получением 7 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,70 (широкая, 1Н), 3,07 (синглет, 3Н), 3,10 (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, 3Н), 3,88 (широкая, 2Н), 3,96 (мультиплет, 2Н), 4,13 (мультиплет, 2Н), 5,29 (синглет, 2Н), 6,85-7,85 (мультиплет, 14Н), 8,58 (мультиплет, 1Н).
(5) Синтез хлористого 1-этил-2-[N-3-(2-флуоренамино)-карбонилокси-2-метокси- пропилокси]карбонил-N-2-метокси(бензоил)аминоетилпиридиния:
Figure 00000049
1-0-(2-флуоренамино)-3-0-N-[2-метокси(бензоил)-N-]-2-пиридил(метил)карбамои л -2-0-метилглицерин, полученный выше на стадии (4), растворяли в 70 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реацкионный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит IRA-410 в Cl-форме) (элюент:метанол/вода=7/3) с получением 8,5 г сырого хлорида. Полученное вещество очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:метанол/хлористый метилен=5/95) с получением 7,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,58 (триплет, J=7,0 Гц, 3Н), 3,15 (синглет, 3Н), 3,30 (широкая, 2Н), 3,31 (мультиплет, 1Н), 3,89 (синглет, 3Н), 3,91 (двойной дуплет, J=12 Гц, 5 Гц, 1Н), 4,07 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,77 (квартет, J= 7 Гц, 2Н), 5,55 (широкая, 2Н), 7,07 (триплет, J= 7 Гц, 1Н), 7,13 (дублет, J=8 Гц, 1Н), 7,26 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 7,35 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 7,42-7,55 (мультиплет, 4Н), 7,71 (широкая, 1Н), 7,79 (мультиплет, 2Н), 8,02 (дублет, J=8 Гц, 1Н), 8, 10 (триплет, J=6 Гц. 1Н), 8,67 (триплет, J= 8 Гц, 1Н), 9,16 (дуплет, J=6 Гц, 1Н), 9,80 (широкая, 1Н).
Масс-спектр FAB: 610 (М+).
П р и м е р 3. Хлористый 1-этил-2-[11-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-[2-тетра- гидрофуранил(метил)карбамоилоксипропо- ксикарбонил]аминометилпиридиний
Figure 00000050

(1) Синтез 1,3-0-дифенилоксикарбонил-2-0-метилглицерина:
Figure 00000051

20 г 2-метокси-1,3-пропандиола растворяли в 200 мл пиридина. К полученному раствору по каплям и при охлаждении добавляли 56,6 мл фенилхлоркарбоната. Через 2 ч реакционный раствор добавляли к 1 л смеси 4 N-хлористоводородная кислота/вода. После экстракции эфиром органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрировали и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат= 1/1) с получением 52 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,52 (синглет, 3Н), 3,76 (мультиплет, 1Н), 4,34 (мультиплет, 2Н), 4,40 (мультиплет, 2Н), 7,00-7,50 (мультиплет, 10Н).
(2) Синтез 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[N-(2-пиридил)метил]карбамоилглицерина:
Figure 00000052

50 г 1,3-0-дифенилоксикарбонил-2-0-метилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 50 мл хлороформа. К раствору при перемешивании и комнатной температуре прикапывали 14,9 мл 2-(аминометил)пиридина. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч и концентрировали. Концентрат очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат=1/1) с получением 29 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 353 (синглет, 3Н), 3,76 (мультиплет, 1Н), 4,20-4,42 (мультиплет, 4Н), 4,51 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 5,92 (широкая, 1Н), 7,16-7,56 (мультиплет, 7Н), 7,70 (мультиплет, 1Н), 8,56 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-феноксикарбонилглицерина:
Figure 00000053

16 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-N-2-пиридил(метил)карбамоилглицерина, полученного выше на стадии (2), растворяли в 160 мл пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре прикапывали 2-метоксибензоилхлорид. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли холодный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. После экстракции хлористым метиленом органический слой промывали водой и концентрировали. Концентрат очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат2/1) с получением 21 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,24 (синглет, 3Н), 3,30 (мультиплет, 1Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,70-4,10 (мультиплет, 4Н), 5,20 (синглет, 2Н), 6,70-7,50 (мультиплет, 11Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(2-тетрагидрофуранил) метилкарбамоилглицерина
Figure 00000054

Смесь, состоящую из 1 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-]2-пиридил(метил)карбамоил- 2-0-метил-1-0-феноксикарбонилглицерина, полученного выше на стадии (3). 0,35 г тетрагидрофуриламина и 30 мл хлороформа нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель отгоняли, а остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат)н-гексан=1/1) с получением 0,40 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,70-2,08 (мультиплет, 4Н). 2,84-4,22 (мультиплет, 10Н), 3,17 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 3Н), 4,84-5,28 (широкая, 1Н). 5,18 (синглет, 2Н), 6,7-7,72 (мультиплет, 7Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).
(5) Синтез хлористого 1-этил-2-N-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-2-тетрагид- рофуранилметил(карбамоилоксипропокси- карбонил)аминометилпиридиния:
Figure 00000055

0,4 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(2- тетрагидрофуранил)метилкарбамоилглице- рина, полученного выше на стадии (4), растворяли в 40 мл иодистого этила. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) и затем подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) с получением 0,3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,28-2,12 (мультиплет, 7Н), 2,64-4,28 (мультиплет, 10Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,88 (синглет, 3Н), 4,92-5,28 (мультиплет, 2Н), 5,30-5,70 (мультиплет, 1Н), 5,49 (синглет, 2Н), 6,76-7,08 (мультиплет, 2Н), 7,25-7,55 (мультиплет, 2Н), 7,80-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,00-8,56 (мультиплет, 1Н), 9,88 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 4. Хлористый 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-[3-октадецилокси (пропилкарбамоилокарбонил]-аминометилпиридиний.
Figure 00000056
H37
(1) Cинтез 2-0-метил-1-0-(3-октадецилокси)-пропилкарбамоил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина:
Figure 00000057
C18H37
2,86 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-11-2-пиридил(метил)-карбамоилглице- рина, полученного в примере 3(2) и 2,6 г 3-(октадецилокси)пропиламина, растворяли в хлороформе с получением гомогенного раствора. Затем растворитель отгоняли и остаток перемешивали в течение ночи при 100оС. После охлаждения и очистки методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этил ацетат/н-гексан 1/1) получали 1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (мультиплет, 3Н), 1,00-1,86 (мультиплет, 3Н), 3,00-3,74 (мультиплет, 6Н), 3,39 (синглет, 3Н), 3,90-4,29 (мультиплет, 5Н), 4,45 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 4,98-5,26 (широкая, 1Н), 5,70-5,96 (широкая, 1Н), 6,98-7,28 (мультиплет, 2Н), 7,44-7,70 (мультиплет, 1Н), 8,34-8,52 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 3-0-N-(2-метокси)бензоил-N-2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(3- октадецилокси)пропилкарбамоилглицерина:
Figure 00000058
C18H37
1,0 г 2-0-метил-1-0-(3-октадецилокси)-пропилкарбамоил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли 0,2 г гидрида калия и смесь перемешивали в течение 30 мин. При охлаждении льдом к смеси добавляли 0,29 г 2-метоксибензоил хлорида и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли 0,2 г уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат и полученную смесь промывали дважды насыщенным водным раствором (гидрокарбоната натрия и затем дважды водой, после чего сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 0,25 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (мультиплет, 3Н), 1,05-1,90 (мультиплет, 34Н)= 3,06-3,54 (мультиплет, 7Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,70-3,90 (мультиплет, 2Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,92-4,22 (мультиплет, 2Н), 5,00-5,26 (широкая, 1Н), 5,19 (синглет, 2Н), 6,74-7,73 (мультиплет, 7Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез хлористого 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-)2-метокси-3-[3-октадеци- локси(пропилкарбамоилокси)-пропоксикарбонил] аминометилпиридиния:
Figure 00000059
H37
0,25 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метил-1-0- (3-октадецилокси)пропилкарбамоилглицерина: полученного на стадии (2), растворяли в 30 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит1RA-410, Cl--тип) (элюент: метанол/вода 7/3), очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) и сушили вымораживанием с получением 0,20 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,89 (мультиплет, 3Н), 1,09-1,97 (мультиплет, 34Н), 1,84 (мультиплет, 3Н), 3,12-3,62 (мультиплет, 7Н), 3,27 (синглет, 3Н), 3,73-3,89 (мультиплет, 2Н), 3,97 (синглет, 3Н), 4,03-4,41 (мультиплет, 2Н), 5,31 (мультиплет, 2Н), 5,52 (мультиплет, 1Н), 5,62 (синглет, 2Н), 6,90-7,25 (мультиплет, 2Н), 7,45-7,69 (мультиплет, 2Н), 8,03-8,30 (мультиплет, 2Н), 8,41-8,62 (мультиплет, 2Н), 10,29 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 5. Хлористый 1-этил-2-N-[3-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоилокси-2- метоксипропилонил-N-(2-метокси)бензоил аминометилпиридиний:
Figure 00000060
-N
Figure 00000061

(1) Синтез 1-0-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-2-0-метил-3-0-[N-(2- пиридил)метил]карбамоилглицериа:
Figure 00000062
-N
Figure 00000063

1,5 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[11-(2-пиридил)метил]карбамоилглицерина, полученного в примере 3(2), растворяли в 15 мл хлороформа. К раствору добавляли 1,0 г 1,10,-диаминодекана и смесь перемешивали при 60оС в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли 2 мл триэтиламина и 1,2 мл N,N-диметилкарбамил хлорида и в течение 30 мин проводили реакцию. Реакционный раствор добавляли к насыщеному водному раствору гидрокарбоната натрия. После экстракции 20 мл хлористого метилена (3 раза) органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат 5/95) с получением 2,0 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,00-1,72 (мультиплет, 16Н), 1,92 (синглет, 6Н), 3,00-3,33 (мультиплет, 4Н), 3,47 (синглет, 3Н), 3,64 (мультиплет, 1Н), 4,08-4,29 (мультиплет, 4Н), 4,29-4,50 (мультиплет, 1Н), 4,32 (дуплет, J=8 Гц, 2Н), 4,92 (мультиплет, 1Н), 6,98 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,39 (мультиплет, 2Н), 7,70 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 8,57 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 1-0-(N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метилглицерин
Figure 00000064
-
Figure 00000065
-N
Figure 00000066

4,2 г 1-0-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-2-0-метил-3-0-[N-(2- пиридил)метил]карбамоилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 40 мл пиридина. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляли 1,5 мл 2-метокасибензоил хлорида и в течение 30 мин проводили реакцю. Реакционный раствор добавляли в 40 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После трехкратной экстракци 40 мл хлористого метилена органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат=5/95) с получением 4,2 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,04-1,60 (мультиплет, 16Н), 2,80 (синглет, 6Н), 2,90-3,05 (мультиплет, 5Н), 3,12 (синглет, 3Н), 3,62-3,80 (мультиплет, 2Н), 3,75 (синглет, 3Н), 3,87-4,03 (мультиплет, 2Н), 4,20-4,45 (широкая, 1Н), 4,65-4,90 (широкая, 1Н), 5,13 (синглет, 2Н), 6,70-7,70 (мультиплет, 7Н), 8,43 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез хлористого 1-этил-2-(N-3-(10-N, N-диметилкарбамиламино(децилкарба- моилокси-2-метоксипропилокси)-карбонил- N-2-метокси(бензоил)аминометилпиридиния:
Figure 00000067
-N
Figure 00000068

1,2 г 1-0-(N, N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси)бензо- ил-N-(2-пиридил)-метил]глицерина, по- лученного на стадии (2), растворяли в 20 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали в течение двух дней с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) с по- лучением 1,5 г сырого хлорида. Этот продукт очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 5/95) с получением 1,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,04-1,60 (мультиплет, 16Н), 1,77 (триплет, J= 7 Гц, 3Н), 2,88 (синглет, 6Н), 2,94-3,36 (мультиплет, 3Н)= 3,20 (синглет, 3Н), 3,52-3,84 (мультиплет, 4Н)= 3,90 (синглет, 3Н)= 3,88-4,26 (мультиплет, 2Н), 4,46 (мультиплет, 1Н), 5,14 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 5,20 (мультиплет, 1Н), 5,52 (широкая, 2Н), 7,00 (мультиплет, 2Н), 7,44 (мультиплет, 2Н), 8,06 (мультиплет, 2Н), 8,47 (мультиплет, 1Н), 10,1 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 6. Хлористый 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-11-]2-метокси-3-(4-октаде- цилоксикарбонил)пиперазилкарбонилокси- пропоксикаарбониламинометилпиридиний:
Figure 00000069
H37
(1) Синтез 1-(октадецилоксикарбонил)пиперазина
HN
Figure 00000070
N-
Figure 00000071
-O-C18H37
7 г фенилхлорформиата по каплям добавляли к смеси из 10,8 г 1-октадеканола, 6 г пиридина и 300 мл хлористого метилена при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли. К остатку добавляли 13 г пиперазина и 300 мл тетрагидрофурана с получением гомогенного раствора. Растворитель отгоняли и смесь перемешивали при 80оС в течение 20 мин. После охлаждения в смесь добавляли хлороформ. Полученную смесь промывали водой (5 раз) и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли с получением 20,3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (мультиплет, 3Н), 1,08-1,75 (мультиплет, 32Н), 2,68-3,02 (мультиплет, 4Н), 3,32-3,77 г (мультиплет, 5Н), 4,05 (мультиплет, 2Н).
(2) Синтез 2-0-метил-1-0-(4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкарбонил-3-0-(2-пиридил)- метилкарбамоилглицерина:
Figure 00000072

9,5 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицери- на, полученного в примере 3(2) и 20 г 1-(октадецилоксикарбонил)пиперазина, по- лученного на описанной выше стадии (1), растворяли в хлористом метилене с получением гомогенного раствора. Растворитель отгоняли и остаток перемешивали при 100оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан2/1) с получением 4,61 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (мультиплет, 3Н), 1,08-1,80 (мультиплет, 32Н), 3,18-4,36 (мультиплет, 7Н), 3,40 (синглет, 11Н), 4,47 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 5,80 (широкая, 1Н), 6,96-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,43-7,72 (мультиплет, 1Н), 8,51 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метил-1-0- (4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкар- бонилглицерина:
Figure 00000073
-C18H37
2,4 г 2-метоксибензоил хлорида добавляли к 50 мл раствора 4,6 г 2-0-метил-1-0-(4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкаарбонил-3-0-(2-пиридил)- метилкарбамоилглицерина/ полученного выше на стадии (2) в пиридине. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80оС. После охлаждения растворитель о тгоняли и остаток растворяли в хлороформе. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокаарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикалем элюент: этилацетат/н-гексан 2/1) с получением 4,6 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,86 (мультиплет, 3Н) 1,00-1,44 (мультиплет, 32Н), 2,94-3,24 (мультиплет, 7Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,37 (синглет, 8Н), 3,80 (синглет, 3Н), 5,16 (синглет, 2Н), 6,70-7,68 (мультиплет, 7Н), 8,46 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез хлористого 1-этил-2-(N-(2-метокси)бензоил-N-(2-метокси-3-)4-октадецилоксикарбонил] пиперазилкарбонилокси(пропоксикарбонил)аминометилпиридиния:
Figure 00000074
H37
1 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)-метил]карбамоил-2-0-метил-1-0 (4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкарбонилглицерина, полученного выше на стадии (3), растворяли в 30 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обр атным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменной смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) и затем очищали методом хроматографии на колнке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) с получением 0,87 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ:0,86 (мультиплет, 3Н), 1,02-1,63 (мультиплет, 32Н), 1,76 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 3,00-4,22 (мультиплет, 7Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,39 (синглет, 8Н), 3,87 (синглет, 3Н), 5,18 (мультиплет, 2Н), 5,50 (синглет, 2Н0, 6,73-7,10 (мультиплет, 2Н), 7,08-7,52 (мультиплет, 2Н), 7,86-8,14 (мультиплет, 2Н), 8,24-8,48 (мультиплет, 1Н), 10,04 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 7. Иодистый 1-этил-2-[N-3-(4-этоксикарбонил)циклогексилметилкарба- моилокси-2-метокси] пропилоксикарбонил- 11-(2-метоксибензоил)аминометилпиридиний:
Figure 00000075
CO2Et
(1) Cинтез 1-0-(4-этоксикарбонилциклогексил)метилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N- (2-пиридил)метил]карбамоил-2-О-метилглицерина:
Figure 00000076
CO2Et
1,0 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил] карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонилглицерина, полученного в примере 3(3), растворяли в 30 мл хлороформа. К раствору добавляли 0,5 г этил 4-аминометилциклогексанкарбоксилата и 0,4 г триэтиламина и полученную смесь в течение 24 ч нагревали с обратным холодильником. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором поваренной соли. Хлороформ отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 7/3) с получением 1,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,64-2,24 (мультиплет, 10Н), 1,25 (триплет, J= 8 Гц, 3Н), 3,01 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 3,04-3,28 (мультиплет, 1Н), 3,22 (синглет, 3Н), 3,72-4,50 (мультиплет, 2Н), 3,86 (синглет, 3Н), 3,96-4,12 (мультиплет, 2Н), 4,11 (квартет, J=8 Гц, 2Н), 4,91 (мультиплет, 1Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,88-7,80 (мультиплет, 7Н), 8,38 (дублет, J=7 Гц, 1Н).
(2) Синтез иодистого 1-этил-2-[N-3-(4-этоксикарбонил)-циклогексилметилкарбамоилокси-2-метокси] пропилокси-карбонил-N-2-метокси(бензоил)аминометилпиридиния:
Figure 00000077
CO2Et
1,1 г 1-0-(4-этоксикарбонилциклогексил) метилкарбамоил-3-0-N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)-метил-карбамоил-2-0- метилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 20 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворенное вещество выделяли фильтрацией и растворяли в ацетоне. К раствору добавляли эфир с целью осаждения 1,0 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,64-2,30 (мультиплет, 10Н), 1,24 (триплет, J= 8 Гц, 3Н), 1,77 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,97 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 3,08-3,16 (мультиплет, 1Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,62-4,24 (мультиплет, 4Н), 3,90 (синглет, 3Н), 4,08 (квартет, J=8 Гц, 2Н), 4,80-5,20 (мультиплет, 3Н), 5,54 (синглет, 2Н), 6,78-7,12 (мультиплет, 2Н), 7,08-7,36 (мультиплет, 2Н), 70,90-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,56 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,24 (дублет, J=7 Гц, 1Н).
П р и м е р 8. Иодистый 1-этил-2-N-(2-метокси)бензоил-N-(2-метокси-3-[2-(4-сульфа- моилфенил)этолкарбамоилокси]пропилок- си(карбонил)аминометилпиридиний:
Figure 00000078
SO2NH2
(1) Синтез 3-0-{[N-2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-2-(4-сульфамоил)фенилэтил}карбамоилглицерина:
Figure 00000079
SO2NH2
1,0 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонил-глицерина, полученного в примере 3(3), смешали с 0,5 г 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида и смесь перемешивали при 80оС в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол 95/5) с получением 0,8 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,84 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,10-3,54 (мультиплет, 3Н), 3,74-3,90 (мультиплет, 2Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,92-4,10 (мультиплет, 2Н), 5,08-5,32 (мультиплет, 3Н), 5,57 (широкий синглет, 2Н), 6,82-7,90 (мультиплет, 11Н), 8,54 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
(2) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилфенил) этилкарбамоилокси]пропилокси}карбонил] аминоэтилпиридиний иодид
Figure 00000080
SO2NH2
0,8-3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пи- ридил)метил} карбамоил-2-0-метил-1-0-{2-(4- сульфамоил)фенилэтил}карбамоилглице- рина, полученного в вышеуказанной стадии (1), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворимое вещество извлекали фильтрованием и растворяли в ацетоне. К раствору добавляли эфир для осаждения 0,7 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, DМСО-d6) δ: 1,58 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,60-2,88 (мультиплет, 2Н), 3,04-3,40 (мультиплет, 3Н), 3,33 (синглет, 3Н), 3,56-3,76 (мультиплет, 2Н), 3,88 (синглет, 3Н), 3,96-4,16 (мультиплет, 2Н), 4,79 (квадруплет, J= 8 Гц, 2Н), 5,56 (синглет, 2Н), 6,96-7,84 (мультиплет, 11Н), 7,96-7,24 (мультиплет, 2Н), 8,70 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,18 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
П р и м е р 9. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{3(3-морфолинокарбонилпропан-1-ил) карбамоилокси-2-метоксипропилокси}карбонил]аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000081
O
(1) Cинтез 2-0-метил-1-0-{3(морфолинокарбонил)пропил}карбамоил-3-0-{N-(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоилглицерина:
Figure 00000082
N
Figure 00000083
O
Figure 00000084
N
Figure 00000085
O
4,7 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонилглицерина,полученного в примере 3(3), растворили в 50 мл хлороформа 2,4 г N-(4-аминобутирил)морфолина, добавили к раствору и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и концентрат очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол 95/5) с получением 2,9 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,80 (мультиплет, 2Н), 2,32 триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,00-3,30 (мультиплет, 2Н), 3,30-3,70 (мультиплет, 9Н), 3,70-4,10 (мультиплет, 4Н), 3,80 (синглет, 3Н), 5,12 (мультиплет, 1Н), 5,20 (мультиплет, 2Н), 6,75-7,04 (мультиплет, 2Н), 7,04-7,68 (мультиплет, 4Н), 8,46 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{3-(3-морфолинокарбонилпропан-1-ил) карбамоилокси-2-метоксипропилокси}кар- бонил]аминометилпиридиний хлорид:
Figure 00000086
O
0,9 г 2-0-метил-1-0{3-(морфолинокарбонил)пропил}карбамоил-3-0-{N-(2-меток- си)бензоил-N-(2-пиридил)метил} карбамоил глицерина, полученного в вышеуказанной стадии (1), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 30 ч. После охлаждения реакционный раствор концентрировали и остаток обрабатывали с применением ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl--тип) (элюент: метанол/вода 7/3) с получением 0,9 г неочищенного хлорида. Этот продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол 95/5) с получением 0,9 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, СDCl3) δ: 1,76 J=7 Гц, 3Н), 1,82 (мультиплет, 2Н), 3,38 (триплет, J= 7 Гц, 2Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,00-3,30 (мультиплет, 2Н), 3,30-3,70 (мультиплет, 11Н), 3,80-4,30 (мультиплет, 4Н), 5,20 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 5,52 (синглет, 2Н), 5,80 (мультиплет, 1Н), 6,80-7,14 (мультиплет, 2Н), 7,30-7,60 (мультиплет, 2Н), 7,90-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,43 (мультиплет, 1Н), 10,63 (мультиплет).
П р и м е р 10. 1-этил-2-[N{3-(6,12-диоксагептадецил)карбамоилокси-2-метоксипропилокси} карбонил-N-(2-метокси)бензоил]-аминометилпиридиний иодид
Figure 00000087
(CH2)5-O-(CH2)4-CH3
(1) Синтез 5-пентилокси-1-пентанола:
ОН-(СН2)5-0-(СН2)4-СН3
Гидрид натрия (60% 4,2 г) и затем 12 мл 1-бромпентана добавили к раствору 10 г 1,5-пентандиола в 150 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавили 3% -ную соляную кислоту. После экстракции эфиром органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат= 8/2) с получением 6 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (триплет, J=6 Гц, 3Н), 1,00-1,75 (мультиплет, 12Н), 1,90 (синглет, 1Н), 3,34 (триплет, J=7 Гц, 4Н), 3,58 (триплет, J=6 Гц, 2Н).
(2) Синтез 6,12-диоксагептадеканнитрила
СН3-(СН2)4-0-(СН2)5-0-(СН2)4-CN
Гидрид натрия (60% 0,75 г) добавили к раствору 3 г 5-пентилокси-1-пентанола, по- лученного в вышеуказанной стадии (1), в 50 мл N,N-диметилформамида. Затем 2 мл 5-бромпентаннитрила добавили к этой смеси и смесь перемешивали при 60оС в течение 2 ч. К реакционному раствору добавили 3%-ную соляную кислоту. После экстракции эфиром органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат 9/1) с получением 1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (триплет, J=7,2 Гц, 3Н), 1,10-2,10 (мультиплет, 16Н), 2,36 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,36 (триплет, J=7,2 Гц, 8Н).
(3) Синтез 6,12-диоксагептадециламина
СН3-(СН2)4-0-(СН2)5-0-(СН2)5-NH2
0,15 г литийалюминий гидрида добавили к раствору 1 г 6,12-диоксагептадеканнитрила, полученного на вышеописанной стадии (2), в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавили насыщенный водный раствор сульфата натрия и полученную смесь фильтровали через целитный фильтр (элюент: хлороформ/метанол 9/1) с получением 0,3 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,10-1,80 (мультиплет, 18Н), 2,68 (триплет, J= 7,2 Гц, 2Н)= 2,92 (широкий синглет, 2Н), 3,34 (триплет, J=6 Гц, 8Н).
(4) Синтез 1-0-(6,12-диоксагептадецил)карбамоил-2-0-метил-3-0-{N(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридилметил)}карбамоил глицерина
Figure 00000088
(CH2)5-O-(CH2)4-CH3
0,28 г 6,12-диоксагептадециламина, полученного на вышеописанной стадии (3), добавили к раствору 0,53 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил} карбамоил-2-0-метил-1-0- феноксикарбонилглицерина/ полученного в примере 3(3), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: бензол/ацетон 4/1) с получением 0,15 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,85 (триплет, J=6 Гц, 3Н), 1,00-1,80 (мультиплет, 18Н), 3,15 (синглет, 3Н), 3,14 (мультиплет, 2Н), 3,32 (триплет, J=6 Гц, 8Н), 3,75 (синглет, 3Н), 3,60-3,85 (мультиплет, 3Н), 3,90-4,05 (мультиплет, 2Н), 4,60-5,00 (широкий синглет, 1Н), 5,16 (синглет, 2Н), 6,70-7,70 (мультиплет, 7Н), 8,38-8,54 (дуплет, J=4 Гц, 1Н).
(5) Синтез 1-этил-2-[N{3-(6,12-диоксагептадецил)карбамоил-2-метоксипропилокси карбонил}-N-(2-метокси)бензоил]аминометилпиридиний иодида.
Figure 00000089
(CH2)5-O-(CH2)4-CH3
0,15 г 1-0-(6,12-диоксагептадецил)карбамоил-2-0-метил-3-0-{N(2-метокси)бензо- ил-N-(2-пиридилметил)} карбамоилглицерина, полученного в вышеописанной стадии (4), растворили в 10 мл этилиодида. Раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч в условиях защиты от освещения. Реакционный раствор концентрировали и остаток перекристаллизовывали из смеси ацетон/эфир с получением 0,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,86 (триплет, J=6 Гц, 3Н), 1,10-2,00 (мультиплет, 18Н), 1,75 (триплет, J=7,2 Гц, 3Н), 3,18 (синглет, 3Н), 2,95-3,50 (мультиплет, 2Н), 3,35 (триплет, J=5 Гц, 8Н), 3,65-3,80 (мультиплет, 3Н), 3,88 (синглет, 3Н), 4,00-4,20 (мультиплет, 2Н), 4,80-5,20 (широкий синглет, 1Н), 5,05 (квадруплет, J=7,2 Гц, 2Н), 5,50 (синглет, 2Н), 6,86 (дуплет, J=8 Гц, 1Н), 7,05 (дуплет, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30-7,52 (мультиплет, 2Н), 7,90-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,50 (триплет, J=6 Гц, 1Н), 9,65 (дуплет, J=6 Гц, 1Н).
MS:M/Z 688 (М+ 1).
П р и м е р 11. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4- стеароилпиперазинкарбонил)оксипропилокси}карбонилнил]-аминометилпиридиний иодид
Figure 00000090

(1) Синтез 4-стеароилпиперазина
HN
Figure 00000091
N-
Figure 00000092
-C17H35
20 г безводного пиперазина растворили в 1000 мл тетрагидрофурана и затем 33,6 г стеароилхлорида добавили по каплям в этот раствор при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и затем тетрагидрофуран дистиллировали при пониженном давлении. К остатку добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции три раза порциями по 200 мл хлороформа экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол 9/1) с получением 5,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,84 (мультиплет, 3Н), 1,04-1,80 (мультиплет, 30Н), 2,28 (триплет, J= 7 Гц, 2Н), 2,52-3,00 (мультиплет, 4Н), 3,36-3,80 (мультиплет, 4Н), 4,68 (широкий синглет, 1Н).
(2) Синтез 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0- (4-стеароилпиперазино)карбонилглицерина
Figure 00000093

1,0 г 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1 -0-феноксикарбонилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (1), растворили в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивали при 80оС, хлороформ дистиллировали и остаток перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол 95/5) с по- лучением 0,6 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,90 (триплет, J= 7 Гц, 3Н), 1,16-1,76 (мультиплет, 30Н), 2,32 (триплет, J=8 Гц, 2Н), 3,24 (синглет, 3Н), 3,20-3,76 (мультиплет, 9Н), 4,84-5,16 (мультиплет, 4Н), 5,27 (синглет, 2Н), 6,88-7,80 (мультиплет, 7Н), 8,58 (дуплет, J=6 Гц, 1Н).
(3) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4-стеароилпиперазин- карбонил)-оксипропилокси}карбонил]аминометилпиридиний иодид:
Figure 00000094

0,6 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-(4- стеароилпиперазино)карбонилглицерина, приготовленного на вышеописанной стадии (2), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворимое вещество извлекали фильтрованием и растворяли в ацетоне.
К раствору добавляли эфир до образования осадка. Верхний слой жидкости удаляли с получением 0,4 г целевого продукта.
1Н ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (триплет, J= 6 Гц, 3Н), 1,00-1,80 (мультиплет, 30Н), 1,76 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,31 (триплет, J=8 Гц, 2Н), 3,22 (синглет, 3Н), 3,10-3,64 (мультиплет, 9Н)= 3,90 (синглет, 3Н), 3,72-4,20 (мультиплет, 4Н), 5,05 (квадруплет, J=8 Гц, 2Н) 5,55 (синглет, 2Н), 6,72-7,08 (мультиплет, 2Н), 7,24-7,52 (мультиплет,2Н), 7,88-8,16 (мультиплет, 2Н), 8,55 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,54 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
П р и м е р 12. 1-этил-2-[N-{3-(4-циклогексилметилсульфамоил)бензил карбамоилокси-2-метоксипропилокси} карбонил-N-(2-метокси)бензоил] аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000095
SO
Figure 00000096
-CH
Figure 00000097

(1) Cинтез 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил-1-0-(4-сульфамоил)бензил- карбамоилглицерина
Figure 00000098
SO2NH2
20,0 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-{N-(2-пиридил)метил}карбамоилглицерина, приготовленного в примере 3(2), и 19,0 г 4-(аминометил)бензолсульфонамида гидрохлорида гидрата растворили в 400 мл смеси тетрагидрофуран/вода 3/1. 17,0 г триэтиламина добавили к раствору и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили воды. Смесь подвергали экстракции с помощью 200 мл этилацетата три раза. Экстракт промыли насыщенным раствором поваренной соли в воде. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол 95/5) c получением 21,0 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц. CDCl3) δ: 3,18 (синглет, 3Н), 3,40-3,72 (мультиплет, 1Н), 4,00-4,48 (мультиплет, 8Н), 5,48-6,00 (мультиплет, 4Н), 6,96-7,60 (мультиплет, 6Н), 7,71 (дуплет, J=9 Гц, 1Н), 8,40 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
(2) Синтез 1-0-(4-циклогексилметилсульфамоил)бензилкарбамоил-3-0-(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридил)метил карбамоил-2-0-метилглицерина
Figure 00000099
SO
Figure 00000100
-CH
Figure 00000101

2,0 г 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил-1-0-(4-сульфамоил) бензилкарбамоилглицерина/ приготовленного в вышеописанной стадии (1), 0,8 г циклогексилметилбромида и 0,5 г безводного карбоната калия растворили в 50 мл N, N-диметилформамида и раствор перемешивали при 60-70оС в течение 2 ч. Воду добавили к реакционному раствору и водный раствор подвергали экстракции три раза порциями по 50 мл этилацетата. Экстракт промыли насыщенным водным раствором поваренной соли и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворили в 50 мл пиридина, 0,86 г 2-метоксибензоилхлорида добавили по каплям к этой смеси при комнатной температуре и смесь перемешивали при температуре 60оС в течение 2 ч. Пиридин отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промыли насыщенным водным раствором поваренной соли, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан 3/2) с получением 1,5 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,80-1,92 (мультиплет, 11Н), 2,72 (триплет, J= 6 Гц, 2Н), 3,04-3,06 (мультиплет, 1Н), 3,19 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,60-4,20 (мультиплет, 4Н), 4,34 (дуплет, J= 7 Гц, 2Н), 4,52-4,80 (мультиплет, 1Н), 5,15 (синглет, 2Н), 5,36-5,60 (мультиплет, 1Н), 6,70-7,64 (мультиплет, 10Н), 7,70 (дуплет, J=8 Гц, 1Н), 8,41 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
(3) Cинтез 1-этил-2-{N-3-(4-циклогексилметилсульфамоил)бензилкарбамоилокси-2- метоксипропилокси}-карбонил-N-2-метоксибензоиламинометилпиридиний хлорида.
Figure 00000102
SO
Figure 00000103
-CH
Figure 00000104

1,5 г 1-0-(4-циклогексилметилсульфамоил) бензилкарбамоил-3-0-{N(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)-метил} -карбамоил-2 -0-метилглицерина/ приготовленного в вышеописанной стадии (2), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Этилиодид отгоняли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl--тип) (элюент: метанол/вода=7/3). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол=9/1) с получением 1,0 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,60-1,92 (мультиплет, 14Н), 2,68 (триплет, J= 6 Гц, 2Н). 3,00-3,40 (мультиплет 1Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,89 (синглет, 3Н), 3,60-4,52 (мультиплет, 6Н), 5,08 (квадруплет, J=8 Гц, 2Н), 4,80-5,20 (мультиплет, 1Н), 5,56 (синглет, 2Н), 6,20-6,48 (мультиплет, 1Н), 6,80-8,16 (мультиплет, 1РН), 8,44 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,70 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
П р и м е р 13. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4-октадецилсульфамоил) бензилкарбамоилокси-пропилокси}-карбонил]аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000105
SO
Figure 00000106
-C18H37
(1) Cинтез 2-0-метил-1-0-(4-октадецилсульфамоил)бензилкарбамоил-3-0-(2-пири- дил)метилкарбамоилглицерина
Figure 00000107
SO2NHC18H37
14,0 г 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил-1-0-(4-сульфамоил)бензилкар- бамоилглицерина, приготовленного в примере 12(1), 10,7 г октадецилбромида и 3,2 г безводного карбоната калия растворили в 300 мл N,N-диметилформамида и раствор перемешивали при 60-70оС в течение 1,5 ч
Реакционный раствор оставляли стоять до охлаждения до комнатной температуры и добавили к нему воды. Водный раствор экстрагировали три раза порциями по 200 мл этилацетата и экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 3/2) с получением 9,1 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,86 (триплет, J= 7 Гц, 3Н), 1,00-1,60 (мультиплет, 32Н), 2,68-3,00 (мультиплет, 2Н), 3,40 (синглет, 3Н), 3,40-3,68 (мультиплет, 1Н), 4,00-4,48 (мультиплет, 8Н), 5,00-5,24 (мультиплет, 1Н), 5,64-5,84 (мультиплет, 1Н), 5,84-6,12 (мультиплет, 1Н), 8,00-8,60 (мультиплет, 6Н), 8,68 (дублет, J=8 Гц, 1Н), 9,40 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
(2) Синтез 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0- (4-октадецилсульфамоилглицерин
Figure 00000108
SO
Figure 00000109
C18H37
9,1 г 2-0-метил-1-0-(4-октадецилсульфамоил)бензилкарбамоил-3-0-(2-пиридил)ме- тилкарбамоилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (1), растворили в 100 мл пиридина. По каплям добавили к смеси 2,2 г 2-метоксибензоил хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Пиридин отгоняли при пониженном давлении и остаток растворили в 200 мл этилацетата. Органический слой промыли насыщенным водным раствором поваренной соли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан 6/4) с получением 4,4 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (триплет, J= 6 Гц, 3Н)= 1,00-1,60 (мультиплет, 32Н), 2,90 (квадруплет, J=8 Гц, 2Н), 3,06-3,32 (мультиплет, 1Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,75-4,20 (мультиплет, 4Н), 4,40 (дуплет, J=7 Гц, 2Н), 4,78-4,92 (мультиплет, 1Н), 5,22 (синглет, 2Н), 5,56-5,72 (мультиплет, 1Н), 6,84-7,76 (мультиплет, 10Н), 7,80 (дуплет, J=8 Гц, 1Н), 8,53 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
(3) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4-октадецилсульфамоил) бензилкарбамоилоксипропилокси} карбо- нил] аминометил пиридиний хлорида
Figure 00000110
SO
Figure 00000111
C18H37
1,9 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-(4- октадецилсульфамоил)бензилкарбамоил- глицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (2), растворили в 50 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Этилиодид отгоняли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl-типа) (элюент: метанол/вода 7/3). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (элюент: метиленхлорид/метанол 9/1) c получением 1,3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ: 0,85 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,10-1,38 (мультиплет, 32Н), 1,57 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 2,67 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 3,09 (синглет, 3Н), 3,10-3,20 (мультиплет, 1Н), 3,60-3,68 (мультиплет, 1Н), 3,71-3,79 (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, 3Н), 4,10-4,20 (мультиплет, 1Н), 3,95-4,02 (мультиплет, 1Н), 4,20-4,25 (мультиплет, 2Н), 4,75 (квадруплет, J= 7 Гц, 2Н), 5,53 (синглет, 2Н), 7,01-7,21 (мультиплет, 2Н), 7,38-7,53 (мультиплет, 5Н), 7,73 (дуплет, J=9 Гц, 2Н), 7,82 (триплет, J=6 Гц, 1Н), 7,99 (дуплет, J= 8 Гц, 1Н)= 8,07 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 8,64 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 9,12 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
П р и м е р 14. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(3-октадецилкарбамоилокси) пропилкарбамоилокси}пропоксикарбонил]аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000112
-C18H37
(1) Cинтез 1-0-(3-гидрокси(пропилкарбамоил-2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарба- моилглицерина)
Figure 00000113

10 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-{N(2-пиридил)метил} карбамоилглицерина, приготовленного в примере 3(2), и 3,75 г 3-амино-1-пропанола растворили в 10 мл хлороформа и раствор перемешивали при комнатной температура в течение 1 ч. Растворитель отгоняли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) с получением 8 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,69 (мультиплет, 2Н), 2,68-3,76 (мультиплет, 6Н), 3,43 (синглет, 3Н), 3,94-4,32 (мультиплет, 4Н), 4,46 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 5,21 (широкий синглет, 1Н), 5,95 (широкий синглет, 1Н), 6,98-7,36 (мультиплет, 2Н), 7,48-7,74 (мультиплет, 1Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 2-0-метил-1-0-(3-октадецилкарбамоилокси)пропилкарбамоил-3-0-(2- пиридил) метилкарбамоилглицерина
Figure 00000114
-
Figure 00000115
-C18H37
1,56 г фенил хлороформата добавили по каплям к 50 мл раствора 2,9 г 1-0-(3-гидрокси)пропилкарбамоил-2-0-метил-3-0-(2-пи- ридил)-метилкарбамоилглицерина и 1,3 г пиридина в метиленхлориде в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционный раствор промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток, полученный таким образом, смешали с 3 г октадециламина. Смесь перемешивали при 80оС в течение 1 ч. После охлаждения продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 1/1) с получением 3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (мультиплет, 3Н), 0,98-1,87 (мультиплет, 34Н), 2,86-3,71 (мультиплет, 5Н), 3,43 (синглет, 3Н), 3,95-4,25 (мультиплет, 6Н), 4,43 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 4,76 (широкий синглет, 1Н), 5,11 (широкий синглет, 1Н), 5,87 (широкий синглет, 1Н), 6,98-7,29 (мультиплет, 2Н), 7,47-7,72 (мультиплет, 1Н), 8,47 (мультиплет, 1Н).
(3) 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}-карбамоил-2-0-метил-1-0-(3-ок- тадецил-карбамоилокси)пропилкарбамоил глицерин
Figure 00000116
-
Figure 00000117
-C18H37
3 г 2-0-метил-1-0-(3-октадецилкарбамоилокси)пропилкарбамоил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (2), растворили в 50 мл пиридина. 1,3 г 2-метокасибензоил хлорида добавили к раствору при комнатной температуре и смесь перемешивали при 50оС в течение 2 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток растворяли в хлороформе. Раствор промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан1/1) с получением 3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,85 (мультиплет, 3Н), 1,04-1,92 (мультиплет, 34Н), 2,88-3,86 (мультиплет, 7Н), 3,16 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,90-4,18 (мультиплет, 4Н), 4,68 (широкий синглет, 1Н), 4,88-5,30 (широкий синглет, 1Н), 5,16 (синглет, 2Н), 6,68-7,68 (мультиплет, 7Н), 8,44 (мультиплет, 1Н).
(4) 1-этил-2-[N-(2-метокси)-бензоил-N-{ 2-метокси-3-(3-октадецилкарбамоилокси) пропилкарбамоилокси}-пропоксикарбонил] аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000118
-C18H37
3,0 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-(3- октадецилкарбамоилокси)пропилкарбамо илглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (3), растворили в 60 мл этилиодида. Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч в условиях защиты от освещения. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент:метанол/вода= 7/3) и затем очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: метанол/метиленхлорид=1-9) с получением 2,8 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (мультиплет, 3Н), 1,02-1,42 (мультиплет), 1,78 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 3,04-3,90 (мультиплет, 7Н), 3,23 (синглет, 3Н), 3,92 (синглет, 3Н), 4,00-4,24 (мультиплет, 4Н), 4,88-5,10 (широкий синглет, 1Н), 5,30 (мультиплет, 2Н), 5,48-5,76 (широкий синглет, 1H), 5,59 (синглет, 2Н), 6,92-7,20 (мультиплет, 2Н), 7,40-7,65 (мультиплет, 2Н), 8,01-8,26 (мультиплет, 2Н), 8,36-8,64 (мультиплет, 1Н), 10,20-10,40 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 15. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4-октадецилкарбамоилокси) пиперидинокарбонилоксипропилокси}-карбонил]аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000119
C18H37
(1) Cинтез 1-0-(4-гидрокси)пиперидинокарбонил-2-0-метил-3-0-{N(2-пиридил)метил} карбамоилглицерин
Figure 00000120

10 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-{N(2-пиридил)метил} карбамоилглицерина, приготовленного в примере 3(2), растворили в 20 мл хлороформа. 5,6 г 4-гидроксипиперидина добавили к раствору и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол 95/5) с получением 10,3 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,40-2,10 (мультиплет, 4Н), 3,13 (мультиплет, 2Н), 3,55 (синглет, 3Н), 2,53-4,12 (мультиплет, 5Н), 4,13-4,29 (мультиплет, 4Н), 4,48 (дуплет, 2Н), 5,93 (мультиплет, 1Н), 8,13-8,36 (мультиплет, 2Н), 8,69 (мультиплет, 1Н), 8,55 (мультиплет, 1Н)
(2) Синтез 2-0-метил-1-0-{4-(феноксикарбонил)-оксипиперидино}карбонил-3-0-{N- (2-пиридил)метил}карбамоилглицерин
Figure 00000121

9 г 1-0-(4-гидрокси) пиперидинокарбонил-2-0-метил-3-0-{ N(2-пиридил)метил} -карбамоилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (1), растворили в 90 г пиридина. 3,8 г фенилхлорформата добавили по каплям к раствору при перемешивании и при охлаждении льдом. Через 30 мин реакционный раствор добавили к 90 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь подвергали экстракции три раза порциями по 50 мл метиленхлорида. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 2/1) с получением 10 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,68-2,20 (мультиплет, 4Н), 3,23-4,00 (мультиплет, 5Н), 3,50 (синглет, 3Н), 4,10-4,42 (мультиплет, 4Н), 4,52 (дуплет, J= 7 Гц, 2Н), 4,95 (мультиплет, 1Н), 6,10 (мультиплет, 1Н), 7,15-7,86 (мультиплет, 8Н), 8,58 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 2-0-метил-3-0-{ N-(2-пиридил)метил}карбамоил-1-0-(4-октадецилкар- бамоилокси)пиперидинокарбонилглицерина
Figure 00000122

6,27 г 2-0-метил-1-0-{4-(феноксикарбонил)оксипиперидино}карбонил-3-0-{ N-(2- пиридил)метил} карбамоилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (2), растворили в 15 мл метиленхлорида. К раствору добавили октадециламин с образованием гомогенного раствора. Растворитель отгоняли и остаток нагревали при 100оС в течение 10 мин. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и продукт очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: ацетон/гексан 1/2) с получением 7,9 г целевого продукта.
Альтернативный способ. 1,1 г 1-0-(4-гидрокси)пиперидинокарбонил-2-0-метил-3-0-{ N(2-пиридил)метил карбамоилглицерина, приготовленного в вышеописанной стадии (1), растворили в 20 мл пиридина. 900 мг октадецил изоцианата добавили к раствору и смесь перемешивали при 100оС в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 2/1) с получением 900 мг целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,72-1,00 (мультиплет, 3Н), 1,04-2,08 (мультиплет, 36Н), 3,00-3,94 (мультиплет, 7Н), 3,44 (синглет, 3Н), 4,03-4,40 (мультиплет, 4Н), 4,50 (дуплет, J=7 Гц, 2Н), 4,87 (мультиплет, 2Н), 6,10 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,40 (мультиплет, 2Н), 7,70 (мультиплет, 1Н), 8,55 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0- (4-октадецилкарбамоилокси)пиперидинокарбонилглицерина.
Figure 00000123

7,85 г 2-0-метил-3-0-{ N-(2-пиридил)метил}карбамоил-1-0-(4-октадецилкарбамо- илокси)пиперидинокарбонилглицерина, приготовленного в вышеуказанной стадии (3),растворили в 78 мл пиридина. 2,1 мл 2-метоксибензоил хлорида добавили по каплям к раствору при перемешивании при комнатной температуре и реакцию проводили в течение 1 ч. Реакционный раствор добавили к 80 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза порциями по 100 мл метиленхлорида. Органические слои объединили, сушили надбезводным сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: этилцетат/н-гексан 2/1) с получением 7,8 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,73-1,02 (мультиплет, 3Н), 1,09-1,45 (мультиплет, 32Н), 32Н), 1,50-1,90 (мультиплет, 4Н), 3,02-3,39 (мультиплет, 5Н). 3,21 (синглет, 3Н), 3,52-3,80 (мультиплет, 5Н), 3,85 (синглет, 3Н), 4,00-4,13 (мультиплет, 2Н), 4,53-4,93 (мультиплет, 1Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,84-7,80 (мультиплет, 7Н), 8,58 (мультиплет, 1Н).
(5) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-(4-октадецилкарбамоилокси) пиперидинокарбонилоксипропилокси}карбонил аминометилпиридиний]хлорид
Figure 00000124

60 мл этилиодида добавили к 6,2 г 3-0-{N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил} карбамоил-2-0-метил-1-0-(4-октадецилкар- бамоилокси)-пиперидинокарбонилглицери- на, приготовленного в вышеописанной стадии (4), и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток обработали с помощью ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl--тип) (элюент: метанол/вода 7/3) с по- лучением 7,5 г неочищенного хлорида. Продукт очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: метанол/метиленхлорид 5/95) с получением 7 г целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (триплте, 3Н), 1,18-1,35 (мультиплет, 32Н), 1,42-2,25 (мультиплет, 5Н), 1,80 (триплет, 3Н), 3,15 (мультиплет, 2Н), 3,23 (синглет, 3Н), 3,23-3,35 (мультиплет,3Н), 3,65 (мультиплет, 2Н), 3,78 (мультиплет, 1Н), 3,85 (мультиплет 1Н), 3,90 (синглет, 3Н), 4,05 (мультиплет, 1Н), 4,15 (мультиплет, 1Н), 4,82 (мультиплет, 1Н), 5,25 (квадруплет, 2Н), 5,52 (широкий синглет, 2Н), 6,94 (дуплет, J=9 Гц, 1Н), 7,07 (двойной дуплет, J= 8 Гц, 7 Гц, 1Н)= 7,49 (мультиплет, 2Н), 8,05 (мультиплет, 2Н), 8,36 (мультиплет, 1Н), 10,34 (мультиплет, 1Н).
FAB 825 (M+).
Рабочий пример 16. 1-этил-2-{(N-ацетил-N-)-2-метокси-3-}2-(3,4,5-триметокси)- фенилэтил(оксипропил)(оксикарбонил)аминометил пиридиний иодид
Figure 00000125
Me
(1) Cинтез (3,4,5-триметокси)фенилацетонитрила
Figure 00000126
Figure 00000127

3,4,5-триметокси бензил хлорида 7,0 г и 6,3 г цианида натрия растворили в 50 мл N,N-диметилформамида и затем раствор перемешивали при 80оС в течение 45 мин. Температуру реакционной жидкости затем понизили до комнатной температуры, к ней добавили 200 мл воды и затем экстрагировали трижды порциями по 100 мл этилацетата.
Экстрагированную таким образом жидкость промывали насыщенным раствором хлористого натрия, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 5,5 г целевого соединения.
(2) Синтез (3,4,5-триметокси)фенилуксусной кислоты
Figure 00000128
Figure 00000129

3,4,5-триметоксифенилацетонитрила 5,5 г растворили в 50 мл смеси метанол/вода 9:1. К этому раствору добавили 1,5 г гидроокиси натрия и затем перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Температуру реакционной жидкости понижали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью 2-нормальной соляной кислоты, и метанол отгоняли при пониженном давлении. Затем трижды проводили экстракцию порциями по 100 мл хлороформа. После отгонки растворителя при пониженном давлении было получено 5,8 г целевого продукта.
(3) Синтез 2-(3,4,5-триметокси)фенилэтанола
Figure 00000130
Figure 00000131

1,0 г литийалюминийгидрида суспендировали в 50 мл тетрагидрофурана и затем в суспензию внесли по каплям в условиях охлаждения льдом 5,8 г фенилацетата. Температуру реакционной жидкости понизили до комнатной температуры. Жидкость перемешивали в течение 30 мин. Эту реакционную жидкость инкубировали на льду до появления первой воды и затем по каплям внесли концентрированную соляную кислоту для подкисления и трижды проводили экстракцию 50 мл этилацетата. Экстрагированную таким образом жидкость промыли насыщенным соляным раствором и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюатный растворитель:этилацетат:гексан=1:1) с получением целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,02 (широкий синглет, 1Н), 2,86 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 3,80-4,00 (мультиплет, 2Н), 3,87 (синглет, 3Н), 3,90 (синглет, 6Н), 6,47 (синглет, 2Н).
(4) Синтез 2-0-метил-1-0-[2-(3,4,5-триметокси)фенил]этилглицерина
Figure 00000132
H2CH
Figure 00000133
Me
2,7 г 2-(3,4,5-триметокси)фенилэтанола растворили в 50 мл N,N-диметилформамида и к раствору добавили 0,9 гидрида натрия (60%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавили 3,8 г 1-0-метансульфонил-2-0-метил-3-тетрагидропиран-2-ил глицерина и смесь перемешивали в течение 1 ч. Температуру реакционной жидкости довели до комнатной и добавили воду. Затем провели экстракцию трижды с помощью 50 мл этилацетата. Экстрагированную таким образом жидкость промыли насыщенным водным соляным раствором, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток вновь растворяли в 50 мл смеси метанол/воде (9:1) и к смеси добавили 100 мг пара-толуолсульфоната. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Метанол отгоняли при пониженном давлении и добавляли воду. Затем трижды экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: гексан2:3) с получением 2,1 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,42 (широкий синглет, 1Н), 2,83 (триплет, J=7 Гц, 2Н). 3,44 (синглет, 3Н), 3,28-3,88 (мультиплет, 7Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 6Н), 6,43 (синглет, 2Н).
(5) Синтез 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил 1-0-[(2-3,4,5-триметокси)фенил]этилглицерина
Figure 00000134
Me
2,1 г соединения, полученного по п. (4), описанному выше, растворили в 20 мл пиридина, к смеси по каплям добавили 1,2 г фенил хлорформата при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 15 мин пиридин дистиллировали при пониженном давлении и остаток растворили в 200 мл этилацетата. Раствор промыли насыщенным раствором соли, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в 100 мл хлороформа. К смеси добавили 2,3 г 2-аминометилпиридина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После отгонки хлороформа при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: гексан 2:1). с получением 1,7 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,82 (триплет, J= 8 Гц, 2Н), 3,40-3,80 (мультиплет, 5Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,83 (синглет, 6Н), 4,16-4,32 (мультиплет, 2Н), 4,50 (дуплет, J=6 Гц, 2Н), 5,68-5,96 (мультиплет, 1Н), 6,42 (синглет, 2Н), 7,04-7,30 (мультиплет, 2Н), 7,65 (двойной триплет, J=8 Гц, 2Гц, 1Н), 8,90 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
(6) Синтез 3-0-[N-ацетил-N-(2-пиридил)метилкарбамоил]-2-0-метил-1-0-2-[3,4,5- триметокси(фенил)этил]глицерина
Figure 00000135
Me
1,7 г соединения, полученного по вышеописанной стадии (5), растворили в 10 мл пиридина, к смеси добавили 10 мл уксусного ангидрида. Смесь затем перемешивали при 100оС в течение 2 дн. Пиридин и уксусный ангидрид отгоняли при пониженном давлении и затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат/гексан 2/1) с получением целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,64 (синглет, 3Н), 2,76 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 3,29 (синглет, 3Н), 3,30-3,44 (мультиплет, 4Н), 3,55 (триплет, J=8 Гц, 2Н), 3,83 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,24 (триплет, J=5 Гц, 2Н), 5,08 (синглет, 2Н), 6,40 (синглет, 2Н), 7,00-7,20 (мультиплет, 2Н), 7,59 (двойной дуплет, J=8 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,47 (двойной дуплет, J=8 Гц, 2 Гц, 1Н).
(7) Синтез 1-этил-2-[N-ацетил(2-метокси-3)-2-[3,4,5-триметокси(фенилэтил/окси- пропил)(оксикарбонил)]аминометил пиридиний иодида
Figure 00000136
Me
1,1 г соединения, полученного по вышеописанной стадии (6), растворили в 20 мл этилиодида и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Температуру реакционной жидкости доводили до комнатной и нерастворимое вещество отфильтровывали и растворяли в ацетоне. Это вещество снова осаждали с помощью добавления эфира. Удаление верхнего слоя жидкости приводило к получению целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,72 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,62 (синглет, 3Н), 2,80 (триплет, 7 Г ц, 2Н), 3,36 (синглет, 3Н), 3,06-3,32 (мультиплет, 1Н), 3,44-3,80 (мультиплет, 4Н), 3,79 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,28-4,44 (мультиплет, 2Н), 5,02 (квадруплет, J=8 Гц, 2Н), 5,38 (синглет, 2Н), 6,42 (синглет, 2Н), 7,75 (дуплет, J=8 Гц, 1Н), 8,03 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 8,48 (триплет, 8 Гц, 1Н), 9,57 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 17. 1-этил-2-[(N-ацетил-N-(2-метокси-3-)3,4,5-триметокси (феноксипропилокси)(карбонил)]аминометилпиридиний иодид
Figure 00000137
Me
(1) Синтез 3-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-0-метилглицерина
Figure 00000138

26,7 г глицерин-2-метилового эфира растворили в 260 мл метиленхлорида. К этому раствору при перемешивании в условиях охлаждения льдом добавили 10,6 г дигидропирана и 2,7 г пара-толуолсульфокислоты. Эту реакцию проводили в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную жидкость добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и дважды экстрагировали с помощью 100 мл метиленхлорида. Органические слои объединяли, сушили с помощью сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: гексан 1:2) с получением 13,6 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,36-1,96 (мультиплет, 6Н), 2,54 (широкий синглет, 1Н), 2,32-3,00 (мультиплет, 7Н), 3,28 (синглет, 3Н), 4,58 (мультиплет, 1Н).
(2) Синтез 1-0-метансульфонил-3-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-0-метилглицерина
Figure 00000139
Me
0,9 г соединения, полученного в (1), растворили в 10 мл пиридина и 0,7 мл метансульфонилхлорида добавили к раствору при перемешивании при комнатной температуре для проведения реакции в течение 30 мин. Реакционную жидкость затем добавили к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и дважды проводили экстракцию с помощью 20 мл хлороформа. Органические слои объединяли, сушили с помощью ангидрида магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан- 1:2) с получением 1,1 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ:1,36-2,96 (мультиплет, 6Н), 3,02 (синглет, 3Н), 3,30-3,97 (мультиплет, 5Н), 3,24 (синглет, 3Н), 4,20-4,38 (мультиплет, 2Н), 4,35 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 1-0-(3,4,5-триметоксифенил)-3-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-0-метил- глицерина
Figure 00000140
Me
1,0 г 3,4,5-триметоксифенола растворили в 20 мл N,N-диметилформамида и 280 мг гидрокиси натрия (60%) добавили к раствору при перемешивании, поддерживая комнатную температуру смеси. Через 1 ч по каплям добавили 5 мл N, N-диметилформамидного раствора (1,0 г (5 мл) соединения, полученного в п. (2)) для проведения реакции при 60оС в течение 1 ч. Реакционную жидкость затем доводили до комнатной температуры и добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и дважды проводили экстракцию с помощью 20 мл хлороформа. Органические слои объединяли, сушили с помощью ангидрида магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат/н-гексан 1/2) с получением 1,3 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,40-1,92 (мультиплет, 6Н), 3,32-4,24 (мультиплет, 7Н), 3,52 (синглет, 3Н), 3,78 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,62 (мультиплет, 1Н), 6,18 (синглет, 2Н).
(4) Синтез 2-0-метил-1-0-(3,4,5-триметоксифенил)глицерина
Figure 00000141
Me
1,3 г соединения, полученного по п. (3), растворили в 26 мл метанола и к раствору добавили 0,4 г пара-толуолсульфокислоты при перемешивании при комнатной температуре для проведения реакции в течение 3 ч. Затем реакционную жидкость добавили к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и трижды проводили экстракцию с помощью 20 мл хлороформа. Органические слои объединяли, сушили с помощью ангидрида магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:1) с получением 1,0 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,20 (широкий синглет, 1Н), 3,54 (синглет, 3Н), 3,60-3,82 (мультиплет, 3Н), 3,78 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 3,82-4,16 (мультиплет, 2Н), 6,16 (синглет, 2Н).
(5) Cинтез 2-0-метил-3-0-{[N-(2-пиридил)метил](карбамоил-1-0-)3,4,5-триметок- си}фенил глицерина
Figure 00000142

970 мг соединения, полученного по п. (4), растворили в 20 мл пиридина и к раствору добавили по каплям 0,72 мл фенилхлорформата при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Через 1 ч реакционную жидкость добавили к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и трижды проводили экстракцию с помощью 20 мл хлороформа. Органические слои объединяли, концентрировали при пониженном давлении и получали необработанный карбонат. 1,5 г полученного таким образом необработанного карбоната растворили в 25 мл хлороформа, к раствору добавили 1,5 мл 2-аминометилпиридина, нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную жидкость доводили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 2:1) с получением 1,4 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,50 (синглет, 3Н), 3,78 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 3,80-3,90 (мультиплет, 1Н), 3,87-4,20 (мультиплет, 2Н), 4,33 (мультиплет, 2Н), 4,50 (дуплет, J=7 Гц, 2Н), 6,00 (широкий синглет, 1Н), 6,15 (синглет, 2Н), 7,03-7,40 (мультиплет, 2Н), 7,63 (мультиплет, 1Н), 7,50 (мультиплет, 1Н).
(6) Синтез 3-0-{[N-ацетил-N-(2-пиридил)-метил][карбамоил-2-0-метил-1-0-] 3,4,5-три- метокси}фенилглицерина
Figure 00000143

1,3 г соединения, полученного по п. (5), растворили в 13 мл уксусного ангидрида и 13 мл пиридина для проведения реакции при 110о С в течение 12 ч. Температуру реакционной жидкости затем понизили до комнатной, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан-1:1). Было получено 1,0 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,60 (синглет, 3Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,30-3,82 (мультиплет, 3Н), 3,79 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 4,36 (мультиплет, 2Н), 5,08 (широкий синглет, 2Н), 6,06 (синглет, 2Н), 6,96-7,14 (мультиплет, 2Н), 7,52 (мультиплет,1 Н), 8,40 (мультиплет, 1Н).
(7) Синтез 1-этил-2-{ [N-ацетил-N-]2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)-феноксипропи- локси}карбонил аминометилпиридиний иодид
Figure 00000144

0,95 г соединения, полученного по п. (6), растворили в 20 мл этилиодида для проведения реакции при 50оС в течение дня. Реакционную жидкость доводили до комнатной температуры, добавляли к ней эфир и верхний слой жидкости удаляли декантацией. Остаток растворяли в ацетоне, к которому снова добавляли эфир. Верхний слой жидкости удаляли декантацией, концентрировали и выпаривали досуха. Таким образом было получено 300 мг целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,68 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 2,66 (синглет,3 Н), 3,47 (синглет, 3Н), 3,77 (синглет, 3Н), 3,66-3,88 (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, 6Н), 4,04 (мультиплет, 2Н), 4,74 (мультиплет, 2Н), 5,00 (квадруплет, J= 7 Гц, 2Н), 5,47 (синглет, 2Н), 6,14 (синглет, 2Н), 7,66 (мультиплет, 1Н), 7,92 (мультиплет, 1Н), 8,26 (мультиплет, 1Н), 9,34 (мультиплет, 1Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 18. 1-этил-2-{[N-(3,5-диметокси-4-октадецилокси)бензилокси -2-метоксипропилокси]карбонил-(2-метокси)бензоил(аминометил)пиридиний хлорид.
Figure 00000145
C
Figure 00000146
-
Figure 00000147
CH2-O-CH
Figure 00000148
-C18H37
(1) Cинтез 3,5-диметокси-4-октадецилокси бензилового спирта
HO-CH
Figure 00000149
-C18H37
1) 54 г 1-октадеканола растворили в 500 мл метиленхлорида и 40 г триэтиламина. По каплям добавили 45,8 г метансульфонилхлорида в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную жидкость промыли разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия последовательно и сушили с помощью сульфита магния. Затем смесь отфильтровывали, растворитель отгоняли и соответствующее метилсульфонильное сложноэфирное вещество было получено количественно.
2) 19 г спринцованного альдегида растворили в 150 мл N,N-диметилформамида, к которому добавили при комнатной температуре 6,8 г гидрида натрия (55%). Смесь затем перемешивали при температуре 80оС в течение 40 мин. Затем смесь выдерживали в бане со льдом. К этой смеси добавили 13,5 г иодида калия и 47,27 г метилсульфонильного сложноэфирного вещества, полученного по п. 1, в виде суспензии в 400 мл N,N-диметилформамида, и снова перемешивали при 90оС в течение 13,5 ч. После охлаждения, добавили воду и хлороформ, нерастворимое соединение отфильтровали, слой хлороформа отделили. После промывания насыщенным соляным раствором эту фракцию сушили с помощью сульфита магния. После этого раствор отфильтровывали и растворитель отгоняли, остаток обрабатывали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 5,95). 24,26 г 3,5-диметокси-4-октадецилоксибензальдегида было получено таким образом.
3) 24,26 г альдегидного материала, полученного по п. 2, растворили в 850 мл диоксана, к раствору добавили 3,15 г боргидрида натрия. Смесь затем перемешивали при 60оС в течение 2 ч. Добавили воду, провели экстракцию хлороформом. После промывки насыщенным водным соляным раствором раствор сушили над сульфитом магния. Раствор отфильтровывали, растворитель отгоняли и остаток обрабатывали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:4). Таким образом было получено 18,35 г целевого соединения.
Альдегидное вещество: 1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,7-1,05 (мультиплет, 3Н), 1,05-1,9 (мультиплет, 32Н), 3,91 (синглет, 6Н), 4,07 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 7,11 (синглет, 2Н), 9,85 (синглет, 1Н).
Спиpтовое вещество: 1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,75-1,0 (мультиплет, 3Н), 1,05-1,9 (мультиплет, 33Н), 3,84 (синглет, 6Н), 3,94 (триплет, J=7 Гц, 2H) 4,5-4,7 (мультиплет, 2Н), 6,59 (синглет, 2Н).
(2) Синтез 2-метокси-3-3,5-диметокси-4-октадецилоксибензилокси-1-пропанола
HOCH2-
Figure 00000150
CH2-O-CH
Figure 00000151
-C18H37
18,8 г 3,5-диметокси-4-октадецилокси бензилового спирта, 21,5 г глицерина и 1,2 г моногидратированной пара-толуолсульфокислоты растворили в 150 мл хлороформа и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавили хлороформ и всю смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным соляным раствором последовательно и затем сушили над сульфитом магния. Смесь отфильтровывали и растворитель отгоняли. Затем остаток обрабатывали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан=1:9). Таким образом было получено 12,34 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,7-1,0 (мультиплет, 3Н), 1,1-1,9 (мультиплет, 32Н), 1,9-2,2 (мультиплет, 1Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,3-3,85 (мультиплет, 5Н), 3,80 (синглет, 6Н), 3,90 (триплет, J=7 гц, 2Н), 4,44 (синглет, 2Н), 6,48 (синглет,2Н).
(3) Синтез 1-0-(3,5-диметокси-4-октадецилокси)бензил-2-0-метил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина
Figure 00000152
CH2-
Figure 00000153
-
Figure 00000154
-O-CH2-
Figure 00000155
CH2-O-CH
Figure 00000156
-C18H37
12,34 г спиртового вещества, полученного по п. (2), растворили в 250 мл метиленхлорида и 5,58 г пиридина, и к раствору по каплям добавили 7,36 г фенилхлорформата в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, отделили слой метиленхлорида и водный слой экстрагировали хлороформом. Эту фракцию вместе с долей метиленхлорида сушили с помощью сульфита магния. Смесь отфильтровывали и растворитель отгоняли. Затем остаток с 7,63 г 2-аминометилпиридина перемешивали при 80оС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обработали на хроматографической колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 3:2). Таким образом было получено 9,45 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3)δ 0,7-1,0 (мультиплет, 3Н), 1,05-1,9 (мультиплет, 32Н), 3,48 (синглет, 3Н), 3,5-3,65 (мультиплет, 3Н), 3,85 (синглет, 6Н), 3,94 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 4,15-4,35 (мультиплет, 2Н), 4,35-4,55 (мультиплет, 4Н), 5,65-6,0 (мультиплет, 1Н), 6,57 (синглет, 2Н), 7,05-7,35 (мультиплет, 2Н), 7,66 (тройной дуплет, J=8 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,52 (широкий дуплет, J=5 Гц.
(4) Cинтез 3-0-(3,5-диметокси-4-октадецилокси)бензил-1-0-[N-(2-метокси)бензоил- N-(2-пиридил)метилкарбамоил]2-0-метилглицерина.
Figure 00000157
CH
Figure 00000158
-
Figure 00000159
CH2-O-CH
Figure 00000160
-C18H37
9,45 г вещества на основе пиридина, полученного по п.(3), растворили в 200 мл пиридина, к смеси по каплям добавили 7,40 г 2-метоксибензоат хлорида и смесь перемешивали при 50оС в течение 1 ч. После отгонки растворителя к остатку добавили этилацетат и смесь промыли водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным соляным раствором последовательно и затем сушили с помощью сульфита магния. Смесь отфильтровывали и растворитель отгоняли, затем смесь обрабатывали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 35:65). Таким образом было получено 10,52 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,65-1,0 (мультиплет, 3Н), 1,0-1,9 (мультиплет, 32Н), 3,17 (синглет, 3Н), 3,05-3,6 (мультиплет, 3Н), 3,78 (синглет, 9Н), 3,89 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,95-4,2 (мультиплет, 2Н), 4,28 (синглет, 2Н), 5,17 (синглет, 2Н), 6,40 (синглет, 2Н), 6,65-7,7 (мультиплет, 7Н), 8,43 (широкий дуплет, J=5 Гц, 1Н).
(5) Синтез 1-этил-2-{[N-3,5-диметокси-4-октадецилокси)бензилокси-2-метоксипро- пилокси] карбонил-N-(2-метокси)бензоил} аминометил пиридиний хлорида
Figure 00000161
C
Figure 00000162
-
Figure 00000163
CH2-O-CH
Figure 00000164
-C18H37
6,00 г вещества на основе 2-метоксибензоила, полученного по п. (4), растворили в 120 мл этилиодида и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 61 ч. После отгонки растворителя остаток обработали 1RA-410 (Cl-типа, элюатный растворитель: метанол: вода 7:3) с получением хлората. Затем это вещество обработали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: метанол: метиленхлорид 5-95). Таким образом было получено 2,80 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,65-1,0 (мультиплет, 3Н), 1,0-1,9 (мультиплет, 32Н), 1,76 (широкий триплет, J=7 Гц, 3Н), 3,16 (синглет, 3Н), 2,9-3,3 (мультиплет, 3Н), 3,79 (синглет, 6Н), 3.84 (синглет, 3Н), 3,90 (триплет, J= 7 Гц, 2Н), 4,0-4,25 (мультиплет, 2Н), 4,30 (синглет, 2Н), 5,15 (широкий квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 5,39 (широкий синглет, 2Н), 6,42 (синглет, 2Н), 6,65-7,1 (мультиплет, 2Н), 7,2-7,5 (мультиплет, 2Н), 7,8-8,1 (мультиплет, 2Н), 8,15-8,25 (мультиплет, 1Н), 10,15 (широкий дуплет, J=7 Гц, 1Н).
MS m/Z (FAB, PoS. 821 (М+).
Р а б о ч и й п р и м е р 19. 1-этил-2-N-[-3-(4-бифенил)метилокси-2-метоксипропилокси] [карбонил-N-(2-метокси бензоил)] аминометил пиридиний хлорид
Figure 00000165
C
Figure 00000166
-
Figure 00000167
CH2-O-CH
Figure 00000168

(1) Синтез 3-(4-бифенил)метилокси-2-метокси-1-пропанола
HO-CH2-
Figure 00000169
CH2-O-CH
Figure 00000170

58,4 г глицерин-2-метилового эфира растворили в 420 мл диметилформамида и 26,3 г гидрида натрия (55%) добавили в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали при 80оС в течение 50 мин. Затем смесь снова инкубировали в бане со льдом и по каплям к ней прилили 180 мл N,N-диметилформамидного раствора 55,56 г 4-(хлорметил)бифенила. Затем смесь снова перемешивали при 80оС в течение 2,5 ч. реакционную жидкость отгоняли, добавляли к остатку воду и проводили экстрагирование хлороформом. Слой хлороформа промывали насыщенным водным соляным раствором, и сушили с помощью сульфита магния. Затем раствор отфильтровывали, растворитель отгоняли. Затем остаток обработали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюантный растворитель: этилацетат: н-гексан=4:6). Таким образом было получено 16,8 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,84 (широкий синглет, 1Н), 3,3-3,9 (мультиплет, 5Н), 3,45 (синглет, 3Н), 4,56 (синглет, 2Н), 7,1-7,7 (мультиплет, 9Н).
(2) Синтез 1-0-(4-бифенил)метил-2-0-метил-3-0-(2-пиридил)-метилкарбамоил глицерина
Figure 00000171
CH2-
Figure 00000172
-
Figure 00000173
-O-CH2-
Figure 00000174
CH2-O-CH
Figure 00000175

16,76 г вещества на основе спирта, полученного по п. (1), растворили в 300 мл метиленхлорида и к раствору добавили 14,6 г пиридина. К этой смеси добавили 19,3 г фенилхлорформата по каплям в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной жидкости добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь тщательно перемешивали. Отделили слой хлористого этилена, который объединили со слоем хлороформа, который был использован для экстракции водного слоя. Объединенные слои промывали насыщенным водным соляным раствором, сушили с помощью сульфита магния, затем отфильтровывали и растворитель отгоняли. К остатку, полученному таким образом, добавили 9,98 г 2-аминометил пиридина и смесь перемешивали при 80оС в течение 30 мин. Реакционную жидкость очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 4:6). Таким образом было получено 23,11 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,3-3,8 (мультиплет, 3Н), 3,44 (синглет, 3Н), 4,1-4,4 (мультиплет, 2Н), 4,45 (дуплет, J=6 Гц. 2Н), 4,56 (синглет, 2Н), 5,6-5,9 (мультиплет, 1Н), 6,95-7,7 (мультиплет, 12Н), 8,44 (дуплет, J=5 Гц, 1Н).
(3) Синтез 1-0-(4-бифенил)метил-3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метилкарбамоил]- 2-0-метил глицерина
Figure 00000176
CH
Figure 00000177
-
Figure 00000178
CH2-O-CH
Figure 00000179

10,2 г вещества на основе пиридина, полученного по п. (2), растворили в 100 мл пиридина и к раствору по каплям добавили 6,42 г 2-метокасибензоат хлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивали при температуре 50оС в течение 2 ч. После отгонки растворителя добавили этилацетат и смесь промыли последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушили с помощью сульфита натрия, далее фильтровали и растворитель отгоняли. Остаток, полученный таким образом, очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан=3:7). Таким образом было получено 10,93 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,05-3,4-мультиплет, 3Н), 3,22 (синглет, 3Н), 3,78 (синглет, 3Н), 3,95-4,2 (мультиплет, 2Н), 4,40 (синглет, 2Н), 5,18 (синглет, 2Н), 6,7-7,7 (мультиплет, 16Н), 8,4-8,55 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез 1-этил-2-{N-3-(4-бифенил)метилокси-2-метоксипропилокси]карбонил-N- (2-метокси-бензоил)}аминометил пиридиний хлорида
Figure 00000180
C
Figure 00000181
-
Figure 00000182
CH2-O-CH
Figure 00000183

9,4 г 2-метоксибензоильного вещества, полученного по п. (3), растворили в 100 мл этилиодида и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 57 ч. Реакционную жидкость дистиллировали и остаток обрабатывали 1RA-410 (Cl-типа, элюатный растворитель: метанол: вода 7: 3) с получением вещества в хлорированной форме. Это вещество далее очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: метанол: метиленхлорид 5: 95). Таким образом было получено 8,32 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,72 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 3,1-3,4 (мультиплет, 3Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 3Н), 3,95-4,4 (мультиплет, 2Н), 4,43 (синглет, 2Н), 5,00 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 5,34 (широкий синглет, 2Н), 6,7-7,15 (мультиплет, 2Н), 7,15-7,75 (мультиплет, 11Н), 7,85-8,2 (мультиплет, 2Н), 8,25-8,6 (мультиплет, 1Н), 9,65 (дуплет, J= 6 Гц, 1Н).
MS m/Z (FAB, Pos); 569 (М+).
Р а б о ч и й п р и м е р 20. 1-этил-2-{N-[3-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокаси- бензилокси-2-метокси)] пропилоксикарбонил -N-(2-метокси)-бензоил}аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000184

(1) Синтез 4-циклогексилметокси-3,5-диметоксибензальдегида
OHC
Figure 00000185
-CH
Figure 00000186

49 г гидрида натрия добавили к 1,8 л N,N-диметилформамидного раствора 171,6 г спринцованного альдегида и смесь перемешивали при 60оС в течение 30 мин. Затем добавили в условиях охлаждения льдом 200 г циклогексилбромида и 92 г иодида калия и смесь перемешивали при 80оС в течение 1 ч. После охлаждения смеси в экстракт с этилацетатом влили 1,5 л воды. Затем вещество сушили с помощью сульфата магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:9). Это привело к получению 250 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,70-1,04 (мультиплет, 11Н), 3,91 (синглет, 6Н), 3,76-3,96 (мультиплет, 2Н), 7,11 (синглет, 2Н), 9,85 (синглет, 1Н).
(2) Синтез 4-циклогексилметокси-3,5-диметоксибензиловый спирт
HO-CH
Figure 00000187
-CH
Figure 00000188

В 60 мл этанольного раствора, содержащего 2,3 г соединения, полученного по п. (1), добавили 0,45 г гидрогенированного натрия бромида и смесь перемешивали при 60оС в течение 1 ч. После охлаждения растворитель отогнали, прилили воды для экстрагирования хлороформом и экстракт сушили с помощью сульфата магния. Отгонка растворителя привела к получению 2,3 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,72-2,04 (мультиплет, 11Н), 3,64-3,88 (мультиплет, 2Н), 3,84 (синглет, 2Н), 4,52-4,66 (мультиплет, 2Н), 6,57 (синглет, 2Н).
(3) Синтез 4-циклогексилметокси-3,5-диметоксибензилхлорида
Cl-CH
Figure 00000189
-CH
Figure 00000190

К 100 мл раствора на основе хлороформа, содержащего 10,6 г соединения, полученного по п. (2), по каплям добавили в условиях охлаждения льдом 25 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После отделения слоя хлороформа провели последовательно промывку его водой, затем промывку насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Затем раствор сушили с помощью сульфата магния. Затем растворитель дистиллировали. Таким образом было получено 11,3 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, СDCl3) δ: 0,68-2,04 (мультиплет, 11Н), 3,64-3,92 (мультиплет, 2Н), 3,85 (синглет, 6Н), 4,53 (синглет, 2Н), 6,61 (синглет, 2Н).
(4) Синтез 3-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензилокси-2-метоксипропанола
HO-CH2-
Figure 00000191
CH2-O-CH
Figure 00000192
-CH
Figure 00000193

В 250 мл N,N-диметилформальдегидного раствора, содержащего 21 г 2-метокси-1,3-пропандиола. постепенно добавили 5,6 г иодида натрия в условиях охлаждения льдом. Затем температуру смеси доводили до 80оС и перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавили в условиях охлаждения льдом 19,4 г соединения, полученного по п. (3), и температуру вновь довели до 80оС с перемешиванием в течение дополнительного часа. После охлаждения к смеси добавили 1,5 л воды. Провели экстракцию с применением 1 л этилацетата и экстракт сушили с помощью сульфата магния. Остаток, по- лученный после отгонки растворителя, очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:1) с получением 10,0 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,66-2,22 (мультиплет, 12Н), 3,08-3,94 (мультиплет, 7Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 6Н), 4,43 (синглет, 2Н), 6,49 (синглет, 2Н).
(5) Синтез 1-0-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензил-2-0-метил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина
Figure 00000194
CH
Figure 00000195

В смесь, составленную из 10,0 г соединения, полученного по п. (4), 200 мл метиленхлорида и 4,7 г пиридина, по каплям добавили 5 г фенилхлорформата в условиях охлаждения льдом. Затем смесь перемешивали 10 мин. Смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушили с помощью сульфата магния. Маслообразный остаток, полученный после отгонки растворителя, растворили в 4,3 г 2-(аминометил) пиридине и перемешивали в горячей камере в течение 0,5 ч, затем очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:1). Таким образом было получено 10,0 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,83-1,06 (мультиплет, 11Н), 3,36-3,94 (мультиплет, 5Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 6Н), 4,22 (мультиплет, 2Н), 4,32-4,52 (мультиплет, 2Н), 4,43 (синглет, 2Н), 5,60-5,90 (широкий синглет, 1Н), 6,49 (синглет, 2Н), 7,02-7,26 (мультиплет, 2Н), 7,44-7,70 (мультиплет, 1Н), 8,39-8,51 (мультиплет, 1Н).
(6) Синтез 1-0-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензоил-3-0-{N-2-метоксибензоил -N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2- 0- метилглицерина
Figure 00000196
CH
Figure 00000197

В 200 мл пиридинового раствора, содержащего 10,0 г соединения, полученного по п. (5), добавили 5,1 г 2-метоксибензоилхлорида при комнатной температуре и смесь перемешивали при 50оС в течение 2 ч. После охлаждения к смеси добавили 300 мл этилацетата, промыли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия по два раза. Раствор затем сушили над сульфатом магния. Остаток после отгонки растворителя очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:1). Таким образом было получено 9,0 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,72-2,03 (мультиплет, 11Н), 3,18 (синглет, 5Н), 3,58-4,16 (мультиплет, 5Н), 3,78 (синглет, 9Н), 4,29 (синглет, 2Н) 5,19 (синглет, 2Н), 6,43 (синглет, 2Н), 6,70-7,70 (мультиплет, 7Н), 8,38-8,54 (мультиплет, 1Н).
(7) Синтез 1-этил-2-{N-(4-циклогексилметокси)3,5-диметокси(бензилокси-2-метокси) пропилокси-карбонил-N-(2-метокси)бензоил} аминометил-пиридиний хлорид
Figure 00000198
H
Figure 00000199

100 мл раствора на основе этилиодида, содержащего 9,0 г соединения, полученного по п. (6), перемешивали в течение 2,5 сут при 80оС в атмосфере азота в условиях защиты от освещения. После охлаждения реакционную жидкость концентрировали и сушили до отверждения и остаток обработали 1RA-410 (Cl-типа, элюатный растворитель: метанол: вода 7/3). Получаемое вещество затем очищали с помщью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилен: метанол 9:1) и затем сушили в замороженном состоянии. Таким образом было получено 6,9 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,95-1,07 (мультиплет, 2Н), 1,12-1,32 (мультиплет, 3Н), 1,62-1,80 (мультиплет, 7Н), 1,90 (мультиплет, 2Н), 3,18 (синглет, 5Н), 3,73 (дуплет, J=7 Гц, 2Н), 3,81 (синглет, 6Н), 3,85 (синглет, 3Н), 4,06 (мультиплет, 1Н), 4,32 (мультиплет, 1Н), 4,33 (синглет, 2Н), 5,20 (мультиплет, 2Н), 5,42 (синглет, 2Н), 6,47 (синглет, 2Н), 6,90, дуплет, J=8 Гц, 1Н), 7,05 (мультиплет, 1Н), 7,46 (мультиплет, 2Н), 7,97-8,12 (мультиплет, 2Н), 8,36 (мультиплет, 1Н), 10,27 (мультиплет, 1Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 21. N,N,N-триметил-2-N-[3-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси) -бензилокси-2-метокси] пропилоксикарбонил-N-} 2-(метокси)бензоиламиноэтиламмоний иодид
Figure 00000200

(1) Cинтез 1-0-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензил-3-0-[2-диметиламино(этил)] карбамоил-2-О-метилглицерина
Figure 00000201
H
Figure 00000202

В смесь, составленную из 8,5 г соединения, полученного по п. (4) рабочего примера 5, 4 г пиридина и 100 мл метиленхлорида, добавили по каплям 4,2 г фенилхлорформата в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Далее смесь сушили над сульфатом магния. Остаток, полученный после отгонки растворителя, растворили в 8,1 г N,N-диметилендиамина и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем полученное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат). Таким образом было получено 10 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,84-1,12 (мультиплет, 11Н), 2,20 (синглет, 6Н), 1,36 (мультиплет, 2Н), 3,21 (мультиплет, 2Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,46-3,88 (мультиплет, 5Н), 3,80 (синглет, 6Н), 4,17 (мультиплет, 2Н), 4,44 (синглет, 2Н), 5,08-5,32 (мультиплет, 1Н), 6,50 (синглет, 2Н).
(2) 1-0-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензил-3-0-{2-(диэтиламино)этил-2- (метокси)бензоил}карбамоил-2-0-метилглицерин
Figure 00000203
H
Figure 00000204

0,53 г гидрида калия (35%) добавили при комнатной температуре к 30 мл раствора на основе тетрагидрофурана, содержащего 1,5 г соединения, полученного по п. (1) выше, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к смеси добавили в условиях охлаждения льдом 0,80 г 2-метоксибензоилхлорида, перемешивали смесь 30 мин. К полученной смеси добавили дополнительно 0,56 г ацетата. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин к смеси добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и провели экстракцию этилацетатом. После промывки водой смесь сушили над сульфатом магния. Остаток, полученный после удаления растворителя, очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 4:1). Таким образом было получено 0,24 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,76-2,03 (мультиплет, 11Н), 2,28 (синглет, 6Н), 2,40-2,66 (мультиплет, 2Н), 3,24 (синглет, 5Н), 3,60-4,13 (мультиплет, 7Н) 3,73 (синглет, 3Н), 3,78 (синглет, 6Н), 4,33 (синглет, 2Н), 6,44 (синглет, 2Н), 6,60-7,01 (мультиплет, 2Н), 7,18-7,42 (мультиплет, 2Н).
(3) Синтез N, N,N-триметил-2-{N-[3-(4-циклогексилметокси-3,5-диметокси)бензилокси -2-метокси] пропилоксикарбонил-N- [2-(метокси)-бензоил]амино} этиламмоний иодида
Figure 00000205

Смесь, составленную из 0,24 г соединения, полученного по п. (2) выше, 0,11 г метилиодида и 10 мл диэтилового эфира, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота без освещения в течение 4 дней. Полученный таким образом седиментационный осадок промыли диэтиловым эфиром. Было получено 0,25 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,84-2,10 (мультиплет, 11Н), 3,23 (синглет, 5Н), 3,36-4,47 (мультиплет, 9Н), 3,51 (синглет, 9Н), 3,77 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 6Н), 4,35 (синглет, 2Н), 6,46 (синглет, 2Н), 6,70-7,06 (мультиплет, 2Н), 7,26-7,47 (мультиплет, 2Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 22. 1-этил-2-{N (-N,N-диметил)карбамоил-N-[2-метокси-3,4, 5- триметокси-бензилоксипропилокси] карбонил} аминометилпиридиний иодид
Figure 00000206

(1) Синтез 2-0-метил-1-0-(3,4,5-триметокси)бензилглицерина
Figure 00000207
H
Figure 00000208
Me
10 г глицерин-2-метилового эфира растворили в 100 мл N,N-диметилформамида, к смеси добавили 3,8 г гидрида натрия (60%) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 60оС. Температуру реакционной жидкости понижали до комнатной температуры и к смеси добавили 8,3 г 3,4,5-триметоксибензилхлорида для проведения реакции в течение 1 ч. Затем реакционную жидкость добавили к 100 мл воды и провели экстракцию с помощью 100 мл бензола. Органический слой отделили, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:1). Таким образом было получено 7,5 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,28-3,85 (мультиплет, 6Н), 3,45 (синглет, 3Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,25 (синглет, 2Н), 6,50 (синглет, 2Н).
(2) Синтез 2-0-метил-3-0-[N-(2-пиридилметил)] -карбамоил-1-0-(3,4,5-триметокси) бензилглицерина
Figure 00000209
Me
6,7 г соединения, полученного по п. (1) выше,растворили в 67 мл пиридина, к смеси по каплям добавили 3,5 мл фенилхлорформата при перемешивании и в условиях охлаждения льдом для проведения реакции в течение 1 ч. Реакционную жидкость добавили к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Органический слой отделили, сушили над сульфитом магния и концентрировали при пониженном давлении. Было получено 7,5 г неочищенного карбоната. Неочищенный карбонат растворили в 70 мл хлороформа и к смеси добавили 7 мл 2-аминометилпиридина и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Температуру реакционной жидкости довели до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикателем (элюатный растворитель: этил-ацетат: н-гексан 1:1). Таким образом было получено 8,8 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,45 (синглет, 3Н), 3,48-3,68 (мультиплет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,14-4,30 (мультиплет, 2Н), 4,45 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 4,46 (синглет, 2Н), 5,85 (широкий синглет, 1Н), 6,52 (синглет, 2Н), 7,02-7,28 (мультиплет, 2Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 8,45 (мультиплет, 1Н).
(3) Синтез 3-0-N-(N,N-диметилкарбамоил)-N-[2-пиридил(метил)]-карбамоил-2-0-метил -1-0-(3,4,5-триметокси)бензилглицерина
Figure 00000210

0,56 г соединения, полученного по п. (2) выше, растворили в 15 мл N,N-диметилформамида и к смеси добавили 80 мг гидрида натрия (60%). После перемешивания смеси при комнатной температуре добавили 0,18 мл N,N-диметилкарбамилхлорида для проведения реакции в течение 1 ч. Затем реакционную жидкость добавили к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и трижды экстрагировали 20 мл метиленхлорида. Органические слои объединяли, сушили над сульфитом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 2:1). Таким образом было получено 0,58 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,96 (синглет, 6Н), 3,38 (синглет, 3Н), 3,40-3,62 (мультиплет, 3Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 6Н), 4,14-4,35 (мультиплет, 2Н), 4,43 (синглет, 2Н), 4,62 (синглет, 2Н), 6,53 (синглет, 2Н), 7,04-7,36 (мультиплет, 2Н), 7,62 (мультиплет, 1Н), 8,50 (мультиплет, 1Н).
(4) Синтез 1-этил-2-{N(N,N-диметил)карбамил-N-[2-метокси-3-(3,4,5-триметокси) бензилоксипропилокси]карбонил}аминометилпиридиний иодида
Figure 00000211

В 15 мл этилиодида растворили соединение, полученное по п. (3) выше, для проведения реакции в течение 3 дней при 50оС. Температуру реакционной жидкости довели до комнатной температуры, добавили к ней эфир и верхний слой жидкости удалили декантацией. Осадок растворили в ацетоне, добавили эфир и верхний слой жидкости удалили декантацией. Сушили осадок до получения твердого вещества с получением целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,71 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 3,04 (синглет, 6Н), 3,39 (синглет, 3Н), 3,40-3,66 (мультиплет, 3Н), 3,83 (синглет, 3Н), 3,86 (синглет, 6Н), 4,24-4,44 (мультиплет, 2Н), 4,46 (синглет, 2Н). 5,04 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,56 (синглет, 2Н), 7,92-8,54 (мультиплет, 3Н), 9,52 (мультиплет, 1Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 23. 1-{2-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси)}-пропил- 3-(1-этил-2-пиридиний)метилгидантоин иодид
Figure 00000212
Figure 00000213

(1) Cинтез 3-0-метансульфонил-2-0-метил-1-0-(3,4,5-триметокси)бензил глицерина
Figure 00000214
Figure 00000215

3,0 г соединения, полученного по п. (1) в рабочем примере 7 и 2,2 г триэтиламина растворили в 100 мл тетрагидрофурана и к смеси по каплям добавили 1,5 г метансульфонилхлорида в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, влили после этого в воду со льдом и трижды экстрагировали порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные экстракты промыли насыщенным соляным раствором воды. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: гексан 1:5). Таким образом было получено 2,8 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, СDCl3) δ: 3,04 (синглет. 3Н), 3,48 (синглет, 3Н), 3,60 (мультиплет, 2Н), 3,24-3,68 (мультиплет, 1Н), 3,84 (синглет, 3Н), 3,88 (синглет, 6Н), 4,28-4,40 (мультиплет, 2Н), 4,49 (синглет, 2Н), 6,58 (синглет, 2Н).
(2) Синтез 3-(2-пиридил)метилгидантоина
Figure 00000216

5,0 г гидантоина, 8,2 г 2-хлорметилпиридина и 6,9 ангидрида карбоната калия растворили в 100 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при температуре 80оС в течение 30 мин. N, N-диметилформамид отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: хлороформ: метанол 9:1). Таким образом было получено 4,8 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 4,03 (синглет, 2Н), 4,81 (синглет, 2Н), 6,54 (широкий синглет, 1Н), 7,08-7,36 (мультиплет, 2Н), 7,65 триплет, J=8 Гц, 1Н), 8,54 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
(3) Синтез 1-[2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)бензилокси]пропил-3-(2-пиридил) метилгидантоина
Figure 00000217
Figure 00000218

0,9 г 3-(2-пиридил)метилгидантоина растворили в 50 мл N,N-диметилформамида и к смеси добавили 0,2 г гидрида натрия (60%) при комнатной температуре. К этой смеси далее добавили соединение, полученное по п. (1) выше,и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 80оС в течение 1 ч. Температуру реакционной жидкости довели до комнатной температуры и жидкость влили в воду со льдом. Затем трижды экстрагировали порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным соляным раствором. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: гексан 4:1). Таким образом было получено 0,66 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,42 (синглет, 3Н), 3,48-3,64 (мультиплет, 5Н), 3,84 (синглет, 9Н), 4,12 (синглет, 2Н), 4,45 (синглет, 2Н), 4,80 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет, 2Н), 4,80 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет, 2Н), 7,04-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,62 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 8,49 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).
(4) Синтез 1-[2-метокси-3-(3,4,5- триметокси)бензилокси]пропил-3-(1-этил-2-пири- диний)метилгидантоин иодида
Figure 00000219
Figure 00000220

Соединение, полученное по п. (3) выше, растворили в 10 мл этилиодида в процессе кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворимое вещество отфильтровали, растворили в ацетоне и затем седиментировали с помощью добавления к раствору эфира. Удаление верхнего слоя жидкости привело к получению 0,6 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,68 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,52-3,68 (мультиплет, 5Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,86 (синглет, 6Н), 4,26 (синглет, 2Н), 4,46 (синглет, 2Н), 5,00 (квадруплет, J=8 Гц, 2Н), 5,06 (синглет, 2 Н), 6,56 (синглет, 2Н), 7,98-8,21 (мультиплет, 2Н), 8,47 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,39 (дуплет, J=8 Гц, 1Н).
Р а б о ч и й п р и м е р 24. 1-этил-2-N-ацетил-N-[2-(2-метокси-3-)3,4,5-триметокси- бензилокси(пропилокси)этил]аминометил- пиридиний иодид.
Figure 00000221

(I) Синтез 2-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси) пропилокси)(этил)аминометилпиридиний иодид
MeO-
Figure 00000222
-CH2-O-CH2-
Figure 00000223
CH2-O-CH
Figure 00000224
Me
В 50 мл N,N-диметилформамида растворили 4,43 г 2-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси)-1-пропанола и к смеси добавили 1,2 г гидрида натрия (60%) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали при 60оС в течение 1 ч. К смеси по каплям в условиях охлаждения льдом добавили 11,83 г бромметилацетата и смесь перемешивали в процессе добавления. После отгонки растворителя к смеси добавили воду со льдом и экстрагировали хлороформом. Затем смесь промыли насыщенным соляным раствором и сушили над сульфитом магния. После этого смесь отфильтровывали и растворитель отгоняли, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: этилацетат: н-гексан 1:3). Таким образом было получено 1,79 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,49 (синглет, 3Н), 3,4-3,8 (мультиплет, 5Н), 3,75 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 3Н), 3,88 (синглет, 6Н), 4,14 (синглет, 2Н), 4,49 (синглет, 2Н), 6,58 (синглет, 2Н).
(2) Синтез 2-[2-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси)пропилокси]этанола
HO-CH2-CH2-O-CH2-
Figure 00000225
CH2-O-CH
Figure 00000226
Me
140 мг литийалюминийгидрида суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и к смеси добавили по каплям в условиях охлаждения льдом 1,79 г сложноэфирного вещества, полученного по п. (1). Смесь доводили до комнатной температуры и добавляли литийалюминийгидрид до образования пузырьков. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин. После повторного охлаждения льдом были последовательно по каплям добавлены 0,5 мл воды, 1 мл водного раствора 20% гидроокиси натрия и 1 мл воды. Нерастворимое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли. Затем остаток очищали с помощью хроматографии (элюатный растворитель: этилацетат: гексан 7:3). Таким образом было получено 1,01 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,3 (широкий синглет,1 Н), 3,3-3,8 (мультиплет, 9Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,83 (синглет, 6Н), 4,45 (синглет, 2Н), 6,51 (синглет, 2Н).
(3) Синтез метансульфокислота 2-2-[2-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензилокси) пропилокси]этила
MeO-CH2CH2-O-CH2-
Figure 00000227
CH2-O-CH
Figure 00000228
Me
1,0 г вещества на основе спирта, полученного по п. (2) выше, растворили в 20 мл метиленхлорида и 920 мг триэтиламина, и к смеси при -15оС по каплям добавили 870 мг метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин добавили воду и экстрагировали хлороформом. Слой хлороформа затем промывали 1-нормальной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее насыщенным водным соляным раствором, затем сушили над сульфитом магния. Раствор отфильтровывали и растворитель отгоняли. Таким образом было получено 1,38 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,02 (синглет, 3Н), 3,3-3,95 (мультиплет, 7Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,15-4,5 (мультиплет, 2Н), 4,45 (синглет, 2Н), 6,51 (синглет, 2Н).
(4) Синтез N-{2-[2-метокси-3-3,4,5-триметокси-бензилокси(пропилокси)] этил-2- пиридилметиламина
Figure 00000229
CH2-
Figure 00000230
-CH2CH2-O-CH2-
Figure 00000231
CH2-O-CH
Figure 00000232
Me
650 мг аминометилпиридина растворили в 5 мл N,N-диметилформальдегида и к смеси добавили 290 мг гидрида натрия (60%) при комнатной температуре. После перемешивания при 60оС в течение 20 мин смесь инкубировали на льду. К смеси затем добавили 10 мл N,N-диметилформамидного раствора метилсульфонил-сложноэфирного вещества, полученного по п. (3) выше. Затем смесь перемешивали при 80оС в течение 2 ч. После отгонки растворителя добавили воды и смесь экстрагировали хлороформом. Слой хлороформа промывали насыщенным соляным раствором воды и сушили над сульфатом магния. Смесь затем фильтровали и растворитель отгоняли. Затем остаток очищали с помощью хроматографии (элюатный растворитель: метанол: хлороформ 5:95). Таким образом было получено 330 мг целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,82 (триплет, J=5 Гц, 2Н), 3,3-3,8 (мультиплет, 5Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,59 (триплет, J=5 Гц, 2Н), 3,79 (синглет, 3Н), 3,81 (синглет, 6Н), 3,89 (синглет, 2Н), 4,44 (синглет, 2Н), 6,51 (синглет, 2Н), 6,9-7,35 (мультиплет, 2Н), 7,4-7,7 (мультиплет, 1Н), 8,3-8,55 (мультиплет, 1Н).
(5) Синтез N-ацетил-N-{ 2-[2-метокси-3-(3,4,5-триметокасибензилокси)пропилокси] этил}-2-пиридилметиламина
Figure 00000233
CH
Figure 00000234
CH2-O-CH2-
Figure 00000235
CH2-O-CH
Figure 00000236
Me
330 г вещества на основе амина, полученного по п. (4), растворили в 10 мл пиридина, и к смеси по каплям добавили 400 мг уксусного ангидрида при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 30 мин. После отгонки растворителя остаток обработали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюатный растворитель: метанол: хлороформ 1:99). Таким образом было получено 280 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,06 и 2,18 (каждый синглет, 3Н), 3,3-3,75 (мультиплет, 9Н), 3,40 (синглет, 3Н), 3,79 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 4,42 (синглет, 2Н), 4,67 (синглет, 2Н), 6,50 (синглет, 2Н), 6,9-7,35 (мультиплет, 2Н), 7,4-7,7 (мультиплет, 1Н), 8,3-8,6 (мультиплет, 1Н).
(6) Синтез 1-этил-2-{N-ацетил-N-[2-метокси-3-(3,4,5-триметокасибензилокси)пропилокси] этил}аминометилпиридиний иодида
Figure 00000237
H
Figure 00000238
CH2-O-CH2-
Figure 00000239
CH2-O-CH
Figure 00000240
Me
280 г вещества на основе ацетила, по- лученного по п. (5), растворили в 10 мл этилиодида и смесь перемешивали при 60оС в атмосфере азота в течение 87 ч. Образовался маслообразный материал. Растворитель удалили декантацией. Затем вещество растворили путем добавления ацетона и к смеси добавили эфир для повторного осаждения. Растворитель повторно удалили декантацией и вновь добавили эфир. Таким образом было получено 230 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1, 69 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 3,3-4,0 (мультиплет, 9Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 4,43 (синглет, 2Н), 4,79 (квадруплет, J=7 Гц, 2Н), 5,26 (синглет, 2Н), 6,51 (синглет, 2Н), 7,5-8,3 (мультиплет, 3Н), 8,70 (дуплет, J=5 Гц, 1Н), MS m/Z (FAB, Pos); Null (M+).
П р и м е р 25. В настоящем примере подробно описываются способы синтеза оптически активных веществ из производных глицерина, полученных в примере 15.
(1) (S)-1-бензил-2,3-изопропилиден глицерин
Figure 00000241

490 г меркеталя растворили в диметилформамиде, после чего добавили 163 г 60% -ного гидроксида натрия в условиях охлаждения льдом в течение 15 мин. После завершения добавления температуру реакционного раствора вновь довели до комнатной температуры и после этого перемешивали в течение 1 ч. Затем по каплям добавили 530 мл бензоилбромида к реакционному раствору, после чего перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционный раствор влили в воду со льдом, после чего добавили 3 л воды. Полученный реакционный раствор экстрагировали дважды 3 л этилацетата. После промывания экстракта дважды водой растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан _→ 10% этилацетат гексан _→ 20% этилацетат-гексан) с получением 366 г целевого вещества. Оптически активный меркеталь, используемый в качестве исходного вещества в настоящем способе синтеза, может быть синтезирован в соответствии, например, с описанием в D.E. Meciure et al. J.Org.Chem 43(25) 4876 (1978).
1H-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,34 (синглет, 3Н), 1,40 (синглет, 3Н), 3,32-4,40 (мультиплет, 5Н), 4,73 (синглет, 2Н), 7,28 (синглет, 5Н).
(2) (S)-3-0-бензил-1-0-трифенилметил глицерин
Figure 00000242

274 г соединения, полученного в п. (1), 503 г триметилхлорида и 181 г триэтиламина растворили в 1,5 л толуола, после чего нагревали и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно 1 л бензола и 0,5 л гексана, после чего концентрировали маточную жидкость. Неочищенный продукт (734 г) не очищали и использовали в следующей реакции.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 2,20-2,46 (широкий синглет, 1Н), 3,12-3,26 (мультиплет, 2Н), 3,40-3,65 (мультиплет, 2Н), 3,77-4,08 (мультиплет, 1Н), 4,49 (синглет, 2Н), 7,05-7,60 (мультиплет, 20Н).
(3) (R)-1-0-бензилглицерин
Figure 00000243

366 г соединения, полученного в п. (2), растворили в 3 л тетрагидрофурана, после чего добавили 500 мл 3 нормального раствора соляной кислоты и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор довели до рН 7-8, с помощью добавления бикарбоната натрия, после чего отделили органический слой. После добавления безводного сульфата магния органический слой отфильтровывали с использованием силикагеля. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 274 г целевого вещества.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 3,32-3,64 (мультиплет, 4Н); 3,66-3,93 (мультиплет, 1Н), 4,10 (синглет, 2Н), 4,47 (синглет, 2Н) 7,30 (синглет, 5Н).
(4) (S)-3-0-бензил-2-0-метил-3-0-трифенилметилглицерин
Figure 00000244

734 г продукта, полученного в п. (2), растворили в 1 л тетрагидрофурана, после чего добавили 429 г метилиодида. В условиях охлаждения льдом добавили 72 г (60% ) гидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили по каплям 0,5 л диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин добавили 3 л воды со льдом, после чего провели экстракцию 4 л этилцетата. После промывки водой и соляным водным раствором провели концентрирование с получением 750 г целевого вещества в виде неочищенного продукта.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 310-3,30 (мультиплет, 2Н), 3,37 (синглет, 3Н), 3,37-3,57 (мультиплет, 3Н), 4,50 (синглет, 2Н), 6,93-7,53 (мультиплет, 20Н).
(5) (R)-1-0-бензил-2-0-метил глицерин
Figure 00000245

750 г продукта, полученного в п. (4), и 97 г паратолуолсульфокислоты растворили в 750 мл метанола и 750 мл тетрагидрофурана, после чего нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения добавили 1 л 5% -ного бикарбоната натрия, после чего экстрагировали 1 л этилацетата три раза. После промывки и концентрирования к смеси добавили 4 л изопропилового эфира, твердое вещество отфильтровывали и маточную жидкость концентрировали. Твердое вещество, вновь образованное, отфильтровывали, после чего промывали изопропиловым эфиром. Полученную маточную жидкость и промывочную жидкость концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 170 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,26 (широкий синглет, 1Н), 3,40 (синглет, 3Н), 3,40-3,80 (мультиплет, 5Н), 4,50 (синглет, 2Н), 7,26 (синглет, 5Н).
(6) (S)-3-0-бензил-1-0-(4-гидрокси)-пиперидинокарбонил-2-0-метилглицерин
Figure 00000246

85 г соединения, полученного в п. (5), растворили в 350 мл пиридина, после чего по каплям добавили 81,5 г фенилхлоркарбоната в условиях охлаждения льдом. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили 200 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагировали 0,5 л этилацетата. После промывки последовательно водой, 1-нормальной соляной кислотой, водой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем 88 г 4-гидроксипиперидина добавили к остатку, после чего перемешивали в течение 30 мин при 100оС. После охлаждения реакционную смесь очищали хроматографией на колонке (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 136 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,12-2,04 (мультиплет, 5Н), 2,92-3,24 (мультиплет, 2Н), 3,46 (синглет, 3Н), 3,48-3,62 (мультиплет, 2Н), 3,64-4,00 (мультиплет, 4Н), 4,14-4,28 (мультиплет, 2Н), 4,56 (синглет, 2Н), 7,34 (синглет, 5Н).
(7) (S)-3-0-бензил-1-0-(4-октадецилкарбамоилокси)пиперидинокарбонил-2-о-ме- тилглицерин
Figure 00000247

135 г соединения, полученного в п. (6), и 309 г октадецил изоцианата растворили в 300 мл ксилола и 100 мл пиридина, после чего при перемешивании нагревали в течение 9 ч при 120оС. После отгонки растворителя реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: бензол-этилцетат), с получением 190 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,72-0,96 (мультиплет, 3Н), 1,03-1,90 (мультиплет, 36Н), 2,96-3,28 (мультиплет, 4Н), 3,44 (синглет, 3Н), 3,45-3,72 (мультиплет, 3Н), 4,12-4,28 (мультиплет, 3Н), 4,52 (синглет, 2Н), 4,64-4,82 (мультиплет, 2Н), 7,28 (синглет, 5Н).
(8) (S)-1-0-(4-октадецилкарбамоилокси)пиперидинокарбонил-2-0-метилглицерин
Figure 00000248

187 г соединения, полученного в п. (7), растворили в 25 г 5%-ного Рd-С катализатора депротектирование провели в потоке водорода при обычной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывали, после чего отгоняли растворитель с получением 152 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 1,74-2,06 (мультиплет, 3Н), 1,08-2,04 (мультиплет, 36Н), 2,50 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 2,94-3,78 (мультиплет, 9Н), 3,68 (синглет, 3Н), 4,24 (дуплет, J=5,4 Гц, 2Н), 4,56-5,00 (мультиплет, 2Н).
(9) (S)-2-0-метил-1-0-(4-октадецилкарбамоилокси)пиперидинокарбонил-3-0- [N-(2-пиридил)метил]карбамоил глицерин
Figure 00000249

154 г соединения, полученного в п. (8), растворили в 500 мл пиридина, после чего по каплям добавили 68 г фенилхлоркарбоната в условиях охлаждения льдом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре к смеси добавили 500 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт последовательно промыли 2-нормальной соляной кислотой, водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором и концентрировали. Затем добавили к концентрату 63 г 2-аминометилпиридина, после чего перемешивали с нагреванием при 100оС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат). Таким образом полученное соединение кристаллизовали из смешанного растворителя из 0,5 л бензола и 1,0 л гексана с получением 172 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,72-1,00 (мультиплет, 3Н), 1,04-2,08 (мультиплет, 36Н), 3,00-3,94 (мультиплет, 7Н), 3,44 (синглет, 3Н), 4,03-4,40 (мультиплет, 4Н), 4,50 (дуплет, J=7,7 Гц, 2Н), 4,87 (мультиплет, 2Н), 6,10 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,40 (мультиплет, 2Н), 7,70 (мультиплет, 1Н), 8,55 (мультиплет, 1Н).
(10) (R)-1-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил] карбамоил-2-0-метил-3-0-(4- октадецилкарбамоилокси)пиперидинокарбонил глицерин
Figure 00000250

171 г соединения, полученного в п. (9), растворили в 500 мл пиридина, после чего по каплям добавили 66 г о-анизолхлорида при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч добавили 50 мл метанола. Затем добавили 500 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом. Получающийся экстракт промыли водой и соляным раствором, после чего концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 203 г целевого соединения.
1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ: 0,73-1,02 (мультиплет, 3Н), 1,09-1,45 (мультиплет, 32Н), 1,50-1,90 (мультиплет, 4Н), 3,02-3,39 (мультиплет, 5Н), 3,21 (синглет, 3Н), 3,52-3,80 (мультиплет, 5Н), 3,85 (синглет, 3Н), 4,00-4,13 (мультиплет, 2Н), 4,53-4,93 (мультиплет, 1Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,84-7,80 (мультиплет, 7Н), 8,58 (мультиплет, 1Н).
(11) 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{ (R)-2-метокси-3-(4-октадецилкарбамоилокси) пиперидинокарбонилоксипропилокси} карбонил] аминометилпиридиний хлорид
Figure 00000251

100 г соединения, полученного по п. (10), растворили в 1 кг этилиодида, после чего кипятили с обратным холодильником при нагревании в потоке азота в условиях защиты от освещения в течение 2 дн. После отгонки этилиодида реакционную смесь обработали с помощью ионообменной смолы 1RA-410 (Cl-тип, элюирующий растворитель: метанол: вода7:3), после чего концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: дихлорметан-метанол) с получением 57 г целевого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (триплет, 3Н), 1,18-1,35 (мультиплет, 32Н), 1,42-2,25 (мультиплет, 5Н), 1,80 (триплет, 3Н), 3,15 (мультиплет, 2Н), 3,23 (синглет, 3Н), 3,23-3,35 (мультиплет, 3Н), 3,65 (мультиплет, 2Н), 3,78 (мультиплет, 1Н), 3,85 (мультиплет, 1Н), 3,90 (синглет, 3Н), 4,05 (мультиплет, 1Н), 4,15 (мультиплет, 1Н), 4,82 (мультиплет, 1Н), 5,25 (квадруплет, 2Н), 5,52 (широкий синглет, 2Н), 6,94 (дуплет, J=9 Гц, 1Н), 7,07 (двойной дуплет, J= 8 Гц, 7 Гц, 1Н), 7,49 (мультиплет, 2Н), 8,05 (мультиплет, 2Н), 8,36 (мультиплет, 1Н), 10,34 (мультиплет, 1Н).
FAB 825 (М+)
[ α
Figure 00000252
C н м-3,30 (C=10, CHCl3)
Изобретение ниже подтверждается фармакологическими испытаниями.
Экспериментальный пример 1. Влияние на агглютинацию, вызываемую человеческим PAF. (Метод).
Одну об.ч. 3,8%-ного раствора цитрата натрия добавляли к 9 об.ч. крови, взятой из предплечья здорового взрослого мужчины, на котором по крайней мере две недели не применялись медицинские препараты. Плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP), готовили центрифугированием. Ингибирование агглютинации тромбоцитов определяли оптическим методом Борна с сотр. на Гематолазере ПR (прибор для измерения агглютинации тромбоцитов фирмы Нико Биосайенз Ко.) РАF растворяли в Тиродном растворе (С++ (+)) с получением раствора с минимальной концентрацией с тем, чтобы вызвать максимальную агглютинацию. Испытуемое соединение растворяли в физиологическом растворе.
Активность испытуемого соединения в отношении ингибирования агглютинации определяли по степени ингибирования максимального светопропускания (максимальная скорость агглютинаций), вызванной действием РАF в контрольной PRP. Значение IC50 определяли из кривой ингибирования. Полученные результаты приведены в табл. 1.
Цифра в колонке "Испытуемое соединение" в табл. 1 относится к номеру примера на соединение.
Экспериментальный пример 2. Анализ на связывание рецептора PAF человека. (Метод).
Тромбоциты брали у здоровых мужчин обычным методом и суспендировали в связующем буфере (10 мМ фосфатного буферного раствора (рН 7,0), содержащего 0,1 мас./об. BSA и 0,9 мМ CaCl) с получением суспензии, имеющей концентрацию 108/460 мкл. 20 мкл раствора испытуемого соединения в связующем буфере помещали в полипропиленовую пробирку и затем туда добавляли 460 мкл тромбоцитной суспензии. Смесь подвергали вихревой обработке и затем инкубировали в течение 6 мин при 37оС. Добавляли 20 мкл раствора 3Н-PAF в связующем буфере (конечная концентрация 3Н-PAF: 0,6 на 1нМ) и смесь инкубировали в течение 6 мин. Добавляли 3 мл промывного раствора (рассол, содержащий 0,1 мас./об. ВSA), охлажденного льдом с целью прекращения реакции. Реакционую смесь фильтровали отсасыванием через стеклянный фильтр (Ватман CF (C). Стеклянный фильтр сушили, и его радиоактивность определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Ингибирование в рассчитывали из следующего ниже уравнения, а IC50определяли из рисунка интерполяцией.
Figure 00000253
где общее связывание: dpm, полученное, когда концентрация лекарства или РАF равна 0;
неспецифическое связывание: dpm по- лученное, когда добавляли 10-5М холодного РАF.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Экспериментальный пример 3. Профилактический эффект в отношении летальной активности РАF. (Метод).
Физиологический раствор испытуемого соединения вводили внутривенно самцам мышей разновидности ICR весом около 30 г. Через 15 мин им внутривенно вводили 10 мкг/кг PAF. Через час подсчитывали число выживших и погибших особей и определяли степень выживания. Полученные результаты представлены в табл. 3, где знаменатель дроби показывает общее число мышей, а числитель число погибших мышей.
Экспериментальный пример 4. Действие РАF на падение кровяного давления. (Метод).
В сонную артерию вводили катетер и яремную вену каждой из крыс анестезировали с помощью Pento (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Кpовяное давление измеряли в сонной артерии, а 50 мл/кг PAF или испытуемого соединения вводили через яремную вену. Через 3 мин после введения 0,5 мкг/кг PAF вводили испытуемое соединение и оценивали их антагонизм. Полученные результаты представлены в табл. 4.
Степень восстановления, указанная в табл. 4, представляет собой отношение повышения кровяного давления под действием испытуемого соединения к его падению.
Экспериментальный пример 5. Определение стабильности в водном растворе.
Эти соединения не устойчивы в нейтральной или щелочной водной среде, главным образом из-за реакции гидролиза N-ацетильной или N-бензоильной группы. Исследовали взаимосвязь между рН и скоростью разложения некоторых соединений для выяснения, имеют ли они одну природу. Определяли константу скорости разложения при условиях (рН 7,4, 37оС) когда соединения относительно легко разлагаются, и сравнивали стабильности испытуемых соединений.
(Метод эксперимента). 9 об.ч. буферного раствора (0,5 М фосфата натрия, рН 7,4) добавляли к 1 об.ч. водного раствора (1 мг/мл) и смесь выдерживали при 37оС. Отбор образцов производили через определенные интервалы времени и оставшееся количество непрореагировавшего соединения определяли методом обратимофазной хроматографии высокого разрешения. Поскольку скорость разложения большинства соединений может быть примерно выражена уравнением первого порядка, константу скорости разложения определяли методом наименьших квадратов. Полученные результаты представлены в табл. 5.

Claims (2)

1. Производные глицерина общей формулы
Figure 00000254

где k 1 или 0;
В низший алкил или арилалкил;
R1 ацетил, 2-алкоксибензоил или арил;
n 0 или целое число от 1 до 3,
φ группа формулы
Figure 00000255

А выбрана из групп формул
Figure 00000256

где R2, R3 и R4 низшая алкоксигруппа;

где R5 водород, алкил или
Figure 00000258

p 1 или 2,
Figure 00000259

где X группа -СН- или азот;
R6 группа COR7, где R7 алкил или алкокси, либо группа -O-CO-NH-R8, где R8 алкил;
Figure 00000260

(5) -NH- (CH2)3-OR1 0
где R1 0 алкил;
Figure 00000261

где R1 1 и R1 2 низший алкил;
Figure 00000262

где R1 3 низший алкоксикарбонил;
Figure 00000263

(9)-NH- (CH2)5-O- (CH2)5-O-(CH2)5-H;
(10) -NH-(CH2)3-O-CO-NH-R1 4, где R1 4 алкил;
Figure 00000264

Figure 00000265

где m 0 или от 1 до 6;
R9, R1 5 и R1 6 одинаковые или различные, водород или алкоксигруппа,
при условии, что, когда k 0, группа А обязательно формула (12), группа B алкил и R1 арил.
2. Способ получения производных глицерина, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000266

где A, B и n имеют указанные значения,
ацилируют производным карбоновой кислоты общей формулы
R1-OH,
где R1 имеет указанные значения,
и полученное соединение общей формулы
Figure 00000267

где А, В, R1 и n имеют указанные значения,
выделяют или подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
C2H5X,
где Х галоид.
SU894614654A 1988-07-04 1989-07-03 Производные глицерина и способ их получения RU2040521C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16638688 1988-07-04
JP166386/88 1988-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2040521C1 true RU2040521C1 (ru) 1995-07-25

Family

ID=15830457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614654A RU2040521C1 (ru) 1988-07-04 1989-07-03 Производные глицерина и способ их получения

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5037827A (ru)
EP (1) EP0353474B1 (ru)
JP (1) JP2766319B2 (ru)
KR (1) KR910006127B1 (ru)
CN (1) CN1041920C (ru)
AT (1) ATE120734T1 (ru)
AU (1) AU621634B2 (ru)
CA (1) CA1334753C (ru)
DD (1) DD297814A5 (ru)
DE (1) DE68922035T2 (ru)
DK (1) DK329189A (ru)
ES (1) ES2070148T3 (ru)
FI (1) FI97883C (ru)
GR (1) GR3015704T3 (ru)
HU (2) HUT62855A (ru)
NO (1) NO177495C (ru)
NZ (1) NZ229789A (ru)
PH (1) PH26045A (ru)
PT (1) PT91051B (ru)
RU (1) RU2040521C1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2662606A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7.
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5700817A (en) * 1992-06-30 1997-12-23 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists
ES2130274T3 (es) * 1992-06-30 1999-07-01 Po Hang Iron & Steel Nuevos derivados lipidicos ciclicos como potentes antagonistas del factor activador de las plaquetas (paf).
JPH07285866A (ja) * 1994-02-22 1995-10-31 Eisai Co Ltd 臓器障害予防・治療・改善剤
US5854279A (en) * 1996-06-04 1998-12-29 Eisai Co., Ltd Therapeutic agent for dermatosis
US6177067B1 (en) 1996-08-09 2001-01-23 Shiseido Company, Ltd. Hair revitalizing tonic composition containing a 2,2-dimethylpropanediol compound and use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0014778B1 (de) * 1979-02-19 1983-05-18 BBC Aktiengesellschaft Brown, Boveri & Cie. Zweistüfiges Abgasturboladeraggregat
ZA8410014B (en) * 1983-12-30 1985-08-28 Hoffmann La Roche Glycerol derivatives
DK160818C (da) * 1983-12-30 1991-10-07 Hoffmann La Roche N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
DE3586746D1 (de) * 1984-04-03 1992-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Lipidderivate, ihre produktion und verwendung.
US4863941A (en) * 1985-06-18 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glycerol derivatives
JPH0815643B2 (ja) * 1988-05-19 1996-02-21 新日本製鐵株式会社 幅可変薄スラブ連続鋳造機の湯面レベル制御方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд - хильгетаг Методы эксперимента в органической химии М.: Химия, 1968, с.351. *
Выложенный патент Японии N 158172, кл. 3(2) - 58/481/, 1985. *
Выложенный патент Японии N 243047, кл. 3(2) - 89/512/, 1985. *
Выложенный патент Японии N 293954, кл. 3(2)-107/625/, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT91051B (pt) 1995-06-30
NO892743D0 (no) 1989-07-03
KR910006127B1 (ko) 1991-08-13
EP0353474A2 (en) 1990-02-07
DK329189A (da) 1990-01-05
US5037827A (en) 1991-08-06
HU208119B (en) 1993-08-30
CN1041920C (zh) 1999-02-03
PT91051A (pt) 1990-02-08
EP0353474B1 (en) 1995-04-05
KR900001654A (ko) 1990-02-27
FI893099A (fi) 1990-01-05
NO177495B (no) 1995-06-19
NO892743L (no) 1990-01-05
AU621634B2 (en) 1992-03-19
JPH02131467A (ja) 1990-05-21
DD297814A5 (de) 1992-01-23
ES2070148T3 (es) 1995-06-01
DK329189D0 (da) 1989-07-03
CN1039414A (zh) 1990-02-07
HU9202211D0 (en) 1992-12-28
FI97883B (fi) 1996-11-29
JP2766319B2 (ja) 1998-06-18
NO177495C (no) 1995-09-27
HUT52478A (en) 1990-07-28
ATE120734T1 (de) 1995-04-15
CA1334753C (en) 1995-03-14
PH26045A (en) 1992-01-29
DE68922035D1 (de) 1995-05-11
NZ229789A (en) 1991-04-26
GR3015704T3 (en) 1995-07-31
HUT62855A (en) 1993-06-28
FI97883C (fi) 1997-03-10
AU3721389A (en) 1990-01-04
EP0353474A3 (en) 1991-03-27
FI893099A0 (fi) 1989-06-26
DE68922035T2 (de) 1995-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS246075B2 (en) Method of 2,2-difluoronucleoside production
RU2040521C1 (ru) Производные глицерина и способ их получения
US5430027A (en) 2-chloro-N6 -substituted adenosines, their pharmaceutical compositions, and activity in treating ischemias
KR930007846B1 (ko) 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰의 제조방법
EP0323807A2 (en) Certain 2-substituted adenosine derivatives
CA2121844A1 (en) Novel 2,6-disubstituted purine derivatives
US5057530A (en) Glycerol derivatives
Herdeis et al. A stereoselective synthesis of nonracemic (+)‐desoxoprosophylline by a tandem Wittig [2+ 3]‐cycloaddition reaction
CA1077948A (en) 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US3991078A (en) N-substituted 1,2,4-triazoles
US3705147A (en) 3-deazapyrimidine nucleosides and method of preparation thereof
EP0103945B1 (en) Substituted benzenediols and benzodioxins
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
US4849512A (en) 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives
US4547521A (en) 16-Methoxy-16-methyl prostaglandin E1 derivatives, a process for preparing them and their use as gastroprotective agents
US5273985A (en) Glycerin derivative and its pharmacological use
US4603208A (en) Certain polyprenyl intermediates
US5587494A (en) Practical, cost-efficient chiral synthesis of dihydrosphingosines
JP3813996B2 (ja) アスコルビン酸−アルブチン結合体またはその塩、ならびにその製造方法
US4914193A (en) 5'-O-Triorganostannyl derivatives of deoxynucleosides or deoxynucleotides and their uses
SU715024A3 (ru) Способ получени 1-( -дауносаминил)- цитозина
Pan et al. Synthesis of enantiomers of 2′‐aminomethyl‐5‐benzylacyclouridine (AM‐BAU) and 2′‐aminomethyl‐5‐benzyloxybenzylacyclouridine (AM‐BBAU). Potent inhibitors of uridine phosphorylase
JP2739506B2 (ja) 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法
US4550117A (en) 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity
JP2739505B2 (ja) 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法