PT91051B - Processo para a preparacao de novos derivados de glicerina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao ds novos derivados da glicerina e de composições farmacêuticas que os contêm, bem como ao seu uso farmacológico.

écnloas Anteriores) faotor de aotivação das plaquetas (daqui em diante denominado PAP) tem recentemente atraído atenções sendo agora elucidada a correlação entre este e as várias doenças, Hm particular, supõe-se que o ?AP exerce uma influência sobre a infla maçSo, DIG, choque provocado por endotoxinas, asma, óloera

11:39:44 θ*⁰ ORIGINAL ( gastro-intestinal, nefrite, hepatite e rejeições no transplante de órgãos.

Utestas circunstâncias, estão a ser levadas a calo investigações ocra o fim de descobrir compostos que tenham um efeito de inibição do PAP. Os derivados de glicerol, descritos por exem plc, nas Patentes Japonesas publicadas HSg, 158172/1985, .... 293954/1986 e 243047/1985, encontram-se entre alas. Contudo, não foram desenvolvidos até ao momento inibidores do FAP satisfatórios.

Sestas circunstâncias, oa inventores têm, desde há muito, levado a cabo inveBtigações intensivas oom a finalidade de descobrirem derivados de glicerol que sejam excelentes, não apenas no efeito de inibição do PAP como também na persistência deste efeito e na estabilidade dos próprios compostos.

(Sumário da Invenção) aJ < 3

A presente invenção proporoiona um derivado de glicerina que tem a formula (I) ou (I¹) seguinte e um seu sal farmacologioaments aceitável:

C

CH_o-0-C-A (I)

I

CH-0-3

1.

BAD ORIGiim, 11:39:44

03₂-0-A

Cfí-O-B íh₂-d em que na fórmula (l); A representa; (1) um grupo

,R~

R em que m rapresenta um número inteiro de 0 a 6 e 2 ”” 4.

R , R e R podem ser iguais ou diferentes um do outro e representam, cada um, um átomo de hidrogénio qu um grupo alcóxi inferior, (2) um grupo da fórmula \J

J

-^i-Coi₂)_p-

SO₂IÍHR en qua n representa um número inteiro de 0 a 6 a R² representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo, utn grupo oioloalquilalqullo, um grupo ariLo ou um grupo arilalqui· lo (3) um grupo da fórmula

BAD original

11:39:44 cc (4)

em que o anel R podem compreender um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio, ec adição con os átomos de carbono, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, um rruco alquilo, um grupo alooxi, um grupo arilo, um grupo da fórmula: -CG?J (sendo R um grupo alquilo, un grupo alooxi cu ur grupo cicloalquilo) ou um grupo da fórmula: -O-C-'-i-R® (sendo R® um átomo de hidrogénio ou ur grupo alquilo), uia grupo da fórmula: -:11-(0:1^)-^, ec que representa □m número inteiro de O a S e representa um grupo ari taa numero inteiro de 0 a □ e lo ou um grupo heteroarilo, p

(5) um grupo da fórmula; -.21-(0:1,,) -Ou em que r representa um número inteiro de 0 a S e R po alquilo, θ

IC representa um gru,11 (6) um grupo da fórmula: -M-í-(C3₂)_a^u-C·-

,11 em que s representa um número inteiro de 0 a 20 e R

R podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

R13 (7) um grupa da fórmula: -.72-(C1I₂) em que t representa um número inteiro- de O a 6 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi* oarbonilo inferior, bad ORIGINAL

11:39:44 (8) um grupo da fórmula

R

-síí-(ou₂)_u-o-s.

-R em gue u representa um número inteiro de 0 a 6 e R¹^ e »15 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior

14. 15 ou R e R podem ser combinados para forcarem um anel que pode compreender um átomo de oxigénio, (9) um grupo da fórmula: -RH- (CHg) _y-O-(0H_?) _w -O-(CH_?)_y-H,

2^yw em que v representa um número inteiro de 1 a 10, w representa um número inteiro de 1 a 10 e x representa um número inteiro ds 1 a 10, (10) um grupo da fórmula:

-RH- (0H₂) -O-C-RH-R' ,16 em que y representa um número inteiro de O a 6 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, (11) um grupo da fórmula;

(CH₉);

-Rh-(CH₂)_Z

em que a representa um número inteiro de 0 a 6, a repreta um número inteiro de 3 qq 4 e D representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de aaoto,

11:39:44

BAD ORIGINAL

Β representa um grupo alquilo inferior ou um grupo arilalquílo, representa un grupo acilo, n representa um número inteiro de 0 a 3, e

U representa um grupo da fórmula: , em que na fórmula (I'): A refere-se a um grupo indicado pela fórmula (l),

(na fórmula acima, n reíere-ae a 0 ou a um número inteiro de 12 a 6 e R , H e R referem-se a átomos de hidrogénio idênticos ou diferentes ou a grupos alcoxi), o grupo indicado pela fórmula (2)

(na fórmula acima tn refere-se a D ou um número inteiro de 1 a 6) ou o grupo indicado na fórmula (3) (na fórmula acima, p refere-se a 0 ou a um número inteiro de 1 a 6),

11:39:44

BAD ORIGINAL

U vj

B refere-se a om grupo alquilo ou um grupo aril-alquilo.

D refere-ae ao grupo indicado na fórmula -Y-(CH₂)_n-G na fórmula acima Y refere-se ao grupo indicado pela fórmula

-O-G-IÍ- (na fórmula acima, R⁴ refere-se a um grupo arilo

R⁴ _a5 ou ao grupo indicado pela fórmula

II

-G-

(na fór5 g ⁿ , mula acima, R e R referem-se a átomos de Mdrogenio idênticos ou diferentes ou a grupos alquilo de ordem inferior) o grupo indicado pela fórmula -O-(CH₂)_p-í:- (na fórR' mula acima, r refere-se a ua número inteiro âe 1 a 3 e fi refere-se a uun grupo acilo), o grupo indicado pela fórmula

ou o grupo indicado pela fórmula °Ή m;

q refere-se a 0 ou um número inteiro de 1 a 3, G refere-se ao grupo indicado pela fórmula

ou ao grupo indicado pela fórmula •a

U fir •R¹⁰ X

BAD ORIGINAL

11:39:44 (na fórmula r¹⁰ © R¹¹ refercra-se a grupos alquilo de ordem inferior idênticos ou diferentes e X refere-se a um anião farmacologícamente aceitável)).

Ha presente invenção preferem-se o derivado de glicerina com. a fórmula (I) e um seu sal farmacológica ente aceitável. Em particular, é mais preferido o sal, 0 sal de piridínio é o mais preferido.

Prefere-se que o derivado de glicerina tenha a fórmula (I),

A seja (3), B seja ura alquilo inferior, n¹ seja um grupo acilo, n seja 1 e C seja 2-piridilo.

Prefere-se o derivado de glicerina c um seu sal farmacologioamento aceitável quando a fórmula é (I), G é um sal da pirídínio em que o aaoto do piridilo para G na fórmula (I) seja quatemiaado.

derivado de glicerina e o seu sal fartaoologicamente aceitável tem a fórmula (I) o para G um sal de piridínio que tenha a fórmula

+\3T

3C em que 1 é ua alcuilo inferior e X á um anião farmacologicamente aceitável, tai como um haloaóneo. C cloro e o hromo são mais preferíveis para o efeito.

No derivado de glioerina da fórmula (I) e do seu sal farmaoologicamente aceitável, prefere-ee que o derivado de glicerina tenha a fórmula (j), A seja (3), P^ seja -0C0-NHR8, R8 seja hidrogénio ou um alquilo, B seja um alquilo inferior, 3^ seja

BAD ORIGINAL Úitt

11-39-44

um grupo acilo e n seja 1. fa fórmula (I), A é (3), o arei R âe (3) é piperiâieno, R° é -OGO-Z7HRQ, RS é hidrogénio ou um alquilo, B é metilo, ?Λ é um grupo acilo e a ó 1. R·¹ pode ser ura alcanoílo inferior ou um aroiJo, substituídos ou nao substituídos. 0 alquilo para RS pode ter 14 a 22, de maior preferência 16 a 20, em particular 18 átomos de carbono, Rrefere-ae que R^· seja acetilo, benzoilo ou ura benzoilo tendo um ou mais substituintes, em particular o-aleoxibenz oilo, m-alcoxibenzoilo ou p-alooxibenzoilo, tal como o-metoxibenzoilo, ra-metoxfbenzoilo ou p-raetoxlbenzoilo. R^ ó, mais preferivelmen te, o-metoxibenzoilo.

j □

Quando o derivado de glicerina tem a formula (I) e A é (2), prefere-se que p seja 1 e R seja ura alquilo tendo 14 a 22 “ c átomos de oarbono. Também é preferido que p seja 1, Tc seja ura alquilo tendo 14 a 22 átomos de carbono, B seja metilo, r! seja o-metoxibenzoilo, ra-metoxihenzoilo ou p-xuetoxibenzoilo e n seja 1,

Quando o derivado de glicerina tem a fórmula (1) Ã é (10), prefere-se que B seja metilo, R seja o-metoxibenzoilo, m-metoxibenzoila ou p-metoxibenzailo e n seja 1.

ooraposto mais preferido da fórmula (T) é seleccionado dos 5 compostos seguintes:

bad original 5* l__ - —

11:39:44 r

r tl

BAD ORIGINAL ft

11:39:44

sal do derivado ãe glicerina é mais efectivo, espeoialmente o que tem um sal de piridinio tendo a fórmula para G tal como 7 *7 Λ se definiu acima, em que R. é etilo e X e cloro.

Λ

Na fórmula (I¹) prefere-se que A seja (1), R e R^J sejam cada o um metoxi, R seja um alooxi tendo 14 a 22 átomos de carbono, B seja metilo, D seja -00O-j{R4-(0H2)q-G, R⁴ seja o-metoxibenzoilo, m-metoxibenzoilo ou p-metoxibenzoilo, q seja 1, G seja um piridinio com a fórmula

Q

R seja um alquilo inferior a X seja um halogéneo.

A presente invenção será explicada abaixo em maior pormenor

Γ bad ORIGINAL U11:39:44

fazendo referência às doas fornas de realização (I) e (I*).

Derivado de glicerina (i)

Os derivados de glicerol da fórmula geral (I) aoima são caracterizado pelo facto de serem excelente não apenas no seu efeito de inibição do PAR mas também na persistência deste efeito e na estabilidade dos próprios compostos.

Consequentemente_t um dos objectivos da presente invenção con!siste em proporcionar novos derivados de glicerol e sais farmaoologicamente aceitáveis dos meamos que tenham um excelente efeito de inibição do 5ΆΡ. Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação dos mesmos. TJm outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar fárraaoos que os contenham.

12 termo grupos alquilo inferior na definição de R , R , R^\ g!5 _r17 _e ref©re-se a grupos alquilo de aadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, n-heptilo, 1-etllpropilo, isoamilo e n-hexilo.

c < «7 o ι n termo grupos alquilo, na definição de íc, R , R , R , R^x s R refere-se aos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, acima descritos, ieto é, grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a è átomos ds carbono, tais oomo grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, n-heptilo, 1-etilpropilo, isoamilo e n-hexilo bem como a outros grupos alquila tais como grupos heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodeoilo, tridecilQ» tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, ootadeciBAD ORIGINAL

L

11:39:44

lo_t nonadecilo, eioosanilo, heneicosaniio, docosanilo, triaosanilo, tetracossnilo, pontacosanilo, hexacosanilo, heptacosanilo, octacoaanilo, nonacosanilo, e triacont anilo. De entre eles, preferea-se oa grupos alquilo tendo cerca de 14 a 22 átomos de carbono, em particular os que têm 16 a 20 átomos de carbono.

1 4.

termo grupos alcóxi inferior na definição de R , R e R refere-se a grupos alcóxi inferior õeri/ados dos grupos alquilo inferior acima descritos, nomeadamente os que possuem 1 a átomos de carbono. Os grupos alcóxi inferior de grupos al11 coxicarbonilo inferior na definição de R são aqueles que têm 1 a 6 átomos de carbono tal como se descreveram acima. 0 6 7 termo grupos alcoxí na definição de R e R, refere-ee aos grupos derivados dos grupos alquilo acima descritos.

ς g q termo grupos arilo” na definição de R , R o R refere-se a grupos fenilo substituído ou não substituído, grupo naftilo. grupos fluorenilo, etc, tal como ao grupo fenilo, ao grupo da fórmula

.ΖΛ7 \ , ao grupo da fórmula -

ao grupo

que podem ser substituídos por um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo ou semelhante.

termo grupos arilalquilo na definição de R e E refere-se a grupos arilalquilo derivados dos grupos arilo acima descritos.

11:39:44 bad original

- Os símbolos m, jj, £, r, t, u, y e z na definição de A referem-se a números inteiros de O a δ, de preferência cerca de a 3i representando oada um, o número de unidades de metileno,

O termo grupos acilo na definição de refere-se aos resíduos de ácidos orgânicos tais como ácidos carboxílioos alifáticos saturados, ácidos carboxílícos alifáticos não saturados áoidoa carboxílioos carbocíclioos e ácidos carboxílícos heterocíclioos. incluem por exemplo, grupos alcanoilo inferiores tais como grupos formilOj acetilo propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, e pivaloilo; grupos aroilo substituídos ou não substituídos tais oomo grupos benzoilo, toluoilo e naftoiioj grupos beteroaroilo tais como grupos furoilo, nicotinoilo a isor.icotinoiloj e grupos ciclobexilcarbonilo. De entre eles, preferem-se os grupos alcanoilo inferior, tais como os grupos acetilo e propionilo e o grupo benzoilo substituídos ou não substituído sendo os roais preferinos, por exemplo, o grupo acetilo e os grupos o-me toxi benzoilo, m-metoxibenzollo e p-metoxibenaoilo.

grupo A compreende oa grupos das categorias (1) a (11), De entre eles, o composto que tenha wn grupo da categoria (3) é o mais preferido e os grupos que têm um grupo da categoria (2) e da categoria (10) são os preferidos a seguir.

De entre os grupos da categoria (3) aqueles em que a® é um grupo da fórmula 0

-C-l-SZi-R (em que R e aa átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo) são particularmente preferidos,

O grupo alquilo de é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 30 átomos de carbono, tal como ao desoreveu acima, de preferência um grupo tendo 14 a 22 átomos de

11:39:44 bad orig»^nal

carbono θ em particular um grupo tendo ceroa de 16 a 20 átomos de carbono.

grupo

-S anel R.

na definição na categoria (3) é um anel que pode compreender um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio em adição aos átomos de carbono. Exemplos preferidos do mesmo incluem os grupos seguintes:

α v>

De entre eles, o mais preferido é o grupo que tem um anel de piperidina (l).

Os compostos da presente invenção são os derivados de glicerol da fõrmula (I) acima e os seus sais farmacologioamente aceitáveis tais oomo cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos e fosfatas dos mesmos. De entre eles, as saia quater-

BAD ORIGINAL

11:39:44

nárlos da fórmula geral acima er: que G representa

X' + Μ—'

R¹⁷

São os mais preferidos na presente invençSo.

'

R. ' e um grupo alquilo inferior tal coro se descreveu aoima, Ele tem, de preferência, 1 a 3 átomos de carbono sendo de preferência um grupo etilo.

Ϊ* é um anião farmaoologioaraente aceitável. Cs aniães não são particularmente limitados, sendo exemplos típicos dos mesmos os aniões ácidos tais como os anidas de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato e acetato, bem como o ião de hidróxido.

Os compostos da presente invenção têm cada um, um átomo de carbono assimétrico na molécula de forma a incluíram vários estereoisómeros. lom efeito, todos ob estereoisómeros e suas misturas se encontram dentro do âmbito da presente invenção.

Besareven-se-ão, em seguida, processos de preparação típicos da presençe invenção.

Processo de preparação 1:

11:39:44 _bW3 OWG^,nWCHg-O-O-A

GH-O-B (fase 1)

(II)

CHg-O-C-MCHg)^-# \ ch₂-o-La

Cít-0-3 gu„-o-c-·;

acilação (anidrido de doido, halogeneto de ácido ou. semelhante)

(III) (fase 2) nuaternicaçao

BAD ORIGJNAL

11:39:44

CTí₂-0~'J-A

CH-C-3 (IV)

em que Á, 3, n,

R¹, e X são tal como βθ definia acima.

(Kase 1)

Nesta fass, aclla-se un oomposto da fórmula geral (II) por meio de um processo comum para ae obter um composto da fórmula geral (III).

Mesta fase de acilação, fas-se reagir um derivado reactivo de um ácido carboxílico da fórmula: ?3ch (em que R¹ é ura grup) acilo) tal como um anidrido ou um halogeneto do mesmo, oom um composto da fórmula geral (II) para formar um produto pretendido da fórmula geral (III).

Na introdução de um grupo acetilo podem obter-se resultados desejados quando se usa anidrido acético.

Ssta reacção é de preferência levada a oabo na presença de uma base.

As bases incluem hidretos da metais alcalinos tais oomo hiBAD OWG»NAL

11:39:44

dreto de potássio e hidreto de sódio; metais alcalinos tais pomo sódio metálico; alcoolatos de sódio tais como metóxido de sódio; hidróxidos alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; bases orgânicas tais como piridina © trietilamina; e carbonatos alcalinos tais como carbonatos de potássio e carbonato de sódio.

Esta reacção é levada a cabo no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste era éteres tais oomo tetrahidrofurano e éter dietilico; oetonas tais como acetona e metil-etil-oetona; dissolventes benzenóides tais como benzeno e tolueno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido; e triamida do ácido hexsmetilfosfórlco.

A temperatura reaccional é apropríadnmente seleccionada na ordem dos -73^s0 e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Base 2)

C composto da fórmula geral (IIX) preparado na fase 1 é quateraizado por um processo ordinário para forraar um composto (TV) da presente invenção, esta fase, faz-se reagir o composto da fórmula geral (III) ot® um composto da fórmula geral;

R -X (em que R ¹ e X são tal como se definiu acima) para for mar facilmente o produto pretendido (XV) da presente invenção. Qaando se vai preparar um hidrohalogeneto do mesmo, faz-se reagir com um composto da fórmula; X '-Hal.

Esta reaoção é levada a cabo de preferência, em azoto enquanto se resguarda da luz. G levada a cabo sem usar qualquer dis' solvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em álcoois, tais como metanol e etanol; éteres tais oomo tetrahidrofurano e éter dietilico; cetonas tais coI _

BAD ORIGINAL

11:39:44

mo acetona e metil-etil-oetcna; dissolventes benzenóides tais ocmo tolueno e benzeno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido e trlamida do ácido hexametilfosfórieo.

A temperatura reaccional é apropriadrmente seleccionada entre uma temperatura conseguida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente,

0s compostos da fórmula garal (TI) usado3 como composto de partida no prooesso da presente invenção podem ser preparados por exemplo, por qualquer dos processos abaixo descritos. Es^!tes processos podem ser aplicados a quaisquer dos grupos A das categorias (1) a (11) com excspção dos da categoria (3).

Processo de -preparação (i)

0H₂-OH

03-0-B

1h₂-oh (V) (fase 1)

O=C=3-A' (VI)

V

CH-0-3 (VII) qh₂-oh

BAD OFHG^¹-¹

11:39:44 (fase 2) (Fase 3)

II

Q-C-Hal (ΠΠ)

OH^-O-O-SH-A ‘

CIÍg-O-C-BH-A'

(IX) (X) (XI) em que Ben são tal como ee definiu acima, !íal representa um átomo de haloréneo e A' representa un grupo formado removendo -NH- do grupo (1), (2), (4), (5), (5). (7), (6), (9), (10), ou (11) na definição de A.

bad original

11:39:44 (Fase 1)

Paz-se reagir um composto da fórmula geral (V) cota um isoclanato da fórmula geral (VI), na presença de uma base para formar um oomposto da fórmula gsral (VIT).

As bases que podem aqui ser usadas incluem a piricSna, 4-(S,W-dimetílamino)piridin& e a quinolina, ο

• χ£

Esta reacção e levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou ao seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em éteres tais como tetrahidrofurano e éter dietilico; e dissolventes benzenóides, tais como benzenos, tolueno e xileno.

A temperatura reaccional é aprrprladamente seleccíonada numa gama entre a temperatura obtida por arrefecimento oom gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

Ό Isocianat O~G=ií-A’ usado nesta fase pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula; À’-K'íg, tal como 3,4,5-trimetoxianilina com fosgénio, dicloreto de oxalilo ou cloroformato de triolorometilo, À reacção é usualmente levada a oabo no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como benzeno, tolueno ou acetato de etilo.

A temperatura reaccional ó auropriadamente seleocionada na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente, (Fase 2)

Resta fase, fez-se reagir um composto da fórmula geral (VII) com halogenoformato de fenilo, na presença de uma base, para formar um composto (IX).

r bad

11:39:44

As bases que podem aqui ser usadas, inoluem a piridina e a trietilamina.

A reaoção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que oonsis te em dissolventes de hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio e cloreto de metileno; éteros, tais como tetrahidrofurano e éter dietilico; cetonas, tais como acetona e metil-etil-cetons; dissolventes benaenóides, tais oomo benzeno e tolueno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-3ulfóxido e triamida do ácido hexaraetilfosfóríco.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleGCcionada entre -79²G e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Rase 3)

Nesta fase, fas-se reagir um composto da fórmula geral (IX) com uma amina da fórmula geral (Σ), para formar um oomposto da fórmula geral (XI), Quando n é 1, o oomposto (X) é 2-{aminometil)piridina.

A reacção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que oonsis· te ea dissolventes de hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio e clorato de metileno; éteres, tais oomo tetrahidrofurano e éter dietilico; cetonas, tai3 como aoatona e metil-etil-oetona; dissolventes benaenóides, tais oomo benzeno e tolueno; aoetonitrilo; dimetilformamida, dimetil-sulfóxido; e triamida do áoido hexametílfosfórlco.

A temperatura reaccional é apropriadamente selecoionada na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

11:39:44 bad original

Os oompostos da fórmula geral (XI), formados nesta fase, correspondem aos da fórmula geral (TI), com exoepção de quando

A é um grupo da catagoria (3) na definição de A, na fórmula geral (I).

Processo de.preparação (ii) ch₂-oh

GH-O-B

(V) ('.'ase 1) (xri)

O-O-Hal (XIII) (Pase 2) (VIII)

11:39:44

BAD ORIG'^NAL s/

(Rase 3) (Fase 4)

(XIV) (XV) (X) na presença de tun ácido

_rBAO original

11:39:44

CH_o-0H

CH-O-B (XVI)

5H₉-G-C-PH-(CH₉)„

I (Pase 5)

O=C=3F-A‘ (VI)

GH₂~O-C-r:H-A'

OH-O-B (XI)

CH₂-0-C-RK-(CH₂)_n

vJ

J em que B, A’, n e Hal são tal como se definiu acima.

(Pase 1)

Paz-se reagir ura composto da fórmula geral (V) oom dihidropirano (XII) na presença de um ácido, para formar um composto da fórmula geral (XIII).

Os ácidos que podem aqui ser usados incluem o ácido p-tolueno--sulfónico e o p-toluenossulfonato de piridínio.

Vo o*'®''**¹·

11:39:44

À reacção é usualmente levada a cabo no seio de um dissolvente de elorocarbo.no, tal como diclorometano ou clorofórmio, um éter, tal como tetrahidrofurano ou éter dietilico, um dissolvente benzenóide, tal como benzeno ou tolueno, ou hexano.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleacionado na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 2)

Faz-se reagir um oomposto da fórmula geral (XXII) com um halogenoformato de fenilo, na presença de uma base, para formar um composto da fórmula geral (XIV).

As bases que podem aqui ser usadas, inolucm a piridina e trietilamina.

A reacção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente, , ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste em dissolventes de hidrocarbonetos olorados, tais como clorofórmio e dioloromet&no; éteres, tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico; cetonas, tais oomo a acetona e a metil-etít-cetona; dissolventes benzenóides, tais como o tolueno e o benzeno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido; e a triamida do ácido hexametilfosfórico.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleooionada entre -782C e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 3)

Faz-Se reagir um composto da fórmula gorai (XIV), com uma ami na da fórmula geral (X), para formar um composto da fórmula geral (XV),

11:39:44 OR'^G'N*^V

A reaoção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consis· te em dissolventes de hidrocarbonetos clorados, tais como clorofórmio e diclorometano; feres, tais como tetrahidrofurano e éter dietilico; cetonas, tais oomo acetona e a metil-etil-oetona; dissolventes benzenóidsa, tais como benzeno e tolueno; acetonitrilo; dimetilf ormamida; dimetll-aulfóxido; e triamida do ácido hexametilfosfórioo.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada na gama de uma temperatura obtida, por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 4) ?az-se reagir um composto da fórmula geral (XV) com água ou uu álcool, tal como metanol ou etanol, na presença de um ácido para formar um composto da fórmula geral (XVI).

Os ácidos incluem o ácido p-tolueno-sulfónico, áoido acético, p-toluenossulf onato de piridínio e o ácido clorídrico.

A reacção é levada a cabo sem o ueo de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente, seleccionado, do grupo que consiste em álcoois, tais como metanol e etanol; água; éteres, tais como o tetrahidrofurano β éter dietilico; cetonas tais como acetona e a metil-etil-cetona; dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno; acetonitrilo; dimetilforaamida; dimetil-sulfóxido e a triamida do áoido hexametilfosfórico.

A temperatura reaccional e apropriadamente seleooionada numa gama entre a temperatura obtida, por arrefecimento, com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

11:39:44

BAD ORIGINAL

(Fase 5)

Faz-se reagir um isooianato representado peia fórmula geral ^;Ο=Ο-ΪΤ-Α* (VI) com um composto da fórmula garal (XVI) na presença de uma base, por meio de um processo ordinário, para formar um composto da fórmula geral (XI):

As bases incluem a piridina, 4- (?;, l-d imet ilamino) piridina e quinolina.

A reaoção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente se-eccionado, do grupo que consiste em éteres, tais como tetrahidrofurano e éter dietilico; e dissolventes benzenóides, tais como o tolueno e o benzeno.

A temperatura reaccional ê apropriadementô seleceionaca na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento oom gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

Processo de preparação (lil)

CHg-CH

GH-O-B (V)

(VIII) _BA0 obig'^nal

11:39:44 (XVII

VJ (Fase 2) (Fase 3)

(Σ)

L.

,₂-0-0-ΗΕ-(ϋΗ₂)_η-

(XVIII) h₂s-a’ (XIX)

11:39:44

BAD orig’^nal

OHg-O-O-íra-A’

(XI) em que A^f, n, Be Hal sao tal coeo se definiu acima.

VJ

J (Fase 1)

Condensa-se um derivado de glicerol da fórmula geral (V) com um halogenoíormato de fenilo (VIII), por meio de cuo processo ordinário para formar um composto da fórmula geral (XVII).

 reacção é, de preferência, levada a cabo na presença de uma ,base tal como uma amina, e.g. trietilamina ou piridina, om hidreto de metal alcalino, e.g. hldreto de sódio ou hidreto de potássio, um metal alcalino, e.g. sódio metálioo ou um hidróxido alcalino e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

A reacçao é levada a oabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que oonslste em éteres, tais como o tetrahidrofurano e o dioxano; dissolventes halogenados, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; dissolventes benzenóidea, tais oomo o benzeno, tolueno e o xileno; dimetilformamida; e o dimetil-sulfóxido.

A temperatura reaccional ó apropriadamente seleccionada na gama entre a temperatura obtido por arrefecimento com gelo e

11:39:44 bad ow®’***'· o ponto âe ebulição do dissolvente.

(Paso 2)

Paz-se reagir o dicarbonato (XVII), formado na fase 1 acima descrita, com uma amina da fórmula geral (X), para formar um composto da fórmula feral (ZVTIT).

A reaoção c levada a oabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste nas dissolventes halogcnadoe, tala como o clorofórmio e o cloreto de metileno; 'teres, tais coco e tetrahidrofurano, e dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaccional ó apropriadamente seleccionado na ga ma, entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dis solvente.

(Pase 3)

Paz-se reagir o derivado de carbamoilo (XVIII) formado na fass 2, acima, descrita, com uma amina da fórmula geral; Ξ,,Ν-A' (XIX), para formar um composto da fórmula geral (XI),

A reacção é levada a cabo eem o uso de qualquer dissolvente cu no seio de am dissolvente seleocíonado, do grupo que consiste em dissolventes halogenados, tais como clorofórmio e o cloreto de metileno; éteres, tais como e tetrahidrofurano; e dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaocicmal é apropriadamentô seleocionada na gama entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

11:39:44

Processo de preparação 2

LJ (Jase 1) (Paas 2)

CH₂-O-C-:TH-(CH₂)_n-

1« aoilaçSo (XVIII)

ÍW (XIX) βΑΟ O*’^G'^N

6L

11:39:44

(Fase 3)

CH-O-B

(XXI) quateraização

V

CH₂-0-C-NíI-A'

CH—C-B (XXII)

em que R¹?, η, A', B, R^A e X, são tal como se definiu aoima.

(Fase 1)

Aeila-se um composto da fórmula geral (XVIII), por um proaessj

11:39:44 bad original £,)

ordinário, para formar um composto da fórmula geral (ãÃ).

Ra acilação, por exemplo, faz-se reagir um derivado reactivo de um ácido carboxílico, da fórmula R OH (em que R é um grupo acilo), tal como um anidrido ou ua halogeneto do mesmo, com um composto da fórmula geral (XVIII), para formar um composto da fórmula geral (III), que é um dos produtos pretendidos.

Quando vai ser introduzido um grupo acetilo, é usado de preferência anidrido acético, para se obterem bons resultados.

A reacção é levada a cabo, de preferência, na presença de uma base.

(Rase 2) ?az-se reagir um composto da fórmula geral (A£), com unia amina da fórmula geral: K^R-A' para formar um ooraposto da fórmula geral (XXI).

k reacção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente qu no seio de um dissolvente seleecionado, lo grupo que consiste em dissolventes halogenados, tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno; éteres, tais como e tetrahidrofurano; β dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleocionada na gama entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Rase 3)

A quaternização é levada a cabo pelo mesmo processo que o da fase 2, do processo de preparação 1.

BAO

OR’^r”'

11:39:44

Processa de preparação 3

Quanda A na fórmula geral (I) é um grupo da fórmula:

ς em que p e R são tal como ss definiu acima, o produto pretendido pode também ser formado pelo processo seguinte:

(Fase 1)

CH-O-B

GH^O-G-RH-ÍCH^)

11:39:44 (fase 2)

(Pase 3) (Pase 4)

aO^SHRCH-O-B

I

-ο-σ-ϋΉCH,

CH-CK3 (XXV) (XXVI)

C3₂-0-0-5-(0¾)^

R^J

V

SOgNHR(XXVII) qaaternização

Γ _OB>O'W^

11:39:44

Ο

ς ι em que R , η, R , ja, Β, 3 , Hal e X, são tal como se definiu £LC,U2LEL * (Fase 1)

Faz-se reagir um composto da fórmula geral (XVIII), oom uma salfamoilfenilalquilaELÍna (XXIII), para formar um composto da fórmula geral (XXIV).

A reacção é levada a cabo sem õ uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste em dissolventes halogenados, tais oomo o clorofórmio e o cloreto de metileno; éteres, tala como tetrahidrof urano; e dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaccional é aproprldemente seleccionada na gama entre a temperatura ambiente a o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 2)

Faz-se reagir o composto da fórmula geral (XXIV), formado na fase 1, com um halogeneto de alquilo da fórmula geral (XXV),

11:39:44

BAO OW<3'^nM-

para formar tun composto da fórmula geral (AAVI).

A reaoção é, de preferência, levada a oabo na presença de uma base selecoionada, do grupo que consiste em carbonatos alcalinos tais como o carbonato de potássio; hidróxidos alcalinos, tais como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio; aminas, tais como a trietilamina e a piridina; e hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio e o hidreto de potássio.

A reaoção ê levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seiD de um dissolvente seleocionado, do grupo que consiste em éteres, tais como o tetrahidrofurano e o dioxano; dissolventes halogenados, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; dissolventes benzenoídes, tais como o benzeno e o tolueno; dimetilformamida e dimetil-sulfóxido.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada na gama compreendida entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 3)

Aoila-se um composto da fórmula geral (XXVI), formado na fase 2, num oompoato da fórmula geral (XXVII), por meio de um processo ordinário.

Ka acilaçãa, por exemplo, faz-se reagir um derivado reactivo de um ácido carboxílico, da fórmula R^OH (em que R¹ é ura grupo aoilo), tal como um seu anidrido ou halogeneto, com um composto da fórmula geral (XXVI) para formar um composto da fórmula geral (XXVII).

Quando se vai introduzir um grupo acetitlo, usa-se de preferência um anidrido acético, para se obterem bons resultados.

A reacção ê, de preferência, levada a oabo na presença de uma ^γβΜ>ο«®νμ11:39:44

base -tal c-omo uma amina, isto é, trietilamina ou piridina, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, um metal alcalino, por exemplo, sódio metálico, ou om hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

A reaGção é levada a cabo sem o uso õe qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em éteres, tais oomo tetrahidrof urano; dissolventes halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; dissolventes benzenóides, tais como benzeno e tolueno; dimetilformamida; e dimetil-sulfóxido.

A temperatura reaccional é apropriadaraente seleccionada na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento oom gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 4)

Quaterniaa-se o composto da fórmula gorai (XXVII), formado na fase 3, num composto da órmula (XXVIII) da presente invenção por melo de um processo ordinário, .lesta fase, faz-se reagir o composto da fórmula geral (ZXVIl), com um composto da fórmula geral rA?-X (em que e X são tal como se definiu acima), para formar facilmente o composto pretendido (XXVIII), da presente invenção, Quando se vai produzir um hidrohalogeneto,

7 17 *** usa-se R -Hal (em que R ’ é hidrogénio).

A reacção é levada a oabo de preferência, em azoto, enquanto se resguarda da luz. A reacção é levada a cabo sem o uso de qaalquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleooionado, do grupo que consiste em álcoois, tais como o metanol e o etanol; éteres, tais como o tetrahidrofurano e eter dietfliça; cetonac, tais como acetona e metil-etil-cetona; dissolventes benzenóides, tais como benzeno e c tolueno; acetonitrilo;

11:39:44

Ço dimetilformamida; dimetil-ealfóxido; e triamida do ácido hexametilfosfórico.

A temperatura reacoianal é apropriadamente seleccionada na gama, entre a temperatura obtida por arrefecimento ocm gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

Processo de preparação 4 'Quando A na fórmula geral (I), é um grupo da categoria (10)

-^-(CH^y-O-C-Níí-R'¹'^ (em que % é um número de O a 6 e X⁴^ e um átomo de hidrogénio ou om grupo alquilo), o composto pode também ser preparado pelo processo seguinte;

CH-0-3 lÍH/j— 0— 3'

C3₂-O-C-C

h-(oh₂) n

(XVIII) (Fase 1) (XaIX)

11:39:44

BAD ORIGINAL &

C H₂-0-0-H-(CHg) -OH tU-C~3 i3H₂-0-0-;nI-(OH₂)_n-Z Ά

I (XXX) (Fase 2)

G-C-Hal (YIII)

CH₂-o-o:n- (oh₂) ,,-o-cΌ o;í-o-3 (XXXI)

O v»

CHg-O-O-T-J-CCHg)^

(Fase 3)

0'xm)

11:39:44 ’_Bad owg'^nAL

ΟΗ,-Ο»C-fH-(CIIJ -Ο-σ-ϊΓΧΕ¹⁶ 4 /

Cií-0-3 (Rase 4) (Rase 5)

CH₅-0-C-?Il-(0H₂)_n

acilação ^:Í_?-C-G- Mi- ( GH₂) _y-0-C- .Ef-R'

CE-C-B gr₂- ο- υ-;:- (u R₂) _n-/ \

H'⁸⁸»' c· R quaternização

G

It (xmv)

CEg-O-G- MH- (c;i₂) _v-c-g-:í.i-r¹⁶

(xxxv)

BAD ORIGINAI

11:39:44

Ί 1 * em que , η, R^x, y, R , 3 e Hal, são tal como se definiu acima.

(fase 1) <7

Paz-se re?glr um derivado de carbamoilo (XVIII), com uma amina da fórmula geral (XXIX), para formar um composto da fórmula geral (XXX).

A reacçao é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste em dissolventes halogenados, tais como clorofórmio β cloreto de metilo; éteres, tais como tetrahidrofurano; e dissolventes benaenóides, tais como benzeno e tolueno.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 2)

Condensasse o composto da fórmula geral (XXX), com um halogenoformato de fenilo (VIII), por meio de um processo ordinário para formar um composto da fórmula geral (XXXI).

A reacção é, de preferência, levada a cabo na presença de uma base, tal como uma amina, por exemplo, trietilamina ou piridina, um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, um metal alcalino, tal oomo sódio metálico, ou hidróxido alcalino, per exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potásoio.

A reacção é levada a cabo Bem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente 'aleccionado, do grupo que consiste em éteres, tais como tetrahidrof urano e dioxano; dissolΓ >

BAD ORIGINAL

ι........... ·

11:39:44

ventes halogenados, tais oomo o clorato de metileno e clorofórmio; dissolventes beneenóides, tais como o benzeno e tolu.eno e o xileno; dimetilformamida; e dimetil-sulfóxido,

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada, na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 3)

Paz-se reagir o derivado de carbamoilo (XXXI), formado na fase 2, acima descrita, oom uma amina da fórmula geral (XXXII), para formar um composto da fórmula geral (XXXIII).

A reacção ó levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste em dissolventes halogenados, tais oomo o clorofórmio e o aloreto de metileno; éteres, tais como o tetrahidrofurano, e dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o toluano.

A temperatura reaocional a apropriadamente seleccionada na gama entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 4)

Acila-ee o composto da fórmula geral (XXXIII), formado na fase 3, num composto da fórmula geral (XXXIV), por meio de um processo ordinário.

Na acilação, por exemplo, faz-se reagir um derivado reactivo de um áoido carboxílico da fórmulas R^CH (sm que R^ é um grupo acilo), tal oomo ura seu anidrido ou halogeneto, com um coim·

11:39:44

BAD ORIGINAL J posto da fórmula geral (XXXIII), para formar um composto da fórmula geral (XIXIV).

Quando vai ser introduzido um grupo acetilo, usa-se de preferência um anidrido acético, para se obterem bons resultados.

A reaoção ê, de preferência» levada a cabo na presença de uma base tal como uma amina, por exemplo trietilamina ou piridinaj um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio au hidreto de potássio, um metal alcalino, tal como sódio metálico ou um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

A reacção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no selo de um dissolvente seleccionado, do grupo que consiste em éteres, tais coro o tetrahidrafurano; dissolventes halogenados tais como o cloreto ds metileno e clorofórmio; dissolventes benzenóides, tais como o tolueno e o benzeno; dimetilformamida e dimetil-sulfóxido.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 5)

Quatemiza-se o composto da fórmula geral (XXXIV), formado na fase 4, num composto da fórmula (XXXV), da presente invenção. Resta fase, faz-se reagir o composto da fórmula (XXXIV), com um oomposto da fórmula geral; R^-X (em que e X são tal oomo se definiu acima), >ara se obter facilmente um composto (XXXV), o produto pretendido da presente invenção. Quando se vai produzir o seu hidrohalogeneto, usa-se R -Hal (em que R¹? é hidrogénio).

r bad original

11:39:44

A reaoção é, de preferência, levada a cabo em azoto, enquanto ge resguarda da luz. A reacção é levada a cabo sera o uso de qualquer dissolvente ou uo seio de um dissolvente selecoionado do grupo que oonaiste en álcoois, tais como o metanol e o etanol; éteres, tais como o tetrahidrofurano; e éter diatílico; cetonas, tais como aoetona e metíl-etil-cetona; dissolventes benzenóides, tais cdcio o benzeno e o tolueno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido; e triamida do ácido hexametilfosfórico.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de , ebulição do dissolvente.

O oomposto da fórmula geral (XXXIII) usado no processo de preparação 4-f pode ser directamente formado também a partir de ura composto da fórmula geral (XXX) pelo processo seguinte:

Cit₂-O-C-Na- (03g) -OH

CH-O-B (XXX)

!í

O=C=N-R (XXXVI)

11:39:44

BÁD origin

Ο Ο

I I 16

OHg-O-C-SS- { CH₂) _γ-Ο-Ο-3ΓΗ-ϊΤ°

Cil—O—JJ (XXXIIX)

CR^-O-O-MH-ÍOH^)

I ο

vJ

1δ em que R , n, £ e B aão tal como se definiu acima.

Neste processo, o composto da fórmula geral (XXXIII), pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXX) com o oomposto da fórmula geral (XXXVI).

A reacção é de preferência levada a cabo, na presença de uma amina, tal como trietilamina ou piridina.

A reacção e levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado, do grupo que oonsiste em éteree, tais como o tetrahidrofurano; dissolventes halogenaâos, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; a dissolventes benzenóides, tais como o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaccional ê apropriadamente seleocionado na gama, entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

Processo de preparação 5

Quando A na fórmula geral (I) é um grupo da oategoria (3)

11:39:44

BAD ORIGI

R° e o anel R são tal oomo se definiu anima) o composto também pode ser preparado pelo seguinte processo:

(Fase 1)

CHy-O-Ç-ΪΠί- (CH₂)_n-<7

(XVIII) \!

Ηϊ I-OH (ΠΧΠΙ)

(XXXVIII)

E_Í2-0-0-&(CH₂)_n^^

11:39:44

BAD ORIGINAL β (VIII) (Fase 2)

(Fase 3)

(Fase 4) acílação

BAD ORíG^AL

(Fase 5) quaternização

V

(XXXXIII)

ΤΎ 1 β em que R , X, R , n, R , o anel R, B e Hal são tal oomo se definiu aoima.

Faz-se reagir um composto da fórmula geral (XVIII) com uma amina oíclica âa fórmula geral (XXXVII), para formar um oomposto da fórmula geral (XXXVIII).

A reacqão é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente,

BAD ORIGINAL $

11:39:44

ou no seio de um dissolvente seleooionado do grupo que consiste em dissolventes de hidrocarbonetos clorados, tais como 0 clorofórmio e o cloreto de metilo; iteres tsls oomo tetrahidrofurano e éter dietilico; cetonas tais oomo aoetona e a metil-etil-oetona; dissolventes beneenóidea tais como o benze· no e o tolueno; acetonitrilo; dirretilformamida; dimetil-eulfóxido; e a triamida do ácido hexametilfoefórico.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleocionada na gama entre a temperatura obtida por arrefecimento oom gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Base 2)

Paz-se reagir o composto da fórmula geral (XXXVIII) formado na fase 1 com um halogenoformato de fenilo (VIIT), na presença de uma base, para formar um composto da fórmula geral (XXXIX).

As bases que podem aqui ser usadas incluem a piridina e a trietilamina.

A reacção é levada a cabo som o uso de qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em dissolventes ue hidrocarbonetos clorados tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno; éteres tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietilico; cetonas tais como a acetona e a metil-etil-cetona; dissolventes benaenóides tais como o benzeno e o tole.ono; acetonitrilo; dimetilf ormamida; dimetil-sulfóxido; e a triamida do ácido hexanetllfosfórico.

A temperatura reaccional é aproprlaâsmente seleocionada entre -7β°0 e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase 3)

11:39:44

BAO ORíG'^NAL

Faz-se reagir o composto da fórmula geral (XXXIX), formado na fase 2, oom uma amina ti··, fórmula geral (XXXX), para formar um composto da fórmula geral (XXXXI),

A reacção ê levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente, ou no seio de uni dissolvente eeleccionado do grupo que consiste em dissolventes de hidrocarbonetos clorados tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno; éteres tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico; cetonas tais como a acetona e a metíl-etil-cetonâ; dissolventes benzenóidee tais como o benzeno e o tolueno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido; e a triacída do ácido hexametilf osf órico..

A temperatura reaccional é apropriadamante seleccionada entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 4)

Aoila-se o composto da fórmula geral (XXXXI), formado na fase 3, num oomposto da fórmula geral (XXXXII), por meio de um processo ordinário.

Sa acílação, por exemplo, faz-se reagir um derivado reactivo de um áoido carboxilioo da fórmula R OH (em que R é um grupo acilo) tal como um seu anidrido ou halogeneto, com um composto da fórmula geral (XXXXI), para formar um composto da fórmula geral (XXXXII).

Quando se vai introduzir um grupo acetilo, usa-se, de preferência, om anidrido acético, para se obterem bons resultados.

A reacção é levada a cabo, de preferência, na presença de uma base tal oomo uma amina, por exemplo trietilamina ou piridina, um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio

BAD OWe»K

AL

11:39:44

ou hidreto de potássio, um metal aloalino tal como sódio metálico, ou um hidróxido alcalino tal como hidróxido da sódio ou hidróxido de potássio.

A reacção é levada a cabo sem o uso de qualquer dissolvente, ou no seio de um dissolvente seieccionado do grupo que consiste em éteres tais como o tetrahidrofurano; dissolventes :halogenados tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; dissolventes de benzeno tais como o benzeno e o tolueno; dímetilformamida; e o dimetil-sulfóxido.

A. temperatura reaccional é apropriadamente ssleccionada entre a temperatura obtida por arrefecimento oom gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Paae 5)

Quaterniza-se o composto da fórmula geral (XXXXII), formado na fase 4, num composto (kiXXIIl) ds presente invenção, por meio de um método ordinário. Km particular, faz-se reagir o oomposto da fórmula geral (χ/.λλΙ) oom um composto da fórmula geral: R -X (em que R ' e f são tal como se definiu acima), para se obter facilmente um composto, (XXXXIII), um produto pretendido da presente invenção. Quando se vai produzir um seu hidrohalogeneto, usa-se -ial (em que R é 3).

A reacção é, de preferência, levada a cabo em a2oto enquanto se resguarda da luz. A reacção é levada a cabe sem o uso de qualquer dissolvente, ou no seio de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em álcoois, tais como o metanol e o etanol; éteres tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílico; cetonas tais como a acetona e a metil-etil-cetona; dissolventes benzenóides tais corr.o o benzeno e o tolueno; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetil-sulfóxido; e triamida do ácido hexametilfosfórico.

11:39:44

BAD OR1G¹'

A temperatura reaccional s apropriadamente seleccionada entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

O oomposto da fórmula geral (XXXXI), preparado pelo processo de preparação 5 acima descrito, podo aer também directamente produzido a partir úe ut. composto da fórmula geral (XXXVIII) pelo processo seguinte:

(XXXVIII)

0-C-X-R⁵ (XXXXIV)

α (XXXXI)

11:39:44 ^ΓβΝ5ΟΒ^ Nomeadamente, faz-se reagir o composto da fórmula geral (XXXVIII) com um isooianato da fórmula geral 0=0=N-R⁸ (XXXXTV), usualmente na presença de uma base para formar um composto da fórmula geral (XXXXI).

As bases que podem aqui ser usadas inoluem a piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e a quinolina.

A reacção é levada a cabo sem o aso de qualquer dissolvente ou no selo de um dissolvente seleccionado do grupo que consiste em éteres tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílioo; e dissolventes benzenóide3 tais como o benzeno e o tolueno.

À temperatura reacoional é apropriaâamente selecoionada entre a temperatura obtida por arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente.

isoclanato usado nesta fase pode ser formado pelo mesmo pro· cesso que o que foi empregue acima para a formação do isocianato na fase 1 do processo de preparação l-(i).

Para faoilidade na compreensão do prooesso da presente invenção, o processo é ilustrado da seguinte forma quando n é 1 e A representa um grupo da fórmula

^,r 8 -O-O-NH-R°

O (em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo) çh₂-o£-o

ca-o-B (xxxxv)

0^0-0-101-0¾ ô

11:39:44 r _badoWG^,nal

-OH (XXXXVX)

I

O-C-Bal (XXXXVII) (VIII)

OH-O-B ch₂-o-c-:

-“O (XXXXVIII)

CH₂-O-C-NH-GK₂Y/

H₂N-R' (XXXX)

11:39:44 .(\o oR'^g'^n/xL ο

J

ο

(XXXXIX)

Ψ acilação

(XXXXX) quaternização

R ^-X

11:39:44 bad original

(mxxi)

Os compostos da fórmula geral (XXXXIX) acima podem também ser preparados pelo processo seguinte:

(XXXXVII)

O=C-S-R^S (xxxxrv)

(XXXXIX)

11:39:44

BAD OR»G^,nAL

Derivado de glicerina (!')

For outras palavras, o derivado de glicerina expresso na fórmula geral (!’) aoima, tem as características de possuir uma acção de inibição do FAP, superior, demonstrando uma acção continua, e, além disso, o próprio composto , é altamente estável.

Por conseguinte, o objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um novo derivado de glioerina ou o seu sal farmacologioamente aoeitável qua possua uma acção anti-PAP superior, em proporcionar um método para a preparação destes e além disso em proporcionar um fármaco que oontenha os mesmos.

Os grupos alquilo de ordem inferior descobertos nas definições de B, R^, Ηθ, R®, R.9, plO θ _RH _ref_erem-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses grupos alquilo incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, n-peptilo, 1-etilpropilo, isoamilo, ou n-hexilo.

3

Os grupos alooxi descobertos nas definições de R , R , e R referem-se a grupos alooxi de ordem inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono que são derivados dos grupos alquilo de ordem inferior acima tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi, bem como a grupos alcóxi derivados dos grupoe alquilo de oadeia linear ou ramificada tendo 1 a 30 átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos alooxi incluem grupos metoxi, etoxi e propoxi bem como grupos alcóxi tendo na drdem de 14 a 22 átomos de carbono. Reste caso, o caso mais preferido é quando R , R e R^J sao todos grupos metoxi.

Exemplos de grupos acilo dados na definição de R^ e R? são os resíduos orgânicos, tais oomo ácidos carboxílicos alifátioos saturados, áoides carboxílicos alifáticos não saturados, ácidos carboxílicos homooíclicos, ou ácidos carboxílicos heterobmTorig»^nal

11:39:44

oíclioos. Exemplos espeoíficos destes incluem os grupos alcanoilo de ordem inferior, tais como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isopeptirilo, e pivaloililo, grupos alol lo substituídas ou não substituídos tais como grupos benzoilo, toluoilo, e naftoilo, grupos heteroaloilo, tais oomo grupos furoilo, nicotinoilo e isonicotinoilD e grupos cíclohexil-oarbonilo. Be entre estes os grupos preferidos inoluem os grupos r

alcanoílo de ordem inferior tais como os grupos acetilo e propionilo, bem como os grupos benzoilo substituído ou não substituídos.

Exemplos dos grupos mais preferidos incluem os grupos acetilo e os grupos orto, meta e parametoxibenzoilo.

X indica um anião farmacologicamente aceitável. Embora qualquer anião seja aceitável, exemplos típicos incluem os aniões aeidicos tais oomo o ião de oloro, ião de bromo, ião de iodo, ião de sulfato, ião de nitrato, ião de fosfato e o ião de aoetato, bem oomo oa iões de hidróxido.

Embora o composto da presente invenção possua carbonos assimétricos dentro das suas moléculas e contenha várias estereoisómeros, na presente invenção, não pode deixar de se dizer que cada um dos carbonos assimétricos individuais, e dos estereoisâmeros bem como as suas combinações estão incluídas dentro da presente invenção.

Indicam-se, em seguida, métodos de preparação típicos do composto da presente invenção.

Método de preparação 1

Ho caso em que B na fórmula (I*) é um grupo da fórmula -Y-(CH₂) -G (na fórmula, Y, q e G têm as mesmas definições que foram dadas anteriormente), α composto da presenta invenBAD ORIGINAL

11:39:44 ção pode ser preparado usando, por exemplo, o método abaixo indicado.

(1) no caso de T ser um grupo indioado pela fórmula

Q

I

-&-G-R í

GH„-O-A

I

CH-O-B (II)

CH₂-O-C-H-(CB^) -G

H ^;-G (Fase 1) Âcilação (anidrido de ácido ou halogensto de áoido expresso, por exemplo, com a fórmula R^-Hal (na fórmula Hal refere-se a um átomo de halogéneo) ch₂-q-a

L-o-b (III)

Cfí_o-0-C-H-(CH₉) -G ² U *

R⁴

BAD ORIGINAL

11:39:44

(na fórmula, as definições de A, B, q, G e são as mesmas que as dadas anteriormente).

(2) No caso de T ser um grupa indicado pela fórmula

-O-(CH₂)_r-N- ;

CHp-O-A

I

CH-O-B (IV)

OB₂-O-(OH₂)_r-l!-(0H₂)₄-G

H

(Pase 2) Acilação (Anidrido de ácido ou halogeneto de ácido, expresso, por exemplo, pela fórmula R -Hal (na fórmula, Hal refere-3e a um átomo de halogeneto)).

CEL-O-A

ÇH-O-A _(v)

CH₂-0- (0H₂) _r-N- (CH₂) g-G

Β—

11:39:44 bad original

— (Na fórmula, as definigSes de A, B, r, q, G- e R são as mesmas que as dadas anteriormente).

(3) No oaso de Y ser um grupo indicado pela fórmula

gh₂-o-a

CH-O-B (VI)

CHg-O-SC^-V (Ra fórmula, V refere-se a um grupo metilo ou a um grupo tosilo) (Fase 3)

(VII)

QU

BAD ORIGINAL

11:39:44

ο

(vni)

CH_o-0-A

I

CH-Q-B (IX)

CB-U-(03₂) -Q (Na fórmula,

U refere-se a um grupo indicado pela fórmula

ou pela fórmula

J Ne as definições de A, B, terlormente).

q, e G são as mesmas que as dadas an(Fase 1 e Fase 2)

Estes processos envolvem o prooesso de aailação dos compostos expressos pela fórmulas gerais (ll) e (IV) usando métodos de rotina para se obterem os respectivos processos correspondentes, expressos pelas fórmulas gerais (III) e (V).

A acilação refere-se à reaoção dos compostos expressos pela bad original g

11:39:44

fórmula geral (II), ou pela fórmula geral (IV), tais como os derivados reaotlvos de carboxilo expresso, por exemplo, por exemplo, por R^-OH (na fórmula, R^ refere-se a um grupo acilo) ou R -OH (na fórmula, R' refere-se a um grupo acilo) ou anidridos de ácido ou halogenetos de ácido, tais como R^-Hal ou γ

R -Hal para formar um oomposto expresso pela fórmula geral (lll), ou pela fórmula geral (V), que é uma das substâncias pretendidas,

Ho caso da introdução de grupos acetilo, por outras palavras, no caso de ou R? serem um grupo acetilo, o uso de anidridos de ácido rendem os resultados preferidos.

Em adição, no caSo de ser o grupo expresso pela fórmula ⁰ ς

II _{5 6} ,

-C-H (na fórmula as definições de R² e R sao as mes-i '^R⁶ mas que as dadas anteriormente) o uso de um cloreto de carbamilo tal como um com a fórmula sultados preferidos.

6/

K-C-Ol produz os relomarse preferido deixar reagir esta reacção na presença de uma base.

Exemplos de bases que podem ser usadas incluem os hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio e hidrato de potássio, metais alcalinos tais como sódio metálico, aloóxidos de sódio, tais como metóxldo de sódio, hidróxidos alcalinos tais oomo hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio, bases orgânicas tais como a piridina e a trietilamina e carbonatos alcalinos tais como o carbonato de potáasio e o carbonato de sódio.

11:39:44

Esta reacção é levada a cabo na ausência de dissolvente ou. na presença de um dissolvente que seja seleccionado, por exem pio, de entre éteres tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico, cetonas tais como a acetona e a metiletilcetona, dissolventes à base de benzeno tai3 como o benzeno e o tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, ou tri amida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaocional é apropriadamente seleccionada entre -78°0 e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 3)

Este processo envolve uma reaoção de substituição de acordo com métodos de rotina usando o oomposto expresso pela fórmula geral (Ή) para se obter o composto expresso pela fórmula geral (IX). Nesta reaoção de substituição, a substânoia pretendida expressa pela fórmula geral (IX) é formada fazendo reagir o anião, que é obtido tratando por exemplo, um derivado de hidantoina (VII) ou um. derivado de dicetopiperazina (VIII) com uma base, com o oomposto (VI).

Exemplos da base que é usada Incluem hidretos de metaie alcalinos, tais oomo o hidreto de potássio e o hidreto de sódio, metais alcalinos, tais como o metal de sódio e alcóxido da sódio, tais como o metóxido de sódio.

Esta reacção é levada a oabo na presença de um dissolvente seleccionado do grupo de éteres, tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico, dimetilformamida, dimetil-sulfÓXido ou triamida de fosfato de hexaraetilo.

No oaso da preparação de um sal quaternário, os compostos (NI), (V), e (IX) que foram preparados pelos métodos desoritos anteriormente, formam-se em sais quaternários usando, por exem-,

11:39:44

BAD OWG'^NAL pio, οε métodos abaixo indicados. Alam disso, quando os compostos (III), (V) e (IX) já estão na forma de sais quaternários, este processo não é naturalmente necessário.

(i) 0 oaso da preparação do sal de piridínio é tal como se indica abaixo:

(1) No caso de Ύ ser o grupo indioado pela fórmula 0

-o-c-n- :

R⁴

OHg-O-A

CH-O-B

(x) (xi)

BAD ORIGINAL í.

11:39:44

(nesta série de formulas, as definições de A, B, R⁴, q, R⁸ e X eão as toêsfflaa que as dadas anteriormente).

(2) No caso de Y ser o grupo indicado pela fórmula

-O-(OH-) _-N- r

Ί &

CH₂-°~^A

CH-O-B (XII

CHg-O-COHgíj.-N-ÍCHg) y %

R⁸-X ch₂-o-a

r (XIII) z 7 (Na série de fórmulas aoima, as definições de A, B, R , r, q,

Q

R e X são as mesmas que as dadas anteriormente).

(3) No oaso de Y ser o grupo indicado pela fórmula -U-:

11:39:44 bad orig^,nal â

OH-O-B (XIV)

CH₂-0-A

ch₂-o-a

GH-O-B (XV)

0^-0-(0¾)^

(Na fórmula, as definições de A, B, D, q, B. e X sar as mesma! que as áaâas anteriormente).

(il) 0 oaso em que ff é o grupo indicado pela fórmula

(1) 0 caso am que ϊ a o grupo indicado pala fórmula

11:39:44

BAD ORIG'^NAL l· 74

-0-0-N- :

L

CH₂-O-A

(XVI) (XVII) (Nas fórmulas acima, as definições de À, B, R^, q, R^, R^, R^-}¹· e X são as mesmas que as dadas anteriormente) .

(2) ífo caso em que Y é o grupo indicado pela fórmula ~0-(CH₂)_r-N- ;

BM) ORIG^lNW- ^r-

CHg-O-A

CH—O-B (XVIII)

CH_o-0-(GH₂)_r-N-(GH₉)_n-N

2'q .R'

V R^U-x

GH^-O-A

(XIX)

2Γ

9 10 (Ha fórmulas acima, as definições ae A. B, R , q, R , R , n

R e X são as mesmas que as dadas anteriormente).

(3) No caso de Y ser o grupo indicado pela fórmula -H-;

CHg-O-A

OH-O-B (XX)

-RR'

R^-X

BAD ORIGINAL

11:39:44 gh₂-o-a

CH-O-B ,R'

3H₂-U-(CH₂)-⁺N' *R ^10

(m)

10 (Na fórmula anterior, as definições de A, B, D, q, R , R , R·^ e X são as meamas que as dadas anteriormente).

(Formação do sal quaternário)

Ests prooesso envolve a conversão num sal quaternário, usando métodos de rotina dos compostos expressos palas fórmulas gerais (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII) e (XX), que foram obtidos nos processos descritos anteriormente, para se obterem os respeotívos compostos da presente invenção, nomeadamente, os compostos (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) e (XXI). Por outras palavras, os compostos da presente invenção que são as substâncias pretendidas, nomeadamente, os compostos (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) e (XXI) podem facilmente obtidos fazendo reagir os compostos expressos pelas fórmulas gerais (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII), e (XX), com o composto exO presso pela fórmula geral R -X (na fórmula, as definições de R⁸ e X são as mesmas que as dadas anteriormente) ou o composto expresso pela fórmula geral R^-X (na fórmula, R^ e X são tal como se definiu anteriormente), Quando se formam sais hio 11 drogeno-halogenados, faz-se reagir R -Hal ou R -Hal.

A reaoção é levada a cabo em gás de azoto, sem luz, sem dissolvente ou no seio de um dissolvente de hidrocarboneto olorado, tal como diclorometano s clorofórmio ou um dissolvente aromático, tal como benzeno e tolueno.

BAD ORIGINAL

11:39:44

A temperatura reacoional é apropriadamente seleocionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

Bm adição, o composto indicado pela fórmula geral (II), que é usado para a substância de partida nestes métodos de preparação, pode ser preparada de acordo, por exemplo, com os métodos abaixo indicados.

O composto expresso pela fórmula geral (II), que é usado como substância de partida no Método de Preparação 1, pode ser obtido de acordo oom, por exemplo, o processo de preparação abaixo descrito pormenorisadamente.

(1) No caso de D, na fórmula (I') ser da fórmula

ch₂-õh

CH-O-B (XXII) oh₂-oh

(Fase A)

-oso₂-oh

11:39:44

BAD ORIGINAL (Rase G) (BMP)

(Rase Β) (Piridina

oh₂-o*so₂-ch₃

ÓH-O-B

CH, (XXIII) (XXIV)

Na⁺O-A

(XXV)

11:39:44

BAD ORIGINAL Λ (Fase F) (CH^OH) (Fase E) (Piridina)

CHg-A

GH-O-B )H₂-0H

CH₃- >-S0₂~0H

C1CO,

(XXVI)

OH₂-O-A

OH-G-B /

R

0H₂-0-A (XXVII) (Fase F) ^(πτπι) jH-O-B (XXIX)

03₂-0-0-H-(CH₂)_q

bad

QBlGtNAL

11:39:44

ao

CH₂-O-A

Gft-O-B

OH₉-O-G-N-(CH₉) -N 2 j H Q

(XXXI)

Além disso, o composto expresso pela fórmula geral (XXVI) pode ser preparado de acordo com o método seguintes

CR,-OH

P

CH-O-B (XXII)

HO-A

CHg-O-A

CH-0-3 (XX7I)

CHg-OH

A substância de partida (IV), usada no Método de Preparação 1, é preparada, por exemplo, de acordo oom o seguinte tipo de método de preparação.

11:39:44 bad original

CH^-O-A (Fase 1) (Fase J)

CH-O-B (XXVI)

I

CH_o-0H ^Z O [ I o

Hal-(CH₂)_T-C-0-R^o (na fórmula, Hal refere-se a um átomo de halogéneo e R° rafere-ae a um grupo metilo ou etilo)

V ch₂-o-a

OH-O-B 0 (XXXII)

I # 0

CHg- 0- (CHg) _r- C- 0- R° iíaih₄ (redução)

ΟΗλ-0-Α

I

CH-O-B (XXXIII)

I

CH₂-0-(CH₂)_r-0H

CH,S0_o01 ψ ^{3 2}

11:39:44

BAD ORIGINAL ch₂-o-a

•J

CH-O-B

CH-O-B (XXXIV) (XXVIII) (XXXV)

OH₂-O-(CH_?) -H-COHp) -ΪΓ ² 2 r _H 2 q \r¹⁰ (XXXVI)

O composto expresso pela fórmula geral (VI), que é usado como substância de partida no Método de Preparação 1, pode ser preparado de acordo, por exemplo, com o método seguinte:

bad original

11:39:44

L.„

(XXVI) (Mae Μ)

CH₂-0-A

GH-O-B

I

Cílg-OH gh₃so₂gi

CH₂-O-SO₂-V (VI) (Ra fórmula, as definiçSes de A, B e V são as mesmas que as referidas acima).

Em seguida, dá-se uma explioação breve de cada uma das fases usadas no momento da preparação das substâncias de partida, anteriormente descritas.

(Base A) composto expresso pela fórmula geral (XXIII), pode ser obtido fazendo reagir o oomposto da fórmula geral (XXII), com dihidropirano, na presença de um ácido.

Exemplos do ácido usado, incluem o ácido p-tolueno-sulfónico, e o p-tolueno-sulfonato de piridínio.

BAD OPJGfNAL

11:39:44

Esta reacção é normalmente levada a cabo, num dissolvente, a base de aloreto de carbono, tal como diclorometano ou clorofórmio, éter, tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico, um dissolvente à base de benzeno, tal como benzeno ou tolueno ou nm dissolvente, tal como hexano.

A temperatura reaocional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase B) composto da fórmula geral (XXIV) pode ser obtido fazendo reagir o composto expresso pela fórmula geral (XXIII), com cloreto de metano-sulfonilo, na presença de uma base.

Exemplos da base usada incluem a piridina e a trietilamina.

A reacção é normalmente levada a cabo no seio de um dissolvente à base de cloreto de carbono, tal oomo diclorometano ou clorofórmio, um éter, tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico, um dissolvente à base de benzeno, tal como benzeno ou tolueno ou um dissolvente, tal oomo hexano.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase C) composto da fórmula geral (XXV), pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXIV), oom um aloóxido ou fenóxido Na⁺O~A, que é formado pelo tratamento de um áloool ou fenol AOH, com uma base.

Exemplos da base usada, incluem ob hidretos de metais alcali11:39:44

BAD ORIGINAL nos, tais como o hidreto de potássio e o hidreto de sódio, me· tais alcalinos, tais corno o sódio metálico, alcóxidos de sódio, tais como o metóxido de sódio, bem como carbonato de potássio ou. carbonato de sódio.

A reaoção é levada a cabo no sêio de um dissolvente seleccionado, de entre os éteres, tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido ou amida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase 3) oomposto da fórmula geral (XXVI), pode ser obtido tratando o composto da fórmula geral (XXV) com um ácido.

Exemplos de ácidos usados incluem o áoido p-tolueno-sulfónico, o áoido clorídrico, o ácido nítrico e o ácido trifluoracé· tico.

Esta reacção é normalmente levada a cabo no seio de um dissolvente à base de álcool, tal oomo o metanol ou etanol, um dissolvente à base de cloreto de oarbono, tal oomo diclorometano ou clorofórmio, éter, tal oomo tetrahidrofurano ou éter dietiJLígo ou uma mistura de qualquer dos dissolventes acima referidos, oom água,

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente .

(Fase B) composto da fórmula geral (XXVII) pode ser obtido fazendo

11:39:44

Γ

BAD ORIGINAL reagir o composto da fórmula geral (XXVI), na presença de halogenoformiato de fenilo e uma base.

Exemplos da base usada incluem a piridina e a trietilamina.

Esta reaoção é levada a cabo na ausência de um dissolvente ou na seio de um dissolvente seieccionado, de entre dissolventes à base de cloreto de carbono, tais como o clorofórmio e o dlolorometano, éteres, tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílico, dissolventes à base de benzeno, tais oomo o benzeno e o tolueno, acetonitrilo, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido ou triamida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre -7S°C e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Rase P)

O composto da fórmula geral (XXIX) pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXVII) oom a amina da fórmula geral (XXVIII).

Esta reacção e levada a cabo na ausência de dissolvente ou na presença de um dissolvente seieccionado de entre os dissolventes à base de cloreto de carbono, tais como o clorofórmio e o diclorometano, éteres, tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílico, dissolventes à base de benzeno, tais como benzeno e tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido ou triamida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reacoional é apropriadamente seleccoionada de entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

&0O»W11:39:44 (Pase 3)

composto da fórmula geral (XXXI) pode ser obtido fazendo reagir o composto ia fórmula geral (XX e VII) com a amina da fórmula geral (XXX).

A reacção é levada a cabo na ausência de dissolvente ou no seio de um dissolvente seleocionado, de entre os dissolventes à base de cloreto de carbono, tais como o clorofórmio e o diolorometano, éteres como o tetrahidrofurano e o éter dietílico, dissolventes à base de benzeno, tais oomo o benzeno e o tolueno, dimetil-sulfóxido, dimetilformamida e triamida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaccional á apropriadamente esoolhida entre uma temperatura abaixo dos zero graus e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase H)

composto da fórmula geral (XXVI) pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXII), com um álcool HO-A na presença de um ácido no seio de um dissolvente.

Exemplos de ácidos que podem ser usados, inoluem o ácido p-tolueno-sulf ónico e o p-tolueno-sulfonato de piridínio,

Exemplos de dissolventes incluem os dissolventes à base de cloreto de carbono tais como o clorofórmio e o diolorometano ou um dissolvente à base de benzeno, tal como tolueno ou benzeno,

A temperatura reaccional é apropriadamente seleocionada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

Bad original

11:39:44

(Fase I) composto da fórmula geral (XXXII) pode ssr obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXVI) com um éster halogenado na presença de uma base.

Exemplos de bases que podem ser usadas incluem os hidretos de metais alcalinos, tais oomo o hidreto de potássio e o hidreto de sódio, metais aloalinos, tais como o sódio metálico e alcó· xido de sódio, tais como o metóxido de sódio.

A reaoção é levada a cabo no seio de um dissolvente seleooionado entre éteres, tais como o tetrahidrafurano e o éter dietílico, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido ou triaraida de fosfato de hexametilo.

A temperatura é apropriadamente seleacionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase J) composto da fórmula geral (XXXIV) pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXXIII), oom cloreto de metano-sulfonilo, na presença de uma base.

Exemplos da base usadas inoluem a piridina, trietilamina, carbonato de potássio e carbonato de sódio.

Esta reacção é normalmente levada a cabo no seio de um dissol vente seleccionado de entre os dissolventes à base de cloreto de carbono, tais oomo o diclorometano e o olorofórmio, éteres tais como o tetrahidrofurano e o éter dietilico, dissolventes à base de benzeno, tais oomo o benzeno e o tolueno ou dissolventes, tais oomo o hexano.

A temperatura reaooional e apropriadamente selecoionada de

11:39:44 í

BAD ORIGINAL entre a temperatura abaixo de zero e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Pase K)

composto da fórmula geral (XXXV) pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXXIV), com o anião formado pelo tratamento da amina da fórmula geral (XXVIII), com uma base.

Exemplos da base usada, incluem hidretos de metais alcalinos, tais oomo o hidreto de potássio e o hidreto de 3Ódio, metais alcalinos,, tais oomo o sódio metálico, alcóxidos de sódio, tais como o metóxido de sódio, carbonato de potássio ou o oar bonato de sódio.

A reaoção éJevada a cabo no seio de um dissolvente seleccionado, de entre éteres, tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílíoo, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, ou triamida de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleocionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase L)

O composto da fórmula geral (XXXVI) pode ser obtido fazendo reagir o composto da fórmula geral (XXXIV), com o anião formado por tratamento de amina da fórmula geral (XXX), com uma base.

Exemplos da base usada, incluem os hidretos de metais alcalinos, tais oomo o hidreto de potássio e o hidreto de 3Ódio, metais alcalinos, tais como o sódio metálico ou alcóxido de sódio, tais como o metóxido de sódio.

BAD ORIGINAL

11:39:44

A reaoção é levada a cabo no selo de um dissolvente seleocionado entre éteres, tais como o tetrahidrofurano e o éter dietílico, dimetilformamida, dimetil-sulfóxidos ou a triamlda de fosfato de hexametilo.

A temperatura reaccional e apropriadamente selecoionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do dissolvente.

(Fase lí) composto da fórmula geral (VI) pode ser obtido fazendo reargir o composto da fórmula geral (XXVI), com cloreto de metano- sulfonilo ou cloreto de p-tolueno-sulfonilo, na presença de uma base.

Exemplos de bases usadas incluem a piridina e a trietilamina.

Esta reacção é normalmente levada a oabo no seio de um dissolvente, tal como um dissolvente à ba3e de cloreto de carbono, fal como diolorometano e clorofórmio, éteres, tais oomo o tetrahidrofurano e o éter dietílico ou dissolventes à base de benzeno, tais oomo o benzeno e o tolueno.

A temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada entre a temperatura da água gelada e o ponto de ebulição do disBolvente.

A presente invenção proporciona uma composição farmaoêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente efeotiva do derivado de glicerina ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, tal como se definiu acima, e um agente veicular farmacologicamente aoeitável.

A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento de uma doença causada por faotor de aotiviçãó das plabad OB'D'^NAL

11:39:44

quetas (PAP), que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeotiva do derivado de glioerina ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um paciente que sofra dessa doença.

A presente invenção é útil, era espeolal, para uma doença contra a qual o antagonista do receptor PAP, ser efectivo, o DIC, um ohoque, um choque analifátieo ou um choque hemorrágico, ou doenças alérgicas.

A presente invenção proporciona o uso farmaoológioo do composto (I) e (I‘) da invenção tendo era vista o seu efeito aumentado na inibição do PAP.

Desoobriu-se também que os oompoGtos da presente invenção são excelentes, quer na persistência do efeito de inibição do PA.P, quer na estabilidade dos próprios compostos. Beste modo, a presente invenção é bastante valiosa.

Consequentemente, os compostos da presente invenção são efectívos no tratamento e prevenção de todos os tipos de doenças provocadas pelo PAP.

Exemplos típicos das doenças contra as quais os compostos da presente invenção são efeotivos incluem a trombose, a apoplexia cerebral (hemorragia cerebral e a trombose cerebral) o enfarte do miocárdio, a angina de peito, a coagulação intravasoular disseminada no paciente (BIC), a tromboflebite, a glomerulonefrite, o choque analifátieo, o choque hemorrágico e doenças alérgicas.

oomposto da presente invenção pode ser usado oomo agente anti-PAP, por via oral, na forma de pó, grânulo, oápsula, ou xarope, ou por via parentérioa, na forma de supositório, ínjecção, de preparaçao externa ou de infusão gota a gota. 0 composto da presente invenção é normalmente administrado, de

BAD ORIG'NAL

11:39:44 preferência, na forma de injeoção ou infusão por gotas.

A dose varia consideravelmente dependendo do tipo de doença, do grau dos sintomas, da idade, eto., sendo de cerca de 0,01 a 10 mg/kg/h, de preferência, de 0,03 a 5 mg/kg/h, quando o composto é administrado na forma de infusão gota a gota.

Na injecção interavenosa do composto da presente invenção para o antagonista do FAP, a dose pode variar entre 0,001 e 50 mg/kg, de preferência entre 0,001 e 30 mg/kg, mais preferivelmente entre 0,001 e 5 mg/kg, muito preferenoialmente ainda entre 0,003 e 3 mg/kg, por adulto, por dia. Esta dose pode ser administrada ao mesmo tempo ou em porções divididas, várias vezes ao dia.

As preparações para a administração por via oral ou parentérica são produzidas usando um agente veicular normal, farmaceutioamente aceitável, por um processo ordinário.

Na preparação da injecção, da infusão gota a gota ou semelhante, é adicionado um regulador do pH, um tampão, um agente estabilizante, um solubilizante, etc., se for neoessário, ao ingrediente activo e a injecção suboutânea, a injecção intramuscular, a injecção intravenosa ou a infusão gota a gota é preparada por meio de um processo ordinário em que a mistura é seca por congelamento, se necessário.

(Teste farmacolÓglco_e exemplos do oomposto)

A present® invenção é apoiada pelos testes farmaoológicos abaixo referidos e pelos exemplos dos oomposto3. Os exemplos 1 a 15 e o 25 encontram-se dentro do âmbito do derivado de glicerina (X) e os Exemplos 16 a 24 enoontram-se dentro do (I‘).

Os exemplos experimentais seguintes ilustrarão ainda os efeitos da presente invenção.

11:39:44 bad _omeiN«93

Exemplo Experimental 1

Efeito na aglutinação causada pelo EAP humano

-Método-

Adicionou-se uma parte em volume de uma solução de citrato de sódio a 3,8 %, a 9 partes em volume de uma amostra de sangue tirado do antebraço de um macho adulto saudável ao qual não havia sido administrado qualquer medicamento pslo menos há duas semanas. Preparou-se um plasma ricoem plaquetas (PRP) por centrifugação. A inibição da aglutinação das plaquetas foi determinada por meio de um método Óptioo de Born et al. com um Hematolaser 11^k ’ (um metro de aglutinação das plaquetas de Niko Bioscienoe Co.). Bissolveu-sa o PAP numa solução de Tyrode /Sa⁺⁺ (+J.7 para formar uma solução com uma concentração mínima para causar a aglutinação máxima. 0 oomposto do teste foi dissolvida numa salina fisiológica.

A actividade de inibição da aglutinação do oomposto do teste foi determinada a partir da taxa de inibição da transmissão máxima de luz (taxa de aglutinação máxima) causada pelo EAP no controlo do PRP. A ΟΙ^θ foi determinada a partir da curva de Inibição. Os resultados estão desoritos na Tabela 1.

O numerário na ooluna do oomposto em ensaio na Tabela 1, refere-se ao número de Exemplo do composto.

11:39:44

BAD original 4

Ensaio de. ligação do receptor PAP em humanos

-Métado-

Retiraram-se amostras de plaquetas de machos saudáveis por meia de um método ordinário e suspenderam-se num tampão ligante /10 mM fosfato - salina de tampão (pH 7,0/7 oontendo

0,1 p/v # de BSA e 0,9 mM de Ca01_o para formar uma suspensão fi tendo uma concentração de 10 /4-60 ^ul. Colocaram-se 20 yUl de uma solução do composto do teste no tampão ligante e, num tuho de poli-propileno e então adicionaram-se-lhe 460 ^ul da sua pensão cie plaquetas. Submeteu-se a mistura a um tratamento por vortex e depois inoubou-se a 37²0, durante 6 minutos. Adi·cionaram-se-lhe 20 jal de uma solução de PAP- H no tampão ligante (concentração final de PAP-^H ; 0,6 a 1 nM) e incubou-se a mistura durante 6 minutos. Adicionaram-se-lhe 3 ml de uma solução de lavagem (salina contendo 0,1 p/v % de BSA), arrefeoida por meio de gelo, para terminar a reacção, Piltrou-ss a mistura reaccional por sucção através de um filtro de vidro (Whatman ÔP/C). Secou-se o filtrou de vidro e determinou-se a sua radioactividade com um contador de cintilações líquidas.

A % de inibição foi calculada de acordo com a equação seguinte e a CI^q foi determinada por intrapolação da figura. jS de inibição =s (ligação total) - (ligação total com o composto) (ligação total) - (ligação não específica) em que:

ligação total : dmp obtido quando a concentração do fármaco ou do PAP é 0.

' ligação não específica; dmp obtido quando foi adicionado 10“% de PAP frio.

p;

11:39:44

Os resultados estão referidos na Tabela 2.

Exemplo experimental 3

Efeito preventivo oontra a actividade letal do FAPt

-Método-

Deu-se uma salina fisiológica do composto do teste a um ratinho maoho ICR pesando cerca de 30 g, por meio de injecçao intravenosa. Depois de 15 minutos, administrrarm-se-lhes 100 jjg/kg de ΓΑ2, por meio de injeoção intravenosa. A vida e morte dos meses foram examinados depois de uma hora, tendo-se determinado a taxa de sobrevivência. Os resultados estão referidos na Tabela 3.

-ResultadosExemplo Experimental 4

Acção sobre a diminuição de pressão sanguínea induzida pelo

FAP:

-MétodoInseriram-se cânulas na carótida e na veia jugular de cada um dos ratos anestesiados oom Pento (50 kg/kg i.p.). Determinou-se a pressão sanguínea na carótida adminfetrando-se 0,5 ml/kg de FAP ou do oomposto do teste através da veia jugular.

Três minutos depois da injeoção de O^^ng/kg de FAP, administrou-se o composto do teste e avaliou-se o antagonismo do mesmo. Os resultados estão referidos na Tabela 4.

A taxa de recuperação mostrada na Tabela 4 representa a taxa

RAD original

11:39:44 do aumento da pressão sanguínea através do composto do testo à sua diminuição.

Exemplo, Experimentai 5

Determinação da estabilidade numa solução aquosa

Estes oompostos foram instáveis numa solução aquosa neutra ou aloalina, principalmente devido à reacçao de hidrólise do grupo N-acetilo ou o grupo K-benzoilo. Examinaram-se as relações entre o pH e a taxa de decomposição dos vários compostos para descobrir que têm o mesmo padrão. Determinou-se a constante dataxa de decomposição em ocndições (pH 7,4, 37°C) em que foram relativamente decompostos com facilidade e a estabilidade dos compostos foram comparadas entre si.

-Método de experiênoiaAdioionaramr-se 9 partes era volume de uma solução tampão (fosfato de sódio 0,5 M, pH 7,4) a 1 parte em volume de uma amostra aquosa da solução (1 mg/ml) e manteve-se a mistura a 37°C A amostragem foi levada a cabo a intervalos de tempo apropriados tendo-se determinado a taxa residual de um composto não reactivo por cromatografia em fase líquida de elevado rendimento invertida. Uma vez que a taxa de decomposição da maior parte dos compostos pode ser aproximadamente representada pela equação de taxa de decomposição de primeira ordem, determinoa-ae a constante da taxa de decomposição pelo método dos mínimos quadrados. Os resultados estão mostrados na Tabela 511:39:44

BAD ORIGINAL gabela 1

: o

J

Composto em ensaio (Ex. HS.)	Actividade de inibição da aglutinação ΟΙ^θ Çnia)
1 1	0,38
2 0,062
3	0,31
4	0,14
5	0,21
6	0,16
7	2,6
a	0,11
9	0,26
10	0,3
11	0,086
12	0,031
13	0,072
14	0,044
15	0,08
16	0,38
17	0,34
18	0,66
19	0,025
20	0,25
_	2x2

11:39:44 gabela 2

Composto de ensaio (Ex. N2.)	Antagonismo do reoeptor do ΪΆΡ 0I50 Çum)
2	0,0089
3	0,30
4	0,0035
5	0,0019
6	0,00019
8	0,14
9	0,79
10	O.Olè
11	0,025
13	0,00025
14	0,00019
15	0,00019
16	3,5
17	3,5
18	0,00071
19	0,0022
II . .1 20	0,0091

BAD ORIGINAL

11:39:44

Tabela 3

Composto era ensaio (Ex. H2.)	Dose (mg/kg)	Taxa de sobrevivência
	0,03	2/7	71,4 (%)
15	0,1	fil	57,1 (%)
	0,3	0/7	100 (¢)
13	0,03 —Bfl-------	3/7 (577”
0,3	0/7	100 (%)
Controlo	-	9/12	25 (%)

Nota)

A taxa de sobrevivência é dada em percentagem.

O denominador da fracção representa o numero do ratinho e o numerador representa o número do ratinho morto.

11:39:44

BAD M

Tabela 4

Composto em ensaio (Sx. N9,)	Dose (mg/kg, i.v.)	Taxa de recuperação (%)
1	1,0	21,7
2	0,1	97,4
0,01	79,2
6	0,01	88,5
8	0,1	96,7
0,01	70,1
10	071	597?
0,01	42,5
13	0,01	89,7
14	0,01	96,8
15	0,01	94,6
16	1,0	è7,8
17	1,0	97,5
18	0,01	74,1
19	1,0	74,9
20	1,0	91,1

11:39:44

BAD ORIGINAL Λ

101

Tabela 5

Composto em ensaio (Ex, E2.)	Período do valor médio de desaparecimento devido à hidrólise a um pH 7,4 a 37°C 0=1/2- h)
6	28,2
13	21,5
14	26,1
15	24,4
18	37,7
22	infinito
23	361

Exemplos

Δ presente invenção será ainda ilustrada pelos exemplos típicos seguintes, os quais não limitam de forma alguma a invenção.

Nas fórmulas de estrutura química, nos exemplos seguintes, Me representa um grupo metilo, St um grupo etilo e ib um grupo fenilo.

Exemplo 1 lodeto de l-etll-2-/B-acetil-M-(2-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxJ) forLll-carbamoi] oxipropoxi)carbonll7aminometll-piridínio;

11:39:44 «n.GINAL Õfl

102

(1) Síntese, de 2-0-m.etil-l-0-(3.,4_t5-trimetoxi)fenilcarbamolgliceroli

Adlclonaram-se 600 ml ds uma solução de 18,3 g de 3,4,5-trimetoxianllina em tolueno, a 140 ml de uma solução de 48 ml de cloroformiato de triclorometilo em tolueno e levou-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e destilou-se o resíduo sob pressão reduzida (115°0/l mmHg) para se obterem 15,53 g de isocianato de 3,4,5-trimstoxifenilo.

Agitaram-se 4,1 g deste produto juntamente com 2,1 g de 2-me11:39:44 r ........ '

BAD ORIAIM^I

toxi-l,3-propanodiol e 21 ml de piridina, ã temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 44 h. Destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em oolorofórmio, lavou-se oom uma solução de ácido clorídrico diluído, água, uma solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio e água, suoessivamente, e depois seoou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia, em coluna de gel de sílica (eluente;acetato de etilo/n-hexano - 1/1) para se obterem 2,55 g do produto desejado

RNM de ^ΣΗ (90Míz, CDCiptf;

2,34 (m.lH), 3,36 - 3,94 (m, 3H), 3,50 (s,

3H), 3,30 (s.3H), 3,84 (s, 6H), 4,32 (m, 2H),

6,66 (s, 2H), 6,80 (m, IH).

(2) Síntese d.e 2-0-metil-3-0(2-pirldil)metil-oarbamoii-l-Q-(3.4,5-trimetoxí)fenilcarbamoil-gliqeroli

Adicionou-se 1,10 g ds cloroformiato de fenilo, gota a gota, a uma mistura de 1,70 g de 2-O-metil-1-0-(3,4,5-trimetoxijfsPAD ORIGINAL

11:39:44

104 niloarbamoil glioerol, preparada na fase (l), acima descrita, 0(95 S de piridina e 60 ml de cloreto de metileno, sob arrrefeoimento com gelo e agitou-se a mistura obtida durante 30 minutos, lavou-se a solução reaccional duas vezes com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 1 # e depois com água e secou-se sobre sulfato ds magnésio, Destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o óleo obtido em 80 ml de uma solução de 2,38 g de 2-(aminometll)piridina em clorofórmio e agitou-se a solução a 8020, durante 48 horas. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente ; acetato de etilo/n-hexano = 1/1} para se obter 1,41 g do produto desejado.

HM de (9CK3z, ODCip^ ;

3,49 (a, 3H), 3,52 - 3,92 (m, 1B), 3,80 (s, 33), 3,85 (s, 6H), 4,26 (m, 43), 4,50 (d,J= 5Hz, 2H), 5,76 _ 6.R4 (m, lfi), 6,67 (s, 2H), 6,88 (br, S, IH), 7,06 ~ 7,32 (m, 23), 7,46 7,78 (m, 13), 8,52 (m, 13)

Sao ORIGINAL

11:39:44

105

Agitou-se numa atmosfera de azoto, a 11°2C, durante 15 horas, uma mistura de 1,30 g de 2-0-metil-3-0-(2-pirid.íl)metilcarbamoil-l-0-(3,4,5-trimetoxi)feniloarbamoilglícerol, preparado na fase 2, acima descrita, 30 g de anidrido acético e 30 ml de piridina. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente : acetato de etilo/h-hexano = 1/1) para se obterem 0,87 g do produto pretendido.

RJffiT de ^ΧΗ (90MHz, ODGl^) § ;

2,62 (s, 3H), 3,34 (β, 3H), 3,50 (à, 1H),

3,fl (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,90 ~ 4,18 (m, 2H),

4,29 (d,J=5Hz, 2H); 5,12 (s, 2H), 6,75 (s,

2H), 6,98 _ 7,30 (m, 2H), 7,40 - 7,90 (m, 2H),

8,36 3 8,54 (m, 1H) (4) Síntese do iodeto de l-etil-2-/S‘-acetil-3'-(2-m.etoxi-3-(3,4,5-trimetoxi)fenilcarbamoiloxi) propoxicarbonil7~·

11:39:44

BAD ORIGINAL

: Dissolveram-se 0,67 g de 3-O-/5-acetil-N-(2-piridil)metil7carbarooil-2-Q-metil-1-O-(3,4,5-trimet oxi)fenilcarbamoilglicerol, preparado na fase (3) acima descrita, em 25 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução, a refluxo, a 70°0, numa atmosfera de azoto durante 18 horas, enquanto se resguardava da luz. Depois de se arrefecer, recuperaram-se os precipitados assim formados e repreoípitaram-ae a partir de acetona/éter, duas veses, para se obter 0,2 g do produto desejado.

M de (90MHz, CDOip Ô;

1,65 (t, J=8Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,43 (s,

3H), 3,62 ~ 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,10 (m, ZH), 4,52 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,72 7,97 (m, 3H), 8,28 ~ 8,52 (m, 1Π), 9,07 9,22 (m, 1H)

Exemplo 2

Oloreto de l-etil-2-/S-(3-(2-fluorenoaraino)carboniloxi-2-metoxipropiloxi)oarbonil-H-(2-metoxi)benaoli/aminometllplrldlnio t

Γ — .

GAD ΟΠΙΟ!·'

11:39:44

107

(1) Síntese de 2-0-met11-3-0-/5- (2-pi.ridil)meti27carbamoil-m- 0-( t et rahidr o-2H-pi r an-2- il)glíoerol:

sj

«J

Dissolveu-se l-0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-0-metilglicerol, em 250 ml de piridina. Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de fenilo, à solução, sob agitação e sob arrefecimento oom gelo. Duas horas depois, vazou-se a mistura para dentro de áoido clorídrico diluído a extraiu-se com 300 ml de éter, lavou-se a camada orgânica oom uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 50 ml de 2-amínometilpiridina e levou-se a oabo a reaoção, à temperatura ambiente durante 1 hora. Obteve-se o produto desejado 46 g por purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo/n-hexano = l/l)·

RO de ·*Ή (9003, ODCl^

1,30 - 2,00 (ra, fiH), 3,26 - 3,94 (m, 5H),

3,40 (s, 3H), 4,04 - 4,26 (m, 2H), 4,40 (d, J=

6Hz, 2H), 4,55 (a, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,96 - 7,40 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,42 (m, 1H)

11:39:44

X

BAD ORIGINAL

108 (2) Síntese de 2-0-me ti 1-3-0-/1-(2-piridil)metil7carbamoilglioerol;

J

Dissolveu-se 2- 0- me t II- 3-0-/1-(2- p ir idi 1) me ti17carbamoi1-1-0- (tetrahidro-2H-piran-2-il)glIcerol preparada na fase (1), acima descrita em 200 ml de metanol. Adicionaram-se à solução 30 g de ácido p-tolueno-sulfónico e levou-se a cabo a reaoção durante 5 horas. Oonoentrou-se a solução reaccional, para um volume de 100 ml, adioionou-se a 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenooarbonato de sódio e extraiu-se com aoetadô de etilo três vezes. Combinaram-se as camadas orgânicas e concentraram-se sob pressão reduzida. Concentrou-se também a camada aquosa sob pressão reduzida e adioionou-se acetato de etilo ao resíduo. Biltrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida. Combinaram-se ambos os resíduos juntamente e purifíoaram-se por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente i metanol/acetato de etilo = 5/95) para se obterem 27 g do produto desejado.

RMN de -½ (90MHz, CTCl^) ;

3,12 (br, IH), 3,28 - 3,80 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,20 (d, J=5,4Hz, 2H), 4,43 (d, J=5,óHz, 2H), 6,16 (br,lH), 7,00 - 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 8,44 (m, IH).

11:39:44

Γ

BAD ORIGINAL

109 (3) Síntese ds i-0-(2-flaorenoamino)carbonil-2-0-metil-3-0

Suspenderam-se 5,7 g (31,2 mmoles) de 2-aminofluoreno eo 100 ml de tolueno. Adioionaram-se 12,5 g (62,9 mmoles) de TCP (cloroformato de triolorometilo) à suspensão e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 30 minutos.

Destilou-se o tolueno e o TCP em exoesso. Adioionaram-se à mistura reaccional, uma solução de 5 g (20,8 mmoles) do álcool preparado na fase (2), aoima descrita, em tetrahidrofurano e depois 20 ml de piridina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 bora e depois aqueceu-se a 50²C, num jbanbo de óleo, durante 30 minutos. Depois de se arrefecer, adicionaram-se à solução reacoional 200 ml de água gelada e 100 ml de cloreto de metileno e renioveu-se a matéria insolúvel, por filtração oom sucção. Davou-ae a camada orgânica oom áígua, ooncentrou-se e puríficou-se por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente : cloreto de metileno/aeetona® =1/1) para se obterem 5,3 g do produto desejado.

RMN da hl (9<Oz, ODCl^)#;

3,46 (s, 3H), 3,64 (ra, IH), 3,83 (s, 2H), 4,00 ~ 4,36 (m, 4H), 4,46 (d,J=5,5Hz, 2H), 6,98 (br.lH), 7,00 -7,80 (m, 11H), 8,46 (m, IH).

11:39:44

BAD ORIGINAL

(4) Síntese de 1-0-(2-fluorenoamino )-3-0-/5-(2-metoxi)benaoil-N-(2-piridll)metil7carbamoíl-H-O-metilglicerol;

Adicionou-se 1-0-(2-fluorenoamino)carbonil-2-0-metil-3-0-/5-2-piridil)metil7oarbamoilglicerol preparado na fase (3), acima deserita, a 51 ml de piridina. Adicionou-se, gota a gota, à mistura, oloreto de 2-raetoxibenzoilo, sob agitação, à temperatura ambiente, para levar a cabo a reaoção durante 1,5 horas. Adicionou-se a solução reaccional a 50 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se oom oloreto de metileno três vezes. Combinaram-se as aamadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluenteracetato de etilo/n-hexano = 2/1), para se obterem 7 g do produto desejado.

11:39:44 ^'felAL Λ

111

RMN de (90MHz, GDOl^)^ {

1,.70 (br, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,10 (ro, 1H),

3,85 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 3,9$ (m, 2H),

4,13 (m, 2H), 5,29 (s, 28), S,85 - 7,85 (m,

14H), 8,58 (m, 1H)

(5) Síntese do cloreto de 1-£τί1-2-/Ν-(3-(2-χ1υοΓ6ΐιθΗΐη1ηο)-oarboniloxi-2-metoxipropiloxl)carbonil-H- (2-metoxi)benzoil7aminometilpiridínio;

Dissolveu-se l-G-(2-fluorenoamino)-3-0-/5-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)metil)oarbamoil-2-G-metilglioerol, preparado na faee (4), acima desorita, em 70 ml de iodeto de etilo e aqueceu-se a solução, sob refluxo, durante 24 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional para a temperatura ambiente e ooncentrou-se ate à escura. Eratou-se o resíduo com uma resina permuta-

11:39:44

Γ bad ORIGINAL

cLora de iÕes/Amberlite IRA-410, do tipo Cl^-) (eluente:metanol/água =5 7/3) para se obterem 8,5 g do cloreto impuro. Purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:metanol/cloreto de metileno = 5/95)ι para se obterem 7,1 g do composto desejado.

RKN de •’ή (4001ÍHZ, CDCl^ β;

1,58 (t,J=Hz, 3H), 3,15 (s, 3fl), 3,30 (bs,

2H), 3,31 (m, IH), 3,89 <6, 32), 3,91 (da,2 =12Hz, 5Hz, 12), 4,07 (m, 1Ξ), 4,20 (m, IH),

4,77 (q,J=7BZ, 2H), 5,55 (bs, 23), 7,07 (t,

J=7Hz, IH), 7,13 (d,J=8Hz, IH), 7,26 (t,J=7 Hz, IH), 7,35 (t, J=8Hz, IH), 7,42 ~ 7,55 (m,

4H), 7,71 (bs, IH), 7,79 (m, 2H), 8,02 (d,J«8

- Hz, IH), 8,10 (t, Js=6Hz, IH), 8,67 (t, J=8Hz,

IH), 9,16 (d,J=6Hz, IH), 9,80 (bs, IH) . KS FAB : 610 (lT).

kJ

Exemplo 3

Cloreto de l-etil-2-/K-(2-metoxi)benzoil-N-/S-metoxi-3-(2-tetrahidrof uranil)me til) carbamoiloxipropoxi-carbonil7aminometilpiridinio;

BAD ΟΠΙθ'ΝΑΙ-

11:39:44

113

(1) Síntese de 1,3-0-dífen.lloxioarbon.il-2-0-metílgIlcerolt o

I

OCOPh

OMe .OCOPh

Bissolveram-se 20 g de 2-metoxi-l,3-propanodlol, em 200 ml de piridina. Adicionaram-se, gota a gota, à solução, 52,6 ml de olorecarbonato de fenilo, sob arrefecimento com gelo e sob agitação. Buas horas mais tarde, adicionou-se à solução reaccional, 1 1 de ácido clorídrico 4N/água. Bepois de se extrair com áter, lavou-se a camada orgânica, com uma solução aquosa saturada de hidrogenooarbonato de sódio, ooncentrou-se e puV bad ORIGINAL

11:39:44

1Η rificou-se por cromatografia em coluna âe gel de sílica (eluente: n-hexanqânetato ãe etilo = 1/1), para se obterem 52 g do produto desejado.

W de ^ΣΗ (9QM3z, CDC1₃) 5;

3,52 (s, 3H), 3,76 (m, IH), 4,34 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,00 ~ 7,50 (m, 10H) (2) Síntese de 2-0-metil- 1-0-fenoxioarbon.il-3-0-/Ν’-(2-pir.idil)metil7oarbamoilgliceroli •0-0-O-Ph

-OMe •0-O-N-CH,

H .Dissolveram-se 50 g de 1,3-0-dífeniloxicarbonil-2-Q-metilglicerol, preparado na fase (1), aoíma descrita, em 50 ml de clorofórmio, Adicionaram-se 14,9 ml de 2-(aminometil)piridina, gota a gota, à solução, sob agitação à temperatura ambiente. Aqueceu-se a solução reaccional, sob refluxo, durante 7 horas e oonoentrou-se. Purlficoa-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:n-b.exano/acetato de etilo = l/l), para se obterem 29 g do produto desejado.

EMN de (90MHz, CDCl^Jd ;

3>53 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,20 - 4,42 (m, 4H), 4,51 (d,J=5Hz, 2H), 5,92 (br, IH), 7,16 7,56 (m, 7H), 7,70 (m, IH), 8,56 (m, IH)

11:39:44

(3) Síntese de 3'O“/3-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridÍl)metil7 oarbamoil-2-0-metil-l-0-:fenoxicarbonilglieerol:

Dissolveram-se 16 g de 2-Q-metil-l-Q-fenoxicarbonil-3-0-/5-(2-pirldil)raetil7oarbamoilglicerol preparado na fase (2) acima desorita, em 160 ml de piridina. Adioionou— se, gota a gota, à solução, à temperatura ambiente, cloreto de 2-metoxibenzoilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada, fria de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de se extrair com cloreto de metileno, lavou-se a camada orgânica com água e ooncentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica (elunntesn-hexano/aoetato de etilo = 2/1), para se obterem 21 g do produto desejada.

HO de (90MHz, CDCl^#;

3,24 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,82 (e, 3H), .

3,70 - 4,10 (ra, 4H), 5,20 (a, 211), 6,70 7,50 (m, 11H), 7,60 (m, IH), 8,4S (ra, IH)

DAD ORIGINAL 0

11:39:44

Π6 (4) Síntese de 3-0-/S-(2-metoxi)benzoil-H-(2-piridil)metil7-carbamoil-2-O-metil-l-0-(2-tetrahidrofuranil)metiloarbamoilglloerol:

Levou-se a refluxo, durante 12 horas, uma mistura de 1 g de 3-O-/5- (2-aet oxi) benzoil-ÍT-C 2-piridil)met il7carbamoil-2-0-metil-l-O-fenoxicarbonilglioerol, preparada na fase (3) acima descrita, 0,35 g de tetrahidrofuranilamina e 30 ml de clorofórmio. Depois de ae arrefecer, destilou-se o dissolvente e purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente:acetato de etilo/n-hexano » 1/1), para se obterem 0,40 g do produto desejado.

W de -¼ (90MHz, CDGip 6 ;

1,70 - 2,08 (m, 4H), 2,84 - 4,22 (m, 10H),

3,17 (s, 33), 3,82 (s, 3H), 4,84 - 5,28 (br,

IH), 5,18 (s, 2H), 6,76 - 7,72 (m, 7H), 8,48 (m, IH)

11:39:44 bad original

117

(5) Síntese de cloreto de 1-et11-2-/R-(2-metoxi)benzoil-N-/2-raetoxl-3-(2-tetrahidrofaranlimetlÍ)oarbafflolloxlpro-

Dissolveram-se 0,4 g de 3-O-/3-(2-metoxi)benaoil-N-(2-piridiljmetil) carbarr.oil-2-O-metil-l-O- (2- tetrahidrof uranilmetiloarbsmoilglioerol, preparado na fase (4), era 40 de iodeto de etilo. Levou-se a solução a refluxo numa atmosfera de azoto, durante 24 horas, enquanto se resguarda da luz. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo eom uraa resina pertumatora de iões /Ãmberlite IR&.-410, tipo 0Í_7 (eluenteimetanol/água » 7/3), e depoi3 purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: metanol/ /cloreto de metileno = 1/9), para se ohterem 0,3 g do produto; desejado.

íg.

BAD ORIG'^NAL á

11:39:44

118

RMH de -*Ή (90MHz, CUCip 6 ;

1,28 ~ 2,12 (m, TO), 2,64 ~ 4-,28 (m, 10H), 3,18 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,92 ~ 5,28 (m, 2H), 5,30 „ 5,70 (m, 1H), 5,49 (s, 2Ή), 6,76 ~ 7,08 (tn, 2H), 7,25 ~ 7,55 (m, 2H), 7,80 8,20 (m, 2H), 8,30 - 8,55 (m, 1Ή), 9,88 (m, 1H)

Exemplo 4

Cloreto de l-etil-2-/^^,-(2-metoxi)'bengoll-H-(2-me1;oxi-3-(3- (3-octadeciloxi) propilcarbamoiloxi) propoxicarbon.il7atninometllpirldínlo:

(D Síntese de 2-0-metil-l-0-(3-octadeoiloxl)-propíloarbamo11-3-0-(2-piridil)metilcarbamoilallcerol:

11:39:44

BAD ORIGINAL £

119 ο

—O-C-N-(CH₂)₃-O-G_i8H₃₇

-OMe

O

-O-C-N - CH,

H

Dissolveram-se 2,86 g de 2-0-metil-l-0-fenoxicarbonil-3-0(2-piridil)metil7carbamoilglioerol, preparado no templo

3(2) e 2,6 g de 3-(octadsciloxi)propilamina, era clorofórmio, para formar uma solução homogénea. Em seguida, destilou-se o dissolvente e agitou-se o resíduo a 100²C durante a noite. Depois de se arrefecer, purificou-se por cromatografia em gel de sílica (eluente:acetato âe etilo/n-hexano « l/l), obtendo-se 1 g do produto desejado.

RMN de % (90MHz, ODCl^)

0,87 (m, 3H), W 1,86 (m, 34H), 3,00 3,74 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,90 ~ 4,29 (m,

5H), 4,45 (d,J=5Hz, 2H), 4,98 - 5,26 (br, 1H),

5,70 - 5,96 (br, ΙΗ), S,98 - 7,28 (ra, 2H), 7,44 - 7,70 (m, 1H), 8,34 - 8,52 (m, 1H) (2) Síntese de 3-0-/N-(2-metoxi)benaoil-lí-(2-piridil)metil7o arbemo.il- 2- Q-me t il-1- 0- (3- o ot ad e o 1 loxi) pronilc arbamo i 1glicerol:

11:39:44

BAD ORIGINAL

120

Dissolveu-se 1,0 g de 2-0-metil-l-0-(3-octadeciloxi)propilcarhamoil-3-0-(2-piridíl)metilcarbamoilglioerol preparado na fase (1) acima descrita, em 20 ml de tetrahidrofurano, Adioionaram-se à solução 0,2 g de hidreto de potássio, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura, durante 30 minutos. Adicionaram-se- lhe 0,29 g de cloreto de 2-mefoxibenzoilo, sob arrefecimento com gelo e agitou-ss a mistura durante 1 hora. Adioionou-se à solução reaccional 0,2 g de ácido acético e agicou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adieionou-se-lhe acetato de etilo e lavou-se a mistura com uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, duas vezes e depois duas vezes com água e seccu-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente : acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obterem 0,25 g do produto desejado.

11:39:44 bad ORIGINAL

0,88	(m,	3H),	1,05 - 1,90 (m,	343), 3,06 ~
3,54	(m,	7H),	3,18 (s, 33), 3,	70 ~ 3,90 (ro
2H),	3,81	- (s,	33), 3,92 ~ 4,22	(ro, 2H),
5,00	- 5,	26 (br, IH), 5,19 (s,	2H), 6,74 ~
7,73	(ro,	7H),	8,48 (ro, IH)

(3) Síntese de cloreto de 1-et L1-2-/N-(2-metoxi)benaoil-N-(2-metoxl-3-(3-octadeoiloxi)propilcarbamolloxi)propoxicarbonil7-aminometilpiridínio

Dissolveram-se 0,25 g de 3-0-/S^,-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)-metil7carbamoil-2-O-nietil-l-O- (3-octadec iloxi) propilcarbamoilglicerol, preparado na fase (2), em. 30 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo numa atmosfera de aeoto, durante 48 horas, enquanto se resguardava da lus. Depois de se arrefecer, destílou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo

11:39:44

BAD ORIGINAL Λ

com uma resina permutadora de iões /Ãmberlite IRA-410, tipo

Cl’_7 (eluente:metanol/água = 7/3), purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílioa (luente:metanol/cloreto de metileno = 1/9) e secou-se por congelaraento, para se obterem

0,20 g do produto desejado.

EI.3T de ’ή (90MHz, CDOip 3;

0,89 (m, 3H), 1,09 - 1,97 (m, 34H), 1,84 (m,

3H), 3,12 ~ 3,62 (m, 7H), 3,27 (s, 3H), 3,73 - 3,89 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03 ~ 4,41 (m,

2H), 5,31 (m, 2H), 5,52 (m, IH), 5,62 (s, 2H), 6,90 ~ 7,25 (m, 2H), 7,45 - 7,69 (m, 2H>, 8,03 ~ 8,30 (m, 2H), 8,41 - 8,62 (m, IH), 10,29 (m, IH)

Exemplo 5

Cloreto de l-etil-2-/^-(3-(10-H,N’-diin8tiloarbamilamlno)-deciloarbamoilQXi-2-metoxipropiloxl)oarbonil-H-(2-metoxl)bena oil7 aminometilpiridíniot

11:39:44 p,D oniGINM(1)

Síntese de l-0-(10-E,H-dlmetÍlcarbamilamlno)decllcarbamo11-2-Q-met i1-3-O-/5-(2-piridi1)mat il? c ar bamo ilgli c erol;

Dissolveu-se 1,5 g de 2-0-metil-l-0-fenoxicarbonil-3-0-/^-(2-piridiljmetil/carbamoilglicerol preparado no Exemplo 3-(2), em 15 ml de clorofórmio- Adioionou-se à solução 1,0 g de 1,10-dlaminodeoano e agitou-se a mistura a 60^0, durante 30 minutos, Deixou-se arrefecer a solução reaccional para a temperatura ambiente. Adicionaram-se à solução 2 ml de trietilamina e 1,2 ml de cloreto de Η,K-dimetilcarbamilo β levou-se a cabo a reaoção durante 30 minutos. Adioionou-se a solução reaccional a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de se extrair cora 20 ml de cloreto de metileno, três vezes, combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e oonoentraram-se sob pressão reduzida. Durificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:metanol/acetato de etilo = = 5/95), para se obterem 2,0 g do produto desejado.

ORIGINAL

11:39:44

1,00 ~ 1,72 (m, 16H), 2,92 (s, CH), 3,00 3,33 (m, 4H), 3,47 (e, 3S), 3,64 (m, 1H), 4,08 - 4,29 (m, 4H), 4,29 - 4,50 (m, 1H), 4,32 (d,

J=8Hz, 2fí), 4,92 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,10 ~ 7,39 (α, 2H), 7,70 (t, J=8Hz, 1H), 8,57 (m, 1H)

(2) Síntese de l-O-(N,H-dimetilcarbamilaniia.Q)deGilcarbaK.oll-3-0-75-(2-metoxi)benzoil-Íí-(2-piridil)metil7oarbamoil-2-0-iaetilgllcerol;

e

He

Dissolveram-sa, em 40 ml de piridina, 4,2 g de 1-0-(10-5,5-dimatilcarbamilamino)deciloarbamoil-2-0-metil-3-0-/5-(2piridi.l)metíl7oarbamoilglicerol preparado na fase (1) acima descrita, Adicionaram-se à solução 1,5 ml de oloreto de 2-metPXi

BAD original

11:39:44

125 bensoilo, sob agitação, à temperatura ambiente e levou-se a eabo a reacção, durante 30 minutos. Adicionou-se a solução reacoional a 40 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenooarbonato de sódio. Depois de se extrair com 40 ml de cloreto de metileno, três veses, combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concsil·traram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluentesmetanol/acetado de etilo = 5/95), para se obterem 4,2 g do produto desejado.

RKS de ^ΧΗ (90MHz, 0201^)5;

1,04 - 1,60 (m, 16H) , 2,80 (s, 6H), 2,90 3,05 (tn> 52), 3,12 (a, 32), 3,62 ~ 3,80 (m,2H), 3,75 (s, 32), 3,87 ~ 4,03 (ffl, 2H}, 4,20 - 4,45 (br, 12), 4,65 - 4,90 (br, IH), 5,13 (s, 2H), 6,70 ~ 7,70 (m, 72), 8,43 (m, 12) (3) Síntese de cloreto de l-etil-2-_i/S^,-(3-(10-N,N-dimBtilcarbamílajaino)decilGarbamQllexi-2-metOxXpropiloxi) oarbonll-2-(2-metoxi)benz oll7amlnometilpiridínio:

11:39:44

BAD ORIGINAL

Dissolveu-se 1,2 g de l-Q-(N,M-dimetilcarbamilamino)decilcarbamoil- 3-Q-/&- (2-met oxi) benzoil-N- (2-piridil)metil7carbamoil-2-O-metilglicerol preparado na fase (2) acima descrita, em 20 ml de iodeto de etilo e aqueceu-se a solução, sob refluxo, durante dois dias. Deixou-se arrefeoer a solução reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com. uma resina permutadora de iSes /Âmberlite IRA-410» tipo Gl“~7 (eluente.'metanol/água = 7/3) para se obter 1,5 g de um oloreto impuro. Purificou-se este produto por cromatografia em coluna de gel de sílloa (eluente :metanol/cloreto de metileno = 5/95), para se obter 1,1 g do produto desejado.

RMN de ^XH (90MHa, CDCl^) θ}

1,04 ~ 1,60 (m, 16H), 1,77 (t,J=H2, 3H),

2,88	(s, 6H), 2,	94 ~	3,36	(m,	33),	3,20	(S,
3H),	3,52 - 3,84	(m,	4H),	3,90 (s,	3H),
3,88	~ 4,26 (m,	2H),	4,46	(m,	1H),	5,14	(ã,J
=7Hz,	, 2S), 5,20	(m,	IE), '	5,52	(br,	2E),	7,00

(m, 2S), 7,44 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,47 (m, 1H) , 10,1 (m, 1H)

Bxenrplo 6

Clorato de l-etil-2-/?-(2-metoxl)benzoll-N-(2-metoxi-3-(4-octadeoiloxloarbonil)piperazilcarboniloxi)propoxicarbonil7aminometilplridínio;

11:39:44 ^bad original

1’ 127

(1) Síntese de l-(ootadeolloxicarbpnil)piperazina:

r-\ I

HN N-<

-c-o-Ci₈h₃₇

Adioionaram-se 7 g de cloroformato de fenilo, gota a gota, a uma mistura de 10,8 g de l-octadecanoi, δ g de piridina e 300 ml de cloreto de metileno, sob arrefecimento com gelo e .agitou-se a mistura obtida durante 10 minutos. Lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada da hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente. Adleionaraot-se ao resíduo 13 g de piperazina e 300 ml de tetrahidrof urano, para formar una solução homogénea. Destilou-se o dissolvente e agitou-se a mistura a 80^?G durante 20 minutos. Depois de se arrefecer, adícionour-se-lhe clorofórmio. Lavou-se a mistura obtida com água, cinco vezes e depois secou-se sobre sulfato bad original ol)

11:39:44

128 de magnésio. Destilou-se o dissolvente para se obterem 20,3 g do produto desejado.

Rl® de -4 (90EHz, ODG1₃) £ ;

0,86 (m, 3H), 1,08 - 1,75 (m, 32H), 2,68 ~

3,02 (m, 4H), 3,32 - 3,77 <m, 53), 4,05 (m,

2H) (2) Síntese de 2-0-getil-l-0-(4~octadeoiloxlo.arbonil)piperaziloarbonil-3-0-(2-pirldil)metilcarbamoilglicerol:

Dissolveram-se em cloreto de metileno, 9,5 g de 2-0-metil-i-0-fenoxioarbonil-3-0-/3-(2-plridil)metil7carbamoilglicerol, preparado no ^TJxemplo 3-(2) e 20 g de l-(octadeciloxioarhonll)piperazina, preparada na fase (1) aoima descrita, para formar uma solução homogénea. Destilou-se o dissolvente e agitou-se o resíduo a 1GQ2C durante 3 horas. Depois de se arrefecer, lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois oom água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilour-3e o disBAD ORtGtNAL

11:39:44

129 solvente e purlficou-ae o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo/n-hexano = 2/1), para se obterem 4,61 g do produto desejado,

RMN de ‘ή (901Ήζ, CDCI-j) <3 j

0,67 (m, 3H), 1,06 - 1,80 (m, 32H), 3,18 4,36 (m, TH), 3,40 (s, llfl), 4,47 (d,J=5Hz,

2H), 5,80 (br, Xfí), 6,96 ~ 7,32 (m, 2H),

7,43.- 7,72 (b, IH), 8,51 (m, IH) (3) Síntese de 3’0-./S-(2-nietoxi)benzoil-lí-(2-piridil)metíl7oarbãmoil-2-0-metll-l-0-(4-octadeciloxíoarbon.ll)piperagiloarbonilglioerol:

Adicionaram-se 2,4 g de cloreto de 2-metoxibenzoilo a 5C ml de uma solução de 4,6 g de 2-0-metil-l-0-(4-octadeciloxicarbonil)-piperazilcarbonil-3-0-(2-pirídil)wetilcarbamoilglicer~

BAD original

11:39:44

130 rol, preparado na fase (2) acima descrita em piridina, Agitou·· -se a mistura a 80°G durante 1 hora. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio. lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois oom água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo/n-hexano « 2/1), para ae obterem 4,6 g do produto desejado.

RO de 4í (90KHZ, CDOl.)g :

0,86	(m,	3H),	1,00 - 1	,44 (m, 3211), 2,94
3,24	(m,	7H),	3,18 (s,	3H),	3,37 (β, 8H),
3,80	(3»	3H),	5,16 (a,	2Π),	6,70 *. 7,68
(m, '	7H),	8,46	(m, 1H)

(4) Síntese de cloreto de l-etíl-2-/5-(2-mstoxi)benzoil-H-/2-metoxi-3-(4-octadg.oiloxlcarbonil)piperazilcarboni1oxi)-propoxi carb oni17aminometilpiridini o_;

M· , II..I I H-ll·· I II· l-l J· ! ,.,1-1

0

11:39:44 r

bad original

Dissolveu-se 1 g de 3-0-/SÍ-(2-metoxi)benzoil-n-(2-piridil)-metil/carbamo i1-2-G-meti1-1-0-(4-α c tade c i1oxicarb onil)piperazilcarbonilglicerol, preparado na fase (3) aoima descrita, em 30 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo numa atmosfera de azoto, durante 48 horas, enquanto se resguardava da luz. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com uma resina permutadora de iões /Ãmberiite IRA-410, tipo Ol^-J (eluenteímetanol/água = sr 7/3) e em seguida purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eLuente :metanol/cloreto de metileno = 1/9), para se obterem 0,87 g do produto desejado.

RMN de -½ (90MHz, ODCl^)£;

0,86 (m, 3H), 1,02 - 1,63 (m, 32H), 1,76 (t,

a&8Hz	, 3H), 3	,00 _ 4	,22	(m,	7H), 3,20 (s,
3H),	3,39 (o,	8H), 3	,87	(θ,	3H), 5,18 (m,
5,50	(s, 2H),	6,73 -	7,	10 (m	, 2H), 7,08 -
7,52	(m, 2H),	7,86 -	8,	14 (m	, 2H>, 8,24 -
8,46	(m, IH),	10,04	(m,	1H)

-u

Exemplo 7

Iodeto de 1-etil-2-/^-(3-(4-etoxlcarbonil).oiolohexllmetiloarbamoiloxi-2-met oxi )propiloxicarbonil-N- (2-met oxi)benzoil7aminomet ilpiridinio ¹

BAD ORIGINAL 0$ l________

11:39:44

(1) Síntese de l-0-(4-etoxioarbon.iloíolobexii)m9tiloarbamoíl·-3-0-/R- (2-met oxl)benz o11-N-(2-piridi1) me t i17o arbamoi1-2-0-metllglicarol:

-ao^Bt

Dissolveu-se 1,0 g de 3-0-2T}-(2-metoxi)beneoil-SF-(2-piridil)11:39:44

BAD ORIGINAL

-metil7cnrbamoil-2-0-aetil-l-0-fenoxicarbonilglicerol, preparado no Exemplo 3-(3) em 30 ml de clorofórmio. Adicionaram-se à solução, 0,5 ,g de 4-aminometileiclohexano-carboxilato de etilo e o,4 g de trietilamina e levou-se a mistura a refluxo durante duas horas. Lavou-se a solução reacoional com uma solução aquosa saturada de sal oomura. Destilou-se o clorofórmio sob pressão reduzida s purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente‘.acetato de etilo/nr-hexano = 7/3), para se obter 1,1 g do produto desejado.

RMH de ^XH (90MHz, ODGl₃) $ ;

0,64 - 2,24 (m, 10H), 1,25 (t,J=8Hz, 3H),

3,01 (t,J=5EZ, 2H), 3,04 ~ 3,28 (m, 1H),

3,22 (s, 33), 3,72 - 4,50 (m, 2H), 3,86 (s, 3E), 3,96 - 4,12 (m, 2H), 4,11 (q,J=8Hz, 2H), 4,91 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,86 ~ 7,80 (rn,

7H), 8,38 (d,J=7Hz, 13) (2) Síntgeg do iodeto de l-etil-2-/S-(3-(4-etoxicarboril)ciolohexiImetllçarbamoiloxi-2-aetoxi)propiloxicarbonil-K-(2-metoxi)benzoil7aminometiloiridinio

0-C-N-CH_o-< H ²

•OKe

^vt 1

OUa •0 = 0

BAD ORIGINAL

11:39:44 f * ô ¹³⁴

Dissolveu-se 1,1 g de l-0-(4-etoxicarbonilaiclohexíl)metilcarbamoil-3-0-^5-( 2-mctoxi)benzoil-N-( 2-piridil) meti_l7carbamoil-2-0-metilglicerol, preparado na fase (1) aoima descrita, em 20 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo, durante 24 horas. Recuperou-se uma matéria insolúvel por filtração e dissolveu-se era acetona. Adicionou-se éter à solução, para precipitar 1,0 g do produto desejado.

REN de (90MHz, CDCipg;

0,64 - 2,30 (m, 1QH), 1,24 (t,J=SEz, 3H),

1,77 (t,J=8HB, 3H), 2,97 (t,J=6Hz, 2H), 3,08

- 3,15 (m, IH), 3,20 (a, 3H), 3,72 - 4,24 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (q,J=8Hs, 2H), 4,80

- 5,20 (m, 3H), 5,54 (a, 2H) 6,78 - 7,12 (ra, 2H), 7,0 - 7,36 (m, 2H), 7,90 - 8,20 (m,

2H), 8,56 (t,J=8Ha, IH), 9,24 (d, J=7Rz, IH)

J

Exemplo 8

Iodeto de l-etil-2-/B-(2-metoxi)benzoil-N-(2-metoxi-3-(2-(4-sulfamoilfenil)etilcarbamoiloxi)propiloxi)oarbonil7aminome———WM—ι— I 1^—I H Ol I —WM— tilplrldinlo;

f t*

BAD ORIGINAL

11:39:44

135 (1) Síntese do 3-0-/K-(2-metoxi)benzoil-SÍ-(2-piriàil)metil7 c arbamo i 1- 2- O-me til-1- 0-/?- ( 4- s ulfamo i 1) fendi e t i l7 o ar-

bamoilglicerol;

Misturou-se 1,0 g de 3~O-/ft-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)metll7carbamoil-2-0-metil-l-0-fsnorioarbonilglicerol, preparado no Exemplo 3-(3), oom 0,5 g de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonamlda e agitou-se a mistura a SQSC, durante 1 hora. Dei xou-se arrefecer a mistura reaoclonal para a temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente:olorofórmio/metanol = 95/5), para se obter 0,8 g do produto desejado.

Γ BAD ORIGINAL

11:39:44

RMN de -4 (90MHz, CDOl-j) δ ;

2,84 (t,J=73s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 3,54 (ffl, 3H), 3,74 ~ 3,90 (m, 2H), 3,82 (a,

3H), 3,92 - 4,10 (m, 2H), 5,08 ~ 5,32 (ro,

3H), 5,57 (br,s, 2H), 6,82 ~ 7,90 (m, 11H),

136

8,54 (d,J=7Hz, IH) v>

(2) Síntese do iodeto de l-etli-2-/l-(2-metoxi)benzoil-N- (2-metoxi-3- (2- fA-aulfamoilfenll^tiljcarbamoiloxiJpropilox^ carbonil7aminometilpiridínlo;

Dissolveram-se 0,8 g de 3-O-/l-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)metil7oarbamoil-2-0-metil-l-0-/2-(4-s ulfamoil) £eniletil7earbamoilglicerol, preparado na fase (l) acima descrita, em 10 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo durante 24 horas. Recuperou-se uma matéria insolúvel, por filtração e dissolveu-ee em acetona. Adicionou-se éter à solução gXtí 0RIQINAL

11:39:44

para precipitar 0,7 g do produto desejado,

M de {90KHz, DMSO-dg)5 j 1,58 (t,J=SHz, 3H), 2,60 ~ 2,88 (m, 2H), 3,04 - 3,40 (ra, 3Π), 3,33(s, 3H), 3,56 3,76 (m, 2H), 3,88 (3, 3H), 3,96 - 4,16 (m, 2H), 4,79 (q,J=8Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,96 ~ 7,84 (m, 11H), 7,96 ~ 7,24 (m, 2H), 8,70 (t,J=8Hz, 1H), 9,18 (d, J=?Hz, 1H6

Exemplo 9

Cloreto de l-etil-2-2^-(2-metoxi)b9rzoil-7-(3-(3-niorfolliiooarbonilpropan-l-il)aarbamoíloxi-2-metoxipropiloxi)carboril7aminoTOetllpiridinio

»« ♦ · ·

11:39:44 zj fcf 137 - A -

(1) Síntese de 2(>»metil-l-Q-/3-(morl~ollnoca-rbon:Ll·)propil)carbamo11-3-0-/^- { 2-metoxi)-benzo11-H- (2-piridil) metil/ carbamoilglicerol:

11:39:44

r

BAD ORIGINAL

138

Dissolveram-se 4,7 g de 3-0-/®·-(2-ηθ1οχί)Ρβηζο11-Ιί-(2-ρ1η1dil)-metil7carbamoil-2-0-metil-l-0-fenoxicarbonílglicerol, preparado no nxemplo 3-(3), em 50 ml de clorofórmio, Adioionaram-se à solução 2,4 g de K-(4-aminobutiril)morfolina e levou-se a refluxo a míetura, sob agitação, durante 3 horas. Oonoentrou-se a solução e purificou-se o ooncentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:cloreto de metileno/matanol — 95/5), para se obterem 2,9 g do produto desejado,

RUN de (90KHa, CDCl-^) §;

1,80 (m, 2H), 2,32 (t,J=7Hz, ZH), 3,18 (s,

33), 3,00 . 3,30 (m, 2H), 3,30 ~ 3,70 (m, 9H), 3,70 ~ 4,10 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 5,12 (m,

13), 5,20 (m, 2H), 6,75 ~ 7,04 (m, 2H),

7,04 ~ 7,68 (m, 43), 8,46 (m, IH) (2) Síntese do cloreto de 1-etil-2-/5-(2-met oxi) benz oil-K-(3-(3-morfQllnocarbonilpropan-l-ll)carbamoiloxl-2-metoxipropiloxi)oarbGnil7aminometilpiridínio:

6AÔ ORIGINAL A

11:39:44

139

Dissolveram—se 0,9 g de 2-0-metil-l-0-/3-(morfolinocarbonil)prcpil7 oarbamoil-3-C-/^-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)metil7· carbamoilglieerol, preparado na fase (1) acima descrita, em 10 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo sob agitação, numa corrente de aeoto, durante 30 horas. Depois de se arrefecer, concentrou-se a solução reaccional e tratou-se o resíduo com uma resina permutadora de iSes /Ãmberlite IRA-410, tipo Cl^-J (eluente: metanol/água - l/fi) para se obterem 0,9 g de um cloreto impuro. Purificou-se este produto por oromatografia em coluna de gel de sílica (eluenteicloreto de metileno/metanol = 95/5), para se obterem 0,9 g do produto desejado.

RMN de ·4ϊ (9OHz, ODGl^) £ ;

1,76 (J,J=7Hz, 3H), 1,82 (m, 2H) 3,38 (t,J =7Hz, 2H), 3,20 (θ, 3H), 3,00 - 3,30 (m, 2Π),

3,30 - 3,70 (m, 11E), 3,80 - 4,30 (m, 4H),

5,20 (q,J=7Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,80 (m,

III), 6,80 - 7,14 (m, 2H), 7,30 ~ 7,60 (ra,

2H), 7,90 - 8,20 (ra, 2H), 8,43 (m, IH),

10,63 (m, IH)

Exemplo 10

Iodeto de l-etll-2-/S-(3-(6,12-dioxaheptadecil)aarbamoiloxi—a-metoxipropiloxi)earbonil-N-(2-metoxí)hengoll7aminometilplrlflínlo:

r ~~----BAD ORIGINAL

11:39:44

140

(1) Síntese âe 5-pen.tílqjcl-l-pentanol:

HO- ( CH₂) 5-0- (OH₂ ) ₄-OH₃

Adicionaram-se hidrato de sódio (60 %, 4,2 g) e depois 12 ml âe i-bromopentano, a uma solução de 10 g de 1,5-pentanodiol em 150 ml de Κ,Ν-dimstilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se à solução reacoional, ácido clorídrico a 3 a- Depois de se extrair oom éter, seoou-se a oamada orgânica e concentrou-se. Purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluenteín-hexano/aoetato de etilo = 9/2), para se obterem 6 g do produto desejado.

PJffl de ^XH (CDC1₃)

0,88 (t, J=6ílz, 3H), 1,00 - 1,75 (m, 12H),

11:39:44

BAD ORIGINAL

1,90 (s, XE), 3,34 (t,J=7Hz, 4H), 3,58 (t,J=*

6Hz, 2H)

141 (2) Síntese de 6,12-dioxaheptadeoanonitrilo:

ch₃- (ch₂) ₄- 0- (0H₂) ç-Ck ( ch₂ ) ₄-cn

Adiçionou-se hidreto de sódio (SO %, 0,75 g) a uma solução de 3 g de 5-pentiloxi-l-pentanol, preparado na fase (l) acima descrita, em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Bra seguida, adicionaram- se- lhe 2 ml de 5-bromopentanonitrilo e agitou-se a mistura a 60SC, durante 2 horas. Adicionou-se à solução reaccional, ácido clorídrico a 3 %· Depois de se extrair com éter, secou-se a camada orgânica, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: sn-hexano/acetato de etilo = 9/1), para se ohter 1 g do produto desejado.

RKN de (GDCip g ;

0,88 (t,J=2Ha, 3H), 1,10 - 2,10 (m, 16H),

2,36 (f,J-7ns, 2H), 3,36 (t, J=7,2Hz, 8H) (3) Síntese de 6,12-dioxaheptadecílaniina:

CHy ( 01^ 0- (CH₂ ) ₅- 0- ( 0I^-KH₂

Adicionaram-se 0,15 g de alumínio-hidreto de litio a uma solução de 1 g de 6,12-dioxaheptadecanonitrilo, preparado na fase (2) aoima descrita em 20 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1,5 horas.. Adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio r —

BAD ORIGINAL

11:39:44 e filtrou-se a mistura obtida através de um filtro de Celite (eluente :clorofórmio/rnetanol = 9/l), para ae obter 0,3 g do produto desejado.

RI® de (CDC1₃) ô ;

0,88 (t, J= 7He, 3H), 1,10 - 1,80 (m, 18H),

2,69 (t, J = 7,2Hz, 2Ií), 2,92 (ba, 2H), 3,34 (t, J = 6Hz, 8H)

(4) Síntese de 1-0-(6,12-díoxaheptadeoil)carbamo ii-2-0-meti1-3-0-/5-(2-metoxi)benz oil-N-(2-piridllmetil7 carbamoIloglicerol:

Adicionaram-se 0,28 g de 6,12-dioxaheptadecilamina, preparada na fase (3) aaima descrita, a uma solução de 0,53 g de 3-011:39:44

ÔAD ORIGINAL 0

“ZS- (2-metoxi)benaoil-lI- (2-piridil)metil7 oarbamoil-2-0-metil-1-0-fenoxicarbonilgliceral, preparado no Exemplo 3-(3) e aque oeu-se a mistura sob refluxo, durante 4 horas. Concentrou-se a solução reaccional e purificou-se por cromatografia em coluna de gel ds sílica (eluente:benzeno/acetona = 4/1), para se obterem 0,15 g do produto desejado.

Ressonância nuclear magnética protónica (OW1₃) 6 ;

0,85 (t,J=62z, 32), 1,00 - 1,80 (m, 182),

3,15 (s, 32), 3,14 (m, 2H) , 3,32 (t,J=*6Hz, 8H), 3,75 (a, 32), 3,60 ~ 3,85 (m, 3H), 3,90 „

4,05 (m, 2H), 4,50 - 5,00 (br, 1H), 5,16 (s,

2H), 6,70 - 7,70 (m, 72), 8,38 - 8,54 (â,

J=4Hz, 1H) (5) Síntese de iodeto de 1-etil-2~Ζ$~(3-(6,12-dloxaheptadecil) oarbamoiloxi- 2-mctoxipropiloxi) oarbonll-H- ( 2,-met oxl)b enz o il7 amin om θ t i 1 p i ridíni o

11:39:44

BAD Oⁿ'^r'^,M'”

A ^U4

Dissolveram-se 0,15 g de 1-0-(6,12-dioxahoptadeoil)oarbamoil-2- 0-me til- 3-0/5- (2-mot oxi) benzoil-K- (2-piridilwetil)_7oarbamoilgliaerol, preparado na fase (4) acima descrita, em 10 ml de iodeto de etilo. Aqueceu-se a solução sob refluxo, numa corrente de azoto, durante 48 horas, enquanto se resguardava da lua. eoncentrou-se a solução reacoional e reoristalizou-ae o resíduo de acetona/éter para se obter 0,1 g do produto desejado*

RO de (ODCl-j)

0,86 (t,J=s6Hz, 3H), 1,10 ~ 2,00 (m, 1QH),

1,75 (t,J=ZKz, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,95 3,50 (m, 2H), 3,35 (t,J=5flz, 8H), 3,65 3,80 (m, 3H), 3,88 (a, 33), 4,00 ~ 4,20 (m,

2B), 4,30 - 5,20 (br, IH), 5,05 (q,J=7,2 3z, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,86 (d, J=8Hz, IH), 7,O5(d, J=2Ee, 13), 7,30 - 7,52 (m, 2H),

7,90 - 8,20 (m, 2H), 8,50 (t, J=6Hz, 13),

9,65 (d, J=6Hz, 1Ή) .MS : lí / Z 688 (lT-l)

Exemplo , 11

Iodeto de 1-etil-2-/5-(2-metoxl)benzoll-K-(2-metoxi-3-(4-estearollpiperazlnooarbonll)oxipropiloxi)carbonil7aminometllpi— ridínioí

...

bad original

11:39:44

145

(1) Síntese de 4-gstgarollplperazina.: 0

Hl

Γ— C—

Dissolveram-se 20 g de piperazina anidra, em 1000 ml de tetrahidrofurano o depois adicionaram-se-lhe, gota a gota, 33,6 g de cloreto de e3tearoílo, sob agitação e sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura sob arrefecimento oom gelo durante 1 hora e destilou-se o tetrahidrofurano, sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de ee extrair oom 200 ml de clorofórmio, três vezes, lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de sal comum e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia am coluna de gel de sílica (eluente;olorofórmio/metanol = 9/1), para se obterem 5,1 g do produto desejado.

11:39:44

KMS de (90MHz, CDCip δ ;

0,84 (m, 3H), 1,04 ~ 1,80 (m, 30H), 2,28 (t,

J=7Hz, 2H), 2,52 - 3,00 (m, 4H), 3,36 - 3,80 (m, 4H), 4,68 (br, s, III)

(2) Síntese de 3-0-/N-(2-metoxi)benzoi1-5-(2-piridil)metil7carbamoil-2-0-metil-1-0-(4-estearoilpiperaaino)carbonilglicerol:

xj

Dissolveram-se em 10 ml de clorofórmio, 1,0 g de 3-0-/5-(2-me t oxi)benz oil-5-(2-piridil)me til7 c arbamo i1-2- 0-meti1-1-0-fenoxiearbonilglieerol, preparado no Exemplo 3-(3) e 1,4 g de 4-estearoilpiperazina, preparada na fase (1) acima descrita. Agitou-se a mistura a 8050, destílou-se o clorofórmio e agitou-se o resíduo, durante mais uma hora. Deixou-se arrefe11:39:44 r

cer a mistura reaccional para a temperatura ambiente e purif ioou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:

ι clorofórmio/metanol - 95/5), para se obter 0,6 g do produto desejado.

RUN de -4 (90MHz, CDCl-j) S;

0,90 (t, J=7Hz, 33), 1,16 ~ 1,76 (m, 30H),

2,32 (t, J-8Hz, 2H), 3,24 (o, 33), 3,20 - 3,76 (m, 93), 3,86 (s, 33), 4,84 - 5,16 (m, 43),

5,27 (s, 2H), 6,88 ~ 7,80 (m, 7H), 8,58 (d,

J=6Hz, 13) (3) Sintese de iodeto de l-etil-2-/%-(2-metcxi)heazoil-N-/2-metoxi-3-(4-estearoilplperazinocarbonll)oxiproplloxi)-

3íssolveram-se 0,6 g de 3~O-/N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piri11:39:44

dil}-métil7carbamo:i.l-2-'”-metil~l~0- (4-estearoilpiperazino)- : carbonilglicerol, preparado na fase (2) acima descrita, em 10 ml de iodeto de etilo e levou-se a solução a refluxo durante 24 horas. Recuperou-se uma matéria insolúvel por filtração e dissolveu-se em acetona. Adicionou-se éter à solução para formar um precipitado. Removecb-se o líquido sobrenadante para se obterem 0,4 g do produto desejado.

RO de (90KHz, CLCl^) 6 ;

0,8e (t, J=6Hz, 3H), 1,00 ~ 1,80 (m, 30H),

1,76 (t,J=8He, 3H), 2,31 (t, J=8Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 - 3,64 (m, 93), 3,90 (s, 33),

3,72 - 4,20 (m, 43), 5,05 (q,J=8Ez, 2H), 5,55 <s, 2H), 6,72 - 7,08 (m, 23), 7,24 ~ 7,52 (m,

23), 7,88 - 8,16 (m, 23), 8,55 (t, 1=8Ηζ,

13), 9,54 (d, J=8Hz, M)

Exemplo 12

Cloreto de l-etjJ.-2-/^-(3-(4-oiolohexilmetilsalfgmoll)benzlloarbomoiloxi-2-metoxlproplloxi)carbonil-N-(2-metoxi)benzoll7amlnometilplridínio;

ít

11:39:44 (1) Hínteae de 2-O-metil-3-O-(2-piridil)metil-carbamoil4.-0-(4-sulfamoil)benzilcarbaBioilglicerolt

-OMe

Dissolveram-se em 400 ml de tetrahídrofurano/água (3/1), 20,0. g de 2-0-metil-l-Q-fenoxicnrbonil-3-0-/N-(2-piridil)metíl7car bamoilglicerol, preparado no Sxewplo 3(2) e 19,0 g de oloridrato de 4-{aminometil)benzenos3Ulfonamida hidratada. Adicionaram-se à solução 17,0 g de trietilamina e levou-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Destilou-se o tetrahidrofurano, sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao residuo. Submete u-se a mistura a extracção, com 200 ml de acetato de etilo, três vezes. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de sal comum. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo, por cromatografia, cm coluna de gel de sílica (eluente: clorofór:· io/metanol = 95/5), para se obterem 21,0 g do produto desejado.

RMN de % (90MHz, ODOl-j) Q ;

3,18 (s, 3H), 3,40 _ 3,72 (m, 1HS, 4,00 4,48 (m, 8H), 5,48 - 6,00 (m, 43), 5,96 7,60 (m, 6H), 7,71 (d,J=9Hz, 13), 8,40 (d,

J=8Hz, 1H)

11:39:44

BAD ORIGINAL

(2) Síntese de l-0-(4-oiclohexilmetilsalfamoil)benzilcarbamoil-3-0-/R-(2-metoxi)benzoil-H-(2-piridil)metil7oarbamoil-2-O-metÍlglioerol:

Dissolveram-se 2,0 g de 2-O-motil-3-O-(2-piridil)metil-carbarooil-1-0-(4-sulfamoíl)benzilcarbamoilglicerol, preparado na fase (1), aoima descrita, 0,8 g de brometo de ciolohexilmetilo e 0,5 g de carbonato de potássio anidro, em 50 ml de N,N-dimetilformamida e agitou-se a solução, entre 60 e 70²C, durante 2 horas, Adioionou-se água à solução reaccional e submeteu-se a solução aquosa a extracção com 50 ml de acetato de etilo, três vezes. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de sal comum e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de piridina. Adioionou-se-lhe, gota a gota, à temperatura ambiente, 0,86 g de cloreto de 2-metoxibenzoilo e agitou-se a mistura a 60²0, durante 2 horas. Destilou-se a piridina sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavoubad original &

11:39:44

151

-se a cantada orgânica com uma solução aquosa saturada de sal comum e destilou-se o dissolvente, sob pressão reduzida.. Purificou-se o resíduo por oromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente:acetato de etilo/hexano = 3/2), para se obterem 1,5 g do produto desejado.

RMN de (9QKHz, GDGl^) β ;

0,60 « 1,92 (ra, 11H), 2,72 (t, J=6Hz, 2H),

3,04 - 3,36 (m, IH), 3,19 (s, 3H), 3,80 (s, 33)

3,60 ~ 4,20 (m, 4H), 4,34 (d, J-7Hz, 2H), 4,52

- 4,80 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 5,36 _ 5,60 (ro,

IH), 6,70 ~ 7,64 (m, 10H), 7,70 (d, J=8Hz,

IH), 8,41 (d, J=7Hz, IH) (3) Síntese de cloreto de -l-etil-2-/lJ-3-(4--cíelohexilmetila ulfamo il)benz ilc arbaato Iloxi- 2-metoxi pr opiloxi.7 carbonil-N-(2-metoxíbenzoll)amlnometilpiridínio:

O

r~

BAD ORIGINAL

11:39:44

Dissolverara-se em 10 ml de iodeto de etilo, 1,5 g de 1-0-(4-ciclohexi Imetils ulf amoil) benzilcafbamoil-3·-0-/0-(2-metoxi)benzoil-K-(2-piridil)metil7-carbamoil-2-0-metilglicerol, preparado na fase (2), acima descrita e levou-se a solução a refluxo durante 24 horas. Destilou-se o iodeto sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma resina permutadora de iôes /Ãmberlite IRA-410, tipo 01~_7 (eluente:metanol/água =>

- 7/3). Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:cloreto de metileno/metanoi - 9/1), para se obter 1,0 g do produto desejado.

ÍW de (9014Hz, CDOl-j) £;

0,60 - 1,92 (a, 14H), 2,68 (t,d=6Hz, 2H),

3,00 ~ 3,40 (m, TO), 3,20 (s, 3H), 3,89 (s,

3H), 3,60 - 4,52 (m, 6H), 5,08 (q, J^SHz, 2),

4,80 _ 5,20 (m, TO), 5,56 (s, 2H), 6,20 ~

6,48 (m, TO), 6,80 ~ 8,16 (m, 10H), 8,44 (t,

J«8Hz, TO), 9,70 (d, J-7Hz, 1H)

Exemplo 13

Cloreto de 1-8ΐ11-2-/Κ-(2~ιη.Βΐοχ1^Βη2θί1-ΕΓ-(2-ιιιβ1οχ1-3,-(4-octadecilsulfamoil)benziloarbamoiloxipropiloxi)carbonil7aminometilpiridin io:

BAD 0WG'^NAt U

11:39:44

153

^S02^ÍI_G18^H37 (1) Síntese de 2-0-metll-l-0-(4-ootadecilsul:famoil)benziIcar- bamoil-3-0-(2-piridil )metilcarbamoilglicerolt

-SOjjtfHO-^gH^Y

Dissolveram-se em 300 ml de íí, R-dimetilformamida, 14,0 g de 2- 0- me t i 1- 3- 0- (2- pir id ί 1) me t i 1- o ar bam o i 1-1- 0- (4- s ulfanoi 1) be n- zilcarbamoilglicerol, preparado no Exemplo 12-(1), 10,7 g de gM) ORIGINAL *

L-

brometo de octadecilo e 3,2 g de carbonato de potáasio anidro e agitou-se a solução a uma temperatura entre 60 e ?O2C durante 1,5 horas. Deixou-se arrefecer a solução reaccional para a temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água. Extraiu-se a solução aquosa com 200 ml de acetato de etilo, três vezes e lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de sal comum» Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por oromatografia sm coluna de gel de sílica (eluente:aoetato de etilo/n-hexano = 3/2), para se obterem 9,1 g do produto desejado.

M de 4 (9QKfe, GDCl^) S ;

0,86	(t,J=7Hz, 3H),	1,00 -	. 1,60 (m	, 322),
2,68	~ 3,00 (m, 2x1)	, 3,40	(s,	32),	3,40 ~
3,68	(m, IH), 4,00	- 4,48	(m,	8H),	5,00 -
5,24	(m, IH), 5,64	- 5,84	(m,	12),	5,84 -
6,12	(m, IH), 8,00	- 8,60	(m,	62),	8,68 (d,J
=8Hz,	IH), 9,40 (d,	J=7Hz,	IH)

sJ (2) Síntese de 3-0-/5-(2-metoxi)benzoll-S^(2-piridll)metil7 bamoilglicerol:

'18“37 £Âb ÔRIGINAL

11:39:44

Dissolveram-se em 100 ml de piridina, 9,1 g de 2-0-metil-l-O-(4-octadeoiÍ3ulfamoíl)benzilcarbamoil-3-0-(2-piridil)metiloarbamoilglicerol, preparado na fase (1) acima descrita» Adicionaram-se-lhe, gota a gota, 2,2 g de cloreto de 2-metoxibert·· zoilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Destilou-se a piridina sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de aoetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica oom uma solução aquosa saturada de sal comum. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gei de sílioa (eluenteracetato de etilo/hexano = 6/4), para se obterem 4,4 g do produto desejado.

RK de -’-Η (9QMHa, CDCl-j) S ί

0,86 (t, J=6Hz, 33), 1,00 - 1,60 (m,32H),

2,90 (q,J=83z, 23), 3,06 ~ 3,32 (m, IH),

3,20 (s, 33), 3,82 (s, 33), 3,75 - 4,20 (m, 4H), 4,40 (d,J=7H2, 2H), 4,78 - 4,92 (m, 13), 5,22 (s, 23), 5,56 - 5,72 (m, IH), 6,84 7,76 (m, 103), 7,80 (a, J=8Hz, 13), 8,53 (d, 7Hz, 13) (3) Síntese de doreto de l-etil-2-/N-(2-metoxi)benzoil-N-(2-aetoxi-3-(4-ootadecllsulfamoil)benzlicarbamoiloxiproplloxi)-carbonil7amjLnoinetílplrÍdínioí r ''

BAD ORIGINAL

11:39:44

156

Dissolveram-se em 50 ml de iodeto de etilo, 1,9 g de 3-0-/JÍ-(2'-metoxi)benzoil>-2í-(2-piridÍl)ffietil7oarbamoil-2-0-metil-l-0-(4-octadeoilsulfamoll)ben2Ílcarbamoilglicerol, preparado na fase (2), acima desGrita e levou-se a solução a refluxo durante 24 horas. Destílou-se o iodeto de etilo sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma resina permutadora de ioes ^Ãmberlite IBA-410, tipo 01“_7 (luentemetanol/água = = 7/3). Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida β purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:cloreto de metileno/metano1 = 9/1), para se obterem 1,3 g do produto desejado.

BO de ^XH (40014Hz, DMSO-dg) g }

0,85 (t,l=7H2, 3H), 1,10 - 1,38 (m, 32H),

1,57 (t, J=7Hz, 3E), 2,67 (q, J=7Hz, 2H),

3,09 (a, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H) , 3,60 ~ 3,68 (m, lfí), 3,71 ~ 3,79 (m, 13), 3,85 (s, 3H)

11:39:44

Γ

BAD ORIGINAL

4,10 - 4,20 (ιη, ΙΗ), 3,95 - 4,02 (m, 13), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 4,75 (q,J=7Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,01 - 7,21 (m, 2H), 7,38 - 7,53 {ra,

53), 7,73 (d,J=9Hz, 2H), 7,82 (t, J=6Hz, 1H), 7,99 (d, J=a.^rIz, 13), 8,07 (t, J=7Hz, 1H), 8,64 (t, J=7Hz, 1H), 9,12 (d, J=7Hz, 1H)

Exemplo 14

Oloreto de 1-etl1-2-/5-(2-metoxi)benzoil-N-(2-metoxi-3-(3-oetadeolloarbamolloxi)pro pilcarbamolloxi)propoxioarbonll7amlnometllpiridínlo:

o

I , ' B j— 0-0-N-(CH₂)₃-0-0-K-0₁₈Hj₇

d>

Sínteae de l-0-(3-hidroxi)propilcarbamoil-2-0-aietll3-011:39:44

BAD OP^,n,MM

-(2-piridil)metilGarbamoilgliqerol:

<7

J

0-0-N·

H

Ν'

Dissolverarar-ae 10 g de 2-0~metil-l-0-fenoxicarbonil-3-0-/lí-(2-piridil)metil7carbamoilglioerol, preparado no Exemplo 3-(2) e 3,75 g de 3-amino-l-propanol, em 10 ml de clorofórmio e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo), para se obterem 8 g do produto desejado.

M de (90MHz, CDCl-j) 6 )

1,69 (m, 2H), 2,68 ~ 3,76 (m, 6H), 3,43 (a, 3H), 3,94 - 4,32 (m, 4H), 4,46 (d, J=5Hz, 2H), 5,21 (b, IH), 5,95 (b, IH), 6,98 7,36 (m, 2H), 7,45 - 7,74 (m, IH), 8,48 (m, IH) (2) Síntese de 2-0-metil-l-C-(3-octadeciloarbamolloxi)propilcarbamoil-j-O-fg-nírldiDmetilcarbamoilalioeroi;

BAD ORIGINAL $

11:39:44

159

Adicionaram-se, gota a gota, 1,56 g de oloroformato de fenilo a 50 ml de uma solução de 2,9 g de 1-0-(3-hidroxi)propilcarbamoii-2-0-metil-3—0—(2— piridil)metiloarbamoilglicerol e 1,3 g de piridina em cloreto de metileno, sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 15 minutos, lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada de hidrogeno oarbonato de sódio e depois oom água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o dissolvente e misturou-se o resíduo assim formado, com 3 g de octadeoilamina. Agitou-se a mistura a 80⁹C durante 1 hora. Depois de se arrefecer, purificou- se o produto por cromatografia em coluna de gel de síli ca (eluente:acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obterem 3 g do produto desejado.

RMN de (90LTHa, CDCip £ ;

0,87 (m, 3K), 0,98 - 1,87 (m, 34H), 2,86 3,71 (m, 5H), 3,43 (s, 3H), 3,95 - 4,35 (m,

6H), 4,43 (d, J=5Hz, 2B), 4,76 (b, IH), 5,11 (b, 13), 5,87 (b, 13), 6,98 - 7,29 Cm, 23),

7,47 - 7,72 (m, IH), 8,47 (m, IH)

11:39:44

ÔA0 ORIGINAL

(3) 3-0-/S- (2-metoxi) bsnzoil-N- (2-piridil)metil7 oarbamoil-2-O-met i1-1-0-(3-octadeciloarbamo lioxi)pro piloarbamollgiioerol;

•o

Dissolveram-se em 50 ml de piridina, 3 g de 2-O-metii-l-O-(3-octadeoiloarbamoiloxi)propilearbamoil-3-0-( 2—piridil)metilcarbamoilglicerol, preparado na fase (2) aoima descrita. Adicionaram-se à solução 1,3 g de cloreto de 2-metoxibenzoilo à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 50^0, durante 2 horas. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em olorofórmio. Davou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Lestílou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (elaenteíaoetato de etilo/u-hexano = 1/1), para se obterem 3 g do produto desejado.

ÔAD ORIGINAL

11:39:44

161

ffiíN de -4 (90ΓΗ, CDCl^ <5 ;

0,85 (m, 3H), 1,04 ~ 1,92 (m, 34H), 2,88 ~

3,86 (m, 7H), 3,15 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),

3,90 - 4,18 (m, 4H), 4,68 (b, IH), 4,88 ~

5,30 (b, IH), 5,16 (s, 2i.), 6,63 ~ 7,68 (m,

7H), 8,44 (m, IH) (4) Cloreto de l-etll-2-/S-(2-]ietoxl)benzoll-H-(2-metoxi-3(3-octadeoíloarbamoiloxi) propilcarbamolloxi)propoxicarbonll7-aniK.oniet.ilpirid£nio j

H

Dissolveram-se em 60 ml de iodeto de etilo, 3,0 g de 3-0-/1-(2-metoxi)benzoil-?I-(2- piridil)rr.etil2carbamoíl-2-o-meiil-0-(3-oGtadeòiloarbamoiloxi)propilcarbacoilglicerol, preparado

11:39:44 na fase (3) acima descrita. Levou-se a solução a refluxo numa atmosfera de azoto, durante 48 horas, enquanto se resguardada da luz. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com uma resina pertumadora de iões /Ãmberlite IM-410, tipo 01“_7 (eluente;metauol/água = 7/3) e depois purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:metanol/oloreto de metileno = 1/9), para se obterem 2,8 g do produto desejado.

KKN de (90LHz, CDCip^j

0,88 (η, 3H), 1,02 ~ 1,42 (m, 34), 1,78 (t,

J=7Hz, 3H), 3,04 - 3,90 (m, 7H), 3,23 (s, 33),

3,92 (s, 33), 4,00 ~ 4,24 (m, 43), 4,88 ~

5,10 (b, IH), 5,30 (m, 211), 5,48 ~ 5,76 (b,

IH), 5,59 (s, 2H), 6,92 ~ 7,20 (m, 2H),

7,40 „ 7,65 (m, 2H), 8,01 - 8,26 (m, 23),

8,36 ~ 8,64 (m, IH), 10,20 - 10,40 (m, IH)

Exemplo 15

Cloreto de l-etiI~2-/Í?-(2-inetox±)benzoil-N-(2-nietoxi-.3-(4-octadecilcarbamoi loxi) piperidino ga-rboniloxipropiloxi)carbonil7aminometilpiridínio:

r......

BAD ORIGINAL

11:39:44 (1)

Síntese ds l-0-(4-hldroxi) piperldinooarbonil-2-0-i3etll-3-0-/S- (2-piridil)metil7carbamoilglicerol;

Dissolveram-se em 20 ml de olorformío, 10 g de 2-0-metil-l—O-fenoxicarbonil-3-0-/13-(2-piridil )metil7carbamoílglicerol, preparado no Exemplo 3-(2), Adicionaram-se à solução 5,6 g de 4-hidroxipiperidira e aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante 30 minutos. Concentrou-se a solução reaccional até à seoura, a temperatura ambiente, sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente;acetato de etilo/metanol = 95/5), para se obterem 10,3 g do produto desejado.

HKS de ^ΧΗ (90MHz, ODOl-j) 5;

1,40 ~ 2,10 (m, 4fí), 3,13 (m, 2H), 3,55 (s,

35), 2,53 - 4,12 (m, 53), 4,13 - 4,29 (m, 4H)

4,48 (d, 2H), 5,93 (ffi, IH), 8,13 - 8,36 (m,

2), 8,69 (ra, 13), 8,55 (m, 1B) (2) Síntese de 2-0-metll-l~0-/4-(fenoxiearbonil)oxiplpsridino)oarbonil-3-0-/^-(2-piridll)metil7 carbamo ilglicerol:

BAD ORIGINAL

11:39:44

Dissolveram-se em 90 g de piridina, 9 g de 1^-0-(4-hidroxi) piperidinocarbonil-2-0-metil- 3-0-/3-(2-piridil)metil7carbamoilglicerol, preparado na fase de (1) acima descrita. Adioionaram-se, gota a gota, à solução, 3,8 g de olorformato de fenilo, sob agitação e sob arrefecimento com gelo. Depois de 30 minutos, adieionou-ee a solução reaccional a 90 de uma solução aquosa saturada de nídrogenooarbonato de sódio. Submeteu-se a mistura a extracção coa ',0 ml de cloreto de metilen.o, três vezes. Combinaram-se as camadas orgânicas, seoaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se sob pressão reduzida. Purifloou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente.·acetato de etilo/n-bexano - 2/1), para se obterem 10 g do produto desejado.

RUI de (90ΚΉΖ, CDCl^) 6 ί

1,68 - 2,20 (m, 42), 3,23 - 4,00 (m, 5H)

3,50 (s, 3H), 4,10 - 4,42(m, 4H), 4,52 (d,J =7Hz, 2H), 4,95 (m, 12), 6,10 (m, IH), 7,15 - 7,86 (m, 8H), 8,58 (m, IH)

11:39:44

BAD ORin'MAi

¹⁶⁵ (3) (a) Síntese dè 2-0-metil-3-0~/&-(2-piridil)metil7carbamQÍl-l-0-(4-octadeoilcarba?rtOíloxl)piçeridinocarbonilglicerol:

Dissolveram-se era 15 ml de cloreto de metileno, 6,27 g de 2-o-metil-1-0-/4-(fenoxicarbonil)Qxíplpenidino7carbonil-3-0-ZS-(2-piridil)metil7carbemoilglicerol, preparado na fase (2) acima descrita. Adicionou-se à solução octadecilamina, para formar uma solução homogénea. Destilour-se o dissolvente e aqueceu-se o resíduo a 100SG, durante 10 minutos. Deixou-se arrefecer a solução reaccional para a temperatura ambiente e purificou-se o produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetona/hexano * 1/2), para se obterem 7,9 g do produto desejado.

(b) (Método alternativo):

Dissolveu-se em 20 ml de piridina, 1,1 g de 1-0-(4-hidr oxí)piperidinocarbonil-2-0-metil-3-0-/3-(2-piridil)metil7 carbaaoilglicerol, preparado na fase (1) acima descrita.“Adicionaram-se à. solução 900 rag de isocianato de octadecilo e agitou-se a mistura a 10090, durante 12 horas. Deixou-se arrefer

RAD ORIG'^W&I11:39:44

eer a solução reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílioa (eluente;aoetato de etilo/n-hexano = 2/1), para se obterem 900 mg do produto desejado.

166

RO de -‘-fí (90EHZ, OfíCl₃) & ;

0,72 ~ 1,00 (m, 3H), 1,04 - 2,08 (m, 36H), 3,00 ~ 3,94 (m, 7H), 3,44 (s, 3H), 4,03 4,40 (m, 4H), 4,50 (d, J=7Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,10 (m, lfí), 7,10 - 7,40 (m, 2H),

7,70 (m, lfí), 8,55 (m, lfí) (4) Síntese de 3-0-/B-(2-metoxi)benzoil-N'-.(2-pirldil)metil7»J.. — ' .... ,.···.·- .-r- —--SfS-- . ‘ ‘--- ----------. . — · —* carbamoií-2-0-ntetil-l-0-(4-ootadeoilcarbamoiloxl)pipericLinocarbonilglicerol;

11:39:44

BAD ORIGINAL

Dissolveram-se 78 ml de piridina, 7,85 g de 2-O-metil-3-O-/S-(2-pirid±l)metil7carbamoil-1-0-( 4-octaàeoilearbamo iloxi)piperidino-carbonilglicercl, preparado na fase (3) acima descrita. Adicionaram-se, gota a gota, à solução, 2,1 ml de cloreto de 2-metoxibenzoilo, sob agitação, à temperatura ambiente e levou-se a oabo a reacção durante 1 hora. Adicionou-se a solução reaccional a 80 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com 100 ml de cloreto de metileno, três vezes, Combin.ou.-se a oamada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até à secura, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente •acetato de etilo/n-hexano = 2/1), para se obterem 7,8 g do produto desejado,

RMN de -‘'Η (90KHz, CDClj) <§ ;

0,73 - 1,02 (ra, 33), 1,09 - 1,45 (m, 32H),

1,50 - 1,90 (m, 4H), 3,02 - 3,39 (m, 5H),

3,21 (s, 3H), 3,52 ~ 3,80 (tn, 5ιί), 3,84 (s,

3H), 4,00 - 4,13 (m, 2H), 4,53 - 4,93 (m,

1H), 5,25 (s, 2H), 6,84 - 7,80 (m, ?H),

8,58 (m, 1H) (5) Síntese do oloreto de 1-ef11-2-/S-(2-metoxi)benzoil-N- (2-metoai)-3- (4-o.ctadecllcarbamoiloxi) Tiperidlnocarbonlloxipropiloxi)carbonif/aminometilpiridídlo:

r^-

BAD ORIGINAL

11:39:44

Adicionaram-se 60 ml de iodeto de etilo a 6,2 g de 3-O-/K-(2-me t oxi)benz o il-N-(2-piridll)met il7-carbamo il-2-0-met il-1-0-(4-ootaâeoilcarbamoiloxi)piperidinocarbonilglioerol, preparado na fase (4) acima desorita e levou-se a mistura a refluxo numa atmosfera de azoto, durante 49 horas. Deixou-se arrefecer a solução reaccional para a temperatura ambiente e conoentrou-se até à secura. Tratou-se o resíduo com uma resina permutadora de iões /Ãmberlite IRA-410, tipo Cl~_7 (eluente; imetanol/água - 7/3), para se obterem 7,5 g de um cloreto impuro. Purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente;metanol/eloreto de metileno - 5/95), para se obterem 7 g do produto desejado.

RKN de % (4D0KIÍZ, OSC1₃) S;

0,87 (t, 3H), 1,18 ~ 1,35 (m, 32H), 1,42 2,25 (m, 5H), 1,80 (t, 3H) , 3,15 (m, 23),

3,23 (s, 3H), 3,23 - 3,35 (m, 33), 3,65 (m, r'

BAD ORIGINAL

11:39:44

2Η), 3,78 (m, 1Η), 3,85 (m, 1H), 3,90 (a, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (m, lfí),

5,25 (q,2S), 5,52 (br, 2H), 6,94 (d,J=9Hz, lfí), 7,07 (aa,J=8Hz, 7Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 10,33 (m, lfí) ,3?AB 825 ÍK) i:

ΕΧΞΜΡ10 BE. RSAIIZAÇÃO 16

Icdeio de I-etil-2-( (,(fí-acetil-5-((C2-me toxi-3-((2-(3,4,5-tri- metoxl)-feniletil))oxioropll)))oxioarbonil)))amlnoaetil-pirldínio; ,

(1) Síntese de (3,4,5-trimetoxi)fenllaoetonitrilo

11:39:44 r

BAD ORIGINAL

Dissolveram-se 7,0 g de cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzilo e 6,3 g de cianeto de sódio, em 50 ml de Η,Ν-dimetilformamida e depois agitou-se a 8C⁵G, durante 45 minutos. Deixou-se então baixar a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente, adicionaram-se-lhe 200 ml de água e efectuou-se a extracção três vezes oom 100 ml de acetato de etilo.

lavou-se o líquido assim extraído com uma solução de salina saturada, depois destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida para dar 5,5 g do produto desejado.

(2) Síntese do. ácido (3,4.5-trimetoxi)fenllacético 'vJ

Dissolve ram-se 5,5 g de 3,4,5-t rimetoxirenil-acetonitrilo, em 50 ml de metanol/água (9:1). A esta solução adieionou-se 1,5 g de hidróxido de sódio e depois agitou-se sob refluxo duranr

BAD ORIGINAL

11:39:44

171

te 5,5 horas. Baixou-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente e neutralizou-se Gom áoido clorídrico 2N e destiiou-ee o metanol sob pressão reduzida. A extraoção foi efectuada três vezes com 100 ml de clorofórmio. Depois de se destilar o dissolvente sob pressão reduzida, obtiveram-se 5,8 g do oomposto desejado.

(3) Síntese de..2-(3,4,5-trimetoxi)fenil-etanol

vj

Suspendeu-se 1,0 g de alumínio-hidreto de litio, em 50 ml de te trahidrofurano, para dentro do qual se gotejaram, sob incubação em gelo, 5,8 g do acetato de fenilo. Diminuiu-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente. Agi4 tou-se o líquido durante 30 minutos. InGubou-se este líquido reactivo em gelo ao qual foi adicionado, primeiro água e depois gotejou-se ácido clorídrico concentrado para acidificar a solução e efectuou-se a extracção, três vezes, oom 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se o líquido assim extraído, com uma solução aquosa de cloreto de sódio e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Burifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etil:he·· xano - 1/1), para se obter o composto desejado.

11:39:44

BAD ORIGINAL β

REN de (90ΕΗζ, ODCl-j) £ i 2,02(br, s, IH), 2,86 (t,J=6H2, 2H),

3,80 - 4,00 (m, 2H), 3,87 (a, 3H), 3,90 (s, 6H), 6,47 (s, 2H) (4) Síntese de 2-0-metil-l-0-((2-(3,4.5-trimetoxi)fenil))-etil-glioerina

Ofêe _OH

Dissolveram-se 2,7 g de 2-(3,4,5-trimetoxi)fsnlletanol, em 50 ml de N,N-dimetilformamida, a que se adicionaram 0,9 g de hidreto de sódio (60 ?'). Agitoo-se esta solução à temperatura ambiente, durante 30 minutos, A esta solução adicionaram-se, 3,8 g de l-0-metanossulfonil-2-0-metil-3“tetrahidropiran-2-ii-glicerina e agitou-se tudo durante 1 hora, levou-se o líquido reactivo para a temperatura ambiente e adicionou-se água. Sfectuou-se então a extraoção três vezes por meio de 50 ml de acetato de etilo. lavou-se o líquido assim extraído com uma solução aquosa de cloreto de sódio, destilou-se o dis solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de metanol/água (9 ϊ 1), a que se adicionaram 100 mg de paratoluenossulfonato. Agitou-se esta solução durante uma hora.. Destilou-se o metanol sob pressão reduzida e adicionou.-se água. Dfectuou-se a extraoção três vezes, por meio de 50 ml de acetato de etilo. lavou-se a camada orgânica com uma solu11:39:44

BAD ORIGINAL A

ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. Depois de se destilar o dissolvente, sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilthexano = 2.‘3), para se obterem 2,1 g do composto desejado.

RM de (9OMHz, GDOl^) $ ;

2,42 (br, s, 13), 2,83 (t, J=7Hz, 2H),

3,44 (s, 3H), 3,28 - 3,88 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,43 (s, 2H) (5) Síntese de 2-0-inetil-3-Q-(2-.piridil)inetilcarbaffloil-l-0- ((2-(3,4,5-trlmetoxi)fenil)etil-glicerina

Dissolveram-se 2,1 g do composto obtido na fase (4) aoima, em 20 ml de piridina, adicionaram-se-lhe 1,2 g de cloroformato de fenilo, gota a gota, agitou-se a mistura ã temperatura ambian te. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, deetilou-se a piridina, aob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo.

11:39:44

ΒΑΘ ORIGINAL Λ

lavou-se a mistura com uma solução aquosa de oloreto de sódio, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e díssolveu-se o resíduo em 100 ml de clorofórmio. A esta mistura adicionaram-se 2,3 g de 2-aminometil-piridina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas. Depois de se destilar o clorofórmio, sob pressão reduzida, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente:acetato de etilo :hexano = 2:1), para se obterem finalmente 1,7 g do composto desejado.

kJ

KMN de ’ή (90KHZ, ODCip 6';

2,82 (t, J=8Hz, 23), 3,40 - 3,80 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,16 ~ 4,32 (m, 2H), 4,50 (d,J=6Hz, 2Ií), 5,68 ~ 5,96 (m, IH), 6,42 (s, 2H), 7,04 ~ 7,30 (m, 2H), 7,65 (dt, l=8Hz, 2Hz, IH), 8,90 (d, J=83z, IH) kJ

J (6) gíntese. de 3-0-(((N-aoetíl-H-(2-piridil)metiloarbamol3)))·

-a-O-jnetll-l-O- (((2-(((3,4,5-trimetoxi) fenil)) etil))) glicerina

QKe

11:39:44

BAD ORIGINAL 0)

Dissolveu-ôe 1,7 g do composto obtido na fase (5) acima, em 10 ml de piridina, a que se adicionaram 10 ml de anidrido acético. Agitou-se então esta mistura a lOO^C, durante 2 dias. Destilaram-se a piridina e o anidrido aoético sob pressão reduzida e purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilozhexano = 2:1), para se obter 1,1 g do composto desejado.

RMN de (9OKH0, ODCl-j) 5;

2,64 (s, 3H), 2,76 (t, J=81z, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,30 ~ 3,44 (m, 4H), 3,55 (t,J=8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,24 (t, J=5Hz, 23), 5,08 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,00 ~ 7,20 (m, 2H), 7,59 fr, J-2Hz,

IH), 8,47 (dd, J=aHs, 2Hz, IH) (7) Síntese de iodeto de l-etil-2-(((N-acetil-N-(((2-metoxl-3-((2-(3,4.5-trimetoxi)feniletil) )oxiprotiil) )oxioarbonil)))-aminometilplridínio

OMe

OMe

St 1'

0-G-x7-CH₂

11:39:44

&ÂR *»!C3!NAL

Dissolveu-se 1,1 g do composto obtido na fase (5), em 20 ml de iodeto de etilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 horas. Levou-se o líquido reactivo para a temperatura ambiente e filtrou-se a matéria insolúvel e dissolveu-se em ace< tona. Adicionando éter, preoipitou então novamente. A remoção do líquido sobrenadante deu o composto desejado.

RMN de (901.1Hz, ODCip Q ;

1,72 (t, J=8Hz, 3H), 2,S2 (s, 3H), 2,80 (t,J=7Ha, 2il), 3,36 (s, 3H), 3,06 · 3,32 (m, IE), 3,44 - 3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,28 ~ 4,44(m, 2H), 5,02 (q,J=»8Hz, 2H), 5,38 (s, 211), 6,42 (s, 2H), 7,75 (d, J=8Hz, 1H), 8,03 (t, J=8Kz, 1H), 8,48 (t, J=8Hz, 1H), 9,57 (d, J=8Hz, 1H)

EXE1PL0 DE RSAlIZAgAO 17

Iodeto de l-etil-2- (,( (N-acetll-N-,( (2-metoxi-3-(3,4,5-trinetoxi)-fenoxlpropíloxi))carbonil))jaminometil-piridínio:

r

BAD ORIGINAL

11:39:44

(1) Síntese ds 3-0-(tetrahidrp-2r^piranr-2-ll)-2-0-nietli-glicerina

ΠΊ

-OH

-OMe

OTHT

Dissolveram-se 26,7 g de éter glicerina-2-metílico, em 260 ml de cloreto de metileno. Agitou-se esta solução sob incubação, em gelo e adioionaram-se 10,6 g de dihidropirano e 2,7 g de ácido p-tolueno-sulfénico. Fez-se reagir esta mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se o líquido reactivo a urna solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno. Recolheram-se as camadas orgânicas, seoaram-sa sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilojhexano = 1 : 2), obtendo-se 13,6 g do oomposto desejado.

RO de -’-Η (90ϋΗζ, CDCip g;

1,36 - 1,96 (m, 6H), 2,54 (bs, IH), 2,32 - 3,00 (m, 711), 3,28 (s, 3H), 4,58 (m, IH) (²) Sínteee de l-O-m.etanoBsulfonll-3-O-(tetrahidro-2H-piran-2-11)-2-0-met il-g 1i cerina

II

-o-S-Ke

I o

-OKe

QTHP

Γ-„ -BAD ORIGINAL

11:39:44

. Dissolveram-se 0,9 g do composto obtido na fase (1) em 10 ml de piridina e adicionaram-se-lhe 0,7 ml de cloreto de metanossulfonilo, sob agitação, à temperatura ambiente, para fazer reagir durante 30 minutos, Adicionou-se depois o líquido reaotivo a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraíu-se duas vezes oom 20 ml de clorofórmio. Recuperou-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois conoentraram-se sob pressão reduzida. Rurificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etiloihexano =1:2), obtendo-se 1,1 g do composto desejado.

RKN de ^ΧΗ (9QKHa, ODGl^) S;

1,36 - 2,96 (m, 6Ξ), 3,02 (s, 3H), 3,30 3797 (m, 53), 3,24 (s, 3H), 4,20 « 4,38 (m, 23), 4,35 (m, 13) (3) Síntese de l-0-(3,4,5:-lrimetoxifenll)-3-0-(tetrahldro-23-piran-2-il)-2-0-metll-gllcerina

Dissolveu-se 1,0 g de 3,4,5-trimetoxifenol, em 20 ml de H,S-dimetilformamida e adicionaram-se-lhe 280 mg de hidróxido de sódio (60 ¢), agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Depois de uma hora, gotejaraim-se 5 ml de uma solução em 3,Eí-difeAB ORIGINAL

11:39:44

metilformamida (1,0 g/5 mi) do oomposto, tal oomo se obteve na fase (2), para reagir a 6020, durante 1 hora. Levou-se então o liquido reactivo para a temperatura ambiente e adicionou-se a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-ae duas vezes por meio de 20 ml de clorofórmio. Reeuperou-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentraram-se sob pressão reduzida, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eiuentetaoetato de etilo:n-hexan- =1:2), obtendo-se 1,3 g do composto desejado.

SES de 'TH (90KHz, ODCl^ 6;

1,40 - 1,92 (a, 6H), 3,32 ~ 4,24 (m, 7H),

3,52 (a, 3H), 3,78 (s, 3H>, 3,84 (s, 6H),

4,62 (m, IS), 5,13 (s, 23) (4) Síntese de 2-O-metíl-1-0-Í3,4,5-trimetoxlfenil)glicerina

Dissolveu-se 1,3 g do oomposto obtido na fase (3), em 26 ml de metanol e adícionou-se-lhe 0,4 g de ácido p-tolueno-aulfónico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se então o liquido reactivo a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraíu-se três vezes oom 20 ml de olorofórmio. Recuperaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois r'

BAD ORIGINAL

11:39:44

concentraram-se sob pressão reduzida. Furificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente;aoetado de etilo:n-hexano =1 : 1), obtendo-se 1,0 g do oomposto desejado.

ÍUffl de ^XH (90MHz, CDCl^) Õ 1,20 (bs, III), 3,54 (s, 3H), 3,60 ~ 3,82 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,82 ~ 4,16 (m, 2H), 6,16 (s, 2H) (5) Síntese de 2-0-metil-3-0-(((N-(2-PÍpidil)metil)))oarbamoil-1-0- (3,4,5-trimetoxi)fenil-glicerina

Dissolveram-se 970 mg do oomposto, tal como se obteve na fase (4), em 20 ml de piridina e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 0,72 ml de cloroformato de fenilo e agitou-se a mistura, sob Inoubação em gelo. Depois de 1 hora, adicionou-se o líquido reactivo a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se três vezes, com 20 ml de clorofórmio. Recuperaram-se as camadas orgânicas, concentraram-se sob pressão reduzida e obteve-se um carbonato impuro. Díssolveu-se 1,5 g

BAD ORIQíNAL

11:39:44

181 do carbonato impuro assim obtido, em 25 ml de clorofórmio, adicionou-se-lhe 1,5 ml 3e 2-aminometil-piridina e levou-se a refluxo durante 3 horas. Levou-se o líquido reaotivo para a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Pu·· rifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano =2 : 1), obtendo-se 1,4 g do composto desejado.

RKN de -4( (90KHz, CDCl^#,·

3,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 6H),

3,80 _ 3,90 (m, 13), 3,87 - 4,20 (m, 23),

4,33 (m, 23), 4,50 (d, J=7:iz, 2H), 6,00 (br, 13), 6,15 (s, 2H), 7,03 - 7,40 (m,

23), 7,63 (m, 13), 7,50 (m, 13) (6) Síntese de 3-O-(((N-acetil-H-(2-~pirldil)metll)))carbamol 1-2-0-metil-1-0-(3,4,5-trimetoxi)feníl-glloerina

Dissolveu-se 1,3 g do composto obtido na fase (5), em 13 ml de anidrido aoátioo e 13 ml âe piridina, para reagir a 110°C,

F

BAD 0F7*0!MAL

11:39:44 durante 12 horas. Baixou-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n~hexano = 1 : 1}, obtendo-se

1,0 g do composto desejado.

KMN de ·*Ή (9OKHz, CUC1₃) £;

2,60 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,30 - 3,82 (m, 3H), 3,79 (s, 3Π), 3,82 (s, 6H), 4,36 (m, 2S), 5,08 (bs, 2H), 6,06(3, 2H), 6,96 - 7,14 (m, 2H), 7,52 (ro, IH), 8,40 (m, IH) (7) Sintese de iodeto de l-etil-2-(((N-acetil-N-( (2-met oxi-,

- 3- (3,4,5- trimet oxi,) fenoxipropiloxí)) carbonil)) ),amlnoinetíl-plridinio

Dissolveram-se 0,95 g do oomposto obtido na fase (6) em 20 ml de iodeto de etilo, para reagir a 50BC, durante um dia. Baixou-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente, adicionou-se-lhe éter e removeu-se o sobrenadante por decantação. Dissolveu-se o resíduo em acetona a que se ad,l bad original á

11:39:44 aionou novamente éter. Removeu-se o sobrenadante por decantação, concentrou-se e evaporou-se até à secura. Obtiveram-se assim, 300 mg do composto desejado.

183

RMN de hi (9QMHz, CEGl^) 6 j

1,68 (t, J-7Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,66 - 3,88 (m, IH), 3,85 (s, 6H), 4,04 (m, 23), 4,74 (m, 2H), 5,00 (q, J=7Hz, 2H), 5,47 (a, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,66 (m, IH), 7,92 (m, IH), 8,26 (m, IH), 9,34 <m, 13)

EXEMH60 RN REAllZAÇAO 18

Cloreto de l-etil-2-(.((M-((3 5-dlmetoxi-4-octadeolloxi)benailoxí-2-metoxlproqiloxi))carbonil-N-(2-metoxí)benzoil)))amlnome 111-píridinloi

MeO

(l) Síntese de álcool 3,5-dimetoxi-4'-,ootadeciloxi-benzíllco

11:39:44

BAD ORIGINAL

Dissolveram-se 54 g de 1-octadecanol, em 500 ml de oloreto de metileno e 40 g de trietilamina. Gotejaram-se, sob incubação em gelo, 45,8 g de oloreto de metano-sulfonilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, lavou-se o líquido reactivo eom ácido clorídrico diluído, água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, nesta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura, destilou-se o dissolvente e obteve-se quantitativamente o material de éster de mesilo.

(ii) Dissolveram-se 19 g de seringalâeído em 150 ml de Ν,Ν-άί metilformamlda a que se adicionaram 6,8 g de sódio hidrogenado (55 %), à temperatura ambiente. Agitou-se então a mistura a 8QSC durante 40 minutos. Em seguida, incubou-se a mistura em gelo. Adicionaram-se 13,5 g de iodeto de potássio e 47,27 g de éster de mesilo obtido na fase (i), suspensos em 400 ml de N,N-dimetíIformamida e agitou-se a mistura novamente a 90° 0, durante 13,5 horas. Depois de se arrefecer, adicionaram-se água e clorofórmio, filtrou-se o material insolúvel e retirou-se a camada de clorofórmio. Depois de se lavar com uma Solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio. Em seguida, filtrou-se e destilou-se o dissolvente, tratou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano = 5 : 95), obtendo-se assim 24,26 g de 3,5-dimetoxi-4-ootadeciloxibenzaldeído.

(iii) Dissolveram-se 24,26 g do aldeído, obtido na fase (ii) em 850 ml de dioxano, a que se adicionaram 3,15 g de hidrogeno-boreto de sódio. Agitou-se então esta mistura a ÓQ2C durante 2 horas. Adicionou-se água, e levou-se a cabo a extrac-; ção oom clorofórmio. Depois de se lavar com uma solução aquosa de oloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio. Eiltrou-se a mistura, destilou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluen.

bad ORIGINAL

11:39:44 te:acetato de etilojn-hexano = 1 í 4). Obtiveram-se assim

18,35 g do oomposto desejado.

Material de Aldeído:

sj

M de (90MHz , 01)0¾) Q ;

0,7 - 1,05 (m, 33), 1,05 ~ 1,9 (m, 32H), 3,91 (s, 6H), 4,07 (t, J-73z, 23), 7,11 (s, 2H), 9,85 (s, 13)

Material de Álcool:

EKR de -4 (90L_3z, 01)0¾) <§;

0,75 - l,0(m, 3H), 1,05 - 1,9 (m, 333), 3,84 (s, 63), 3,94 (t, «Γ=7Ηζ, 23), 4,5 4,7 (m, 2H), 6,59 (s, 23) (2) Síntese de 2-met oxi-3-(3,5-áimetoxi-4-ootad9Ciloxí)-benzíloxi-1-propanol •J

Dissolveram-se em 150 ml de clorofórmio, 18,8 g de áloool 3,5r· -dimetoxi-4-ootadeoiloxi-benzílico, 21,5 g de glicerol e 1,2 g de ácido p-tolueno-sulfónioa 1-hidratado e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Adioionou-se clorofórmio e

11:39:44 bad original • 186

lavou-@e a mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio, nesta ordem e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura e destilou-se o dissolvente. Em seguida, tratou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano =1 : 3). Obtiveram-se, deste modo, 12,34 g do oomposto desejado.

RMN de -¼ (90MHz, ODC1₃) β;

0,7 — 1,0 (m, 1,9 - 2,2 (m, 3,85 (m, 5H), 23), 4,44 (s,

3Π), 1,1 ~ 1,9 (m, 1H), 3,44 (s, 33), 3,80 (s, 63), 3,90 2H), 6,48 (s, 23)

32H),

3,3 (3)

Síntese de 1-0-(3,5-dlmetoxi-4-actadeciloxi)benzil-2-0

-metil-3-0-(2-piridil)metiloarbamoll-glicerina

Dissolveram-se 12,34 g do álcool obtido na fase (2) em 250 ml de cloreto de metileno e 5,58 g de piridina, aos quais se adi· cionou, gota a gota, 7,36 g de oloroformato de fenilo, sob in cubação em gelo e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adiciono u-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, retirou-se a camada de cloreto de metileno, extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio. Secou-se esta mistura juntar—' ' pÂn npieiNAL

11:39:44 xj

mente oom a camada de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio, Filtrou-se a mistura e destilou-se o dissolvente.

Em seguida, agitou-se o resíduo com 7,63 g de 2-aminometilpiridina, a 802C, durante 1 hora. Depois tratou-se a mistura reactiva por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilorn-hexano =3 : 2). Obtiveram-se, deste modo, 9,45 g âo composto desejado.

RMN de -½ (9QMHe , CT01₃)S ;

0,7 ~ 1,0 (m, 3H), 1,05 ~ 1,9 (m, 32H),

3,48 (s, 3H), 3,5 ~ 3,65 (m, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 2H), 4,35 ~ 4,55 (m, 4H), 5,65 ~ 6,0 (m, 1H), 6,57 (e, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 2H),

7,66 (td, J=8Hz, 2Ha, 1H), 8,52 (bd, J=5Hz, (4) Síntese, de 3-0-(.3,5-dime.toxí-4-OQtadeciloxl)benzoil-l-0-(((N-(2-metoxi)benzoil-H-(2-piridll)metllcarbamoll)))-2—O-motilglicerina

Dissolveram-se 9,45 g da piridina, tal como se obteve na fase (3) em 200 ml de piridina, sobre os quais se adicionou, gota

11:39:44 bad original

188 a gota, 7,40 g de cloreto de 2-metoxi-benzoato e agitou-se a mistura a 5O²C, durante 1 hora. Depois de se destilar o dissolvente, adioionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, por esta ordem e depois seoou-se com sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura e destilou-se o dissolvente e depois tratou-se por çromatografia em coluna de gel de sílica (eluente;acetato de etilo:n-hexano = 35/65). Obtiveram-se assim 10,52 g do composto desejado.

RMN de % (90MHz, CDC1₃) $;

0,65 ~ 1,0 (m, 3H), 1,0 ~ 1,9 (m, 32H),

3,17 (s, 3H), 3,05 - 3,6 (m, 3H), 3,78 (s,

9H), 3,89 (t, J-73a, 23), 3,95 >. 4,2 (m,

2H), 4,28 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,40 (s,

2H), 6,65 ~ 7,7 (m, 73), S,43 (bd,J=5Hz,

13) (5) Síntese de cloreto de l-etil-2-(((N-((3-3,5-dimetoxi-4-ootado,cllox,i)benziloxi-2-netoxiproplloxi) carboni 1-3-(g-raetoxi/benzoil)) )antlnoae til-piridínio

MeO

BAD ORIGINAL l

11:39:44

Dissolveram-se 6,00 g de 2-metoxibenaoilo, obtido na fase (4·) em 120 ml de iodeto de etilo e aqueceu-se a mistura sob reflu xo numa corrente de azoto, durante 61 horas. Depois de se des tilar o dissolvente, tratou-se o resíduo por IRA-410 (tipo Cl eluentefmetanoltágua = 7 f 3) para obter o clorato. Em seguida, tratou-se por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluenteímetanoliôloreto de metileno = 5/95). Obtiveram-se assim 2,80 g do composto

RMN de (90EHZ, CDCip £;

0,65 - 1,0 (m, 3H), 1,0 - 1,9(3,323),

1,76 (bt, J=7Rz, 3H), 3,16 (s, 33), 2,9 3,3(m, 33), 3,79 (s, 6H), 3,84 (s, 33),

3,90 (t, J=7Hz, 2H), 4,0 - 4,25 (m, 23), 4,30 (s, 23), 5,15 (bq, J=7Hz, 2H), 5,39 (bs, 23), 6,42 (a, 23), 6,65 - 7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 23), 7,9 - 8,1 (ra, 2H), 3,15 - 8,25 (m, IH), 10,15 (bd, d=7Hz, IH)

MS m/z (FAB,Dos.) ; 821 (Μ⁴.)

BAD ORIGINAL

11:39:44

190

EXEMPLO Dg REALIZApSo 19

Oloreto de l-.etll-2-(((N-(3-(4-bifenii)metiloxi-2-metoxiproT>iloxi))-oarbonil-N-(2-metoxl)ben20ll))) aminometll- piridínio;

(l) gintese de 3-(4-blfenll)ffletlio3d.-2-metoxt-l-propanol

GHe

Dissolveram-se 58,4 g de éter glioerino-2-metílioo, era 420 ml de dimetilformamida e adicionaram-se-lhe 26,3 g de sódio hicLrogenado (55 $), sob incubação em gelo; agitou-se a mistura a 80^0, durante 50 minutos. Incubou-se de novo em gelo, e adi clonou-se-lhe, gota a gota, ISO ml de uma solução em N,N-dirnetilformamida de 55,56 g de 4-(clorometil)bifenilo e agltou-se durante 1 hora. .Ha seguida, agitou-se novamente a 80⁵0, durante 2,5 horas. Destilou-se o líquido reactivo, adicionou-se-lhe água e extraiu-se oom clorofórmio. Lavou-se a oamada de clorofórmio com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seoou-se sobre sulfato de magnésio. Em seguida filtrou-se e

r.....

BAD ©RIG1NAL

11:39:44 destilou-se o dissolvente. f ratou-se então por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente:acetato de etilo:n-h.exano = 4 : 5). Obtiveram-se deste modo 16,8 g do composto desejado.

HO de ^TH (90MHz, ODCLj) ÕJ

1,84 (bs, IH), 3,3 - 3,9 (m, 5H), 3,45 (s,

3H), 4,56 (s, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 9H) (2) Sintese de l-(>(4~blfenil)roetil~2-fr-met 11-3-:0-(2-piridll)-metllcarbamqilglicerina

OMe

Dissolveram-se 16,76 g do álcool, obtido na fase (l), em 300 ml de cloreto de metileno, a que se adicionaram 14,6 g de piridina. A esta mistura adicionou-se, gota a gota, 19,3 g de cloroformato de fenilo, sob incubação em gelo e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se ao líquido reactivo uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitou-se vigorosamente. Retirou-se a camada de cloreto de metileno e extraiu-se com clorofórmio, a partir da oamada de água. Lavaram- se as oamadas oom uma solução aquosa de cloreto de sódio, seoaram-se sobre sulfato de magnésio, depois filtraram-se e destilou-se o dissolvente. Ao resíduo assim obtido, adicionaram-se 9,98 g de 2-aminometil-piridina e agitou-se a 80° C, durante 30 minutos. Purificou-se o líquido reaotivo por cromatografia, em ooluna de gel de silica (eluente:acetato de etiloín-h.exano =4 : 6). Obtiveram-se deste modo 23,11 g do composto desejado.

11:39:44 §ÂB bRIQINAL

RMN de (90MHz, CDCl^) ó ;

3,3 - 3,8 (m, 3H), 3,4-4 (s, 3H), 4,1 ~ 4,4 (a, 23}, 4,45 (d, J=6Hz, 23), 4,56 (s, 2H),

5,6 - 5,9 (m, 13), 6,95 -7,7 (m, 12H), 8,44 (d, J-5Hz, 13) (3) Síntese de l-0-(4-bifenll).nietil-3-0-(((3-(2-metoxi)benzoil-N-(2-piridil)metllcarbamoil)))-2-0-metll-glicerIaa

Dissolveram-se 10,2 g da piridina, obtida na fase (2), em 100 ml de piridina, a que se adicionaram 6,42 g de cloreto de 2-metoxi-benzoato, a temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 5020, durante 2 horas. Depois de se destilar o dissolven te·, adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura oom água, orna solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, por esta ordem, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, depois filtrou-ee e destilou-se o dissolvente. Purificou -se o resíduo assim obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano =3 ! 7). Obtivsram-se deste modo 10,93 g do composto desejado.

BAD ORIGINAL

11:39:44

193

F

BMN cie '‘Η (90KHz, CDCl^)#;

3,05 ~ 3,4 (m, 3H), 3,22 (s,3H), 3,78 (s,

3H), 3,95 ~ 4-,2 (m, 23), 4,40 (s, 2H),

5,18 (s, 2H), 6,7 ~ 7,7 (ffi, 16H), 8,4 8,55 (m, 1Ξ) (4) Síntese dp cloreto de Í-etll-2-(((a-.((3-(4-bifenll)metiloxi-2-metoxipropiloxi)) carbonil-N-( 2-metoxi) benzoil)) )amino-metil-piridínio kj

MeO

Dissolveram-se 9,4 g do material de 2-metoxi-benzoilo, obtido na fase (3), em 100 ml de iodeto de etilo e aqueceu-se a mistura e levou-se a refluxo numa corrente de azoto durante 5“' ίhoras. Destilou-se o líquido reactivo e tratou-se o resíduo com IRA-410 (tipo Cl, eluente:metanol:água = 7 í 3) dando om material clorado. Purificou-se ainda este produto por cromatografia em ooluoa de gel de sílioa (eluenteswetanol:cloreto de metileno = 5 t 95). Obtiveram-se deste modo 8,32 g do composto desejado,

EMN de (90MHz, CDClj) g ;

1,72 (t, J=7Hz, 3H), 3,1 - 3,4 (m, 3H),

3,20 (s, 3H), 3,85 (a, 3H), 3,95 - 4,4 (m,

2H), 4,43 (s, 2H), 5,00 (q, J=7Hz, 2S),

BADbRIQINAL

11:39:44

***» ΒλΟ BRIGIwal

Λ

195

Adicionaram-se 49 g â.e sódio hidrogenado a 1,8 litros de uma solução, em N,iJ-dimetllf ormamida de 171,6 g de seringaldeído e agitou-se a mistura a óO^C, durante 30 minutos- Adicionaram-se ainda sob incubação em gelo, 200 g de brometo de ciclohexilo e 92 g de iodeto de potássio e agitou-se a mistura novamente a 80²0, durante 1 hora. Depois de se arrefecer, vazou-se 1,5 litros de água para se extrair com acetato de etilo. JBm seguida secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente;acetato de etiloin-hexano = = 1 : 9), Obtiveram-se 250 g do composto desejado.

HEH de 4 (90MHz, CD01₃) g}

0,70 ~ 1,04 (ro, 11H), 3,91 (s, 6a), 3,76 - 3,96 (ra, 2H), 7,11 (s, 2H), 9,85 (a, IR) (2) Síntese do álcool 4-ciOlohexilmetoxi-3,5-dlmetoxi.benzi11 co

BAb original

11:39:44

Adicionou-se a 60 ml de etanol, uma solução contendo 2,3 g do oomposto obtido na fase (1), 0,45 g de brometo de sódio hidrogenado e agitou-se a mistura a 502c, durante 1 hora. Depois de se arrefecer, destilou-se o dissolvente, vazou-se água para dentro da mistura, para se extrair com clonfórmio e seooib-se o extracto oom sulfato de magnésio. A destilação do dissolvente originou 2,3 g do composto desejado.

RMH ae (9011Hz, ODOl^) Q;

0,72 - 2,04 (m, 11H), 3,64 - 3,88 (m, 2ff),

3,84 (s, 6H), 4,52 - 4,66 (m, 2H), 6,57 (s,

2H) (3) Síntese de cloreto de 4-.oiolohexilmetoxi-3,5-dim.etoxibenzílioo

Vazou-se 100 ml de clorofórmio para dentro de uma solução con tendo 10,6 g do composto obtido na fase (2), sob incubàção em gelo, 25 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mis tura à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Depois de se retirar a camada de clorofórmio, lavou-se com água, depois lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois oom água, por esta ordem. Em seguida, secou-se com sulfato de magnésio. Em seguida, destilou-se o dissolvente. Obtiveram-se deste modo 11,3 g do oomposto desejado.

11:39:44

197

KM de ^XH (90KHz, CDClj)£;

0,68 - 2,04 (m, 11H), 3,64 ~ 3,92 (m, 2H), 3,85 (s, 63), 4,53 (s, 23), 6,61 (s, 2H) (4) Síntese de 3-(4-cicIohexilmetpxi-3,5-dimetoxi)benzilôxi-2-me toxipropano1

OMe

Para dentro de uma solução em 250 ml de H.íf-dimetilformaldeído de 21 g de 2-metoxi-l,3-propanodlol, adicionou-se gradualmente 5,6 g de iodeto de sódio, sob incubação em gelo. Sm seguida, subiu-se a temperatura para 80^0 e agitou-se durante 1 hora. A esta mistura adicionou-se, também sob incubação em gelo, 19,4 g do composto obtido na fase (3) acima e elevou-se a temperatura novamente para 80^0 e agitou-se durante 1 hora. Depois de se arrefecer, adicionou-se-lhe 1,5 litros de água. Extraiu-se com 1 litro de acetato de etilo e secou-se o extracto com sulfato de magnésio. Purifioou-se o resíduo obtido por destilação do dissolvente, em cromatografia em coluna de gõl de sílioa (eluente:acetato de etilo:n-hexano =1 ; 1), para dar 10,0 g do oomposto desejado.

11:39:44

19-8

RMN de -4ΐ (9GMHz, CDCl^ 5;

0,66 ~ 2,22 (m, 12H), 3,08 ~ 3,94 (m, 7H),

3,44 (s, 3H), 3,S0 (s, 6H), 4,42 (s, 2H),

6,49 (3, 2H) (5) Síntese de 1-0- (4-cÍciohexxlinetoxi-3,5-dimetoxi)benzil-2-0—metil-3-0—( 2-,ο1τ·ΐίϋ1)πιβ~(3ΐσαΓί£στ)θί1-£;1ϊο6ί·ϊη3

Gotejou-se para dentro de uma mistura composta por 10,0 g do composto obtido na fase (4) acima, 200 ml de oloreto de metileno e 4,7 g de piridina, 5 g de cloroformato de fenilo, sob inoubaçSo em gelo. Em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos. Lavou-se a mistura oom uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Dissolveu-se o resíduo oleoso obtido por destilação do dissolvente, em 4,3 g de 2-(aminometil)piridina e agitou-se num compartimento quente durante 0,5 hora e depois purificou-se por cromatografia em ooluna de gel de síli11:39:44

-

199 ca (aLuente:acetato de etilo:n-b.exano 1:1). Obtiveram-se deste modo 10,0 g do composto do título

RuN de (90MHz, 0001^) 6 ;

0,83 ~ 1,06 (m, 11H), 3,36 - 3,94 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,22 (m, 2H), 4,32 „ 4,52 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,60 ~ 5,90 (br, s, IH), 6,49 (s, 2H), 7,02 - 7,26 (m, 2H), 7,44 - 7,70 (m, IH), 8,39 - 8,51 (m, IH) (6) Síntese de l-0-(4-ciolobexllmetoxi-3,5-dimetoxi)benzll-3-0-( ((Κ-(2-π»6ΐοχΐ)Β6ηζοί1-τίΚ2-ρ1ΐ^>ίάί1)Ε6ϋ1)) )parbamo 11-2-0-me 11Ig11o erina

^sA0OR|Q/_NAL ±

11:39:44

I’ 200

Adicionaram-se a uma solução de 200 ml de piridina e 10,0 g do composto obtido na fase (5) acima, 5,1 g de cloreto de 2-metoxibenzoílo, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 502C, durante 2 horas. Depois de se arrefecer, adicionaram-se-lhe 300 ml de acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, duas vezes. Bm seguida seoou-ss com sulfato de magnésio. Purificou-se o resíduo, depois de destilar o dissolvente, por meio de cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluente:acetato de etilo:n-hexano = 1 : 1). Obtiveram assim 9,0 g do composto desejado.

RIN de (90EHz, CDOl^) β ;

0,72 ~ 2,03 (m, 113), 3,18 (s, 5H), 3,58 - 4,16 (m, 5H), 3,78 (s, 9H), 4,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 6,43 (s, 2H), 6,70 ~ 7,70 (m, 73), 8,38 - 8,54 (m, 13) (7) Síntese de cloreto de l-etil-2-(((N-((4-olçlohexilmetoxi·.

-3.5-dimetoxi)benziloxi-2-metoxi)propiloxlcarbonil-N-(2-metoxi)bengoil)))afflinpmetilplrldinlo

11:39:44 ^ORIGINAL

Agitou-se uma solução de 100 ml de iodetD de etilo e 9,0 g do composto obtido na fase (5), durante 2,5 dias, a SO^c num gás de azoto, com proteoção da luz. Depois de se arrefecer, conoentrou-se o líquido reaotívo e seoou-se para solidificar e tratou-se o resíduo oom IRA-410 (tipo Cl, eluente:metanol: água =7 : 3). Purifioou-se por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente:etileno :metanol χ 9 : 1) e secou-3e por congelamento. Obtiveram-se deste modo, 6,9 g do Gomposto

SMK ds (4OCMHz, CDCl^ § ;

0,95 - 1,07 (m, 2H), 1,12 - 1,32 (m, 3H), 1,62 „ 1,80 (m, 7H), 1,90 (m, 2H), 3,18 (s, 5H), 3,73 (d,J-?Hz, 2H), 3,81 (s, 6H),

3,85 (s, 3H), 4,06 (m, 13), 4,23 (m, IH), 4,33 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,90 (d, J-8Hz, IH), 7,05 (m, —WJI ’

BAD ORIGINAL

11:39:44

Q2

13), 7,4-6 (to, 2H), 7,97 ~ 8,12 (ra, 2H),

8,36 (m, 1H), 10,27 (m.lHÔ

EXEMPLO DS REALIZAÇÃO 21

Iodeto de N.tT,N-trlinetil-2-(((N-<(3-(4-ciclohexilmetoxl-3,5-ά.1ιιιοΐοχΐ)-ΐ]6ηζ11οχί-2-π·6Ϊοχί)) pr o pi 1 oxi carboni 1-N- ( (2- (metoxi)her.zoi.lamino)))-etliam6nlo:

(Ό

Síntese de. l-Q-(4-ciolohgxiimetoxi-3,5-dlm.etoxl.),benzil-3-0-(((2-dimetilamino)etil)))carbamoil-2-0-metllglioerina

11:39:44

BAD ORIGINAL

OMe

.O-C-N-CH₉C3₉-N II H

Vazaram-se para dentro de uma mistura composta por 8,5 g do composto obtido na fase (4) do Exemplo de Realização 5 aoiroa, 4 g de piridina e 100 ml de cloreto de metileno, 4,2 g de cloroformato de fenilo, sob arrefecimento e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Hm seguida, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato Úe sódio e aom água. Depois seoou-se com sulfato de magnésio. Dissolveu-se o resíduo obtido ipor destilação do dissolvente, em 8,1 g de II,ÊF-dimetilenodiamlna e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Purificou-se por oromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente:aoetato de etilo). Obtiveram-se desta modo 10 g do composto desejado.

3EN de -*3 ODCip £;

0,84 - 1,12 (m, 11H), 2,20 (s, 6H), 1,36 (m, 2H), 3,21 (m, 23), 3,44 (β, 33), 3,46 ~ 3,88 (m, 5H), 3,80 (s, 6H), 4,17 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,08 ~ 5,32 (m, 13), 6,50 (s, 2H)

11:39:44

BAD ORIGINAL

(2) Síntese de i-0-(4-oiolohexilm,etoxi-3,5-dimetoxi)benzoil-3-Q-( ( (2-(diet.ilamino)etil-g-(mstoxi)benzoil)) )carba-, moil^-O-metll-glicerlna

OMe

Adioionaram-se 0,53 g de potássio hidrogenado (35 %), à temperatura ambiente, a 30 ml de uma solução era tetrahidrofurano contendo 1,5 g do composto obtido na fase (1) acima e agítou-se a mistura durante 30 minutos. Sob incubação em gelo, ;adicionaram-se então 0,80 g de cloreto de 2-metoxibenzollo e agitou-se durante 30 minutos. A esta mistura adicionaram-se :ainda 0,5° g de acetato. Depoia de se agitar à temperatura ambiente, durante 30 minutos, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se oom acetato de etilo. Depois de se lavar com água, secou-se sobre sulfato de magnésio. Purifícou-se o resídua obtido depois da remoção do dissolvente, por oromatografia em coluna de gel de sílica (eluente.Acetato de etilo:n-hexano =4 ; 1). Obtiveram-se, deste modo 0,24 g do composto desejado.

BAD OR1G'^na’11:39:44

0,75 - 2,03 (m, UH), 2,28 (s, 6Η), 2,40 ~ 2,66 (m, 2Η), 3,24 (s, 5Η), 3,60 ~ 4,13 (a, 7Η) , 3,73 (s, 3lf), 3,78 (s, 6Η), 4,33 (s, 23), 5,44 (s, 23), 5,60 ~ 7,01 (ο, 2H),

7,18 - 7,42 (m, 23) ν· α (3) Síntese de Iodeto de 8f,N,N-triCT.etll-2-(((g-((3-(4-Oiúlohexilrnetoxi-3,5-dimetoxi)benziloxi-2-gietoxi) )pro-plloxioarbonil-N-((2-(roetpyi)benzoil)) amino)))etilamónio

Agitou-se uma mistura composta por 0,24 g do oomposto obtido na fase (2), 0,11 g de iodeto de metilo e 10 ml de éter dietí lico, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, sem luz, durante 4 dias. Lavou-se o resíduo assim produzido com éter dietilico. Obtiveram-se 0,25 g do composto desejado.

11:39:44

BAD ORIGINAL

RMN de -½ (9CKH0, CBClj) 6 ;

0,84 ~ 2,10 (m, 11H), 3,23 (s, 5H), 3,36

- 4,47 On, 93), 3,51 (s, 9H), 3,77 (s, 3Ξ),

3,80 (s, 6H), 4,35 (a, 2H), 6,45 (a, 2H),

6,70 ~ 7,06 (di, 2H), 7,26 ~ 7,47 (m, 2H)

EXEKPDO DE REALIZAÇÃO 22

Iodeto de l-etll-2-(.((N-(N,K.dtmetll)carbajill-lsr-(.(2-inetoxl-3-(3.4,5-trlmetoxi)benziloxipropiloxl) )oarbonil)) )amlnoaietil·

-plridinlói

Me

-Me (1) Síntese de 2-0-meti1-1-0-(3.4,5-trlaetoxí)benzilglloerlna

11:39:44

BAD ORIGINAL r /«·

Dissolveram-se 10 g de éter glicerino-2-metílíco, em 100 ml de Η,Η-dimetilformamida, a que se adicionou 3,8 g de sódio hi· drogenado (60 £) e agitou-se a mistura durante 1 hora, a 602c, Baixou-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente e adicionou-se à mistura 8,3 g de cloreto de 3,4, 5-trimetoxibenailo, para reagir durante 1 hora. Adicionou-se então o líquido reactivo a 100 ml de água e efectuou-se a extracção com 100 ml de benzeno, Retirou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano = = 1 j 1). Obtiveram-se deste modo, 7,5 g do composto deseja?do*

RKTSf de (90MHz, CHCu^) fí;

3,28 - 3,85 (m, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,25 (s, 2Σ0, 5,50 (s, 2H>

(2) Síntese de 2-0-metll-3-0-((Π- (2-piridilmetil)))carbamoil-1-0-(3.4,5-trimetoxi)benzil-glioerina

11:39:44

BAD ORIGINAL

-OMe

-O-O-N-CR,

H *

Dissolveram-se 6,7 g do oomposto obtido na fase (1) aoima, em 67 ml de piridina. a que se adioionaram 3,5 rol de cloroformáto de fenilo, gota a gota, com agitação sob incubação em gelo para reagir durante 1 hora. Adioionou-se então o líquido reactiva a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e levou-se a cabo a extracção, duas vezes, com 50 ml de diolorometano. Retirou-se a camada orgânica, seoou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se 3ób pressão reduzida. Obtiveran>*se 7,5 g de carbonato impuro. Dissolveu-se o carbonato imparo em 70 ml de clorofórmio, a que se adioionaram 7 rol de 2-aminometilpiridina, para aquecer sob refluxo, durante 3 horas. Levou-se o líquido reactivo para a temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resídiuo por cromatografia em ooluna de gel de sílica (eluente;aoetato de etilo;n-hexano «1:1). Obtiveram-se deste modo, 8,8 g do oomposto desejado.

ΚΊΓ de 4 (90MHz, ODClj) 6 ;

3,45 (s, 3H), 3,4-8 ~ 3,68 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,14 - 4,30 (m,

2Ξ), 4,45 (d, J»7,5Hz, 2Π), 4,46 (s, 2H),

11:39:44 f

BAD ORIGINAL

5,85 (br, IH) , 6,52 (s, 24), 7,02 ~

7,28 (m, 2H), 7,60 (m, Ul), 8,45 (m,'m) (3) Síntese de 3-0-(((H-(H,H-dímeti.lcarb.amii)-2-(2-piridil)metil))) carbamo il- 2-0-metil-1-0- (3,4,5- tr ime toxi) benz ilglioerina

Ke

Ile

Dissolveram-se 0,56 g do composto obtida na fase (2) acima, em 15 ml de IJ, 2-dimet ilf ormamida, a que se adicionaram 80 mg de sódio hidrogenado (60 /). Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente, adioionaram-se 0,18 ml de oloreto de Ν,Ν-dimetiloarbamilo, para reagir durante 1 hora. Adiclonou-se então o líquido reactivo, a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e efectuou-se a extracção três vezes com 20 ml de oloreto de metileno. Recuperou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e conoentrou-se sob pressão reduzida. Purifloou-ee o resíduo por cromatografia em

11:39:44

BAD ORIGINAL Ê coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano = =2 : 1). Obtiveram-se deste modo, 0,58 g do composto desejado.

RMN de % (90MHz, CDCl-j) <5 ;

2,96 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,40 ~ 3,62 (m, 33), 3,82 (s, 3H) , 3,85 (s, 63),

4,14 - 4,35 (m, 23), 4,43 (s, 23), 4,62 (s, 2K), 6,53 (s, 23), 7,04 ~ 7,36 (m,

2H), 7,62 (m, 1H), 8,50 (m, 1B) (4) Síntese de iodeto de l-etll-2-(((N-(N,3iLaiiiietil)carbamil·

-3SF- ((2-metoxi-3- (3,4,5-irigetoxi)henzlloxipropiloxi)) car- bonl 1)) )-aminometilpiridínio

Me

Dissolveu-se em 15 ml de iodeto de etilo, o composto obtido

I

11:39:44

BAD ORIGINAL

na fase (3) para reagir durante 3 dias, a 50-0» I»evou-se o líquido reaotivo para a temperatura ambiente, adicionou-se-lhe éter e removeu-se o sobrenadante por decantação. Dissolveu-se o sedimento em acetona, adicionou-se éter e removeu-se o sobrenadante por decantação. Secou-se o sedimento para solidificar dando o oomposto em referência

RO de -4 (90I.He, CDC1₃) Õ;

1,71 (t, J=7Hz, 33), 3,04 (s, 6H), 3,39 (s, 33), 3,40 - 3,66 (m, 33), 3,83 (s,

33), 3,86 (s, 6H), 4,24 - 4,44 (m, 2H),

4,46 (s, 23), 5,04 (q, I=7Hs, 2H), 5,25 (s, 23), 6,55 (s, 2H), 7,92 - 6,54 (m,

3H), 9,52 (m, 1.3)

ΈΧΕΚΡΡΟ DS REALIZAÇÃO 23

Iodeto de. l-( ((2-metoxi-3-(3,4,5-trimeto.xibenziloxi)))propil-3-(l-etll-2-piridínlo)metll-hidantoína;

r—

BAD ORIGINAL

11:39:44

(1) Síntese de 3-0-motanossulfonil-2-0-metilrl-0(3,4.5-trir metoxi)benzilglicerina

CHg-C-OH^CH-CHgOKs

OKe

Dissolveram-se 3,0 g do composto obtido na fase (1) do Exemplo de Realização 7 aeima, e 2,2 g de trietilamina, em 100 ml de tetrahidrofurano, a que se adicionaram, gota a gota, 1,5 g de cloreto de metanossulfonilo, sob incubação em gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, vazou-se para dentro de água gelada e depois efectuou-se a extracção, três vezes, com 50 ml de acetato de etilo, lavou-se o líquido assim extraído com uma solução aquosa de cloreto de sódio. Depois de se destilar o dissolvente sob pressão reduzida, purifioou-se o resíduo por oromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilojhexano = 1 : 5). Obti veram-se assim 2,8 g do composto desejado.

ROT de ^ΧΗ (90KKz, CDCl^)ôí

3,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,60 (m, 2H),

3,24 - 3,68 (m, 1H), 3,84 (a, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,28 ~ 4,40 (m, 2H), 4,49 (a, 2H),

6,58 (s, 2H)

11:39:44

BAD ORIGINAL ft

211 ( 2) Síntese de 3-(2-piridil)metil-hidantoína

Diasolveram-se 5,0 g de hidantoína, 8,2 g de 2-cloromeblpiridína e 6,9 g de carbonato de potássio anidro, em 100 ml de N,N-dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora e 8020, durante 30 minutos. Destilou-se a N,N-dimetilformamida, sob pressão reduzida e purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:clorofórmiotmetanol -9 : 1). Obtiveram-se assim 4,8 g do composto desejado.

BJÍN de -¼ (9CKHz, CDC1₃) ό Ϊ

4,03 (s, 2tí), 4,81 (s, 2H), 6,54 (brs, 1H),

7,08 - 7,36 (m, 2H>, 7,65 (t, J=8Hz, 1H),

8,54 (d, J=8Hz, 1H)

I (3) Síntese de l-(((2-metoxl-3-(3,4,5-trimetoxí)benglloxl))) propil-S-ÇO-piridlljinetll-hidantoína

bad ORIGINAL

11:39:44 a₄

Dissolveram-se 0,9 g de 3-(2-piridil)metil-hidantoína, em 50 ml de R,Η-dimetilformamida, a que se adicionaram 0,2 g de sódio hidrogenado (60 ¢), à temperatura ambiente. A mistura adicionou-se ainda o composto obtido na fase (1) acima e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois a 802C durante 1 hora. Levou-se a temperatura do líquido reactivo para a temperatura ambiente e vazou-se sobre água gelada. Lfectuou-se então a extracção três vezes, con 100 ml , de acetato de etilo. Lavou-se o líquido assim extraído com uma solução aquosa de oloreto de sódio. Depois de o dissolvente ter sido destilado sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílioa (eluenteiaoetato de etilo:hexano =4 ; 1). Obtiveram-se assim 0,66 g do oomposto desejado.

Η.3Γ de -hi (9Caifíz, CDCl^) 0'ί 3,42 (s, 3H), 3,48 - 3,64 (m, 5H), 3,84 (s, 9H), 4,12 (a, 2H), 4,45 (s, 28), 4,80 (s, 2H), 6,54 (s, 28), 7,0 ~ 7,32 (m, 28),

7,62 (t, J=8Hz, 18), 8,49 (d, J=7Hz, 18) (4) Síntese de iodeto de l-(((2-metoxi-3-(3,4>5-trimetoxi)-benzíloxl))) propil-3- (l-etil-2-pirídinlo)metil-hidantoina

OMe

11:39:44

Γ

BAD ORIGINAL

Dissolve ti-se o composto obtido na fase (3), em 10 ml de iodeto de etilo e levou-se a refluxo durante 24 horas. Diltrou-se a matéria insolúvel, dissolveu-se em acetona e depois sedimen tou-se adicionando-se-lhe éter. A remoção do sobrenadante deu

0,6 g do composto desejado.

SO âe (90UHz, CDOipôi

1.68 (t, J=83z, 3H), 3,44 (s, 33), 3,52 3.68 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 6H),

4,26 ís, 23), 4,46 (s, 23), 5,00 (q, J=8Hz,

23), 5,06 (s, 23), 6,56 (s, 2H), 7,98 ~

8,21 (m, 23), 8,47 (t, J=8Hz, 13), 9,39 (d, J-8Hz, 13) gWtO gE RSAlIZAgÃO 24

Iodeto de l-etll-2-(((3-a.cetil-N-( (2-2-metoxi-3-(3.4,5-trlmetoxibenzlloxi)propiIoxi))etil)))amlnometilpiridínio;

(1) gínteae de acetato de 2-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenzilo xi)-propiloximetilo

Γ

BAD ORIGINAL

Dissolveram-se em 50 ml de Jf,N-dimetilformamida, 4,43 g de 2-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenziloxi)-!-propanol, a que se adicionaram 1,2 g de sódio hidrogenado (60 %), à temperatura ambiente. Aqueceu-se então esta misture a 60^0, durante 1 hora. Sob incubação em gelo, gotejagararo-se 11,83 g de acetato de bromometilo e agitou-se a mistura durante uns momentos. Depois de se destilar o dissolvente adicionou-se água gelada e efectuou-se a extracção com clorobórmio. Lavou-se então com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seoou-se sobre sulfato de magnésio. Em seguida, filtrou-se e destilou-se o dissolvente, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano « 1 : 3). Obtiveram-se assim 1,79 g do oomposto desejado.

RMN de Sí (90MHS, CDCl^ <ς ;

3,49 (s, 3H), 3,4 ~ 3,8 (m, 5H), 3,75 (s,

3E), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,14 (s,

2H), 4,49 (s, 2H), 6,58 (s, 23) (2) Síntese de 2-(((2-metoxi-3-(3,4,5-trinetoxibenziloxi)pro pllQXi)))etanol

11:39:44

BAD ORIGINAL 0

217

Suspenderam-se 140 mg de alumínio de lítio hidrogenado em 10 ml de tetrahidrofurano, a que se juntou, gota a gota, sob incubação em gelo, 1,79 g do material de éster, obtido na fase (1). Levou-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se 0 alumínio de lítio hidrogenado até ter cessado a formação de bolhas. Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Depois de se incubar novamente em gelo, adioionaram-se-lhe, gota a gota, 0,5 ml de água, 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 tf e 1 ml âe água, pela ordem referida. Eiltrou-se 0 material insolúvel e destilou-se 0 dissolvente, , Eo seguida purificou-se 0 resíduo por oromatografia em coluna' de gel de sílica (eluente:acetato de etiloshexano =7:3). ^:

Obtiveram-se deste modo 1,01 g do composto desejado.

RMN de ·4ΐ (9QUaz, GDCl^) ô j

2,3 (bs, 13), 3,3 - 3,9 (m, 9H), 3,44 (s,

33), 3,80 (s, 33), 3,83 (s, 6H), 4,5 (s,

2H), 6,51 (a, 2H) (3) Síntese do éster de 2-2-(((2-κβ1οχ1-3-(3,4,5-/τ1χεϊοχ1benzlloxi)propiloxl)))etilo do ácido metano-sulfónico j

Lissolveu-se 1,0 g do material de álcool obtido na fase (2), J em 20 ml de cloreto de metileno e 920 mg de trietilamina, para dentro do qual se juntou, gota a gota, 870 mg de oloreto de metano-sulfónico, a -15²0» Depois de se agitar durante cerbad original

11:39:44

21?

oa de 30 minutos, adicionou-se água e extraiu-se oom clorofórmio, lavou-se em seguida a carada de olorofórmio, oom áoido olorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, por ;esta ordem, depois secou-se com sulfato de magnésio. Piltrou:-se e destilou-se o dissolvente. Obtiveram-se deste modo 1,38 g do composto desejado.

IffiN de ¹H (90MHz, CDCl^ Õ j 3,02 (s, 3H), 3,3 ~ 3,95 (m, 7H), 3,44 (s, 3H), 3,21 (s, 33), 3,84 (s, 6H), 4,15 ~ 4,5 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,51 (s, 2H) (4) Síntese de N-(((2-((g-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxíbenzlloxl)-propilaxi)_) et 11)))-2- plrldilmetllamina e

OHg-N-CHgCHg-O-OHg-CH-CHg-O-C^OMe

-OMe

OMe

Dissolveram-se 650 mg de aminometilpiridina, em 5 ml deN,N-dimetilformaldeído, a que se adicionaram 290 mg de sódio hidrogenado (60 %), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura de 6QSC, durante 20 minutos, incubou-se a mistura em gelo. Adicionaram-se-lhe 10 ml de uma solução de N,N-dimetilformamida, ao material de éster de mesilo, tal oomo se obteve na fase (3) acima. Agitou-se então esta mistura a 902G, durante 2 horas. Depois de se destilar o dissolvente, adicionou-se água e efectuou-se a extraçção com olorofórmio. lavou-se a camada de clorofórmio com uma solução aquosa de

11:39:44 bad original d cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou- se a mistura e destilou-se o dissolvente. Em seguida purifioou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluentemetanol:clorofórmio = 5 : 95). Obtiveram-se deste modo 330 mg do composto desejado.

RMN de (90MHz, ODOlj) £;

2,82 (t, J=5Ez, 2H), 3,3 - 3,8 (m, 5H), 3,44 (s, 33), 3,59 (t, 1=5HZ, 2fí), 3,79 (s, 33), 3,&1 (s, ÓH), 3,89 (s, 2H), 4,44 (S, 23), 6,51 (s, 211), 6,9 - 7,35 (ra, 2H),

7,4 - 7,7 (ra, 13), 8,3 ~ 8,55 (m, IH) (5) Síntese âe H-aoetil-3-( ((2-((2-metoxi-3^ (3,4^¾.-trimβtoxi' benziloxi)proplloxl) )etll)))-2-piridilmetilamlna:

O.

Me

Oí.‘e ch₂-w- CH₂0H₂- o- gh₂- CH- CH₂-O- CH₂-

Dissolveram-se 330 g do material de amina obtido na fase (4), era 10 ml de piridina, a que se juntaram, gota a gota, 400 mg de anidrido acético, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Depois de se destilar o dissolvente, tratou-se o resíduo por cromatografia era coluna de gel de sílica (eluentemetanol;clorofórmio = 1 ; 99)- Obtiveram-se assim 280 g do comcosto desqpdo.

11:39:44

BAD ORIGINAL

220

Rl:N âe (90KHz, ODC1₃) 6 ;

2,OS e 2,18 (cada s, 31), 3,3 - 3,75 (m, 9fl), 3,40 (ε, 3H), 3,79 (θ, 3H), 3,82 (a, 6H), 4,42 (s, 2fí), 4,57 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,9 - 7,35 (m, 2H), 7,4 ~ 7,7 (m, 1H), 8,3 ~ 8,6 (m, ΙΉ) (6)

Iodeto de, l-etll-2-(((N-acetil-a-((g~2-igstoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenzilpxi)proplloxi)etil)) )aminometilplrldinio

Dissolveram-se 28C g do material de aoetilo obtido na fase (5), em 10 ml de iodeto de etilo e agitou-se a mistura a 60⁹C sob uma corrente de aaoto, durante 87 horas. Apareceu uma matéria oleosa a flutuar. Removeu-se o seu dissolvente por decantação. Em seguida, dissolveu-se adicionando acetona e éter para Bedimentar, novamente. Removeu-se repetidamente o dissol·’ vente por decantação e adioionou-se repetidamente éter. Obtiveram-se assim 230 g do oomposto desejado.

R1‘N de -¼ (901£3z, ODOl^) g ;

1,69 (t, J=7Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,3 4,0 (m, 9S), 3,44 (s, 3H), 3,80 (s, 3B),

3,82 (s, 63), 4,42 (s, 2H), 4,79 (q, J=7Hz,

23), 5,25 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 7,5 Γ

BAD ORIGINAL O

11:39:44

221

8,3 (m, 3Η), 8,70 (d, J=5Hz, IH), MS m/z (FAB, Pos) ; null (l,'⁺)

EXEMPLO 25

No presente invenção serão descritos em pormenor os processos de sintetização das substâncias opticamente activas dos derivados de glicerina obtidos no Exemplo 15* (1) (3)-l-O-benzil-2,3-0-isopropilideno-glicerina

Dissolveram-se 490 g de merquetal, em DL?, seguido da adição de 163 g de hidróxido de sódio a 60 sob arrefecimento com gelo, durante 15 minutos. Depois de se concluir a adição, levou-se novamente a solução reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Em seguida, adicionaram-se 530 ml de brometo de benzilo, gota gota, a solução reaccional, seguido de agitação durante 30 minutos. Vazou-se depois a solução reaccional para dentro de água gelada e adicionaraim-se 3 1 de água. Extraiu-se a solução reaccional resultante, duas vezes, com 3 1 de aoetato de etilo. Depois de se lavar o extracto duas vezes com água, destilou-se o dissolvente sob pres são reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em ooluna de gel de sílica, (eluente:hexano;-^-acetato de etilo a 10 ^-hexano—aoetato de etilo a 20^-hexano), obtendo-se deste modo 366 g da substânoia desejada. Por aoaso, o merquetal opticamente activo usado como material de partido no

11:39:44 presente processo de sintetização, pode ser sintetizado em conformidade oom, por exemplo, a literatura D. E. íícGjure et al., J. Org. Chem. 43 (25) (4876 (1978).

RKS de (90KHz, CDCl^) 6;

1,34 (s, 3H), 1,40 (ô, 3H), 3,32-4,40 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 7,28 (s, 5H).

(2) (B)-3-0-benzll-l-O-trifeniImetll-glloerina

Dissolveramr-se em 1,5 1 de tolueno, 274 g do composto ohtido na fase (1), 503 g de oloreto de trimetilo, e 181 g de trietilamina e levou-se a refluxo, oom aquecimento, durante 1 hora, Depois de se arrefecer, filtraram-se os cristais precipitados e lavarar-se suoessivamente oom 1 litro de benzeno, 0,5 litro de hexano, seguido de ooncentração da água mãe. 0 produ to bruto (734 g) não foi purificado e foi usado na fase eubse quente.

RKI de (90MHz, 0201^) Q;

2,20-2,46 (br, 1H), 3,12-3,26 (m, 2H),

3,40-3,65 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, IS),

4,49 (s, 2H), 7,05-7,30 (m, 20H).

11:39:44

BAD ORIGINAL

(3) (R)-l-O-bengil-gliçerlna

Dissolveram-se 365 g do composto obtido na fase (2) em 3 litros de tetrahidrofurano, seguido da adição de 500 ml de 3 N-HQl e agitou-se durante 3 horas, à temperatura ambiente. Sm seguida, ajustou-se a solução reaocional a «m pH de 7-8 adicionando hidrogenocarbonato de sódio, seguido pela separação da oamada orgânica. Depois de se adicionar sulfato de magnésio anidro, filtrou-se a oamada orgânica usando gel de sílioa. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduaida para se obterem 274 g da substância desejada.

RMN -4 (90Ι.ΉΖ, ODC1₃) g;

3,32-3,64 (m, 4H), 3,66-3,93 (m, 13),

4,10 (s, 2H), 4,47 (s, 2ÍÍ), 7,30 (s, 5H).

(4) (S)-3~0-bnng.Íl-2-Q-metll-3-Q-trifeniimetil-glicerina

11:39:44

BAD ORIGIMAL

Dis solveram.-se 73^a g do produto obtido na fase (2), em 1 litro de tetrahidrof urano, seguido pela adição de 4-29 g de iodeto de metilo. Sob arrefecimento com gelo, adicionaram-se 72 g de hidreto de sódio a 60 ¢. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, adioionaram-se, gota a gota, 0,5 litros de DtT. Depois de se agitar durante 30 minutos adicionaram-se 3 litros de água gelada seguido da extracção com 4 litros de aGetato de etilo. Depois de se lavar com água e uma solução salina, efectuou-se a concentração, obtendo-se deste modo, 750 g da substância desejada, sob a forma de um produto impuro.

RKH de ^ΧΗ 3,10-3,30 3,37-3,57 (90ϊ.Ήζ, CDCipô í (m, 2H), 3,37 (s, 33), (m, 3Π), 4,50 (s, 23),

6,93-7,53 (m, 2QH).

(5) (R)-l-0-benzil-2-Q-roetll-glicerina

Dissolveram-se 750 g do produto obtido na fase (4) e 97 g de ácido p-tolueno-sulfonico, em 750 ml de metanol e 750 ml de tetrahidrofurano e levou-se a refluxo durante 4 horas. Depois de‘se arrefecer, adicionou-se 1 litro de hidrogenocarbonato de sódio a 5 seguido da extracção com 1 litro de acetato de etilo, três vezes. Depois de se lavar e concentrar, adioionaram-se 4 litros de áter isopropíllco, filtrou-se a ma tá225 t * Br ;ria sólida formada a concentrou-se a água mãe, Filtrou-ee a matéria sólida recentemente formada e lavou-se com éter isopropílico, Concentraram-se a água mãe e a lavagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente :h.exano:ace tato de etilo) obtendo-se deste modo, 170 ç da substância desejada.

RIU de -½ (9Ο1Ή0, CDCip <5 ;

1,26 (br, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,40-3,90 (m, 5H),

4,50 (s, 2H), 7,26 (s, 53) (6) (S)-3-0-benz il-1-0-(4-hldroxi)piperidino oarbonil-2-0-metil-glicerina :·ν>

Dissolveram-se 85 g do composto obtido na fase (5), em 350 ml de piridina, seguido pela adição, gota a gota, de 81,5 g de olorocarbonato de fenilo sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionaram-se 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenooabonato de sódio, seguido da extracção oom 0,5 1 do acetato de etilo, Depois de se lavar suceseivamente com água, US-3C1, água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida.

11:39:44

Γ

BAD ORIGINAL

Em seguida, adicíonaram-se 88 g de 4-hidroxipiperidina ao resíduo e agitou-se durante 30 minutos, a 100®0. Depois de se arrefecer, purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em ooluna (eluente hexano-acetato de etil) obtendo-se deste modo 136 g da substância desejada.

ΒΠΤ de % (90MHz, CDGl^) 6 j.

1,12-2,04 (m, 53), 2,92-3,24 (m, 2H),

3,46 (s, 33), 3,48-3,62 (m, 23),

3,64—4,00 (m, 43), 4,14-4,28 (m, 23),

4,56 (s, 23), 7,34 (s, 53).

(7) (S)-3-0-benz il-1- 0-..( 4- o o t ade o 11oarbamo i lo xi) piperidinooarbonil-2-O-metil-glicerina

Dissolveram-se 135 g do composto obtido em (6) e 309 g de isocianato ds octadecilo, em 300 mi de xileno e 100 ml de piridína, seguido de agitação com aquecimento, durante 9 horas, a 120SQ. Depois de se destilar o dissolvente, purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em ooluna de gel de sílica (elunete:benaeno-aoetato de etil) obtendo-se deste modo 190 g da substância desejada.

Γ ·

BAD ORIGINAL

11:39:44

1227 sor ae -½ (90MHz, onoi-j) <5 ;

0,72-0,96 (m, 33), 1,03-1,90 (m, 36),

2,96-3,28 (m, 4H), 3,44 (a, 3H),

3,45-3,72 (m, 33), 4,12-4,20 Cm, 3H),

4,52 (s, 2H), 4,64-4,82 (m, 2H),

7,28 (g, 5H).

(8) (S)-1-0-(4-ootadeoilcarbamoiloxl)plperidinocarbonil-2-0-metll-giicerina —OH

-OÍIe

-OOO:

OOQf5HC₁₈Ií₃₇

Dissolverara-se 187 g do composto obtido na fase (7), era 500 ml de metanol e 500 ml de tetrahidrof urano. Depois da adição de 25 g de Pd-C a 5 f·, efectuou-se a desprotecção numa corrente de hidrogénio a ama temperatura normal e à pressão atmosférica. Filtrou-se o catalisador, destilou-se 0 dissolvente, obtendo-se deste modo, 152 g da substância desejada.

R13T de ·*Ή (90í'Hz, ODCl^) q ;

1,74-2,06 (sa, 3H), 1,08-2,04 (m, 36H),

2,50 (t, J=7,0Hz, 1H), 2,94-3,78 (m, 9H),

3,68 (s, 31), 4,24 (â,J=5,4Hz, 2H),

4,56-5,00 (m, 2H).

Γ.....

BAD ORIGINAL

11:39:44 (9) (S)-2-0-metll-l-0-(4-oetadeciIcarb.amoilxí)piperiâinooa3v bonil-3-0-/^-(2-piridll)mgtÍl7carbamoiI-glicerina

Dissolveram-se 154 g do composto obtido na fase (8), em 500 ml de piridina, seguido pela adição, gota a gota, de 68 g de olorocarbonato de fenilo, sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante 2 horas, à temperatura ambiente, adicionaram-se 500 ml de uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seguido pela extracção com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto resultante, sucessivamente, com H01 2TT, água, uma solução aquosa saturada de hidrooarbonato de sódio, uma solução salina e ooncentrou-se, Em seguida, adicionaram-se ao concentrado 63 g de 2-aminometilpiridina, seguido de agitação com aquecimento, durante 1 hora, a 100°0. Depois de se arrefecer, purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etilo). Cristalizou-se o composto assim obtido a partir de um dissolvente misto de 0,5 litros de benzeno e 1,0 litro de hexano, para se obterem 172 g do aomposto desejado.

RMN de (9OKH2, CDC1₃)<5‘,

0,72-1,00 (m, 3H), 1,04-2,08 (m, 36H),

3,00-3,94 (m, 7H), 3,44 (s, 3H), original

11:39:44

4,03-4,40 (m, 4fí),

4,87 (m, 2H), 7,70 (m, 13),

4,50 (d, J=7Hz, 23),

6,10 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 23), 8,55 (m, 1H).

(10) (Ε.)-1- 0-/1-( 2-me t oxi) benzo il-B- (2-piridil)metil7carbamqll-2~ 0-metil-3-0-(4-ootadeoíloarbam.oiloxi)piperidino-oarbonil-glicerina

Dissolveram-se 171 g do composto obtido na fase (9), em 500 ml de piridina, seguido da adição, gota a gota, de 66 g de cloreto de 0-anisoilo, à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2 horas, adicionaram-se 50 ml de metanol. Era seguida, adicionaram-se 500 ml de uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio seguido pela axtracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto resultante com água e uma solução salina, seguido pela concentração sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluenteihexano-aoetato de etilo) para se obterem 203 g da substância desejada.

11:39:44

BAD ORIG|_Nal £

RMN de -¼ (90MHz, CDOl^) 6'; 0,73-1,02 (m, 3H), 1,09-1,45 1,50-1,90 (m, 4H), 3,02-3,39 3,21 (a, 3H), 3,52-3,60 (m, 3,65 (s, 3H), 4,00-4,13 (m, 4,53-4,93 (m, 1Η), 5,25 (s,

(m, 5H), 5H),

23),

23),

6,34-7,80 (m, 7H), 8,58 (m, 13).

(11) Cloreto de 1- et i1-2-^5-(2-met oxi)benzo il-N-j(R)-2-metoxl-3-(3-octadeciloarbamolloxi)piperidinooarboniloxipropíloxi -carbonil7aminometilpirldínio

Dissolveram-se 100 g do oomposto obtido na fase (10), em 1 kg de iodeto de etilo seguido por refluxo oom aquecimento, numa corrente de azoto, enquanto se resguardava da luz, durante 2 dias. Depois de se destilar o iodeto de etilo, tratou -se a mistura reaccional usando uma resina permutadora de iões, IRA-410 (tipo Cl, eluente:metanol;água = 7 i 3) aegui11:39:44

BAD ORIGINAL do de concentração. Purificou-se o resíduo assim obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:diolorometano-metanol) para se obterem 57 g da substância desejada.

RMN de ^JB (400MHz, CDCl^ 5;

0,87	(t,	3H),	1,18-	1,35	(m,	32H),
1,42-	2,25	' (nt,	5H),	i,eo	(t,	38), 3,15	(m,	2H),
3,23	(s,	3H) „	3,23-	3,35	(m,	3H), 3,65	(m,	2H),
3,78	(m,	IH),	3,85	(m,	18),	3,90 (s,	3H),
4,05	(m,	IH),	4,15	(m,	IH),	4,82 (m,	IH),
5,25	(ã,	2H),	5,52	(br,	2H)	, 6,94 (d,	J»9‘	Hz, m),
7,07	(dd,	3=7Hz, lfí), 7	,49	(m, 2H),
8,05	(m,	2H),	8,36	(m,	IH),	10,34 (m,	lfí)

FAB 825 (lí⁴) /X_7²⁰°^a -3,30 (0=10, CHCIJ

405 nm ³

Claims (30)

14. - Processo para a preparaçao de novos derivados da glicerina de formulas (I) ou (I*) e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis

CHg-O-C-A

Cflg-O-A

CH-O-B (I) CH-O-B (I’)

O | || ch₂-d

CHg-O-C-N-CCHg)^R<

em que, na fórmula (I), A (l) am grupo de fórmula representa:

2 X em que a representa urn número inteiro de 0 a 6, e Η , R e r4 podem ser iguais ou diferentes uns dos outro3 e representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alooxi inferior, _ SOgNHR⁵ (2) um grupo de fórmula -NH-(CHg) em que representa um número inteiro de 0 a 6 e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo oicloalquilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo arilo ou om grupo arilalquilo,

11:39:44

BAD ORIGINAL (3) um grupo de fórmula -N anel R-R

233 em que o anel R pode compreender um átomo de azoto, ou um átomo de oxigénio além dos átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxi, um grupo arilo, um grupo de fórmula —COR (sendo R' um grupo alquilo, um grupo alcoxi, ou um grupo cicloalquilo) ou um grupo de fórmula tr a

-O-C-NE-R⁰ o

(sendo R um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo), (4) um grupo de fórmula -NS-CCíL-,) -R^ em que q representa ci aL um número inteiro de O a 6 e R^y representa um grupo arilo ou um grupo heteroarílo, (5) um grupo de formula ~NH-(CH_O) -OR em que r representa 10 ^r “ um número inteiro de 0 a 5 e R representa um grupo alquilo, (6) um grupo de fórmula -NH-(G2_O) -ÍJH-C-ΪΓ, ^s --.λ

11 12 em que s representa um número inteiro de 0 a 20 e R e R podem ser iguais ou diferentes um do outro e representam, oada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, (7) um grupo de fórmula -NH-(CH₂)^.- Cr® em que _t representa um número inteiro de O a 6 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) um grupo de fórmula

Γ —----bad original

11:39:44

234 em que u representa um número inteiro de 0 a 6 e e R^ podem ser iguais ou diferentes um do outro e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou

Η¹²’’ e R¹^ podem ser combinados para formar um anel que pode compreender um átomo de oxigénio, (9) um grupo de fórmula -NH-(CH₂ )_y-0-(CH^ ^-0-(0¾}_χ-Η em que v representa um número inteiro ds 1 a 10, w representa um número inteiro de 1 a 10 e x representa um número inteiro de 1 a 10, (10) um grupo de fórmula

O

-NH-(0H₂) _y- O-O-MH-R¹⁶ em que % representa um número inteiro de 0 a 6 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou (11) um grupo de fórmula em que a representa um número inteiro de O a 6, a representa um dos números inteiros 3 ou 4 e D representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de asoto;

B representa um grupo alquilo inferior ou um grupo arilalquilo;

R¹ representa um grupo acilo;

n representa um número inteiro de 0 a 3; β representa um grupo da fórmula

11:39:44

BAD ORIGINAL <?),

235 θ em que, na fórmula (I’), A representa um grupo definido pela fórmula (1) fórmula (1)

-(ch₂) sm que n representa 0 ou um numero inteiro de 1 a δ, aíc,

2 3 .

R e R são iguais ou diferentes e representa átomos de hidro-)génio ou grupos alcoxi, um grupo definido pela fórmula (2) fórmula (2) -(0¾) em que m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 6, ou um grupo definido pela fórmula (3), fórmula (3) -(0¾¾^- em que p representa 0 ou um número inteiro de 1 a 6;

B representa um grupo alquilo ou um grupo arilalquilo;

D representa um grupo definido pela fórmula -Y-(CH₂)^-G em que Y representa um grupo definido pela fórmula

-0-C-5F

I4

4· em que R representa um grupo arilo ou um grupo definido pela fórmula 0 „5 π

BAD ORIGINAL Q,

11:39:44

5 6 em que R e R são iguais ou diferentes e representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior, o grupo definido pela fórmula -Q-COE^^-N- (em que r representa um numero iní⁷ teiro de 1 a 3 e R' representa um grupo acilo), o grupo representado pela fórmula

236 q representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3,

G representa o grupo sentado pela fórmula ou o grupo repreR¹¹ são iguais ou diferentes e representam grupos alquilo inferior e X representa um anião farmacologicamente aceitável, caracterizado pelo faoto de

a) se acilar um composto de fórmula (II)

OHg-O-G-A ÇH-O-B

I 9 < >

CHg-O-C-N-(0H₂) H (II)

11:39:44

BAD ORIGINAL £ com um derivado reactivo dum ácido carboxílico de fórmula r 237 fí^XOH nomeadamente, um anidrido de ácido ou um cloreto de ácido, preferivelmente em presença de uma base e no seio de um dissolvente a uma teniperatura compreendida entre -7820 e o ponto de ebulição da mistura reaccional de modo a obter-se um composto de fórmula geral (III)

CH₂-O-C-A

C3-0-B (III) e se quaternizar o oomposto da fórmula (III) assim obtido oom um oomposto de fórmula de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (IV) pretendido

CHg-O-C-A (IV)

X’

BAD ORIGINAL

11:39:44

238

-γη nas quais os símbolos A, B, n, R e X possuem as significações acima referidas; ou

b) se acilar um composto de fórmula geral (XVIII) (XVIII)

CH₂- 0- c-nb- ( oh₂ ) _n- com um derivado reactivo dum áoido carboxílico de fórmula rJ-oh oom um seu anidrido ou halogeneto, preferivelmente em pre· sença de uma base, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (XX) (XX)

CH₂-0-0-N-(CH2)_n· em seguida, se fazer reagir o composto de fórmula geral

11:39:44

BAD OWG'^nM239 (XX) assim obtido, com uma amina de fórmula geral h₂n-a » a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, para se obter um composto de fórmula geral (XXI) (XXI) e se quatemizar o composto da fórmula (XXI) de maneira semelhante a a) de modo a obter-se um composto de fórmula geral (XXII)

CH₂-0-C-NH-A *

CH-O-B (XXII)

17 1 nas quais os símbolos R , η, A’, Β, H. e X são oomo se

UKIGINW11:39:44

2 40

o) quando na fórmula geral (I) o símbolo A representa um grupo de fórmula definiu acima; ou

-NH-(C3₂)_p-

O₂NHR⁵ em que j> e R³ são como se definiu acima, se fazer reagir um composto de fórmula geral (XVIII) (XVIII)

CH₂-(>-0-ICI-<CH₂)_n-

0 Ν'cora uma sulfamoilfenil alquilamina de fórmula geral (XXElt) sj h₂n-(ch₂) so₂ns₂ (XXIII) em presença ou em ausência âe um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da místtra reaccional de modo a olter-se um composto de fórmula geral (XXIV)

BAD ORIGINAL

11:39:44 ig41 em seguida, se fazer reagir o composto de fórmula geral (XXIV) com um composto de fórmula (XXV)

R⁵-Hal (XXV) na qual Hal significa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (XXVI)

CH-O-B

L₂-0- C-NB- (CH₂ ) o se acilar o composto da fórmula geral (XXVI) com um derigado reactivo dum ácido oarboxílico R^OH em presença ou ausência de um dissolvente, preferivelmente, em presença de uma base de maneira a obter-ae um oomposto de fórmula geral (XXVII)

11:39:44

BAD ORIGINAL

Sí' !42

30₂N3R'

OH₂-0-C-NH-(CH₂)

CH-O-B

032-0-0-^-(0¾)^ \ (XXVII) e, finalmente, se quatemizar 0 composto de fórmula geral

R¹⁷-X preferivelmente sob uma atmosfera de azoto, em presença ou em ausência de um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre a temperatura obtida por arrefecimento em banho de gelo e 0 ponto de ebulição da mistura reaocioí nal de modo a obter-se o composto de fórmula geral (XXVIIΓ)

CH₂-C-O-NH-(CH₂) -

SO₂ffiR'

CH-O-B

CH_o-O-C-.V-(CHj ² « I, ² q ir (XXVIII)

O+Π—'

17 5 1 nas quais R , n, R , ]3, B, R , Hal e X são oomo se definiu aoima ou

11:39:44

BAD ORIGINA¹

d) quando, na fórmula geral (I), A representa um grupo de fórmula (10)

II i £

-SH- (OHg) -0-0-ΝΗ-ϊΤ^ο

243 em que

2 ó um número de 0 a 6, e Ãfi

H é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, se fazer reagir um derivado de carbamoílo de fórmula geral (xrai) (XVIII)

0H_o-0-0-SH-(GH_o) 2 j * •o

J •D com uma amina de fórmula gerai (XXIX)

H₂H- (0¾ ) - 03 (XXIX)

V na ausãncia ou na presença de dissolventes e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional de modo a obter-se um composto de fórmula geral (XXX)

11:39:44 f

BAD ORIGINAL

CH„-O-C-NH-(G3„) -OH i c y

G3-O-H (XXX)

OHg-O-C-^-i-ÍCHg) seguidamente, numa segunda fase, fazer-se reagir o compos· to de fórmula geral (XXX) assim obtido com um halogenoformiato âe fenilo de fórmula (VIII)

ΛΛ.

ι-0-G-Hal (VIII) reacção realizada preferivelmente em presença de uma base e na ausência ou era presença de um dissolvente, a uma tem per atura compreendida entre 0²G θ o ponto de ebulição da mistura reaccional de maneira a obter-se um derivado de carbamoilo de fórmula geral (XXXI)

CH-O-B

GHg-O-C-NB-ÍC^) (XXXI)

II

O numa terceira fase, fazer-se reagir o derivado de oarbamoilo com uma amina de fórmula geral (XXXII)

Γ · ϊ\

BAD ORIGINAL

11:39:44

I) na presença ou na ausência de um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (XXXIII)

0 0

H₂N-R

IS

245 (XXXII)

CH₂-O-C-5í3-(CH,) -tkC-NH-R¹⁶

CH-O-B (XXXIII)

GR,-0-0-311-(0¾ )^- se aoilar o composto de formula geral (XXXIII) assim obtido, oom um derivado reactivo dum ácido carboxílico de fórmula geral

R^a nomeadamente, o seu anidrido ou o seu balogeneto, preferivelmente em presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 0⁹G e o ponto de ebulição da mistura reaccional de forma a obter-se um composto de fórmula geral (XXXIV) (XXXIV)

11:39:44

BAD ORIGINA' e final mente se quaternizar o composto de fórmula geral (XXXIV) por reacção com um composto de fórmula geral

R¹⁷-X para se obter o composto de fórmula geral (XXXV)

0 0

I II ₁₆

CH₂-G-C-nH-(CHg) -0-C-SH-ír^o

CH-G-B (XXXV) como se definiu acima, ou

e) quando na fórmula geral (I) o eímbolo A é um grupo de fórmula

-jj anel R

R em que R° e o anel R são como se definiu, se fazer reagir um composto de fórmula geral (XVIII)

CH₂-O-οΛΛ

CH—0—B t

ORg-O-C-NH-CCH,)

2'n (XVIII) rBAD ORIGINAL

11:39:44 com uma amina cíclica de fórmula geral (XXXVII)

NH anel R-r--OH (XXXVII)

O em presença ou em ausência de um dissolvente, de modo a obter-se um composto de formula geral (XXXVTII) (xxxviii) seguidamente fazer-se reagir o composto de fórmula geral (XXXVIII) assim obtido oom um halogenoformiato de fenilo de fórmula geral (VIII) (VIII) na presença de uma base, na ausênoia ou na presença de um dissolvente, a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de -78^a0 até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, obtendo-se um composto de fórmula geral (XXXIX)

11:39:44

BAD ORIGINAL

24Θ

CH_o-0-C-Ií anel R 2

OH-O-B o-Lo0H₂-O-C-ÍJH-(CH₂)_n· (XXXIX) em seguida, fazer-se reagir o composto de fórmula (XXXIX) oom uma amina de fórmula geral (XXXX)

HgLI-E⁸ (XXXX) na presença ou na ausência de um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre O^C e o ponto de ebulição da mistura reaccional de forma a obter-se um composto de fórmula geral (XXXXI) (XZXXI) se acilar depois o oompoeto de fórmula (X/XXI) assim obtido com um derivado reactivo de um áoido oarboxflico de fórmula geral

R^OH

11:39:44

Γ

Coronal $ para se formar um composto de fórmula (XXXXII)

O (XXXXII)

0-0-NH-R'

O R e finalmente se quaternizar o composto de fórmula geral (XXXXII) assim preparado de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (XXXXIII)

0-0-NH-R⁸ (xxxxnr) nas quais R , X, definiu acima.

anel R, B e Hal são como se

2⁹. - Prooesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ae obter um derivado de glicerina que tem a fórmula (I).

3β. - Processo de acordo com a reivindicação 1, oaraoterizado

11:39:44 bad original

250 pelo faoto de, no derivado âe glicerina da fórmula (I), k ser (3), B ser um alquilo inferior, R^ ser um grupo acilo, n ser

1 e G ser 2-piridilo.

4^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 3, caracterizado pelo facto de, na fórmula (I), G ser um sal de piridínio, em que o átomo de azoto do grupo piridilo de G na fórmula (I) é quaternarizado,

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula (I) em que G é um sal de piridínio de fórmula

X

R¹⁷ em que R é urn radical alquilo inferior e X é um anião· farmaeologicamente aceitável.

68. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo faoto de se obter um composto de fórmula (I) em que G é um sal de piridínio de fórmula

X“ +sr em que R^⁷ é um alquilo inferior e X é um átomo de halogéneo.

BAD ORIGINA!

11:39:44

251

7». - Processo de aoordo oom a reivindicação 1, caracterizado pelo faoto de se obter um derivado de glicerina de fórmula (I), em que A é (3), R^ é -OCO-NIIR⁸, R⁸ ê hidrogénio ou um radical alquilo B é um grupo alquilo inferior R^ é um grupo aoilo e n é 1.

8®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina ter a fórmula (I), A ser (3), o anel R de (3) ser piperidino, R^ _ser -0C0-N3R⁸,

Q em que R é hidrogénio ou um radical alquilo, B ser metilo, i

R ser um grupo acilo e n ser 1.

9&. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado α

pelo facto de R ser um radical alquilo oom 14 a 22 átomos de carbono.

10®. - Processo de acordo oom a reivindicação 8, caracterizado pelo faoto de R ser um radical alquilo com 16 a 20 átomos de carbono.

11®. - Processo de acordo oom a reivindicação 8, oaracterizaCJ do pelo facto de R ser um radical alquilo com 18 átomos de carbono.

12®. - Prooesso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R^ ser acetilo.

13®· - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R^ ser benzoilo ou um grupo benzoilo tendo um ou mais substituintes.

r—........

BAD ORIGINAL

11:39:44

252

14^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de ser o-alcoxibenzoílo, m-alcoxibenzoilo ou p-alcoxibenzoilo.

15^s. - Processo de acordo cora a reivindicação 8, caracterizado pelo faoto de R¹ ser o-metoxibenzoilo, ra-metoxibenzoilo ou p-metoxibenzoilo.

16â. - Processo de acordo cora a reivindicação 8, caracterizaT_ do pelo faoto de R ser o-metpxibenzoilo.

I7^S. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza1 A do pelo facto âe R^x ser o-metoxibenzoilo e R ser um radical alquilo com 16 a 20 átomos de carbono.

188. - Prooesso de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 3, caracterizado pelo faoto de o derivado Se glicerina obtido ter a fórmula (I) e A ser (2),

19^s. - Processo de acordo cora qualquer das reivindioaçoes 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I), A ser (2), p ser 1 e R^ eer ura radical alquilo com 14- a 22 átomos de carbono.

20®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I), A ser (2), p ser 1, R^ ser um radical alquilo cora 14 a 22 átomos de carbono, B ser metilo, 3¹ ser o-metoxibenzoilo κ-metoxibenzoilo ou p-metoxibenzoilo e n ser 1.

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214. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I) e A ser (10).

22^§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I), A ser (10), B ser metilo, R ser o-metoxlbenzoilo, m-metoxibenzoilo ou p-metoxibenzoilo e n ser 1.

23®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I) e ser escolhido do grupo que consiste nos compostos com as seguintes fórmulas (1) a (5) (1) (2)

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254 (3)

-0-0-Ν-(OUg) y-O-C-N-C£_ά«₃₇ Η Η

24 ^a.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o composto ter um grupo de sal de pi~;dínlo cora a fórmula Π tal como se definiu na reivindicação 5, sm “i 7 que F é etilo e X é cloro.

r

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L~_...........

25^a. - Processo de acordo com a reivindiaação 1, caraoterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (i‘).

255

26^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula (I^f) e A ser (1).

27^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de glicerina obtido ter a fórmula

1 2 (!’), A ser (1) R e R serem cada um, metoxi, R ser um grupo alcóxi oom 14 a 22 átomos de carbono, R ser metilo, D Ser -OOO-3SER^-(GH_?) -G, R^ ser o-metoxibenzoilo, m-metoxibenzailo ou p-metoxibenzoilo, q ser 1, G ser um grupo piridmio oom a fórmula o

R ser um radioal alquilo inferior e X ser um átomo de haloo.

28&. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva dum derivado de glioerina ou de um seu sal farmacologicamente aceitável conforme definido na reivindicação 1, com um agente veicular e/ou auxiliar farmacologicamente aceitável.

29^a- - Processo para o tratamento de pacientes que sofrem de

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11:39:44 uma doença oausada pelo faetor de activação das plaquetas (PAP), caracterizado pelo facto de ae administrar a um paciente que necessita esse tratamento uma quantidade terapeutiõamente efectiva do derivado de glicerina ou de um seu sal farmaoologicamente aceitável tal oomo se definiu na reivindicação 1, de preferência, compreendida

a) entre cerca de 0,01 a 10 mg de ingrediente aotivo/kg/hora em especial, entre ceroa de 0,03 a 5 mg/kg/hora, no oaso ; de a administração se fazer sob a forma de infusão; ou

b) entre cerca de 0,001 a 50 mg de ingrediente activo por quilogramasde peso corporal, por dia em espeeial, entre cerca de 0,03 e 3 mg por quilograma de peso corporal, distribuídos por uma a várias administrações diárias, no caso de a aplicação se faaer por meio de injeoções intravenosas .

30®, - Processo de acordo oom a reivindicação 29, oaraoterizado pelo facto de a doença a ser tratada ser uma doença contra a qual o antagonista do receptor de PAI á efeotivo.

xj x>

31®. - Processo de acordo oom a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de a doença a ser tratada ser provocada por coagulação intravascular disseminada.

32£. - Prooesso de acordo com a reivindicação 29, caracteri- ;

zado pelo facto de a doença ser provocada por um estado de

Choque.

33^a. - Processo de acordo com a reivindicação 32, oaraoterizado pelo facto de o estado de ohoque ser resultante de um choque analifático ou um choque hemorrágico.

34^a. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de a doença a ser tratada ser uma doença alérgica,