JP2766319B2 - グリセリン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なグリ
セリン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関す
る。
セリン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関す
る。
血小板活性化因子〔PAF…Platelet Activating Facto
r〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目され
ており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになり
つつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドトキ
シンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器
移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されて
いる。
r〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目され
ており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになり
つつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドトキ
シンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器
移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されて
いる。
このような状況において、PAF抑制作用を有する化合
物の探索が行われており、その中でも、例えば特開昭60
−158172号、特開昭61−293954号、特開昭60−243047号
などで示される如くグリセリン誘導体がある。しかしな
がら、現在のところ、抗体PAF剤としては満足すべきも
のは出現していない。
物の探索が行われており、その中でも、例えば特開昭60
−158172号、特開昭61−293954号、特開昭60−243047号
などで示される如くグリセリン誘導体がある。しかしな
がら、現在のところ、抗体PAF剤としては満足すべきも
のは出現していない。
このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたPAF抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性、化合物の安
定性においても優れているグリセリン誘導体について長
年にわたって探索研究を続けてきた。
制作用を有するのみならず、作用の持続性、化合物の安
定性においても優れているグリセリン誘導体について長
年にわたって探索研究を続けてきた。
本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重
ねてきた結果、次に示すグリセリン誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩が目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。
ねてきた結果、次に示すグリセリン誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩が目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
グリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
グリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
一般式 ｛式中、 〔式中、環Ｒは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。
Ｂは低級アルキル基を意味する。
R1はアシル基を意味する。
ｎは０〜３の整数を意味する。
で示される基を意味する。｝ 即ち、上記の一般式（Ｉ）で表されるグリセリン誘導
体は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持続性を
有し、しかも化合物自体が安定性が高いという特徴を有
している。
体は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持続性を
有し、しかも化合物自体が安定性が高いという特徴を有
している。
従って本発明の目的は、優れた抗PAF作用を有する新
規なグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を提供することであり、更に本発明の目的は、それらの
製造方法を提供することであり、更に本発明の目的はそ
れを含有する医薬を提供するにある。
規なグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を提供することであり、更に本発明の目的は、それらの
製造方法を提供することであり、更に本発明の目的はそ
れを含有する医薬を提供するにある。
Ｂの定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、イソア
ミル、ｎ−ヘキシルなどをあげることができる。
６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、イソア
ミル、ｎ−ヘキシルなどをあげることができる。
R6,R7,R8の定義にみられるアルキル基とは、炭素数１
〜30の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基をいう。具体
的には、上記に示した低級アルキル基、即ち炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、イソア
ミル、ｎ−ヘキシルなどに加えて、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、
ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニル、テトラコ
サニル、ペンタコサニル、ヘキサコサニル、ヘプタコサ
ニル、オクタコサニル、ノナコサニル、トリアコサニル
などのアルキル基をあげることができるが、炭素数14〜
22程度のアルキル基が好ましく、更には炭素数16〜20程
度のアルキル基が最も好ましい。
〜30の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基をいう。具体
的には、上記に示した低級アルキル基、即ち炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、イソア
ミル、ｎ−ヘキシルなどに加えて、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、
ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニル、テトラコ
サニル、ペンタコサニル、ヘキサコサニル、ヘプタコサ
ニル、オクタコサニル、ノナコサニル、トリアコサニル
などのアルキル基をあげることができるが、炭素数14〜
22程度のアルキル基が好ましく、更には炭素数16〜20程
度のアルキル基が最も好ましい。
R6,R7の定義にみられる「アルコキシ基」とは、上記
のアルキル基から誘導されたアルコキシ基を意味する。
のアルキル基から誘導されたアルコキシ基を意味する。
R6の定義にみられる「アリール基」とは、置換もしく
は無置換のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基な
どを意味するが、具体的には低級アルキル基、ハロゲン
などで置換されてもよいフェニル基のほか、 で示される基、 で示される基などをあげることができる。
は無置換のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基な
どを意味するが、具体的には低級アルキル基、ハロゲン
などで置換されてもよいフェニル基のほか、 で示される基、 で示される基などをあげることができる。
R2の定義におけるアシル基とは、脂肪族飽和カルボン
酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又は
複素環式カルボン酸のような有機酸の残基があげられる
が、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、置換もしく
は無置換のベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの
アロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ルなどのヘテロアロイル基、シクロヘキシルカルボニル
基などをあげることができる。これらのうち好ましいも
のをあげれば、アセチル、プロピオニルなどの低級アル
カノイル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基であ
り、最も好ましいものとしては、例えばアセチル基、o,
m,p−メトキシベンゾイル基などをあげることができ
る。
酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又は
複素環式カルボン酸のような有機酸の残基があげられる
が、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、置換もしく
は無置換のベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの
アロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ルなどのヘテロアロイル基、シクロヘキシルカルボニル
基などをあげることができる。これらのうち好ましいも
のをあげれば、アセチル、プロピオニルなどの低級アル
カノイル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基であ
り、最も好ましいものとしては、例えばアセチル基、o,
m,p−メトキシベンゾイル基などをあげることができ
る。
Ａで定義されている基の中では、特にR6が式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基の場合が好ましい。
される基の場合が好ましい。
この場合R8のアルキル基は、上記の如く炭素数１〜30
の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を意味するが、好ま
しくは炭素数14〜22程度のアルキル基、更に好ましくは
炭素数16〜20程度の アルキル基である。
の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を意味するが、好ま
しくは炭素数14〜22程度のアルキル基、更に好ましくは
炭素数16〜20程度の アルキル基である。
Ａの定義における とは、炭素原子のほか、窒素原子、酸素原子を含んでも
よい環を意味するが、好ましい具体例を述べれば以下の
通りである。
よい環を意味するが、好ましい具体例を述べれば以下の
通りである。
上記の中で最も好ましいのは（１）の環がピペリジン
の場合である。
の場合である。
またＢの定義においてもメチル基の場合が最も好まし
く、更にｎは０又は１〜３の整数を意味するがｎ＝１の
場合が最も好ましい。
く、更にｎは０又は１〜３の整数を意味するがｎ＝１の
場合が最も好ましい。
本発明化合物は、式（Ｉ）で表されるグリセリン誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩である。
体又はその薬理学的に許容できる塩である。
これらの塩としてはいかなる塩でも良いが、例えば上
記グリセリン誘導体（Ｉ）の塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ
化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸付加塩などのほ
か、本発明においては、Ｇの定義におけるピリジン環の
窒素原子が四級化された四級塩が最も好ましい。四級塩
であればいかなる塩でも良いが、これらの四級塩の中で
も、四級化された基が、 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンである）で示される
基である場合が最も好ましい。
記グリセリン誘導体（Ｉ）の塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ
化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸付加塩などのほ
か、本発明においては、Ｇの定義におけるピリジン環の
窒素原子が四級化された四級塩が最も好ましい。四級塩
であればいかなる塩でも良いが、これらの四級塩の中で
も、四級化された基が、 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンである）で示される
基である場合が最も好ましい。
上記の定義において、R17は炭素数１〜３程度が好ま
しく、更にはエチル基の場合が最も好ましい。
しく、更にはエチル基の場合が最も好ましい。
X-はいかなるアニオンでもよいが、代表的なものをあ
げれば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸
イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオンなどの
酸のアニオン、水酸イオンなどをあげることができる。
最も好ましいアニオンは塩素イオンなどのハロゲンイオ
ンである。
げれば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸
イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオンなどの
酸のアニオン、水酸イオンなどをあげることができる。
最も好ましいアニオンは塩素イオンなどのハロゲンイオ
ンである。
本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の
立体異性体が存在するが、本発明においては、その各々
あるいはその混合物のいずれもが本発明に包含されるこ
とは言うまでもない。
立体異性体が存在するが、本発明においては、その各々
あるいはその混合物のいずれもが本発明に包含されるこ
とは言うまでもない。
次に本発明の代表的な製造方法を示す。
（一連の式において、R17,X,R1,n,R8,環R,Bは前記の意
味を有し、Halはハロゲン原子を意味する。） （第一工程） 一般式（XVIII）で表される化合物を一般式（XXXVI
I）で表される環状アミンと反応させることにより、一
般式（XXXVIII）で表される化合物を得る工程である。
味を有し、Halはハロゲン原子を意味する。） （第一工程） 一般式（XVIII）で表される化合物を一般式（XXXVI
I）で表される環状アミンと反応させることにより、一
般式（XXXVIII）で表される化合物を得る工程である。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチ
レンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
レンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は氷冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
（第二工程） 第一工程で得られた一般式（XXXVIII）で表される化
合物をハロゲノギ酸フェニル（VIII）と塩基の存在下、
反応させることにより、一般式（XXXIX）で表される化
合物を得る工程である。
合物をハロゲノギ酸フェニル（VIII）と塩基の存在下、
反応させることにより、一般式（XXXIX）で表される化
合物を得る工程である。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、トリエチ
ルアミンなどがあげられる。
ルアミンなどがあげられる。
本反応は無溶媒、又は例えばクロロホルム、塩化メチ
レンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
レンなどの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
（第三工程） 第二工程で得られた一般式（XXXIX）で表される化合
物と一般式（XXXX）で表されるアミンを反応させること
により、一般式（XXXXI）で表される化合物を得る工程
である。
物と一般式（XXXX）で表されるアミンを反応させること
により、一般式（XXXXI）で表される化合物を得る工程
である。
本反応は無溶媒、又はクロロホルム、塩化メチレンな
どの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼ
ン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どから選択された溶媒中で行われる。
どの塩化炭素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼ
ン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は氷冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
（第四工程） 第三工程で得られた一般式（XXXXI）で表される化合
物を常法によりアシル化して一般式（XXXXII）で表され
る化合物を得る工程である。
物を常法によりアシル化して一般式（XXXXII）で表され
る化合物を得る工程である。
アシル化は、例えばR1OH（式中、R1はアシル基を意味
する）で表されるカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
無水物、酸ハロゲン化物などを一般式（XXXXI）で表さ
れる化合物と反応させて、一般式（XXXXII）で表される
化合物とする。
する）で表されるカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
無水物、酸ハロゲン化物などを一般式（XXXXI）で表さ
れる化合物と反応させて、一般式（XXXXII）で表される
化合物とする。
アセチル基を導入する場合は、無水酢酸を用いること
が好ましい結果を与える。
が好ましい結果を与える。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの
如きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
如きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフランなど
のエーテル類、塩基メチレン、クロロホルムのようなハ
ロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の溶媒中で行われる。
のエーテル類、塩基メチレン、クロロホルムのようなハ
ロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の溶媒中で行われる。
反応温度は氷冷下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択
される。
される。
（第五工程） 本反応は、第四工程で得られた一般式（XXXXII）で表
される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物
（XXXXIII）を得る工程である。即ち、一般式（XXXXI
I）で表される化合物を一般式R17−Ｘ（R17,Xは前記の
意味を有する）で表される化合物と反応させることによ
り、容易に目的物質である本発明化合物（XXXXIII）を
得る。ハロゲン化水素塩とする際はR17−Hal（17＝Ｈ）
と反応させる。
される化合物を常法により四級塩化し、本発明化合物
（XXXXIII）を得る工程である。即ち、一般式（XXXXI
I）で表される化合物を一般式R17−Ｘ（R17,Xは前記の
意味を有する）で表される化合物と反応させることによ
り、容易に目的物質である本発明化合物（XXXXIII）を
得る。ハロゲン化水素塩とする際はR17−Hal（17＝Ｈ）
と反応させる。
本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、
又は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された
溶媒中で行われる。
又は例えばメタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどから選択された
溶媒中で行われる。
反応温度は氷冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
なお、上記の製造方法１において一般式（XXXXI）で
表される化合物は、一般式（XXXVIII）で表される化合
物から次の方法により直接製造することも可能である。
表される化合物は、一般式（XXXVIII）で表される化合
物から次の方法により直接製造することも可能である。
即ち一般式（XXXVIII）で表される化合物と一般式Ｏ
＝Ｃ＝Ｎ−R8（XXXXIV）で表されるイソシアネートを通
常塩基の存在下反応させることにより、一般式（XXXX
I）で表される化合物を得ることができる。
＝Ｃ＝Ｎ−R8（XXXXIV）で表されるイソシアネートを通
常塩基の存在下反応させることにより、一般式（XXXX
I）で表される化合物を得ることができる。
使用できる塩基としては、例えばピリジン、４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリンなどが挙げら
れる。
N−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリンなどが挙げら
れる。
本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
ベンゼン系溶媒などから選択された溶媒中で行われる。
反応温度は氷冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
このとき用いたイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−R8は、例
えば3,4,5−トリメトキシアニリンの如き化合物R8−NH2
と、ホスゲン、二塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロ
ロメチルなどとを反応させることにより得ることができ
る。
えば3,4,5−トリメトキシアニリンの如き化合物R8−NH2
と、ホスゲン、二塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロ
ロメチルなどとを反応させることにより得ることができ
る。
本発明において、理解を容易にするため、ｎ＝１であ
り、Ａが （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基である場合を具体的に図式すれば、以下のとお
りである。
り、Ａが （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基である場合を具体的に図式すれば、以下のとお
りである。
また、上記一般式（XXXXIX）で表される化合物は次の
方法によっても製造可能である。
方法によっても製造可能である。
次に本発明の効果を詳述するために、実験例を以下に
示す。
示す。
実験例 １ ヒト血小板PAF惹起凝集に対する作用 ＜方 法＞ ２週間以上薬物を服用していない健常成人男子の前腕
静脈から採血し、これに3.8％クエン酸ナトリウム溶液
を1/9容添加した。遠心法により多血小板血漿（PRP）を
調製した。血小板能の測定はボーン（Born）らの光学的
方法に準じて血小板凝集メーターヘマトレーサーII
（二光バイオサイエンス社）を用いて測定した。PAF
はTyrode溶液（Ca++（＋））に溶解し、最大凝集を起こ
す最低の濃度を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解
した。
静脈から採血し、これに3.8％クエン酸ナトリウム溶液
を1/9容添加した。遠心法により多血小板血漿（PRP）を
調製した。血小板能の測定はボーン（Born）らの光学的
方法に準じて血小板凝集メーターヘマトレーサーII
（二光バイオサイエンス社）を用いて測定した。PAF
はTyrode溶液（Ca++（＋））に溶解し、最大凝集を起こ
す最低の濃度を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解
した。
被験化合物の凝集抑制活性は、対照PRPにおけるPAFに
よる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制率から
求めた。その抑制曲線よりIC50を求めた。結果を表１に
示す。
よる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制率から
求めた。その抑制曲線よりIC50を求めた。結果を表１に
示す。
被験化合物の欄の番号は下記に示す実施例番号の化合
物である。
物である。
実験例 ２ ヒト血小板を用いたPFA receptor binding assay（受容
体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Bindnig Buffer）（10mM phosphate−
bufferes saline（pH7.0）,0.1％（w/v）BSA,0.9mM CaC
l2を含む）に108ケ/460μｌとなるように懸濁する。ポ
リプロピレンチューブに被験化合物のバインディングバ
ッファー溶液20μｌを加え、血小板液460μｌをさらに
加えて、Vortex後37℃で６分間インキューベート（incu
bate）する。次いで3H−PAFのバインディングバッファ
ー溶液20μｌ（final 3HPAF濃度0.6〜1nM）を加え、６
分間インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W/
V）のBSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラ
スフィルター（Whatman GF/C）上で吸引濾過する。ガラ
スフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンタ
ーにて放射能を測定する。
体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Bindnig Buffer）（10mM phosphate−
bufferes saline（pH7.0）,0.1％（w/v）BSA,0.9mM CaC
l2を含む）に108ケ/460μｌとなるように懸濁する。ポ
リプロピレンチューブに被験化合物のバインディングバ
ッファー溶液20μｌを加え、血小板液460μｌをさらに
加えて、Vortex後37℃で６分間インキューベート（incu
bate）する。次いで3H−PAFのバインディングバッファ
ー溶液20μｌ（final 3HPAF濃度0.6〜1nM）を加え、６
分間インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W/
V）のBSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラ
スフィルター（Whatman GF/C）上で吸引濾過する。ガラ
スフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンタ
ーにて放射能を測定する。
Inhibition％は下記の式に従って計算し、IC50は図よ
り内挿して求めた。
り内挿して求めた。
total binding;薬物あるいはPAF濃度０の時のdim. non−specific binding;cold PAF 10-5M加えた時のdpm. 結果を表２に示す。
実験例 ３ PAF致死作用に対する予防効果 ＜方 法＞ 体重30g前後のICR系雄性マウスに生理食塩水あるいは
被験化合物を静注し、15分後にPAF 100μg/kgを静注し
た。その後１時間で生死を判定し、生存率を出した。結
果を表３に示す。
被験化合物を静注し、15分後にPAF 100μg/kgを静注し
た。その後１時間で生死を判定し、生存率を出した。結
果を表３に示す。
実験例 ４ PAF誘発血圧降下に対する作用 ＜方 法＞ Pento麻酔下（50mg/kg,i.p.）のF344 ratの頚動脈お
よび頚静脈にカニュレーションし、動脈から血圧を測定
し、静脈からPAFあるいは被験化合物を0.5ml/kgで投与
した。PAF0.5μg/kgを投与３分後に被験化合物を投与
し、その拮抗作用を評価した。結果を表４に示す。
よび頚静脈にカニュレーションし、動脈から血圧を測定
し、静脈からPAFあるいは被験化合物を0.5ml/kgで投与
した。PAF0.5μg/kgを投与３分後に被験化合物を投与
し、その拮抗作用を評価した。結果を表４に示す。
表４における回復率とは、降圧に対する被験化合物に
よる昇圧の割合である。
よる昇圧の割合である。
実験例 ５ 水溶液中安定性の測定 一連の化合物は水溶液中において中性〜アルカリ性で
不安定であり、これは主にＮ−アセチル又はＮ−ベンゾ
イルの加水分解反応によるものである。いくつかの化合
物においてpH−分解速度プロファイルを調べたところ、
いずれも同様なパターンを示したため、比較的分解しや
すいpH7.4,37℃における分解速度定数を求め、化合物間
の安定性の相対比較を行った。
不安定であり、これは主にＮ−アセチル又はＮ−ベンゾ
イルの加水分解反応によるものである。いくつかの化合
物においてpH−分解速度プロファイルを調べたところ、
いずれも同様なパターンを示したため、比較的分解しや
すいpH7.4,37℃における分解速度定数を求め、化合物間
の安定性の相対比較を行った。
＜実験方法＞ 検体水溶液（1mg/ml）１容に対し、緩衝液（0.5Mリン
酸ナトリウム、pH7.4）９容を加え、37℃に保存した。
経時的にサンプングを行い、逆相高速液体クロマトグラ
フィーにより、未変化体残存率を測定した。殆どの化合
物は一次分解速度式により近似されるので、最小二乗法
により分解速度定数を求めた。結果を表５に示す。
酸ナトリウム、pH7.4）９容を加え、37℃に保存した。
経時的にサンプングを行い、逆相高速液体クロマトグラ
フィーにより、未変化体残存率を測定した。殆どの化合
物は一次分解速度式により近似されるので、最小二乗法
により分解速度定数を求めた。結果を表５に示す。
上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することが明らかである。
作用を有することが明らかである。
更に、本発明化合物は、抗PAF作用の持続性に優れ、
かつ安定性においても優れていることが判明しており、
本発明の価値は高い。
かつ安定性においても優れていることが判明しており、
本発明の価値は高い。
従って、本発明化合物は、PAFに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。
患の治療・予防に有効である。
代表的な疾患をあげれば、血栓症、脳卒中（脳出血、
脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、ヒトの血管内凝固症候群
（DIC）、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、アナフィラキシ
ーショック、出血性ショック、アレルギー疾患などの治
療・予防剤として有用である。
脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、ヒトの血管内凝固症候群
（DIC）、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、アナフィラキシ
ーショック、出血性ショック、アレルギー疾患などの治
療・予防剤として有用である。
本発明化合物を抗PAF剤として投与する場合、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投
与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤と
して非経口的に投与してもよいが、本発明の場合は、通
常は注射剤又は点滴剤として投与することが好ましい。
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投
与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤と
して非経口的に投与してもよいが、本発明の場合は、通
常は注射剤又は点滴剤として投与することが好ましい。
投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより
著しく異なるが、点滴注射剤として投与する場合は、約
0.01〜10mg/kg/hr、好ましくは0.03〜5mg/kg/hrを投与
する。
著しく異なるが、点滴注射剤として投与する場合は、約
0.01〜10mg/kg/hr、好ましくは0.03〜5mg/kg/hrを投与
する。
また、静脈注射剤として投与する場合は、通常成人１
日あたり約0.001〜50mg/kg、好ましくは約0.001〜30mg/
kg、更に好ましくは0.001〜5mg/kg、更に好ましくは0.0
03〜3mg/kgを１日１〜数回にわけて投与する。
日あたり約0.001〜50mg/kg、好ましくは約0.001〜30mg/
kg、更に好ましくは0.001〜5mg/kg、更に好ましくは0.0
03〜3mg/kgを１日１〜数回にわけて投与する。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に
許容できる担体を用い、常法により製造する。
許容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要に
よりpH調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
よりpH調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそ
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。
なお、実施例における化学構造式において、Meはメチ
ル基を意味し、Etはエチル基を意味し、Phはフェニル基
を意味する。
ル基を意味し、Etはエチル基を意味し、Phはフェニル基
を意味する。
合成例１ ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−（２
−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−メチル−
１−Ｏ−フェノキシカルボニルグリセリンの合成 （１） 1,3−Ｏ−ジフェニルオキシカルボニル−２−
Ｏ−メチルグリセリンの合成 ２−メトキシ−1,3−プロパンジオール20gをピリジン
200mlに溶解し、氷冷、撹拌下、クロロ炭酸フェニル52.
6mlを30分で滴下した。２時間後、反応液を4N−塩酸−
水１に加えエーテル抽出した。有機層を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）にて精製し目的物52gを得た。
−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−メチル−
１−Ｏ−フェノキシカルボニルグリセリンの合成 （１） 1,3−Ｏ−ジフェニルオキシカルボニル−２−
Ｏ−メチルグリセリンの合成 ２−メトキシ−1,3−プロパンジオール20gをピリジン
200mlに溶解し、氷冷、撹拌下、クロロ炭酸フェニル52.
6mlを30分で滴下した。２時間後、反応液を4N−塩酸−
水１に加えエーテル抽出した。有機層を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）にて精製し目的物52gを得た。
・1H−NMR（90NHz,CDCl3）δ； 3.52（s,3H）,3.76（m,1H）,4.34（m,2H）,4.40（m,2
H）,7.00〜7.50（m,10H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキシカルボニ
ル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）エチル｝カルバモ
イルグリセリンの合成 （１）で得られた1,3−Ｏ−ジフェニルオキシカルボ
ニル−２−Ｏ−メチルグリセリン50gをクロロホルム50m
lに溶解し、室温撹拌下、２−（アミノメチル）ピリジ
ン14.9mlを滴下した。反応液を還流下７時間加温した
後、溶媒を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝1:
1）にて精製し、目的物29gを得た。
H）,7.00〜7.50（m,10H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキシカルボニ
ル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）エチル｝カルバモ
イルグリセリンの合成 （１）で得られた1,3−Ｏ−ジフェニルオキシカルボ
ニル−２−Ｏ−メチルグリセリン50gをクロロホルム50m
lに溶解し、室温撹拌下、２−（アミノメチル）ピリジ
ン14.9mlを滴下した。反応液を還流下７時間加温した
後、溶媒を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝1:
1）にて精製し、目的物29gを得た。
・1H−NMR（90NHz,CDCl3）δ； 3.53（s,3H）,3.76（m,1H）,4.20〜4.42（m,4H）,4.5
1（d,J＝5Hz,2H）,5.92（br,1H）,7.16〜7.56（m,7H）,
7.70（m,1H）,8.56（m,1H） （３） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−フェノキシカルボニルグリセリンの合
成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキ
シカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチ
ル｝カルバモイルグリセリン16gをピリジン160mlに溶解
し、室温にて２−メトキシ安息香酸クロリドを滴下し
た。１時間撹拌後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水洗後濃縮
し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し目
的物21gを得た。
1（d,J＝5Hz,2H）,5.92（br,1H）,7.16〜7.56（m,7H）,
7.70（m,1H）,8.56（m,1H） （３） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−フェノキシカルボニルグリセリンの合
成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキ
シカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチ
ル｝カルバモイルグリセリン16gをピリジン160mlに溶解
し、室温にて２−メトキシ安息香酸クロリドを滴下し
た。１時間撹拌後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水洗後濃縮
し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し目
的物21gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.24（s,3H）,3.30（m,1H）,3.82（s,3H）,3.70〜4.1
0（m,4H）,5.20（s,2H）,6.70〜7.50（m,11H）,7.60
（m,1H）,8.48（m,1H） 実施例１ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルオキシカ
ルボニル）ピペラジルカルボニルオキシ｝プロポキシカ
ルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド （１） １−（オクタデシルオキシカルボニル）ピペラ
ジンの合成 １−オクタデカノール10.8g、ピリジン6g、塩化メチ
レン300mlの混合物に氷冷下、クロロギ酸フェニル7gを
滴下し、10分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、水洗したのち硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た残渣にピペラジン13g、テ
トラヒドロフラン300mlを加え均一としたのち、溶媒を
留去し、混合物を80℃で20分間撹拌した。冷後、クロロ
ホルムを加え、５回水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去することにより目的物20.3gを得
た。
0（m,4H）,5.20（s,2H）,6.70〜7.50（m,11H）,7.60
（m,1H）,8.48（m,1H） 実施例１ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルオキシカ
ルボニル）ピペラジルカルボニルオキシ｝プロポキシカ
ルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド （１） １−（オクタデシルオキシカルボニル）ピペラ
ジンの合成 １−オクタデカノール10.8g、ピリジン6g、塩化メチ
レン300mlの混合物に氷冷下、クロロギ酸フェニル7gを
滴下し、10分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、水洗したのち硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た残渣にピペラジン13g、テ
トラヒドロフラン300mlを加え均一としたのち、溶媒を
留去し、混合物を80℃で20分間撹拌した。冷後、クロロ
ホルムを加え、５回水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去することにより目的物20.3gを得
た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.88（m,3H）,1.80〜1.75（m,32H）,2.68〜3.02（m,4
H）,3.32〜3.77（m,5H）,4.05（m,2H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オククタデシ
ルオキシカルボニル）ピペラジルカルボニル−３−Ｏ−
（２−ピリジル）メチルカルバモイルグリセリンの合成 合成例１の（２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ
−フェノキシカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カルバモイルグリセリン9.5g、（１）で得
られた１−（オクタデシルオキシカルボニル）ピペラジ
ン20gを塩化メチレンに溶かして均一としたのち、溶媒
を留去し、残渣を100℃で３時間撹拌した。冷後、反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝2:1）で精製することにより、目的物
4.61gを得た。
H）,3.32〜3.77（m,5H）,4.05（m,2H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オククタデシ
ルオキシカルボニル）ピペラジルカルボニル−３−Ｏ−
（２−ピリジル）メチルカルバモイルグリセリンの合成 合成例１の（２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ
−フェノキシカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カルバモイルグリセリン9.5g、（１）で得
られた１−（オクタデシルオキシカルボニル）ピペラジ
ン20gを塩化メチレンに溶かして均一としたのち、溶媒
を留去し、残渣を100℃で３時間撹拌した。冷後、反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝2:1）で精製することにより、目的物
4.61gを得た。
・1H−NMR（90NHz,CDCl3）δ； 0.87（m,3H）,1.08〜1.80（m,32H）,3.18〜4.36（m,7
H）,3.40（s,11H）,4.47（d,J＝5Hz,2H）,5,80（br,1
H）,6.96〜7.32（m,2H）,7.43〜7.72（m,1H）,8.51（m,
1H） （３） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルオキシカルボニ
ル）ピペラジルカルボニルグリセリンの合成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オ
クタデシルオキシカルボニル）ピペラジルカルボニル−
３−Ｏ−（２−ピリジル）メチルカルバモイルグリセリ
ン4.6gのピリジン溶液（50ml）に２−メトキシ安息香酸
クロリド2.4gを加え80℃で１時間撹拌した。冷後、溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、水洗して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:
1）で精製することにより、目的物4.6gを得た。
H）,3.40（s,11H）,4.47（d,J＝5Hz,2H）,5,80（br,1
H）,6.96〜7.32（m,2H）,7.43〜7.72（m,1H）,8.51（m,
1H） （３） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルオキシカルボニ
ル）ピペラジルカルボニルグリセリンの合成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オ
クタデシルオキシカルボニル）ピペラジルカルボニル−
３−Ｏ−（２−ピリジル）メチルカルバモイルグリセリ
ン4.6gのピリジン溶液（50ml）に２−メトキシ安息香酸
クロリド2.4gを加え80℃で１時間撹拌した。冷後、溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、水洗して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:
1）で精製することにより、目的物4.6gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.86（m,3H）,1.00〜1.44（m,32H）,2.94〜3.24（m,7
H）,3.18（s,3H）,3.37（s,8H）,3.80（s,3H）,5.16
（s,2H）,6.70〜7.68（m,7H）,8.46（m,1H） （４） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
オキシカルボニル）ピプラジルカルボニルオキシ｝プロ
ポキシカルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド
の合成 （３）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルオキシ
カルボニル）ピプラジルカルボニルクリセリン1gをヨウ
化エチル30mlに溶かし、窒素雰囲気遮光して48時間還流
した。冷後、溶媒を留去し残渣をイオン交換樹脂〔アン
バーライト IRA−410,Cl-型〕（溶出溶媒；メタノー
ル：水＝7:3）で処理したのちシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝
1:9）で精製し、目的物0.87gを得た。
H）,3.18（s,3H）,3.37（s,8H）,3.80（s,3H）,5.16
（s,2H）,6.70〜7.68（m,7H）,8.46（m,1H） （４） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
オキシカルボニル）ピプラジルカルボニルオキシ｝プロ
ポキシカルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド
の合成 （３）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルオキシ
カルボニル）ピプラジルカルボニルクリセリン1gをヨウ
化エチル30mlに溶かし、窒素雰囲気遮光して48時間還流
した。冷後、溶媒を留去し残渣をイオン交換樹脂〔アン
バーライト IRA−410,Cl-型〕（溶出溶媒；メタノー
ル：水＝7:3）で処理したのちシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝
1:9）で精製し、目的物0.87gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.86（m,3H）,1.02〜1.63（m,32H）,1.76（t,d＝8Hz,
3H）,3.00〜4.22（m,7H）,3.20（s,3H）,3.39（s,8H）,
3.87（s,3H）,5.18（m,2H）,5.50（s,2H）,6.73〜7.10
（m,2H）,7.08〜7.52（m,2H）,7.86〜8.14（m,2H）,8.2
4〜8.48（m,1H）,10.04（m,1H） 実施例２ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイルピペラジ
ノカルボニル）オキシプロピルオキシ｝カルボニル〕ア
ミノメチルピリジニウムヨージド （１） ４−ステアロイルピペラジンの合成 無水ピペラジン20gをテトラヒドロフラン1000mlに溶
解し、氷冷下撹拌しながらステアロイルクロリド33.6g
を滴下した。氷冷下１時間撹拌しテトラヒドロフランを
減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルム200mlにより３回抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝9:1）により精製し目的物を5.1g得た。
3H）,3.00〜4.22（m,7H）,3.20（s,3H）,3.39（s,8H）,
3.87（s,3H）,5.18（m,2H）,5.50（s,2H）,6.73〜7.10
（m,2H）,7.08〜7.52（m,2H）,7.86〜8.14（m,2H）,8.2
4〜8.48（m,1H）,10.04（m,1H） 実施例２ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイルピペラジ
ノカルボニル）オキシプロピルオキシ｝カルボニル〕ア
ミノメチルピリジニウムヨージド （１） ４−ステアロイルピペラジンの合成 無水ピペラジン20gをテトラヒドロフラン1000mlに溶
解し、氷冷下撹拌しながらステアロイルクロリド33.6g
を滴下した。氷冷下１時間撹拌しテトラヒドロフランを
減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルム200mlにより３回抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝9:1）により精製し目的物を5.1g得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.84（m,3H）,1.04〜1.80（m,30H）,2.28（t,J＝7Hz,
2H）,2.52〜3.00（m,4H）,3.36〜3.80（m,4H）,4.68（b
r.s,1H） （２） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−ステアロイルピペラジノ）カル
ボニルグリセリンの合成 合成例１の（３）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メ
トキシ）ベンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カ
ルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキシカル
ボニルグリセリン1.0g、（１）で得られた４−ステアロ
イルピペラジン1.4gをクロロホルム10mlに溶液し、80℃
で撹拌し、クロロホルムを留去後：更に１時間撹拌し
た。反応混合物を室温にし、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホロム：メタノール＝9
5:5）で精製し：目的物を0.6g得た。
2H）,2.52〜3.00（m,4H）,3.36〜3.80（m,4H）,4.68（b
r.s,1H） （２） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−ステアロイルピペラジノ）カル
ボニルグリセリンの合成 合成例１の（３）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メ
トキシ）ベンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カ
ルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−フェノキシカル
ボニルグリセリン1.0g、（１）で得られた４−ステアロ
イルピペラジン1.4gをクロロホルム10mlに溶液し、80℃
で撹拌し、クロロホルムを留去後：更に１時間撹拌し
た。反応混合物を室温にし、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホロム：メタノール＝9
5:5）で精製し：目的物を0.6g得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.90（t,J＝7Hz,3H）,1.16〜1.76（m,30H）,2.32（t,
J＝8Hz,2H）,3.24（s,3H）,3.20〜3.76（m,9H）,3.86
（s,3H）,4.84〜5.16（m,4H）,5.27（s,2H）,6,88〜7.8
0（m,7H）,8.58（d,J＝6Hz,1H） （３） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイル
ピペラジノカルボニル）オキシプロピルオキシ｝カルボ
ニル〕アミノメチルピリジニウムヨージドの合成 （２）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−ステアロイルピペラ
ジノ）カルボニルグリセリン0.6gをヨウ化エチル10mlに
溶解し24時間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶
解し、エーテルを加えることにより沈澱させた。上ずみ
を除くことにより、目的物を0.4g得た。
J＝8Hz,2H）,3.24（s,3H）,3.20〜3.76（m,9H）,3.86
（s,3H）,4.84〜5.16（m,4H）,5.27（s,2H）,6,88〜7.8
0（m,7H）,8.58（d,J＝6Hz,1H） （３） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−ステアロイル
ピペラジノカルボニル）オキシプロピルオキシ｝カルボ
ニル〕アミノメチルピリジニウムヨージドの合成 （２）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−ステアロイルピペラ
ジノ）カルボニルグリセリン0.6gをヨウ化エチル10mlに
溶解し24時間還流した。不溶物を濾別し、アセトンに溶
解し、エーテルを加えることにより沈澱させた。上ずみ
を除くことにより、目的物を0.4g得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.88（t,J＝6Hz,3H）,1.00〜1.80（m,30H）,1.76（t,
J＝8Hz,3H）,2.31（t,J＝8Hz,2H）,3.22（s,3H）,3.10
〜3.64（m,9H）,3.90（s,3H）,3.72〜4.20（m,4H）,5.0
5（q,J＝8Hz,2H）,5.55（s,2H）,6.72〜7.08（m,2H）,
7.24〜7.52（m,2H）,7.88〜8.16（m,2H）,8.55（t,J＝8
Hz,1H）,9.54（d,J＝8Hz,1H） 実施例３ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロピルオキ
シ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド （１） １−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ピペリジノカルボ
ニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カリバモイルグリセリンの合成 合成例１の（２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ
−フェノキシカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カルバモイルグリセリン10gをクロロホル
ム20mlに溶かし、４−ヒドロキシピペリジン5.6gを加
え、30分間加熱還流した。反応液を室温にして減圧下に
濃縮乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝95:5）にて精
製し、目的物10.3gを得た。
J＝8Hz,3H）,2.31（t,J＝8Hz,2H）,3.22（s,3H）,3.10
〜3.64（m,9H）,3.90（s,3H）,3.72〜4.20（m,4H）,5.0
5（q,J＝8Hz,2H）,5.55（s,2H）,6.72〜7.08（m,2H）,
7.24〜7.52（m,2H）,7.88〜8.16（m,2H）,8.55（t,J＝8
Hz,1H）,9.54（d,J＝8Hz,1H） 実施例３ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロピルオキ
シ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムクロリド （１） １−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ピペリジノカルボ
ニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カリバモイルグリセリンの合成 合成例１の（２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ
−フェノキシカルボニル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル｝カルバモイルグリセリン10gをクロロホル
ム20mlに溶かし、４−ヒドロキシピペリジン5.6gを加
え、30分間加熱還流した。反応液を室温にして減圧下に
濃縮乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝95:5）にて精
製し、目的物10.3gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.40〜2.10（m,4H）,3.13（m,2H）,3.55（s,3H）,2.5
3〜4.12（m,5H）,4.13〜4.29（m,4H）,4.48（d,2H）,5.
93（m,1H）,8.13〜8.36（m,2H）,8.69（m,1H）,8.55
（m,1H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−｛４−（フェノキシ
カルボニル）オキシピペリジノ｝カルボニル−３−Ｏ−
｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリ
ンの合成 （１）で得られた１−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ピペリ
ジノカルボニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２
−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリン9gをピリ
ジン90mlに溶かし、氷冷水で撹拌しながらクロロギ酸フ
ェニル3.8mlを滴下した。30分後、反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液90mlに加え、塩化メチレン50mlで３
回抽出した。有機層を厚め、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:
1）で精製し、目的物10gを得た。
3〜4.12（m,5H）,4.13〜4.29（m,4H）,4.48（d,2H）,5.
93（m,1H）,8.13〜8.36（m,2H）,8.69（m,1H）,8.55
（m,1H） （２） ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−｛４−（フェノキシ
カルボニル）オキシピペリジノ｝カルボニル−３−Ｏ−
｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリ
ンの合成 （１）で得られた１−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ピペリ
ジノカルボニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２
−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリン9gをピリ
ジン90mlに溶かし、氷冷水で撹拌しながらクロロギ酸フ
ェニル3.8mlを滴下した。30分後、反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液90mlに加え、塩化メチレン50mlで３
回抽出した。有機層を厚め、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:
1）で精製し、目的物10gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.68〜2.20（m,4H）,3.23〜4.00（m,5H）,3.50（s,3
H）,4.10〜4.42（m,4H）,4.52（d,J＝7Hz,2H）,4.95
（m,1H）,6.10（m,1H）,7.15〜7.86（m,8H）,8.58（m,1
H） （３）（イ）２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピ
リジル）メチル｝カルバモイル−１−Ｏ−（４−オクタ
デシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルグリ
セリンの合成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−｛４−
（フェノキシカルボニル）オキシピペリジノ｝カルボニ
ル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモ
イルグリセリン6.27gを塩化メチレン15mlに溶かし、オ
クタデシルアミンを加え均一にした後、溶媒を留去し、
100℃で10分間加熱した。反応液を室温に戻し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン：
ヘキサン＝1:2）で精製し、目的物7.9gを得た。
H）,4.10〜4.42（m,4H）,4.52（d,J＝7Hz,2H）,4.95
（m,1H）,6.10（m,1H）,7.15〜7.86（m,8H）,8.58（m,1
H） （３）（イ）２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピ
リジル）メチル｝カルバモイル−１−Ｏ−（４−オクタ
デシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルグリ
セリンの合成 （２）で得られた２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−｛４−
（フェノキシカルボニル）オキシピペリジノ｝カルボニ
ル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモ
イルグリセリン6.27gを塩化メチレン15mlに溶かし、オ
クタデシルアミンを加え均一にした後、溶媒を留去し、
100℃で10分間加熱した。反応液を室温に戻し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン：
ヘキサン＝1:2）で精製し、目的物7.9gを得た。
（ロ）（別法） （１）で得られた１−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ピペリ
ジノカルボニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２
−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリン1.1gをピ
リジン20mlに溶かし、イソシアン酸オクタデシル900mg
を加え、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に戻
し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）で
精製して目的物900mgを得た。
ジノカルボニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−（２
−ピリジル）メチル｝カルバモイルグリセリン1.1gをピ
リジン20mlに溶かし、イソシアン酸オクタデシル900mg
を加え、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に戻
し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）で
精製して目的物900mgを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.72〜1.00（m,3H）,1.04〜2.08（m,36H）,3.00〜3.9
4（m,7H）,3.44（s,3H）,4.03〜4.40（m,4H）,4.50（d,
J＝7Hz,2H）,4.87（m,2H）,6.10（m,1H）,7.10〜7.40
（m,2H）,7.70（m,1H）,8.55（m,1H） （４） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルグリセリンの合成 （３）で得られた２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−
（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−１−Ｏ−（４
−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボ
ニルグリセリン7.85gをピリジン78mlに溶かし、室温で
撹拌しながら２−メトキシ安息香酸クロリド2.1mlを滴
下し、１時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液80mlに加え塩化メチレン100mlで３回抽出し
た。有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）
で精製し目的物7.8gを得た。
4（m,7H）,3.44（s,3H）,4.03〜4.40（m,4H）,4.50（d,
J＝7Hz,2H）,4.87（m,2H）,6.10（m,1H）,7.10〜7.40
（m,2H）,7.70（m,1H）,8.55（m,1H） （４） ３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルグリセリンの合成 （３）で得られた２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−｛Ｎ−
（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−１−Ｏ−（４
−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボ
ニルグリセリン7.85gをピリジン78mlに溶かし、室温で
撹拌しながら２−メトキシ安息香酸クロリド2.1mlを滴
下し、１時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液80mlに加え塩化メチレン100mlで３回抽出し
た。有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:1）
で精製し目的物7.8gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.73〜1.02（m,3H）,1.09〜1.45（m,32H）,1.50〜1.9
0（m,4H）,3.02〜3.39（m,5H）,3.21（s,3H）,3.52〜3.
80（m,5H）,3.85（s,3H）,4.00〜4.13（m,2H）,4.53〜
4.93（m,1H）,5.25（s,2H）,6.84〜7.80（m,7H）,8.58
（m,1H） （５） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムク
ロリドの合成 （４）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバ
モイルオキシ）ピペリジノカルボニルグリセリン6.2gに
ヨウ化エチル60mlを加え、窒素雰囲気中48時間還流し
た。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、残渣をイオン交
換樹脂〔アンバーライト IRA−410,Cl-型〕（溶出溶
媒；メタノール：水＝7:3〕にて処理し、粗クロリド体
7.5gを得た。この粗クロリド体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン
＝5:95）で精製し、目的物7gを得た。
0（m,4H）,3.02〜3.39（m,5H）,3.21（s,3H）,3.52〜3.
80（m,5H）,3.85（s,3H）,4.00〜4.13（m,2H）,4.53〜
4.93（m,1H）,5.25（s,2H）,6.84〜7.80（m,7H）,8.58
（m,1H） （５） １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムク
ロリドの合成 （４）で得られた３−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベ
ンゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバ
モイルオキシ）ピペリジノカルボニルグリセリン6.2gに
ヨウ化エチル60mlを加え、窒素雰囲気中48時間還流し
た。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、残渣をイオン交
換樹脂〔アンバーライト IRA−410,Cl-型〕（溶出溶
媒；メタノール：水＝7:3〕にて処理し、粗クロリド体
7.5gを得た。この粗クロリド体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン
＝5:95）で精製し、目的物7gを得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ； 0.87（t,3H）,1.18〜1.35（m,32H）,1.42〜2.25（m,5
H）,1.80（t,3H）,3.15（m,2H）,3.23（s,3H）,3.23〜
3.35（m,3H）,3.65（m,2H）,3.78（m,1H）,3.85（m,1
H）,3.90（s,3H）,4.05（m,1H）,4.15（m,1H）,4.82
（m,1H）,5.25（q,2H）,5.52（br,2H）,6.94（d,J＝9H
z,1H）,7.07（dd,J＝8Hz,7Hz,1H）,7.49（m,2H）,8.05
（m,2H）,8.36（m,1H）,10.34（m,1H） ・FAB 825（M+） 実施例４ 実施例３で得られたグリセリン誘導体の光学活性体の
合成方法について本実施例で詳細に述べる。
H）,1.80（t,3H）,3.15（m,2H）,3.23（s,3H）,3.23〜
3.35（m,3H）,3.65（m,2H）,3.78（m,1H）,3.85（m,1
H）,3.90（s,3H）,4.05（m,1H）,4.15（m,1H）,4.82
（m,1H）,5.25（q,2H）,5.52（br,2H）,6.94（d,J＝9H
z,1H）,7.07（dd,J＝8Hz,7Hz,1H）,7.49（m,2H）,8.05
（m,2H）,8.36（m,1H）,10.34（m,1H） ・FAB 825（M+） 実施例４ 実施例３で得られたグリセリン誘導体の光学活性体の
合成方法について本実施例で詳細に述べる。
（Ｒ）−１−エチル−２−〔ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムク
ロリド （１） （Ｓ）−１−Ｏ−ベンジル−2,3−Ｏ−イソプ
ロピリデングリセリンの合成 ソルケタール490gをジメチルホルムアミドに溶解し、
氷冷下60％水素化ナトリウム163gを15分かけて加えた。
加え終わった後、反応液を室温に戻し１時間撹拌した。
ベンジルブロマイド530mlを滴下し、30分間撹拌した。
反応液を氷水に注ぎ、水３を加え、酢酸エチル３に
より２回抽出した。抽出液を２回水洗後、溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン→10％酢酸エチル−ヘキサン→20
％酢酸エチル−ヘキサン）を用い精製し、目的物366gを
得た。
ゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシル
カルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロ
ピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジニウムク
ロリド （１） （Ｓ）−１−Ｏ−ベンジル−2,3−Ｏ−イソプ
ロピリデングリセリンの合成 ソルケタール490gをジメチルホルムアミドに溶解し、
氷冷下60％水素化ナトリウム163gを15分かけて加えた。
加え終わった後、反応液を室温に戻し１時間撹拌した。
ベンジルブロマイド530mlを滴下し、30分間撹拌した。
反応液を氷水に注ぎ、水３を加え、酢酸エチル３に
より２回抽出した。抽出液を２回水洗後、溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン→10％酢酸エチル−ヘキサン→20
％酢酸エチル−ヘキサン）を用い精製し、目的物366gを
得た。
なお、本製造方法において、出発物質として用いる光
学活性ソルケタールは、例えば次の文献によって合成で
きる。
学活性ソルケタールは、例えば次の文献によって合成で
きる。
D.E.McCjure et al.,J.Org.Chem.,43（25）,4876（197
8） ・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.34（s,3H）,1.40（s,3H）,3.32〜4.40（m,5H）,4.7
3（s,2H）,7.28（s,5H） （２） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチルグリセリンの合成 （１）で得られた化合物274g、トリチルクロリド503
g、トリエチルアミン181gをトルエン1.5に溶解させ、
１時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾過し、
ベンゼン１、ヘキサン0.5で順次洗い、母液を濃縮
した。粗生成物734gは精製せず、次の反応に用いた。
8） ・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.34（s,3H）,1.40（s,3H）,3.32〜4.40（m,5H）,4.7
3（s,2H）,7.28（s,5H） （２） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチルグリセリンの合成 （１）で得られた化合物274g、トリチルクロリド503
g、トリエチルアミン181gをトルエン1.5に溶解させ、
１時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾過し、
ベンゼン１、ヘキサン0.5で順次洗い、母液を濃縮
した。粗生成物734gは精製せず、次の反応に用いた。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.20〜2.46（br,1H）,3.12〜3.26（m,2H）,3.40〜3.6
5（m,2H）,3.77〜4.08（m,1H）,4.49（s,2H）,7.05〜7.
60（m,20H） （３） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−トリフェニルメチルグリセリンの合成 （２）で得られた生成物734gをテトラヒドロフラン１
に溶かし、ヨウ化メチル429gを加えた。氷冷下60％水
素化ナトリウム72gを加えた。室温で30分間撹拌した
後、ジメチルホルムアミドを0.5滴下した。30分間撹
拌した後、氷水３を加え酢酸エチル４で抽出した。
水、食塩水で洗浄後、濃縮し、目的物750gを粗生成物と
して得た。
5（m,2H）,3.77〜4.08（m,1H）,4.49（s,2H）,7.05〜7.
60（m,20H） （３） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−トリフェニルメチルグリセリンの合成 （２）で得られた生成物734gをテトラヒドロフラン１
に溶かし、ヨウ化メチル429gを加えた。氷冷下60％水
素化ナトリウム72gを加えた。室温で30分間撹拌した
後、ジメチルホルムアミドを0.5滴下した。30分間撹
拌した後、氷水３を加え酢酸エチル４で抽出した。
水、食塩水で洗浄後、濃縮し、目的物750gを粗生成物と
して得た。
・1H−NMR（90MHz,zCDCl3）δ； 3.10〜3.30（m,2H）,3.37（s,3H）,3.37〜3.57（m,3
H）,4.50（s,2H）,6.93〜7.53（m,20H） （４） （Ｒ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−メチルグ
リセリンの合成 （３）で得られた生成物750g、ｐ−トルエンスルホン
酸97gをメタノール750ml、テトラヒドロフラン750mlに
溶解させ、４時間加熱還流した。冷却後、５％炭酸水素
ナトリウム１を加え、酢酸エチル１で３回抽出し
た。水洗、濃縮後、イソプロピルエーテル４を加え、
生成した固形物を濾別し、母液を濃縮した。新たに生じ
た固形物を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、母
液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用
い精製し、目的物170gを得た。
H）,4.50（s,2H）,6.93〜7.53（m,20H） （４） （Ｒ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−メチルグ
リセリンの合成 （３）で得られた生成物750g、ｐ−トルエンスルホン
酸97gをメタノール750ml、テトラヒドロフラン750mlに
溶解させ、４時間加熱還流した。冷却後、５％炭酸水素
ナトリウム１を加え、酢酸エチル１で３回抽出し
た。水洗、濃縮後、イソプロピルエーテル４を加え、
生成した固形物を濾別し、母液を濃縮した。新たに生じ
た固形物を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、母
液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用
い精製し、目的物170gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.26（br,1H）,3.40（s,3H）,3.40〜3.80（m,5H）,4.
50（s,2H）,7.26（s,5H） （５） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（４−ヒ
ドロキシ）ピペリジノカルボニル−２−Ｏ−メチルグリ
セリンの合成 （４）で得られた化合物85gをピリジン350mlに溶解
し、氷冷下クロロ炭酸フェニル81.5gを滴下する。室温
で30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200ml
を加え、酢酸エチル0.5で抽出した。水、1N−塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗った後、減
圧下溶媒を留去した。残渣に４−ヒドロキシピペリジン
88gを加え、100℃にて30分間撹拌した。冷却後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用い精製し、目的物136g
を得た。
50（s,2H）,7.26（s,5H） （５） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（４−ヒ
ドロキシ）ピペリジノカルボニル−２−Ｏ−メチルグリ
セリンの合成 （４）で得られた化合物85gをピリジン350mlに溶解
し、氷冷下クロロ炭酸フェニル81.5gを滴下する。室温
で30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200ml
を加え、酢酸エチル0.5で抽出した。水、1N−塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗った後、減
圧下溶媒を留去した。残渣に４−ヒドロキシピペリジン
88gを加え、100℃にて30分間撹拌した。冷却後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用い精製し、目的物136g
を得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.12〜2.04（m,5H）,2.92〜3.24（m,2H）,3.46（s,3
H）,3.48〜3.62（m,2H）,3.64〜4.00（m,4H）,4.14〜4.
28（m,2H）,4.56（s,2H）,7.34（s,5H） （６） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（４−オ
クタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニル
−２−Ｏ−メチルグリセリンの合成 （５）で得られた化合物135gとオクタデシルイソシア
ナート309gをキシレン300ml−ピリジン100mlに溶解さ
せ、120℃にて９時間加熱撹拌した。溶媒を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼ
ン−酢酸エチル）を用い精製し、目的物190gを得た。
H）,3.48〜3.62（m,2H）,3.64〜4.00（m,4H）,4.14〜4.
28（m,2H）,4.56（s,2H）,7.34（s,5H） （６） （Ｓ）−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（４−オ
クタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニル
−２−Ｏ−メチルグリセリンの合成 （５）で得られた化合物135gとオクタデシルイソシア
ナート309gをキシレン300ml−ピリジン100mlに溶解さ
せ、120℃にて９時間加熱撹拌した。溶媒を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼ
ン−酢酸エチル）を用い精製し、目的物190gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.72〜0.96（m,3H）,1.03〜1.90（m,36H）,2.96〜3.2
8（m,4H）,3.44（s,3H）,3.45〜3.72（m,3H）,4.12〜4.
28（m,3H）,4.52（s,2H）,4.64〜4.82（m,2H）,7.28
（s,5H） （７） （Ｓ）−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニル−２−Ｏ−メチルグ
リセリンの合成 （６）で得られた化合物187gをメタノール500ml−テ
トラヒドロフラン500mlに溶かし、５％Pd−C 25gを加
え、水素気流下、常温、常圧にて脱保護を行った。触媒
を濾別し、溶媒を留去することにより、目的物152gを得
た。
8（m,4H）,3.44（s,3H）,3.45〜3.72（m,3H）,4.12〜4.
28（m,3H）,4.52（s,2H）,4.64〜4.82（m,2H）,7.28
（s,5H） （７） （Ｓ）−１−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニル−２−Ｏ−メチルグ
リセリンの合成 （６）で得られた化合物187gをメタノール500ml−テ
トラヒドロフラン500mlに溶かし、５％Pd−C 25gを加
え、水素気流下、常温、常圧にて脱保護を行った。触媒
を濾別し、溶媒を留去することにより、目的物152gを得
た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.74〜2.06（m,3H）,1.08〜2.04（m,36H）,2.50（t,J
＝7.0Hz,1H）,2.94〜3.78（m,9H）,3.68（s,3H）,4.24
（d,J＝5.4Hz,2H）,4.56〜5.00（m,2H） （８） （Ｓ）−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニル−
３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
グリセリンの合成 （７）で得られた化合物154gをピリジン500mlに溶か
し、氷冷下クロロ炭酸フェニル68gを滴下した。室温で
２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlを
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N−塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗い、濃
縮した。濃縮物に２−アミノメチルピリジン63gを加
え、100℃にて１時間加熱撹拌した。冷却後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢
酸エチル）を用いて精製し、得られた化合物をベンゼン
0.5、ヘキサン1.0の混合溶媒にて結晶化させ、目的
物172gを得た。
＝7.0Hz,1H）,2.94〜3.78（m,9H）,3.68（s,3H）,4.24
（d,J＝5.4Hz,2H）,4.56〜5.00（m,2H） （８） （Ｓ）−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニル−
３−Ｏ−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル
グリセリンの合成 （７）で得られた化合物154gをピリジン500mlに溶か
し、氷冷下クロロ炭酸フェニル68gを滴下した。室温で
２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlを
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N−塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗い、濃
縮した。濃縮物に２−アミノメチルピリジン63gを加
え、100℃にて１時間加熱撹拌した。冷却後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢
酸エチル）を用いて精製し、得られた化合物をベンゼン
0.5、ヘキサン1.0の混合溶媒にて結晶化させ、目的
物172gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.72〜1.00（m,3H）,1.04〜2.08（m,36H）,3.00〜3.9
4（m,7H）,3.44（s,3H）,4.03〜4.40（m,4H）,4.50（d,
J＝7.0Hz,2H）,4.87（m,2H）,6.10（m,1H）,7.10〜7.40
（m,2H）,7.70（m,1H）,8.55（m,1H） （９） （Ｒ）−１−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−
２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニルグリセリンの合成 （８）で得られた化合物171gをピリジン500mlに溶解
させ、室温にてＯ−アニソイルクロリド66gを滴下し
た。２時間撹拌後、メタノール50mlを加えた。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液500mlを加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で洗った後、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、目的物
203gを得た。
4（m,7H）,3.44（s,3H）,4.03〜4.40（m,4H）,4.50（d,
J＝7.0Hz,2H）,4.87（m,2H）,6.10（m,1H）,7.10〜7.40
（m,2H）,7.70（m,1H）,8.55（m,1H） （９） （Ｒ）−１−Ｏ−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイル−
２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−（４−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）ピペリジノカルボニルグリセリンの合成 （８）で得られた化合物171gをピリジン500mlに溶解
させ、室温にてＯ−アニソイルクロリド66gを滴下し
た。２時間撹拌後、メタノール50mlを加えた。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液500mlを加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で洗った後、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、目的物
203gを得た。
・1H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 0.73〜1.02（m,3H）,1.09〜1.45（m,32H）,1.50〜1.9
0（m,4H）,3.02〜3.39（m,5H）,3.21（s,3H）,3.52〜3.
80（m,5H）,3.85（s,3H）,4.00〜4.13（m,2H）,4.53〜
4.93（m,1H）,5.25（s,2H）,6.84〜7.80（m,7H）,8.58
（m,1H） （10） （Ｒ）−１−エチル−２−〔ｎ−（２−メトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオ
キシプロピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジ
ニウムクロリド （９）で得られた化合物100gをヨウ化エチル1kgに溶
解させ、遮光、窒素気流下、２日間加熱還流した。ヨウ
化エチルを留去後、イオン交換樹脂〔アンバーライトIR
A−410,Cl-型〕（溶出溶媒；メタノール：水＝7:3）に
て処理し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン−メタノー
ル）を用い精製し、目的物57gを得た。
0（m,4H）,3.02〜3.39（m,5H）,3.21（s,3H）,3.52〜3.
80（m,5H）,3.85（s,3H）,4.00〜4.13（m,2H）,4.53〜
4.93（m,1H）,5.25（s,2H）,6.84〜7.80（m,7H）,8.58
（m,1H） （10） （Ｒ）−１−エチル−２−〔ｎ−（２−メトキ
シ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オク
タデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオ
キシプロピルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジ
ニウムクロリド （９）で得られた化合物100gをヨウ化エチル1kgに溶
解させ、遮光、窒素気流下、２日間加熱還流した。ヨウ
化エチルを留去後、イオン交換樹脂〔アンバーライトIR
A−410,Cl-型〕（溶出溶媒；メタノール：水＝7:3）に
て処理し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン−メタノー
ル）を用い精製し、目的物57gを得た。
・1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ； 0.87（t,3H）,1.18〜1.35（m,32H）,1.42〜2.25（m,5
H）,1.80（t,3H）,3.15（m,2H）,3.23（s,3H）,3.23〜
3.35（m,3H）,3.65（m,2H）,3.78（m,1H）,3.85（m,1
H）,3.90（s,3H）,4.05（m,1H）,4.15（m,1H）,4.82
（m,1H）,5.25（q,2H）,5.52（br,2H）,6.94（d,J＝9H
z,1H）,7.07（dd,J＝8Hz,7Hz,1H）,7.49（m,2H）,8.05
（m,2H）,8.36（m,1H）,10.34（m,1H） ・FAB 825（M+） ・▲［α］20℃ 405nm▼−3.30（Ｃ＝10,CHCl3）
H）,1.80（t,3H）,3.15（m,2H）,3.23（s,3H）,3.23〜
3.35（m,3H）,3.65（m,2H）,3.78（m,1H）,3.85（m,1
H）,3.90（s,3H）,4.05（m,1H）,4.15（m,1H）,4.82
（m,1H）,5.25（q,2H）,5.52（br,2H）,6.94（d,J＝9H
z,1H）,7.07（dd,J＝8Hz,7Hz,1H）,7.49（m,2H）,8.05
（m,2H）,8.36（m,1H）,10.34（m,1H） ・FAB 825（M+） ・▲［α］20℃ 405nm▼−3.30（Ｃ＝10,CHCl3）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２丁目23―５ メ ゾン学園304号 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083―44 (72)発明者 宮澤 修平 茨城県取手市白山６―８―17 サンラフ ォーレＢ202 (72)発明者 宮本 光明 茨城県土浦市中高津１―４―５ (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県つくば市二の宮４丁目４―18 サ ニーヒルテラス301号 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２丁目11―２ グリ ーンハイム３棟２号 (72)発明者 永岡 淳作 茨城県つくば市大字金田1803―１ (72)発明者 川田 力 茨城県土浦市中央２―16―23 亀城ハイ ツ25号 (72)発明者 吉村 勉 茨城県つくば市千現２丁目７―18 細田 住宅４号棟 (72)発明者 鈴木 弘真 茨城県取手市台宿１―３―10 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町972―16 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２丁目30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 (56)参考文献 特開 昭60−243047（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−158172（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293954（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/40 C07D 401/00 - 401/12 C07D 405/00 - 405/12 A61K 31/00 - 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (30)
- 【請求項１】一般式 ｛式中、 〔式中、環Ｒは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。 Ｂは低級アルキル基を意味する。 R1はアシル基を意味する。 ｎは０〜３の整数を意味する。 で示される基を意味する。｝ で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項２】薬理学的に許容できる塩が、Ｇの定義にお
けるピリジン環の窒素原子において四級化された四級塩
である請求項１記載の薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項３】薬理学的に許容できる塩が、一般式 ｛式中、 〔式中、環Ｒは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。 Ｂは低級アルキル基を意味する。 R1はアシル基を意味する。 ｎは０〜３の整数を意味する。 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンを意味する）で示さ
れる基を意味する。｝ で表される四級塩である請求項１記載の薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項４】Ｘがハロゲンである請求項３記載の薬理学
的に許容できる塩。 - 【請求項５】Ｘが塩素である請求項４記載の薬理学的に
許容できる塩。 - 【請求項６】R1が低級アルカノイル基又は置換若しくは
無置換のベンゾイル基である請求項１〜５のいずれか一
項に記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項７】 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する請求項６記載のグリセリン誘導体又
はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項８】Ｂがメチル基である請求項７記載のグリセ
リン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項９】 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味し、Ｂがメチル基を意味し、R1が低級ア
ルカノイル基又は置換若しくは無置換のベンゾイル基を
意味し、ｎが１である請求項１〜５のいずれか一項に記
載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。 - 【請求項１０】R8が炭素数14〜22のアルキル基である請
求項９記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項１１】R8が炭素数16〜20のアルキル基である請
求項９記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項１２】R8が炭素数18のアルキル基である請求項
９記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容でき
る塩。 - 【請求項１３】R1がアセチル基である請求項９〜12のい
ずれか一項に記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩。 - 【請求項１４】R1がｏ−,m−又はｐ−アルコキシベンゾ
イル基である請求項９〜12のいずれか一項に記載のグリ
セリン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項１５】R1がｏ−,m−又はｐ−メトキシベンゾイ
ル基である請求項14記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項１６】R1がｏ−メトキシベンゾイル基である請
求項15記載のグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項１７】 で表される請求項１記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項１８】 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンを意味する） で表される請求項１記載の薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項１９】Ｘがハロゲンである請求項18記載の薬理
学的に許容できる塩。 - 【請求項２０】 で表される請求項１記載の薬理学的に許容できる塩。
- 【請求項２１】 で表される請求項１記載のグリセリン誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。 - 【請求項２２】 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンを意味する） で表される請求項１記載の薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項２３】Ｘがハロゲンである請求項22記載の薬理
学的に許容できる塩 - 【請求項２４】R17がエチル基であり、Ｘが塩素である
請求項22記載の薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項２５】一般式 ｛式中、 〔式中、環Ｒは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。 Ｂは低級アルキル基を意味する。 R1はアシル基を意味する。 ｎは０〜３の整数を意味する。 で示される基を意味する。｝ で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする抗PAF剤。 - 【請求項２６】一般式 ｛式中、 〔式中、環Ｒは炭素原子のほか窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい環を示し、R6は水素原子、水酸基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、式−COR7（式中、
R7はアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基を意
味する）で示される基、又は式 （式中、R8は水素原子又はアルキル基を意味する）で示
される基を意味する〕で示される基を意味する。 Ｂは低級アルキル基を意味する。 R1はアシル基を意味する。 ｎは０〜３の整数を意味する。 で示される基を意味する。｝ で表されるグリセリン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする抗PAF剤が有効な疾患の治療・
予防剤。 - 【請求項２７】薬理学的に許容できる塩が、Ｇの定義に
おけるピリジン環が、 （式中、R17は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは薬理学的に許容できるアニオンを意味する）で表さ
れる四級塩となったものである請求項25又は26記載の抗
PAF剤若しくは抗PAF剤が有効な疾患の治療・予防剤。 - 【請求項２８】疾患がDICである請求項26又は27記載の
治療・予防剤。 - 【請求項２９】疾患がショックである請求項26又は27記
載の治療・予防剤。 - 【請求項３０】疾患がアレルギー疾患である請求項26又
は27記載の治療・予防剤。
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