JPH03264588A

JPH03264588A - トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物

Info

Publication number: JPH03264588A
Application number: JP2064783A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Okano; 和夫岡野; Shuhei Miyazawa; 修平宮澤; Suteiibun Jiyon Kuraaku Richiyaado; リチャード・スティーブン・ジョン・クラーク; Shinya Abe; 信也阿部; Tetsuya Kawahara; 哲也川原; Naoyuki Shimomura; 直之下村; Osamu Asano; 修浅野; Hiroyuki Yoshimura; 寛幸吉村; Mitsuaki Miyamoto; 光明宮本; Yoshinori Sakuma; 義範佐久間
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-03-15
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-11-25
Anticipated expiration: 2014-11-08
Also published as: JP2971902B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有する１、４ジアゼ
ピン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。

〔発明の背景及び従来技術〕

血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ−Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ）　（以下単にＰＡ
Ｆと略称する）は、近年著しく注目されており、最近で
は種々の疾病との関連性が明らかになりつつある。即ち
、炎症をはじめとしてＤＴＣ、エンドトキシンショック
、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒絶
反応などに関与していることが推定されている。更にア
レルギー反応の一つのメデイエータ−としても関心を集
めている。

このような状況下において、ＰＡＦ抑制作用を有する化
合物の探索が行われている。

これらのうち、抗ＰＡＦ作用を有する１、４ジアゼピン
化合物については、例えば特開昭６３−３３３８２号公
報などが提案されている。

しかしながら、現在のところ抗ＰＡＦ剤として特に喘息
などのアレルギーをターゲットとする抗ＰＡＦ剤として
満足すべきものは出現していない。

このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたＰＡＦ抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性においても優
れている１、４−ジアゼピン誘導体について長年にわた
って探索研究を続けてきた。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重ね
てきた結果、次に示す１，４−ジアゼピン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が目的を達成できることを見
い出し、本発明を完成した。

即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示されるト
リアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩である。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同−又は相異なる水素原子又は低
級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、又はハロゲン
原子を意味し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基を意味
する。

Ｘは■式−〇−Ｃ−で示される基、 ■式−Ｎ−Ｃ−（式中Ｒ５は水素原子又は低級５アルキル基を意味する）で示される基、又は■式−〇−
で示される基を意味する。

ｎは０又は１の整数を意味する。

Ｙは、■アルキル基、■アルキニル基、■式ＮＣ−ｆｃ
Ｈ２す［（式中ｐは１〜６の整数を意味する）で示され
る基、■式へ＋ＣＨ２すＥ（式中人はシクロアルキル基
、モルホリノ基、チエニル基、低級アルコキシ基、置換
若しくは無置換のフェニル基、イミダゾリル基又はテト
ラヒドロピラニル基を意味し、ｑは０又は１〜６の整数
を意味する）で示される基、■になる水素原子、低級アルキル基、又はＲ６，Ｒ’１が窒
素原子と一緒になって環を形成してもよで示される基を
意味する。但し、Ｙが０式で示される基を意味するとき
は、ｎは０である。〕即ち、上記の一般式（Ｉ）で表される１、４ジアゼピン
誘導体は、優れたＰＡＦ抑制作用を有し、更に作用の持
続性を有し、しかも化合物の安全性が高いという特徴を
有している。

従って本発明の目的は、優れた抗ＰＡＦ作用を有する新
規な１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩を提供することであり、更に本発明の目的は、
それらの製造方法を提供することであり、更に本発明の
目的はそれを含有する医薬を提供するにある。

本発明化合物（Ｉ＞における上記の定義において、Ｒ１
，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７の定義の中に見られ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮もしくは分
岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅ
Ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔブチル基、ペンチル基（アミル
基）、インペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、
１゜２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、
３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、■
、２−ジメチルブチル基、２゜２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基
、３．３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２
−エチルブチル基、１，１．２−）ジメチルプロピル基
、Ｌ　２．２トリメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを
挙げることができるが、最も好ましい基はメチル基であ
る。

Ｙの定義中、■アルキル基とは、上記の低級アルキル基
のほか、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基
などを意味する。

Ｙの定義中、■アルキニル基とは、炭素数１〜６を有し
、いずれかの部分に三重結合を有する基をいう。代表的
なアルキニル基とは例えば、次のような基を挙げること
ができる。

ＣＨ＝Ｃ−Ｃ１１２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＩＩ２−ＣＨ２−
、ＣＩ（ミＣ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ３ＣＮ。

Ｃ）Ｉ＝Ｃ−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ１１２−ＣＨ２−、１
−ＩＣミＣ−Ｃ＋＋ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−、ＣＨ３−
Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−。

ＣＨ３−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２これらのうち最も好ましいものとしては、式％式％ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−などを挙げ
ることができる。

０式　ＮＣ＋Ｃ８２す［において、ｐは１〜６の整数を
意味するが、好ましくは１〜３の整数の場合である。

への定義中、シクロアルキル基とは、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチノペシクロヘキシル
、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロアルキル
基をいう。これらのウチ、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなどが最も好ましい。これらの環は
メチル基などで置換されていてもよい。

への定義において置換若しくは無置換のフェニル基の表
現があるが、置換基の例としては、メチル基などの低級
アルキル基、塩素、臭素などのハロゲン原子を挙げるこ
とができる。

本発明において薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無
毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタン− スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙
げることができる。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の立
体異性体が存在する場合もあるが、本発明においては、
その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に包含
されることは言うまでもない。この場合、光学活性体は
常法により製造することが可能である。

更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、それ
らも本発明に包含されることは言うまでもない。

本発明化合物は、常法によって製造されるが、これらの
うち代表的な方法を掲げれば以下のとおりである。

製造方法〔式（１）において、Ｘが式■−０−Ｃ−で示される基
、又は式■−Ｎ−Ｃ−で示される基で５あり、かつ、ｎ＝１である場合〕１２（式中、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’及びＲ４は前
記の意味を有する）即ち、式（ｎ）で表される化合物と、式（Ｉ）で表され
る化合物を縮合反応せしめ、目的物質の−っである一般
式（Ｉ”）で表される化合物を得る。

本反応は常法によるが、無溶媒又は例えばクロロホルム
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどから選
択された反応に不活性な溶媒を用いて反応を行う。反応
温度としでは、通常、室温〜１５０℃程度であるが、最
も好ましい温度は１００〜１３０℃である。

上記の反応において、出発物質として用いる一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物は、例えば次のような方法によっ
て製造される。

Ｙ−ＯＮ　　　　　　　（ＩＶ）十 ■ （式中Ｙ、　Ｘは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン
原子を意味する）本反応は一般式（ＴＶ）で表される化合物を、一般式（
Ｖ）で表されるハロゲン化物と常法により縮合反応せし
めて、一般式（Ｉ［）で表される化合物を得る。

本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。

また、本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。

３４製造方法２０（Ｘが式−Ｃ−で示される基であり、かつローである場
合）Ｙ−Ｃ−ＤＨ（Ｖｌ）又はその反応性酸誘導体」− （式中、Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記の意
味を有する）即ち、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸又はその反
応性誘導体と、一般式（Ｉ）で表される化合物とを縮合
反応を行い、目的物質の一つである一般式（Ｉ”）で表
される化合物を得る。

本反応は、常法により縮合反応を行う。

反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマイドの
如き酸ハライド；酸アジド；　Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール；　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどとの
活性エステル；対称型酸ｍ水物：アルキル炭酸やｐ−）
ルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等が挙げられる
。好ましい反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイドの如き酸ハライドが用いられる。

この反応は、無溶媒又は、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、テトラビトロフラン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶
媒の存在下に加熱下、例えば脱ハロゲン化反応を行う。

この場合、炭５６酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛
性ソーダの如き無機塩類、あるいはトリエチルアミン、
ピリジン、ピリミジン、ジエチルアニリンの如き有機塩
基類の存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得
られる。

遊離のカルボン酸を用いる時は、ジシクロへキンル力ル
ポジイミド、１．１’−カルボニルジイミダゾールなど
の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい結果を与
える。

製造方法３（式（Ｉ）において、ｎ＝０である場合）−ｆｌａｌ（■）＋（一連の式中、Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’は前記
の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）即ち
、一般式（■）で示されるハロゲン化物と、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物とを反応させて、目的物質であ
る化合物（工″”″）を得ることができる。

この反応は、無溶媒或いは、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジメチルホルムアミドの中から選ばれた反応に
関与しない有機溶媒中で常法により加熱下、脱ハロゲン
化水素反応を行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソーダの如き無機塩
類、水酸化ナトリウム、或いはトリエチルアミン、ピリ
ジン、ピリミジン、ジエチルア７８ニリンの如き有機塩基類の存在下に反応を行うことによ
り好ましい結果が得られる。

上記の製造方法１〜３において用いられている出発物質
（ＩＩＩ）は下記に示す製造例に記載された方法に準じ
て製造することができる。

次に本発明の具体的な効果を実験例によって示す。

実験例く方　法〉男子健常人より常法に従って血小板を得、パインディン
グバッフ７−（Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｓｕｆｆｅｒ）（１０
ｍＭ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｓ　５ａｌ
ｉｎｅ（ｐＨ７，０＞。

０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、　　０．９ｍＭ　ＣａＣｌ
２　を含む）１ご１０８ケ／４６０μｌとなるように懸
濁する。ポリプロピレンチューブに被験化合物のパイン
ディングバッファー溶液２０μβを加え、血小板液４６
０μｌをさらに加えて、Ｖｏｒｔｅｘ後３７℃で６分間
インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）する。次いで３Ｈ
ＰＡＦのパインディングバッファー溶液２０μ１（ｆｉ
ｎａｌ　３Ｈ−ＰＡＦ濃度０．６〜１ｎＭ）を加え、６
分間インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（０，１％（
１’ｌ／Ｖ）のＢＳＡを含む５ａｌｉｎｅ）　３ｍｆを
加え反応を停止し、ガラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｃ）上で吸引濾過する。ガラスフィルターを乾燥
後、液体シンチレーションカウンターにて放射能を測定
する。

Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は下記の式に従って計算し、Ｉ
Ｃ５ｏは図より内挿して求めた。

Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％＝（ｔｏｔａｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ）　−（ｎｏｎ−ｓｐｅ
ｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ）ｔｏｔａｌ　ｂｉｎｄｉ
ｎｇ；薬物あるいはＰＡＦａ度０の時のｄｐｍ。

ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ；ｃｏｌｄ
　ＰＡＰ　１０−５Ｍ加えた時のｄｐｍ。

結果を表１に示す。

９２〇− 表表１　　（続　き）２表１　　（続　き）上記の実験例により本発明化合物は、優れたＰＡＦ抑制
作用を有することが胡らかである。

更に、本発明化合物は、従来の化合物と比較して強力で
かつ持続的な抗ＰＡＦ作用を有し、更に安全性において
も優れていることが判明しており、本発明の価値は高い
。

従って、本発明化合物は、ＰＡＦに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。

代表的な疾患をあげれば、アレルギー疾患、喘息、血栓
症、脳卒中（脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、ヒ
トの血管向凝固症候群（ＤＩＣ）、血栓性静脈炎、糸球
体腎炎、アナフィラキシ−ショック、出血性ショックな
どの治療・予防剤として有用であるが、本発明化合物は
これらのうち、特に抗アレルギー剤、抗喘息剤として有
用である。

本発明化合物を抗ＰＡＦ剤として投与する場合、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口
的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点
滴剤として非経口３４的に投与してもよいが、本発明の場合は、経口剤として
投与することが好ましい。

投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより著
しく異なるが、経口剤として投与する場合は、０．００
１〜１０ｍｇ／ｋｇ　、好ましくは０．０１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇを投与する。

経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許
容できる担体を用い、常法により製造する。

注射剤、点滴剤などを調製する場合は、生薬に必要によ
りｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。

〔実　施　例〕

次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそれ
らにのみ限定されることがないことは言うまでもない。

なお、出発物質の製造方法は製造例として示した。

製造例１４−ピペリジンエタノール５０ｇ及び炭酸水素ナトリウ
ム４９．２　ｇを水４８０ｍｆｆ１に溶解し、水冷下塩
化ベンジルオキシカルボニル５５．２ｍｆをゆっくり滴
下し、そのまま１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−３０ニア０）に付
し、標記化合物を６６．０ｇ　（収率６５％）得た。

・’）Ｉ　ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ０．７
５〜１．８５（ｍ、７Ｈ）、　２．５〜３．０（ｍ、２
■）、　３．４〜３．８（ｍ、２Ｈ）、　３．９〜４．
３（ｍ、２Ｎ）、　５．１１（ｓ、２Ｈ）。

７、１〜７．４（ｍ、　５Ｈ）製造例２５６１−ベンジルオキシカルボニル−４（ホルミ２、３６（ｄｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　１．８Ｈｚ、　
２８）、　　２．５〜３．０（ｍ、２Ｈ）、　　３．９
−４．３５（ｍ、２ｆｔ）、　　５．０７（ｓ、２１１
）。

７、１〜７．５（ｍ、　５Ｈ）、　　９．６７（ｔ、　
Ｊ＝１．８１（ｚ、　ＩＨ）製造例３シュウ酸クロリド１５９ｇをジクロロメタン１βに溶解
し、−６７℃でジメチルスルホキシド１９５、８　ｇを
滴下し、３０分間攪拌後、−６７℃で１ベンジルオキシ
カルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
６６ｇを溶かしたジクロロメタン２００ｍｆｆを滴下し
た。次いで一６７℃でトリエチルアミン３８０ｇを滴下
し、約１時間攪拌した。溶媒留去後、酢酸エチルを加え
、不溶物を濾去し、濾液を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝２０：８０）に付し、標記化合物を５５
．０ｇ　（収率８４％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；０．
８−１．８５（ｍ、４）１）、　１．８５〜２．４５（
ｍ、ＩＨ）。

１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ホルミルメチル
）ピペリジン５５．０　ｇ　、イオウ６、７５　ｇ及び
２−クロロシアノアセトフェノン３７．８７　ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｆｆに懸濁し、４０
℃でトリエチルアミン７、７５　ｇを加え、１．５時間
攪拌した。溶媒留去後、酢酸エチルを加え、水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ７ネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン−３０　：　７０）に付し、標記化
合物を６７、９ｇ　（収率７６％）得た。

−’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ；１、
１５　〜２．１（ｍ，４Ｈ）、　３．４　〜４．０５（
ｍ，３Ｈ）、　３．９５〜４、３５（ｍ，２Ｈ）、　５
．０６（ｓ，２Ｈ）、　６．０４（ｂｓ，ＩＨ）６、９
４（ｂｓ．２Ｈ）、　７、１〜７．　５５　（ｍ，　９
Ｈ）製造例４６０℃でブロモ酢酸プロミド４８．　６１　ｇを加え、
反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
れを濾過し、溶媒を留去して標記化合物を得た。

・’Ｈ　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ；１、
１　〜２．２（ｍ．４Ｈ）、　２．５５　〜３．０５（
ｍ，３Ｈ）。

４、０７（ｓ，２）１）、　４．０　〜４．４５（ｍ．
２Ｈ）、　５．０６Ｃｓ。

２８）、　６．３６（ｂｓ，ＬＨ）、　７．１　〜７．
６（ｍ，９Ｈ）。

１２、　４７　（ｂｓ，　ＩＨ）製造例５製造例３で得た化合物６７、　９　ｇにトルエン１．５
β、水３５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム２７ｇを加え、
９ −３０＝製造例４で得た化合物全量に酢酸エチル２βを加え、室
温で攪拌しながら３時間アンモニアガスを導通した後、
１２時間攪拌を続行した。窒素ガスを約３０分間溝通し
た後、塩析下有機層を分取し、さらに水層は塩析下クロ
ロホルムで抽出し、両有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。これを濾過し、溶媒を留去して、標記化合物
を得た。

・’ＩＩ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１
．１〜２．１５（ｍ、４日）、　２．５〜３．０５（ｍ
、３ｔｌ）、　４．６１（ｂｓ、２Ｈ）、　３．９〜４
．４（ｍ、２Ｈ）、　５．０６（ｓ、２Ｈ）、　６．３
２（ｂｓ、　ＩＨ）、　７．１〜７．６（ｍ、　９日）
製造例６製造例５で得た化合物全量にベンゼン６００ｍｅ。

ピリジン１．５ｆｌ及び酢酸９．６ｇを加え、系外に水
を除きながら２５時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン−６０：４０）に付し、標記化合物
を６１．２１ｇ　（３工程通算収率７７％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；１．
０〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、　２．３５〜３．０（ｍ、
３Ｈ）、　３．９〜４．４（ｍ、２Ｈ）、　４．４３（
ｓ、２Ｈ）、　５．０７（ｓ、２Ｎ）。

６．１６（ｂｓ、ＩＨ）、　７．０５〜７．５５（ｍ、
９Ｈ）、　８．９３（ｂｓ、　ＩＨ）製造例７１２オン１．１５〜２．Ｈｍ、４ｆｔ）、　　２．５〜３．１（
ｍ、３Ｈ）、　　３．９５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、　
　４．８３（ｂｓ、２Ｈ）、　　５．０７（ｂｓ、２Ｎ
）。

６．１８（ｂｓ、ＬＨ）、　　７．０〜７．６（ｍ、９
Ｈ）実施例１製造例６で得た化合物６１．２１　ｇ　、炭酸水素ナト
リウム１３．５３　ｇ　、三硫化リン２７．５４　ｇを
１，２ジメトキシエタン１１に懸濁し、８０℃で１．５
時間攪拌した。反応液をセライト膜濾過し、濾過物をク
ロロホルム：メタノール（Ｃａ７：３）で洗浄し、濾液
と合わせた。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；２〜８％のメタノールを含有す
るジクロロメタン）に付し、標記化合物を６２．６ｇ（
収率９９％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣ１３）δ；製
造例７で得た化合物６２．６　ｇをメタノール３．５１
に懸濁し、ヒドラジン・−水和物３３．５　ｇを加え、
室温下１時間攪拌した。溶媒留去後、トリエチルオルソ
アセテートを加え、８０℃で１時間攪拌した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ジクロロメ３４クン：メタノール−９８：２）に付し、標記化合物を２
１．５ｇ（収率３３％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３）δ；１
．２〜２．２（ｍ、４ｌ−１）、　２．６〜３．０５（
ｍ、３）１）、　２．６７（Ｓ、３Ｎ）、　４．０〜４
．４（ｍ、２ｔｌ）、　４．８８（ｂｓ、２８）５．０
７（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３４（ｂｓ、１）１）、　７
．１〜７．５（ｍ、９Ｈ）製造例８セ゛ピンルヨージド１７ｍｆｆを加え、窒素で２５分間攪拌した
。

冷却し、メタノール４０ｍ１を加え、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ニ
ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン−９４
，５：　５　：０．５）に付し、標記化合物を４．４５
ｇ（収率９０％）得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；１
．１〜２．０５（ｍ、４ｌ−１）、　２．３５〜３．２
（ｍ、５ｆｔ）、　２．６０（ｓ、３１（）、　４．７
７（ｂｓ、２ｆｌ）、　６．３７（ｂｓ、Ｉｆｔ）、　
７．２〜７．６　（ｍ、　４Ｈ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、ＦＡＢ）　　；３９８（Ｍ
＋Ｈ）＋実施例２実施例１で得た化合物６．６５　ｇをジクロロメタン１
４０ｍｆｆに溶解し、窒素気流下トリメチルシリフェニ
ルプロピオリル酸５０ｍｇ、製造例８で得たピペリジン
体１１０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾ）　ＩＪアゾー
ル・−水和物５０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
８ｍｆｌに溶解し、水冷下でＮ、　Ｎ’ジシクロへキシ
ルカルボジイミド７０ｍｇを加え、４℃で一夜、室温で
１時間攪拌した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール−９９：１）に付し、標記化合
物を１３０ｍｇ　（収率８９％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１．
４〜２．４（ｍ、４１（）、　２．５５〜３．５（ｍ、
３１１）、　２．６８（ｓ、３Ｎ）、　４．３５〜４．
９（ｍ、２Ｈ）、　４．８８（ｂｓ、２Ｈ）。

６．３７（ｂｓ、ＩＨ）、　７．０５〜７．６５（ｍ、
９Ｈ）・ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　ＦＡＢ）　　；５
２６Ｑｌ＋）ｌ）”実施例３９−メチル−６１１−チェノ［３，２−ｆ　：］　　［
１，２，４：］］３−シアノプロピオン酸メチル１にメ
タノール１０ｍ１、水１１ｎ１及び炭酸カリウム１．３
４　ｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。溶媒留去後、
クロロホルムを加え、不溶物を濾取し、クロロホルムで
洗浄した。この結晶にメタノールを加え、不溶物を濾去
し、溶媒を留去し、３−シアノプロピオン酸カリウム塩
と無機塩の混合物を１．３１ｇ得た。

この混合物１００ｍｇと製造例８で得たピペリジン体１
５０ｍｇ、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・−
水和物８０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄ
に溶解し、水冷下Ｎ、　Ｎ’−ジシクロヘキシ７ルカルポジイミド８０ｍｇを加え、４℃で一夜、室温で
４時間攪拌した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジク
ロロメクン：メタノール−９９：１）に付し、標記化合
物を１４０ｍｇ　（収率７８％）得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）δ；１．１〜
２．３（ｍ、４）１）、　２．６７（ｓ、３Ｈ）、　２
．４−３．４（ｍ、７）１）、　３．５〜４．２（ｍ　
ＩＨ）、　４．４−５．９（ｍ、Ｊ。

４．８８（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３５（ｂｓ、ＬＨ）、
　７．１〜７．５（ｍ、４ｆｌ）ＪＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏ
ｓ、　ＦＡＢ）　　；４７９（Ｍ＋ｌ（）”実施例４製造例８で得たピペリジン体１５０ｍｇ及びトリエチル
アミン１５０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍ
７！に溶解し、これをクロロアセチルクロリド６０ｍｇ
を溶かしたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ中に一
６０℃で滴下した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過し、クロロホルムのみ
を留去した。ここにモルホリン４０ｍｇ及び炭酸カリウ
ム１００ｍｇを加え、６０℃で１．５時間攪拌した。溶
媒留去後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；ジクロロメタン：メタノ９０ −ルー９８：２）に付し、標記化合物を１３０ｍｇ得た
。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；１．
２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、　２．３〜２．６５（ｍ、
４）１）２．６８（ｓ、３Ｈ）、　２．６５〜３．４（
ｍ、５Ｈ）、　３．５〜３．８（ｍ、４）１）、　３．
９５〜４．３６（ｍ、１ｌ−１）、　４．３６〜４．９
（ｍ、ＩＨ）、　４．８９（Ｓ、２Ｈ）、　６．３５（
ｂｓ、１ｌ−１）、　７．１〜７、５　（ｍ、　４Ｈ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ　　ＦＡＢ）　　；５２５（
Ｍ＋）Ｉ）”実施例５４−ペンチン酸４０ｍｇ、製造例８で得たピペリジン体
１５０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・−
水和物６０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１に溶解し、水冷下Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド８０ｍｇを加え、４℃で一夜、室温で６時間
攪拌した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメ
タン：メタノール＝９９：１）に付し、標記化合物を１
４０ｍｇ　（収率７８％）得た。

−’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１．
３〜２．３（ｍ、５Ｈ）、　２．３〜２．７（ｍ、４Ｈ
）、　２．５〜３．４（ｍ、３Ｈ）、　２．６７（ｓ、
３Ｈ）、　３．６５〜４．１５（ｍ、１）１）。

４．４〜５．０（＋ｎ、ＩＨ）、　４．８８（ｂｓ、２
Ｈ）、　６Ｊ５（ｂｓ、ＩＨ）７、０５〜７．６　（ｍ
、　４Ｈ）ＪＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　ＦＡＢ）　　；４７８（Ｍ
＋Ｈ）＋実施例６２−　［４−（１−＜４−ブロモフェニルアセチ１２ル）ピペリジル）〕４（２−クロロホルム（２−クロロフェニル）〔４（１４−ブロモフェニル酢酸を用い、実施例２の方法により
合成した。

・’　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１
．１５〜２．２（ｍ、４Ｈ）、　２．４９〜３．３（ｍ
、５Ｈ）、　２．８７（ｓ、３Ｈ）、　３．５５−４．
１（ｍ、ＬＨ）、　４．４５−５．０（ｍ。

ＩＨ）、　４．８８（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３４（ｂｓ
、ＬＨ）、　６．６〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、　７．１
１〜７．６（ｍ、４Ｈ）ＪＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　Ｆ
ＡＢ）　　；５９６　［：（Ｍ＋ｌ（）”、　ＣＩ＝３
５．　Ｂｒ＝８１：］実施例７シアノ酢酸を用い、実施例２の方法により合成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１４
〜２．４（ｍ、４Ｈ）、　２．４５〜３．５５（ｍ、３
Ｈ）。

２．６７（ｓ、３Ｈ）、　３．４７（ｓ、２ｆｔ）、　
３．５５〜４．０（ｍ、ＬＨ）４．４〜４．９（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　４．８７（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３７（ｂｓ。

ＩＨ）、　７．１〜７．５（ｍ、４Ｈ）−ＭＳ　ｍ／ｚ
　（Ｐｏｓ、　ＦＡＢ）　　；４６５（Ｍ＋Ｈ）”実施
例８３＝４４セビン４−（２−チエニル）ブタン酸を用い、実施例２の方法
により合成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＲＩＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１
．１〜２．２（ｍ、６Ｈ）、　２．４〜３．３２（ｍ、
３Ｈ）、　２．６７（ｓ、３Ｈ）、　３．３２〜４．４
５（ｍ、４Ｈ）、　４．４５〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、
　４．８８（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３２（ｂｓ、ＩＨ）
、　６．９５〜７．６　（ｍ、　７）１）ＪＳ　　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　　；５
５０（Ｍ＋Ｈ）”″実施例９４−（２−クロロフェニル）−２−Ｃ４−（１製造例８
で得たピペリジン体７００ｍｇ及びトリエチルアミン９
００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
し、ここに３−ブロモプロピオニルクロリド６５０ｍｇ
を溶かしたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１０７！
を一６０℃で滴下した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；ジクロロメタン：メタノール−９９＝１）に付し、標
記化合物を４００ｍｇ　（収率４９％）５６得た。

・１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；０６
〜１．１５（ｍ、４）１）、　１．２−２．２５（ｍ、
５Ｈ）、　２．４〜３．５（ｍ、３Ｈ）、　２．６８（
ｓ、３Ｈ）、　３．７−５．０（ｍ、２Ｈ）４．８９（
ｂｓ、２Ｈ）、　６．３６（ｂｓ、ＩＨ）、　７．１〜
７．５（ｍ４１１）０．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、　　１．１〜
２．３（ｍ、８ｔｌ）２．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
２Ｈ）、　　２．６７（ｓ、３ｔｌ）、　　２．５〜３
．４（ｍ、３ｆｔ）、　　３．７〜４．２（ｍ、ＩＨ）
、　　４．４５−５．０（ｍ、ＩＨ）、　　４．８８（
ｂｓ、２Ｎ）、　　６．３５（ｂｓ、ＩＨ）、　　７．
１〜７．５　（ｍ、　４）１） −ＭＳ　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　；４８
２（Ｍ＋ｌＩ）”［４，３−ａ　］［，１，４］ジアゼ
ピン吉草酸クロリドを用い、実施例２の方法により合成
した。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）δ；オクタノ
イルクロリドを用い、実施例２の方法により合成した。

・’ＬＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；７８０．７〜１．１（ｍ、３Ｈ）、　　１．１−２．５（ｍ
、１４Ｎ）、　　２．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ
）、　　２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　２．５−３．３５
（ｍ、　３８）、　　３．　’７−４．１５（ｍ、　１
）１）、　　４．４５〜５．０（ｍ、　１１＋）。

４．８８（ｂｓ、２Ｈ）、　　６．３５（ｂｓ、Ｉｔ（
）、　　７．１〜７．５（ｍ、４Ｎ）−ＭＳ　ｍ／ｚ　
（Ｐｏｓ、ＦＡＢ）　　：５２４（Ｍ＋Ｈ）”（ｓ、３
Ｈ）、　　３．３９（ｓ、３８）、　　３．７　〜４．
２（ｍ、ＩＨ）４．０６（ｓ、２Ｈ）、　　４．４〜４
．９（ｍ、ＩＨ）、　　４．８９（ｓ、２Ｈ）６、３６
　（ｂｓ、　１）１）　、　　７．１〜７．５５　（ｍ
、　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ
）　　　；４７０（Ｍ＋Ｈ）”製造例９メトキシ酢酸クロリドを用い、実施例２の方法により合
成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１．
４〜２．３（ｍ、４）１）、　２．４〜３．２（ｍ、３
Ｈ）、　２．６８１−　（２−ヒドロキシエチル）モル
ホリン２ｇ及びピリジン３．６ｇをジクロロメタン４０
ｍｇに溶解し、水冷下クロロギ酸フェニル５．９７　ｇ
を滴下し、そのまま約３０分間攪拌した。飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を
クロロホルムで抽出し、両者を合わせ、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し
、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−３０ニア０）
に付し、標記化合物を３．３９ｇ　（収率８９％）得た
。

９０・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ３）δ・２
．３５−２．７（ｍ、　４）１）、　　２．６９（ｔ、
　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　２Ｎ）３、５５−３．８５（ｍ、
　４１１）、　４．３４（ｔ、　Ｊ＝６．１）１ｚ、　
２）１）。

６、９５−７．５　（ｍ、　４Ｈ）ジアゼピンさせる操作を２〜３回行い、反応を完結させた。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；ジクロロメタン：メタノール−９７：３）に付し、得
られた分画にジクロロメタンを加え、不溶物をデカント
して除いた。ジクロロメタン留去後、再度少量のジクロ
ロメタンを加え、不溶物を除き、ジクロロメタンを留去
して、標記化合物を１７０ｍｇ得た。

、ＩＮ−ＭＲ（９ＣＩＭ）１ｚ、　ＣＤＣｌ３）δ；１
．２〜２．２　（ｍ、　４）１）　、　２．２５〜３．
１５　（ｍ、　７１１）　。

２．５４（ｔ、Ｊ＝６．１）１ｚ、２）１）、　２．６
８（ｓ、３Ｈ）、　３．５５〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、
　３．９５−４．４５（ｍ、２Ｈ）、　４．１８（ｔ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．８９（ｂｓ、　２Ｎ
＞、　６．３６（ｂｓ、　１）１）。

７、１−７．５５（ｍ、　４ｔｌ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　ＦＡ８）　　；５５５（
Ｍ＋）Ｉ）”！！！造例８で得たピペリジン体１７０ｍ
ｇ及び２モルホリノエチルフェニルカーボネート２９０
ｍｇをクロロホルム６ｍＡ’に溶解し、８０℃で攪拌し
ながら乾固した。クロロホルムを加え、留発乾固１２製造例９と同様の方法により合成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；４．
８３（ｓ、２Ｈ）、　６．９−７．５（＋＋＋、５Ｎ）
七゛ピン繰り返した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン）に付し、標記化合物を
９０ｍｇ得た。

・’ｆｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）δ；１
．３〜２．２（ｍ、４Ｈ）、　２．５〜３．２（ｍ、３
Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、　２．６９（ｔ、Ｊ＝６
．１１１ｚ、２Ｈ）、　３．９〜４．４５（ｍ、２Ｈ）
、　４．２５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、　４．８
８（ｂｓ、２Ｈ）。

６．３６（ｂｓ、ＩＨ）、　７．１〜７．６（ｍ、４Ｈ
）−ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　ＦＡＢ）　　；４９５
（Ｍ＋Ｈ）”製造例８で得たピペリジン体１５０ｍｇ及
び２シアノ工チルフエニルカーボネート１８０ｍｇをク
ロロホルム５ｍｅに溶解し、外温１１０℃で攪拌しなが
ら乾固させた。再度クロロホルムを加え、攪拌加熱し乾
固するという操作を反応終了までトリアゾロＣ４，３−
ａ　］　　［’１．，４　］ジアゼピン３４・’　＋１−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ，ｌ　３）δ
；１．１〜２．４（ｍ、４Ｈ）、　　２．６〜３．３（
ｍ、３ｆｔ）、　　２．６８（ｓ、３ｔｌ）、　　３．
９〜４．５　（ｍ、　２ｌ−１）　、　　４．７０　（
ｓ、　２Ｈ）　。

４．８９（ｂｓ、２Ｈ）、　　６．３６（ｂｓ、ＩＨ）
、　　７．１〜７．５（ｍ、　４Ｈ） −ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　；４８１
（Ｍ＋）Ｉ）”２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　２．６〜３
．３（ｍ、３Ｈ）、　　３．８５〜４、４５（ｍ、　２
Ｈ）、　　４．１６（ｔ、　Ｊ＝５．８ｆｌｚ、　２Ｈ
）、　　４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、　　６．３５（ｂｓ
、ＩＨ）、　　７．１〜７．５５（ｍ、４Ｈ）・ＭＳ　
ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　；５０９（Ｍ＋
Ｈ）”ジアゼピンゼピン・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｆｌｚ、　　ＣＤＣｌ５）δ；
１．１−２．３（ｍ、６Ｈ）、　２．４２（ｔ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ）・’ＬＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ、　　Ｃ
ＤＣｌ５）δ；１．２〜２．２（ｍ、４Ｈ）、　　１．
９６（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）２．３〜３．１５　
（ｍ、　３）１）　、　　２．５１　（ｔｄ、　Ｊ＝６
．８Ｈｚ、　２．９Ｈｚ。

２Ｈ）、　　２．６８（ｓ、３）１）、　　３．９−４
．５（ｍ、２Ｈ）、　　４．１５５６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、　４．８９（ｂｓ、２
Ｈ）、　６．３５（ｂｓ。

ＩＨ）、　　７．１〜７．６（＋ｒ＋、　４Ｈ）−ＭＳ
　　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　　；４９４
（Ｍ十Ｈ）”・’　）Ｉ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ
１３）δ・０．９２（ｔ、Ｊ＝６．１）１ｚ、３Ｈ）、
　１．１〜２．２（ｍ、８Ｈ）。

２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　２．５〜３．１５（ｍ、３
Ｈ）、　　３．９〜４．４（ｍ、２Ｈ）、　４．０３（
ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、　　４．８８（ｂｓ。

２ｆｌ）、　　６．３５（ｂｓ、ＬＨ）、　７．１〜７
．５５（ｍ、４Ｈ）−ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　　Ｆ
ＡＢ）　　；４９８（Ｍ＋Ｈ）”エーテルＣ１１３［：１Ｉ３Ｂｒ−（ＣＨ２）２−０−８ｉ　−Ｃ−Ｃ）１３［：Ｈ
３［：）＋３エチレンブロモヒドリン２ｇ及びイミダゾール２．４ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１．に溶解し、
室温でｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．６５　ｇ
を加えた。反応終了後、ベンゼンを加え、水及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを濾過し、溶媒を留去し、標記化合
物を３．６０ｇ（収率９４％）得た。

−’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；０．
１３（ｓ、６Ｈ）、　０．９４（ｓ、９）１）　　３．
３８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ２Ｈ）　、　３．８８　（ｔ
、　Ｊ＝６．５ｆｌｚ、　２Ｈ）７８２−ブロモエチル　ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
３．５６　ｇ及びイミダゾール１．９７　ｇをＮ、Ｎジ
メチルホルムアミド７０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム４
ｇを加え、９０℃で２時間４０分攪拌した。

溶媒留去後、酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣
をテトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（ＬＭのテトラヒドロフラン溶液）１２
．６ｍｆ！、を加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン）に付し、標記化合物を
０．５９ｇ　（収率３５％）得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）δ；３．
２８（ｂｓ、ＬＨ）、　３．６〜４．２（ｍ、４Ｈ）、
　６．８４（ｂｓ。

ＩＨ）、　７．２８（ｂｓ、　ＩＨ）製造例１２で得られた化合物から製造例９と同様の方法
により合成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ｃ［］３［］Ｉ］：
ｌδ；１．２〜２．２（ｍ、４）１）、　　２．４〜３
．１（ｍ、３）１）、　　２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　
３．９〜４．５（ｍ、６Ｈ）、　　４．８７（ｂｓ、２
Ｈ）９０６．３６（ｂｓ、ＬＨ）、　６．７５〜７．Ｈｍ、２Ｈ
）、　７．１〜７．６（ｍ、　４Ｈ）　、　　７．４２
　（ｂｓ、　ＩＨ）ＪＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　　ＦＡ
Ｂ）　　：５３６（Ｍ＋Ｈ）″（ｍ、４Ｎ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　　；
５２６（Ｍ＋）ｌ）”製造例９と同様の方法により収率
７０％で得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）δ；１、
８〜２．２５（ｍ、　２ｆｔ）、　２．７４（ｄｄ、　
Ｊ＝９．０ｔｔｚ、　６．５Ｈｚ。

２Ｈ）、　４．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、　
６．９５−７．５５（ｍ。

１０Ｈ）・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）δ：１．０
−２．２（ｍ、８Ｈ）、　２．５〜３．２（ｍ、３Ｈ）
、　２．６８（ｓ、３ｌ−１）、　３．２５〜３．６７
（ｍ、２Ｈ）、　３．６７−４．０（ｍ。

２Ｈ）、　４．０〜４．３９（ｍ、２）１）、　４．５
〜５．０５（ｍ、１）１）。

４、８８（ｓ、　２Ｈ）、　６．３５（ｂｓ、　ＩＨ）
、　７．０５〜７．５５１２・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｌｌｚ、　　ＣＤＣ１３）δ；
１．０〜２．２（ｍ、６Ｈ）、　　２．４−３．２（ｍ
、５Ｈ）、　　２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　３．８〜４
．４（ｍ、２）１）、　　４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５ｔ
ｌｚ２Ｈ）、　　４．８９（ｂｓ、２Ｈ）、　６．３６
（ｂｓ、ＬＨ）、　６．７〜７．６（ｍ、９１０ＪＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　：５６０（
Ｍ＋Ｈ）”ジアゼピン製造例８で得たピペリジン体１７０ｍｇ及び４Ｃ２−（
フェニルオキシカルボニルアミノ）エチル３モルホリン
２１０ｍｇをクロロホルム４７！に溶解し、留発乾固し
ながら８０℃で攪拌した。クロロホルムを加え、留発乾
固させる操作を２回繰り返し、反応を完結させた。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジ
クロロメタン：メタノール−９５：５）に付し、得られ
た分画に少量のジクロロメタンを加え、不溶物をデカン
トして除き、ジクロロメタン留去後、再度少量のジクロ
ロメタンを加え、不溶物を濾過し、ジクロロメタンを留
去して、標記化合物を１６０ｍｇ得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ３４１．０〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、　２．２５〜３．１（
ｍ、９Ｈ）、　２．６７（ｓ、３Ｈ）、　３．１〜３．
５（ｍ、２ｆｌ）、　３．５〜３．８５（ｍ、４１１）
。

３．８５−４．２（ｍ、３８）、　４．８８（ｂｓ、２
Ｈ）、　６．３５（ｂＳｌＮ）　、　　７．１〜７．６
　（ｍ、　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　
ＦＡＢ）　　　；５５４（Ｍ＋）ｌ）”（フェニルオキ
シカルボニル）モルホリン製造例９の方法により合成し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン−５：９５）で精製した。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；３．４
−３．９（ｍ、８Ｈ）、　６．９−７．５（ｍ、５Ｈ）
製造例８で得たピペリジン体１８０ｍｇ及び４（フェニ
ルオキシカルボニル）モルホリン２５０ｍｇにクロロホ
ルム５ｍｌを加え、留発乾固しなから外温１３０℃で１
２時間攪拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ジクロロメタン）に付し、標記化合
物を３８．８ｍｇ得た。

ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ；１．２〜２．
４（ｍ、４Ｈ）、　　２．６〜３．２（ｍ、３Ｈ）、　
　２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　３．０〜３．４５（ｍ、
４ｔｌ）、　　３．４５〜３．９５（ｍ、　６）１）　
、　　４．８８　（ｂｓ、　２Ｎ）　、　　６゜３６　
（ｂｓ、　ＬＨ）　、　　７．０５〜７；５　（ｍ、　
４Ｈ）５６メチル−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆ　］　　［１，２，
４：］　）■ ２−エトキシエタノール２ｇをピリジン４０ｍｆｆに溶
解し、水冷下ｐ−）ルエンスルホニルクロリド５．６６
　ｇを加え攪拌し、室温まで昇温させた。

酢酸エチルを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−５：９
５）に付し、標記化合物を３．６９ｇ（収率５６％）得
た。

・’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）δ；１
．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、　２．４２（ｓ
、３Ｈ）、　３．４２（Ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、
　３．４〜３．７（ｍ、２Ｈ）、　４．０〜４、２　（
ｍ、　２Ｈ）　、　７．２６　（ｂｃｌ、　Ｊ＝８．３
Ｈｚ、　２Ｈ）　、　７．７３（ｂｄ、　Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、　２ｆｌ）（２−エトキシエチル）ピペリジル）：
ｌ−９製造例８で得たピペリジン体１５０ｍｇ及びｐト
ルエンスルホン酸　２−エトキシエチル１４０ｍｇヲＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリ
ウム１００ｍｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。溶媒
留去抜水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジ
クロロメタン：メタノール＝９８：２）に付し、標記化
合物を１２０ｍｇ　（収率６８％）得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）δ；１．２０
（ｔ、Ｊ＝７．２）１ｚ、３１（）、　１．５〜２．４
（ｍ、６Ｈ）、　２．４７８〜３．０（ｍ、ＩＨ）、　　２．６４（ｔ、Ｊ＝６．１
Ｈｚ、２）１）、　　２．７１（ｓ、３Ｈ）、　　２．
８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、　　３．５１（ｑ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．５９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ
、２Ｈ）、　　４．９５（ｂｓ、２Ｈ）。

６．４４（ｂｓ、１ｆｌ）、　　７．２〜７．６（ｍ、
４１１）−ＭＳ　ｍ／ｚ　　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　
　；４７０（Ｍ＋Ｈ）”製造例１６と同様の方法により
収率７０％で得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５）δ；１．
９５（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．２７（ｓ
、３Ｈ）、　　２．５３（ｔｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　
２．９Ｈｚ、　２Ｈ）、　　４．０６（ｔ、　Ｊ＝７．
２Ｈｚ。

２Ｈ）、　　７．２５（ｂｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
、　　７．７３（ｂｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、　２Ｈ）実施例２５・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１３）δ；１
、４〜３．０（ｍ、　ＩＩＨ）、　　１．９７（ｔ、　
Ｊ＝２．５Ｈｚ、　ＬＨ）。

２．６８（ｓ、３Ｈ）、　　２．８〜３．２（ｍ、２Ｈ
）、　　４．８８（ｂｓ２８）、　　６．３５（ｂｓ、
ＬＨ）、　　７．１〜７．５（ｍ、４Ｈ）・ＭＳ　ｍ／
ｚ　（Ｐｏｓ、　　ＦＡＢ）　　；４５０（Ｍ＋Ｈ）”
９０製造例８て得たピペリジン体１００ｍｇ及びトリエチル
アミン８ＱｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍ＃
に溶解し、これをジメチルスルファモイルクロリド５０
ｍｇを溶かしたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ１
中に一６０℃で滴下した。大量に原料が残存していたの
で、室温で原料が消失するまでトリエチルアミンとジメ
チルスルファモイルクロリドを加えた。溶媒留去後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し
、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール−９９：
１）に付し、標記化合物を９０ｍｇ　（収率７１％）得
た。

−Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ１．５−
２．２（ｍ、４Ｈ）、　　２．５−３．Ｈｍ、３ｔｌ）
、　　２．６８（ｓ　３Ｈ）、　　２．８０（ｓ、６ｆ
ｔ）、　　３．５５−３．９（ｍ、２Ｈ）４．８９（ｂ
ｓ、２Ｈ）、　　６．３２（ｂｓ、ＬＨ）、　　７．１
−７．５（ｍ４）１） −ＭＳ　ｍ／ｚ　（Ｐｏｓ、　ＦＡＢ）　　：５０５（
Ｍ＋ｔｌじ２−チオフェンスルホニルクロリドを用い、
実施例２の方法により合成した。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１２１．５〜２．３（ｍ、４Ｈ）、　　２．３〜２．９５（
ＴＩｌ、ＩＨ）、　　２．４４（ｔｄ、　Ｊ＝１２．２
）１ｚ、　３．６Ｈｚ、　２Ｈ）、　　２．６７（ｓ、
　３８）。

３．６５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、　　４．８８（ｂｓ
、２Ｈ）、　　６．３３（ｂｓ。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は相異なる水素原子又
は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾３は水素原子、又はハ
ロゲン原子を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル
基を意味する。Ｘは（ａ）式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基、（ｂ）式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示され
る基、又は（ｃ）式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
基を意味する。ｎは０又は１の整数を意味する。Ｙは、（１）アルキル基、（２）アルキニル基、（３）式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｐは
１〜６の整数を意味する）で示される基、（４）式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａは
シクロアルキル基、モルホリノ基、チエニル基、低級ア
ルコキシ基、置換若しくは無置換のフェニル基、イミダ
ゾリル基又はテトラヒドロピラニル基を意味し、ｑは０
又は１〜６の整数を意味する）で示される基、（５）式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
基、（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６、Ｒ
＾７は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基、又
はＲ＾６、Ｒ＾７が窒素原子と一緒になって環を形成し
てもよい。）で示される基、又は（７）式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を意味する。但し、Ｙが（６）式▲数式、
化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７は前
記の意味を有する）で示される基、又は（７）式▲数式
、化学式、表等があります▼で示される基を意味すると
きは、ｎは０である。〕で表されるトリアゾロ−１，４
−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩
。２　請求項１記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系
化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る抗ＰＡＦ剤。３　請求項１記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系
化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る抗ＰＡＦ作用が有効な疾患の治療・予防剤。