JP3753541B2 - トリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物 - Google Patents
トリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用及びトロンボキサンＡ2（ＴｘＡ2）合成阻害作用を有する新規なトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー剤又は抗炎症剤等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＡＦやＴｘＡ2は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎及び蕁麻疹等の種々のアレルギー性、炎症性及び過分泌性疾患や循環系の虚血疾患、血栓閉塞疾患、動脈硬化症、肺高血圧症さらに胃潰瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いながら関与している。従って、これらの疾患の治療においてはＰＡＦ又はＴｘＡ2の作用を単独で抑制するよりも、同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。
従来、ＰＡＦ及びＴｘＡ2の働きを同時に抑制する化合物として、特開平８−４０９０４号公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物が知られている。
一方、１，４−ジアゼピン系化合物については抗ＰＡＦ作用を有することが、例えば特開平２−４９７８７号公報、同２−１９１２８１号公報、同２−２５６６８２号公報などに記載されている。しかしながら、これらの化合物は、ＰＡＦとＴｘＡ2の働きを同時に抑制する作用は有さない。
このような状況から、本発明者等は、ＰＡＦとＴｘＡ2の働きを同時に抑制する１，４−ジアゼピン系化合物について探索研究を続けてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、種々の置換基を有するトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物を合成し、それらの化合物の作用について検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物が優れたＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサンＡ2合成阻害作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、ＡはＣＯ、ＣＯ−Ｂ又はＢを表し、ＢはＣ1〜Ｃ6のアルキレン基又は中間に酸素原子が介在しているＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表し、ＸはＮ−Ｏ又はＣＨを表し、ｎは２〜６の整数を表し、Ｒはヒドロキシル基；Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキルオキシ基又はＣ1〜Ｃ6の低級アルキルアミノ基（これらの基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基を表す。）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物に関するものである。更に本発明は、該化合物又はその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分としてなる医薬、特に抗アレルギー剤又は抗炎症剤に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。式（Ｉ）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物において、ＡはＣＯ、ＣＯ−Ｂ又はＢを表し、ＢはＣ1〜Ｃ6のアルキレン基又は中間に酸素原子が介在しているＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表す。好ましくは、ＡはＣＯ−ＣＨ2、ＣＯ−ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣ1〜Ｃ4のアルキレン基、特にＣＨ2（メチレン基）を表す。具体的には、Ｂはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレン基とメチレン基の間に酸素原子が介在している基（ＣＨ2ＯＣＨ2）等を表す。Ｘは、Ｎ−Ｏ又はＣＨを表す。ｎは２〜６の整数、好ましくは４の整数を表す。Ｒはヒドロキシ基；Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキルオキシ基又はＣ1〜Ｃ6の低級アルキルアミノ基（これらの基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表す。好ましくは、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表し、特に好ましくはＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基を表す。Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、好ましくは、メチル基を表す。
【０００８】
本発明では、特に好ましい化合物の具体例として、後記実施例に記載の化合物４、化合物６、化合物７、化合物９、化合物１０及び化合物１１を挙げることができる。
【０００９】
本発明の化合物は、場合により、水和物又は塩を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
（製造法１）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ａ，Ｘ，ｎ，Ｒ及びＲ1は前記の意味を表し、Ａ1は水酸基、ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等を表す。）
即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表される化合物を常法により縮合反応させ、目的物質である式（Ｉ）で表される化合物を得る。
式（III）で表される化合物としては、酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物などが挙げられる。これらの化合物を用いた場合の反応は、無溶媒又は、例えばトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒で加熱下、例えば脱ハロゲン化反応等の縮合反応を行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
【００１２】
式（III）で表される化合物として、遊離のカルボン酸を用いる時は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい結果を与える。
式（III）で表される化合物として、アルキル基にハロゲン原子等の脱離基が結合した化合物を用いるときは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類を用い、必要に応じクラウンエーテルなどの触媒の存在下に反応を行う。特に、ジメチルホルムアミド中、クラウンエーテル触媒の存在下、水素化ナトリウムで反応すると好適である。
【００１３】
（製造法２）
上記の製造法１において用いられている出発物質（III）については、例えば次の方法（方法Ａ又は方法Ｂ）により製造できる。
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ａ，Ａ1，ｎ及びＲは前記と同じ意味を表し、Ａ2はｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等のアルカリ性条件下で安定な基又はＡ1と同一基を表し、ｍは３〜７の整数を表す。）
上記の各工程について簡単に説明すると以下の通りである。
（方法Ａ） 式（IV）で表される化合物に、常法によりヒドロキシルアミンを反応させオキシムとした後、不活性溶媒中で、塩基の存在下に５−ブロモ吉草酸エチル等のハロゲン化アルカン酸エステル又は５−ブロモ吉草酸プロピルアミド等のハロゲン化アルカン酸アミドと反応させ、次いでヒドロキシル基の保護基をはずし、所望によりハロゲン化、トシル化、メシル化等の脱離基の導入又はアルコールの酸化を行うことで式（Ｖ）で表される化合物とする。
本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カルシウムの如き水素化アルカリ金属又は水素化アルカリ土類金属類が好ましい。
【００１６】
（方法Ｂ） 式（IV）で表される化合物に、溶媒中、塩基の存在下にトリフェニルホスホニウムブロマイド等を反応させて対応するカルボン酸とした後、所望によりエステル化又はアミド化し、次いでヒドロキシル基の保護基をはずし、所望によりハロゲン化、トシル化、メシル化等の脱離基の導入又はアルコールの酸化を行うことで式（VI）で表される化合物とする。
本反応に用いる塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ｔ−ブタノール又はこれらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒が挙げられる。この反応は乾燥不活性ガス（例えば窒素ガス、アルゴンガスなど）雰囲気下に行うのがよい。反応温度は−１０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。
【００１７】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）で表される化合物と式（IV）で表される化合物を前記の製造法１と同様の方法で反応させて得られた化合物を用い、この化合物を製造法Ａ又は製造法Ｂと同様に処理することにより製造することもできる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等）によって、単離、精製することができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、本発明では光学異性体の他に更に幾何異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【００１８】
本発明に係る化合物は、ＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサン合成阻害作用を有することからアレルギー性疾患、炎症性疾患、過分泌性疾患、虚血疾患、血栓閉塞疾患、動脈硬化症、肺高血圧症、胃潰瘍又は乾癬等の治療剤として有用である。
本発明に係る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤は、本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ましくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０.１〜１００mg、好ましくは０.５〜３０mgの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。
尚、文中 1 H-NMRのデータは、TMSを内部標準としたシグナルを示し、LAHは水素化リチウムアルミニウムを、HOBTは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドを、THFはテトラヒドロフランをDMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示す。
【００２２】
実施例１
（化合物１）６−（２−クロロフェニル）−３−［２−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチレン］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【００２３】
【化５】
【００２４】
（１）６−（２−クロロフェニル）−３−［２−（３−ピリジルカルボニル）フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの合成
【００２５】
【化６】
【００２６】
６−（２−クロロフェニル）−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１ｇ、３−（２−カルボキシフェニルカルボニル）ピリジン６５０mgをTHF３０mlで懸濁させた後、HOBT３９０mgを加え、氷冷下で攪拌した。同反応条件下でDCC５９０mgを加え１時間攪拌した。さらに反応液を１時間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物１.３gを得た。
【００２７】
（２）（１）で得た化合物１gに、塩酸ヒドロキシルアミン１４０mgのエタノール２０ml溶液、ピリジン１mlを加え、２時間加熱還流後、減圧乾燥し、DMF３０mlを加え、氷冷下６０％水素化ナトリウム１３０mgを少しずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、５−ブロモ吉草酸エチル６９０mg加え、同反応条件下で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物１）１００ｍgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−２．３（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，８Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００２８】
実施例２
（化合物２）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル−３−ピリジル］メチレンアミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル］（３−ピリジル）ケトン１６.６g、塩酸ヒドロキシルアミン５.１gにエタノール１００ml、ピリジン５mlを加え、２時間加熱還流後、減圧乾燥し、DMF１００ml加え、氷冷下６０％水素化ナトリウム２.９gを少しずつ加えた。これを室温で１時間攪拌後、５−ブロモ吉草酸エチルを１５.３g加え、同反応条件下で２時間攪拌した。これに水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。目的化合物を２９.０g得た。
【００２９】
（２）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル−３−ピリジル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（１）で得た化合物２９gのTHF溶液１５０mlにテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物１９gを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え、生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、目的化合物１４.７gを得た。
【００３０】
（３）（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−カルボキシフェニル−３−ピリジル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（２）で得た化合物８.３gの９０％アセトン水溶液２０mlに過マンガン酸カリウム７.３gを加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、メタノールを加え３０分攪拌後、固体を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、水、1N塩酸を加えpH5.5とした後、酢酸エチルを加え生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製することにより、目的化合物４.６gを得た。
【００３１】
（４） （３）で得た化合物を用い、実施例１（１）と同様な方法により目的化合物（化合物２）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−３．７（ｍ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５−４．８（ｍ，２Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３２】
実施例３
（化合物３）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例２と同様な方法で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−２．４（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，８Ｈ），７．２−７．５（ｍ，９Ｈ），７．６９，７．８１（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３３】
実施例４
（化合物４）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
３−（２−カルボキシフェニルカルボニル）ピリジンの代わりに３−（４−カルボキシメチルフェニルカルボニル）ピリジンを用い実施例１と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６−２．５（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．３（ｍ，１０Ｈ），６．８−７．７（ｍ，９Ｈ），７．７０，７．８２（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３４】
実施例５
（化合物５）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニル］プロピルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）４−（３−ブロモフェニル）ブタノールの合成
３−ブロモベンズアルデヒドと２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを反応させることにより４−（３−ブロモフェニル）−３−ブテンカルボン酸を合成し、さらにこの化合物をエステル化した後、還元することにより目的化合物を合成した。
【００３５】
（２）４−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニル］ブタン酸の合成
４−（３−ブロモフェニル）ブタノールと３−ピリジルアルデヒドを反応させて４−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニル］ブタノールを合成し、次いで実施例２（３）と同様な方法で酸化することにより目的化合物を合成した。
（３） （２）で得られた化合物を用い実施例１と同様な方法で目的化合物（化合物５）を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．０−２．１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１０Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３６】
実施例６
（化合物６）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチルオキシメチルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）３−［４−（エトキシカルボニルメチルオキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジンの合成
３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジン６６６mgの DMF溶液１０mlに、氷冷下６０％水素化ナトリウム１５０mgを少しずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、２−ブロモ酢酸エチルを０.４ml加え、同反応条件下で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、減圧濃縮して、目的化合物３３６mgを得た。
【００３７】
（２）３−［４−（カルボキシメチルオキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジンの合成
（１）で得た化合物３３６mgに0.5M 水酸化ナトリウム水溶液１０ml、メタノール５mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、１N塩酸を加え、pH4とした後、析出した固体を濾別し水で洗浄して、目的化合物２７８mgを得た。
【００３８】
（３） 実施例１と同様な方法で目的化合物（化合物６）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−２．９（ｍ，１８Ｈ），３．３−５．２（ｍ，９Ｈ），６．８−７．９（ｍ，１０Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３９】
実施例７
（化合物７）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−ピリジル−３−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−ピリジル−３−ヒドロキシメチルフェニル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチル（実施例２と同様な方法で製造された）１gのジクロロメタン溶液１０mlにトリエチルアミン０.４gを加え、アルゴン気流中、氷冷下メシルクロライド０.２６mlを滴下した。室温で１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮して、目的化合物１.２gを得た。
【００４０】
（２） ６−（２−クロロフェニル）−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１.５ｇと、（１）で得た化合物２.０gのDMF溶液２０mlに炭酸カリウムを１.３g、１８−クラウン−６を６１９mg加え、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物７）９３０mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，６Ｈ），２．１−２．２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．１−４．１（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），４．４−５．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．６（ｍ，９Ｈ），７．７１，７．８４（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４１】
実施例８
（化合物８）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−カルボキシブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
４７０mgの化合物７に１M水酸化ナトリウム２ml、メタノール２mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で１N塩酸を滴下し、pH5.5に調整した。これに酢酸エチルを加え生成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物８）１４５mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．７−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．６８，（ｄ，３Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．３−５．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．７（ｍ，９Ｈ），７．７２，７．８３（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４２】
実施例９
（化合物９）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６−２．７（ｍ，１６Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．５（ｍ，９Ｈ），７．７２，７．８４（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４３】
実施例１０
（化合物１０）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−５−エトキシカルボニルペンチリデン）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７（２）と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．６（ｍ，１１Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），４．３−５．３（ｍ，１Ｈ），６．０−６．２（ｍ，１Ｈ），７．０−７．５（ｍ，１０Ｈ），８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４４】
実施例１１
（化合物１１）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−５−エトキシカルボニルペンチリデン）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．８（ｍ，１４Ｈ），３．１−５．２（ｍ，７Ｈ），６．０−６．２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）
【００４５】
実施例１２
（化合物１２）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニル］ブチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例５及び７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．０−４．９（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），７．１−７．６（ｍ，９Ｈ），７．６−７．７，７．８３（各ｍ，ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４６】
実施例１３
（化合物１３）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−（２−モルホリノエトキシカルボニル）ブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），２．１−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．４−２．７（ｍ，１１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，７Ｈ），４．１−５．２（ｍ，６Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４７】
実施例１４
（化合物１４）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−ベンジルオキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６−１．７（ｍ，５Ｈ），２．１−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２−４．３（ｍ，３Ｈ），４．４−５．２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），７．８２，７．６８（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４８】
実施例１５
（化合物１５）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−プロピルアミノカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），２．１−２．６（ｍ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，５Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．４−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２−４．３（ｍ，３Ｈ），４．４−５．５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．００，７．８２（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４９】
実施例１６
（化合物１６）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３−ピリジル）プロピルオキシカルボニル）ブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６８−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，１Ｈ），４．３−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１Ｈ），８．４−８．６（ｍ，４Ｈ）
以下に、実施例で得られた化合物の構造を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（製剤例）
実施例１７（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量130mg、直径 7mm、主薬含量25mgの錠剤とした。
【００５２】
（試験例）
試験例１
ＰＡＦ拮抗作用試験
日本白色ウサギ(2.5-3.0kg、クリーン実験動物センター)を用い、頸動脈よりペントバルビタール麻酔下に3.8%クエン酸ナトリウム１容に対し９容を採血し、1000rpm、室温で10分間遠心分離した上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、下層をさらに3000rpm、室温で10分間遠心分離して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰ90μlに対して被験化合物5μl（最終濃度10-7M）を加え、37℃で3分間インキュベーション後、血小板活性化因子（ＰＡＦ，最終濃度17nM）を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメーター（ＭＣメディカル、PAT-606）を用いて5分間測定した。
試験結果を表２に示した。
【００５３】
試験例２
ＴｘＡ2合成阻害作用試験
ヒト血小板ミクロソーム（50μg protein/ml）と被験化合物（最終濃度10-7M）とを含む緩衝液（20mM Tris-HCl buffer、1mM EDTA、PH 7.5）1mlを攪拌後、0℃で30分間インキュベーションした。これにプロスタグランジンＨ2（100ng/2μl）を加え、23℃で3分間インキュベーションを行い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、1M Tris-Baseで中和し、3000rpmで20分間遠心分離し、その上清中のＴｘＢ2量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
尚、対照薬として、ＰＡＦ拮抗作用を有するＵＫ−７４,５０５と、ＴｘＡ2合成阻害作用を有するＯＫＹ−０４６を用いた。
試験結果を表２に示した。表２より、本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びＴｘＡ2合成阻害作用を併有することが分かる。
【００５４】
【表２】
【００５５】
試験例３
急性毒性試験
上記の試験例２で用いた本発明化合物をラット（３〜４匹）又はマウス（５〜８匹）に経口投与した場合、10mg/kgの投与量ではいずれの化合物も死亡例がなかった。また、化合物４及び化合物６をそれぞれマウス（６匹）に静脈内投与した場合、10mg/kgの投与量ではいずれも死亡例がなかった。
【００５６】
【発明の効果】
本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びＴｘＡ2合成阻害作用を併有し、アレルギー症及び炎症などに対する改善作用を示す。
また、本発明化合物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤としても有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用及びトロンボキサンＡ2（ＴｘＡ2）合成阻害作用を有する新規なトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー剤又は抗炎症剤等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＡＦやＴｘＡ2は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎及び蕁麻疹等の種々のアレルギー性、炎症性及び過分泌性疾患や循環系の虚血疾患、血栓閉塞疾患、動脈硬化症、肺高血圧症さらに胃潰瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いながら関与している。従って、これらの疾患の治療においてはＰＡＦ又はＴｘＡ2の作用を単独で抑制するよりも、同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。
従来、ＰＡＦ及びＴｘＡ2の働きを同時に抑制する化合物として、特開平８−４０９０４号公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物が知られている。
一方、１，４−ジアゼピン系化合物については抗ＰＡＦ作用を有することが、例えば特開平２−４９７８７号公報、同２−１９１２８１号公報、同２−２５６６８２号公報などに記載されている。しかしながら、これらの化合物は、ＰＡＦとＴｘＡ2の働きを同時に抑制する作用は有さない。
このような状況から、本発明者等は、ＰＡＦとＴｘＡ2の働きを同時に抑制する１，４−ジアゼピン系化合物について探索研究を続けてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、種々の置換基を有するトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物を合成し、それらの化合物の作用について検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物が優れたＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサンＡ2合成阻害作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
（式中、ＡはＣＯ、ＣＯ−Ｂ又はＢを表し、ＢはＣ1〜Ｃ6のアルキレン基又は中間に酸素原子が介在しているＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表し、ＸはＮ−Ｏ又はＣＨを表し、ｎは２〜６の整数を表し、Ｒはヒドロキシル基；Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキルオキシ基又はＣ1〜Ｃ6の低級アルキルアミノ基（これらの基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基を表す。）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物に関するものである。更に本発明は、該化合物又はその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分としてなる医薬、特に抗アレルギー剤又は抗炎症剤に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。式（Ｉ）で表されるトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物において、ＡはＣＯ、ＣＯ−Ｂ又はＢを表し、ＢはＣ1〜Ｃ6のアルキレン基又は中間に酸素原子が介在しているＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表す。好ましくは、ＡはＣＯ−ＣＨ2、ＣＯ−ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣ1〜Ｃ4のアルキレン基、特にＣＨ2（メチレン基）を表す。具体的には、Ｂはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレン基とメチレン基の間に酸素原子が介在している基（ＣＨ2ＯＣＨ2）等を表す。Ｘは、Ｎ−Ｏ又はＣＨを表す。ｎは２〜６の整数、好ましくは４の整数を表す。Ｒはヒドロキシ基；Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキルオキシ基又はＣ1〜Ｃ6の低級アルキルアミノ基（これらの基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表す。好ましくは、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表し、特に好ましくはＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基を表す。Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、好ましくは、メチル基を表す。
【０００８】
本発明では、特に好ましい化合物の具体例として、後記実施例に記載の化合物４、化合物６、化合物７、化合物９、化合物１０及び化合物１１を挙げることができる。
【０００９】
本発明の化合物は、場合により、水和物又は塩を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
（製造法１）
【００１０】
【化３】
（式中、Ａ，Ｘ，ｎ，Ｒ及びＲ1は前記の意味を表し、Ａ1は水酸基、ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等を表す。）
即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表される化合物を常法により縮合反応させ、目的物質である式（Ｉ）で表される化合物を得る。
式（III）で表される化合物としては、酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物などが挙げられる。これらの化合物を用いた場合の反応は、無溶媒又は、例えばトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒で加熱下、例えば脱ハロゲン化反応等の縮合反応を行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
【００１２】
式（III）で表される化合物として、遊離のカルボン酸を用いる時は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい結果を与える。
式（III）で表される化合物として、アルキル基にハロゲン原子等の脱離基が結合した化合物を用いるときは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類を用い、必要に応じクラウンエーテルなどの触媒の存在下に反応を行う。特に、ジメチルホルムアミド中、クラウンエーテル触媒の存在下、水素化ナトリウムで反応すると好適である。
【００１３】
（製造法２）
上記の製造法１において用いられている出発物質（III）については、例えば次の方法（方法Ａ又は方法Ｂ）により製造できる。
【００１４】
【化４】
（式中、Ａ，Ａ1，ｎ及びＲは前記と同じ意味を表し、Ａ2はｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等のアルカリ性条件下で安定な基又はＡ1と同一基を表し、ｍは３〜７の整数を表す。）
上記の各工程について簡単に説明すると以下の通りである。
（方法Ａ） 式（IV）で表される化合物に、常法によりヒドロキシルアミンを反応させオキシムとした後、不活性溶媒中で、塩基の存在下に５−ブロモ吉草酸エチル等のハロゲン化アルカン酸エステル又は５−ブロモ吉草酸プロピルアミド等のハロゲン化アルカン酸アミドと反応させ、次いでヒドロキシル基の保護基をはずし、所望によりハロゲン化、トシル化、メシル化等の脱離基の導入又はアルコールの酸化を行うことで式（Ｖ）で表される化合物とする。
本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウムもしくは水素化カルシウムの如き水素化アルカリ金属又は水素化アルカリ土類金属類が好ましい。
【００１６】
（方法Ｂ） 式（IV）で表される化合物に、溶媒中、塩基の存在下にトリフェニルホスホニウムブロマイド等を反応させて対応するカルボン酸とした後、所望によりエステル化又はアミド化し、次いでヒドロキシル基の保護基をはずし、所望によりハロゲン化、トシル化、メシル化等の脱離基の導入又はアルコールの酸化を行うことで式（VI）で表される化合物とする。
本反応に用いる塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ｔ−ブタノール又はこれらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒が挙げられる。この反応は乾燥不活性ガス（例えば窒素ガス、アルゴンガスなど）雰囲気下に行うのがよい。反応温度は−１０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。
【００１７】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）で表される化合物と式（IV）で表される化合物を前記の製造法１と同様の方法で反応させて得られた化合物を用い、この化合物を製造法Ａ又は製造法Ｂと同様に処理することにより製造することもできる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等）によって、単離、精製することができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、本発明では光学異性体の他に更に幾何異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【００１８】
本発明に係る化合物は、ＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサン合成阻害作用を有することからアレルギー性疾患、炎症性疾患、過分泌性疾患、虚血疾患、血栓閉塞疾患、動脈硬化症、肺高血圧症、胃潰瘍又は乾癬等の治療剤として有用である。
本発明に係る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤は、本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ましくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０.１〜１００mg、好ましくは０.５〜３０mgの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。
尚、文中 1 H-NMRのデータは、TMSを内部標準としたシグナルを示し、LAHは水素化リチウムアルミニウムを、HOBTは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドを、THFはテトラヒドロフランをDMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示す。
【００２２】
実施例１
（化合物１）６−（２−クロロフェニル）−３−［２−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチレン］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【００２３】
【化５】
（１）６−（２−クロロフェニル）−３−［２−（３−ピリジルカルボニル）フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの合成
【００２５】
【化６】
６−（２−クロロフェニル）−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１ｇ、３−（２−カルボキシフェニルカルボニル）ピリジン６５０mgをTHF３０mlで懸濁させた後、HOBT３９０mgを加え、氷冷下で攪拌した。同反応条件下でDCC５９０mgを加え１時間攪拌した。さらに反応液を１時間室温で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物１.３gを得た。
【００２７】
（２）（１）で得た化合物１gに、塩酸ヒドロキシルアミン１４０mgのエタノール２０ml溶液、ピリジン１mlを加え、２時間加熱還流後、減圧乾燥し、DMF３０mlを加え、氷冷下６０％水素化ナトリウム１３０mgを少しずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、５−ブロモ吉草酸エチル６９０mg加え、同反応条件下で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物１）１００ｍgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−２．３（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，８Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００２８】
実施例２
（化合物２）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル−３−ピリジル］メチレンアミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル］（３−ピリジル）ケトン１６.６g、塩酸ヒドロキシルアミン５.１gにエタノール１００ml、ピリジン５mlを加え、２時間加熱還流後、減圧乾燥し、DMF１００ml加え、氷冷下６０％水素化ナトリウム２.９gを少しずつ加えた。これを室温で１時間攪拌後、５−ブロモ吉草酸エチルを１５.３g加え、同反応条件下で２時間攪拌した。これに水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。目的化合物を２９.０g得た。
【００２９】
（２）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル−３−ピリジル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（１）で得た化合物２９gのTHF溶液１５０mlにテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物１９gを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え、生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、目的化合物１４.７gを得た。
【００３０】
（３）（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−カルボキシフェニル−３−ピリジル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（２）で得た化合物８.３gの９０％アセトン水溶液２０mlに過マンガン酸カリウム７.３gを加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、メタノールを加え３０分攪拌後、固体を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、水、1N塩酸を加えpH5.5とした後、酢酸エチルを加え生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製することにより、目的化合物４.６gを得た。
【００３１】
（４） （３）で得た化合物を用い、実施例１（１）と同様な方法により目的化合物（化合物２）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−３．７（ｍ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５−４．８（ｍ，２Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３２】
実施例３
（化合物３）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例２と同様な方法で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−２．４（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，８Ｈ），７．２−７．５（ｍ，９Ｈ），７．６９，７．８１（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３３】
実施例４
（化合物４）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
３−（２−カルボキシフェニルカルボニル）ピリジンの代わりに３−（４−カルボキシメチルフェニルカルボニル）ピリジンを用い実施例１と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６−２．５（ｍ，１２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．３（ｍ，１０Ｈ），６．８−７．７（ｍ，９Ｈ），７．７０，７．８２（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３４】
実施例５
（化合物５）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニル］プロピルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）４−（３−ブロモフェニル）ブタノールの合成
３−ブロモベンズアルデヒドと２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを反応させることにより４−（３−ブロモフェニル）−３−ブテンカルボン酸を合成し、さらにこの化合物をエステル化した後、還元することにより目的化合物を合成した。
【００３５】
（２）４−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニル］ブタン酸の合成
４−（３−ブロモフェニル）ブタノールと３−ピリジルアルデヒドを反応させて４−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニル］ブタノールを合成し、次いで実施例２（３）と同様な方法で酸化することにより目的化合物を合成した。
（３） （２）で得られた化合物を用い実施例１と同様な方法で目的化合物（化合物５）を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．０−２．１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．３−５．２（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１０Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３６】
実施例６
（化合物６）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチルオキシメチルカルボニル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）３−［４−（エトキシカルボニルメチルオキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジンの合成
３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジン６６６mgの DMF溶液１０mlに、氷冷下６０％水素化ナトリウム１５０mgを少しずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、２−ブロモ酢酸エチルを０.４ml加え、同反応条件下で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、減圧濃縮して、目的化合物３３６mgを得た。
【００３７】
（２）３−［４−（カルボキシメチルオキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジンの合成
（１）で得た化合物３３６mgに0.5M 水酸化ナトリウム水溶液１０ml、メタノール５mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、１N塩酸を加え、pH4とした後、析出した固体を濾別し水で洗浄して、目的化合物２７８mgを得た。
【００３８】
（３） 実施例１と同様な方法で目的化合物（化合物６）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−２．９（ｍ，１８Ｈ），３．３−５．２（ｍ，９Ｈ），６．８−７．９（ｍ，１０Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００３９】
実施例７
（化合物７）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
（１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−ピリジル−３−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成
（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−ピリジル−３−ヒドロキシメチルフェニル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチル（実施例２と同様な方法で製造された）１gのジクロロメタン溶液１０mlにトリエチルアミン０.４gを加え、アルゴン気流中、氷冷下メシルクロライド０.２６mlを滴下した。室温で１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮して、目的化合物１.２gを得た。
【００４０】
（２） ６−（２−クロロフェニル）−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１.５ｇと、（１）で得た化合物２.０gのDMF溶液２０mlに炭酸カリウムを１.３g、１８−クラウン−６を６１９mg加え、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物７）９３０mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，６Ｈ），２．１−２．２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．１−４．１（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），４．４−５．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．６（ｍ，９Ｈ），７．７１，７．８４（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．６−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４１】
実施例８
（化合物８）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−カルボキシブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
４７０mgの化合物７に１M水酸化ナトリウム２ml、メタノール２mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で１N塩酸を滴下し、pH5.5に調整した。これに酢酸エチルを加え生成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、目的化合物（化合物８）１４５mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．７−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．６８，（ｄ，３Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．３−５．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．７（ｍ，９Ｈ），７．７２，７．８３（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４２】
実施例９
（化合物９）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６−２．７（ｍ，１６Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，３Ｈ），７．２−７．５（ｍ，９Ｈ），７．７２，７．８４（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４３】
実施例１０
（化合物１０）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−５−エトキシカルボニルペンチリデン）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７（２）と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．６（ｍ，１１Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），４．３−５．３（ｍ，１Ｈ），６．０−６．２（ｍ，１Ｈ），７．０−７．５（ｍ，１０Ｈ），８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４４】
実施例１１
（化合物１１）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［（（Ｅ／Ｚ）−５−エトキシカルボニルペンチリデン）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．８（ｍ，１４Ｈ），３．１−５．２（ｍ，７Ｈ），６．０−６．２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）
【００４５】
実施例１２
（化合物１２）６−（２−クロロフェニル）−３−［４−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−エトキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニル］ブチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例５及び７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．０−４．９（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），７．１−７．６（ｍ，９Ｈ），７．６−７．７，７．８３（各ｍ，ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）
【００４６】
実施例１３
（化合物１３）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−（２−モルホリノエトキシカルボニル）ブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），２．１−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．４−２．７（ｍ，１１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，７Ｈ），４．１−５．２（ｍ，６Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４７】
実施例１４
（化合物１４）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−ベンジルオキシカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６−１．７（ｍ，５Ｈ），２．１−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２−４．３（ｍ，３Ｈ），４．４−５．２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），７．８２，７．６８（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４８】
実施例１５
（化合物１５）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−プロピルアミノカルボニルブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），２．１−２．６（ｍ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，５Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．４−４．０（ｍ，３Ｈ），４．２−４．３（ｍ，３Ｈ），４．４−５．５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．００，７．８２（各ｄ，合わせて１Ｈ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ）
【００４９】
実施例１６
（化合物１６）６−（２−クロロフェニル）−３−［３−［（（Ｅ／Ｚ）−４−（３−（３−ピリジル）プロピルオキシカルボニル）ブチルオキシイミノ）（３−ピリジル）メチル］フェニルメチル］−８，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
実施例７と同様な方法で製造された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．６８−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，１Ｈ），４．３−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１Ｈ），８．４−８．６（ｍ，４Ｈ）
以下に、実施例で得られた化合物の構造を表１に示す。
【００５０】
【表１】
（製剤例）
実施例１７（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量130mg、直径 7mm、主薬含量25mgの錠剤とした。
【００５２】
（試験例）
試験例１
ＰＡＦ拮抗作用試験
日本白色ウサギ(2.5-3.0kg、クリーン実験動物センター)を用い、頸動脈よりペントバルビタール麻酔下に3.8%クエン酸ナトリウム１容に対し９容を採血し、1000rpm、室温で10分間遠心分離した上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、下層をさらに3000rpm、室温で10分間遠心分離して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰ90μlに対して被験化合物5μl（最終濃度10-7M）を加え、37℃で3分間インキュベーション後、血小板活性化因子（ＰＡＦ，最終濃度17nM）を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメーター（ＭＣメディカル、PAT-606）を用いて5分間測定した。
試験結果を表２に示した。
【００５３】
試験例２
ＴｘＡ2合成阻害作用試験
ヒト血小板ミクロソーム（50μg protein/ml）と被験化合物（最終濃度10-7M）とを含む緩衝液（20mM Tris-HCl buffer、1mM EDTA、PH 7.5）1mlを攪拌後、0℃で30分間インキュベーションした。これにプロスタグランジンＨ2（100ng/2μl）を加え、23℃で3分間インキュベーションを行い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、1M Tris-Baseで中和し、3000rpmで20分間遠心分離し、その上清中のＴｘＢ2量をＥＩＡ法（Ｃａｙｍａｎ社製キット）により測定した。
尚、対照薬として、ＰＡＦ拮抗作用を有するＵＫ−７４,５０５と、ＴｘＡ2合成阻害作用を有するＯＫＹ−０４６を用いた。
試験結果を表２に示した。表２より、本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びＴｘＡ2合成阻害作用を併有することが分かる。
【００５４】
【表２】
試験例３
急性毒性試験
上記の試験例２で用いた本発明化合物をラット（３〜４匹）又はマウス（５〜８匹）に経口投与した場合、10mg/kgの投与量ではいずれの化合物も死亡例がなかった。また、化合物４及び化合物６をそれぞれマウス（６匹）に静脈内投与した場合、10mg/kgの投与量ではいずれも死亡例がなかった。
【００５６】
【発明の効果】
本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びＴｘＡ2合成阻害作用を併有し、アレルギー症及び炎症などに対する改善作用を示す。
また、本発明化合物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤としても有用である。
Claims (7)
- 式（Ｉ）
- ＡがＣＯ−ＣＨ2、ＣＯ−ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣ1〜Ｃ4のアルキレン基を表し、ＲがＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はイミダゾリル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ1がメチル基を表す請求項１記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物。
- Ａがメチレン基を表し、ｎが４を表す請求項２記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物。
- ＲがＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基を表す請求項２又は請求項３記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物。
- 請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩と担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とする血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤又はトロンボキサンＡ2（ＴｘＡ2）合成阻害剤。
- 請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分とするアレルギー性疾患、炎症性疾患、過分泌性疾患、虚血疾患、血栓閉塞疾患、動脈硬化症、肺高血圧症、胃潰瘍又は乾癬の治療剤。
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