JPH1160570A - 置換アミノオキシアルカン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗アレルギー作用または抗炎症作用を有する新
規な置換アミノオキシアルカン酸誘導体を提供する。 【解決手段】式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ¹は２−（３−ピリジル）チアゾリジル基、
３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−
Ｃ］チアゾリル基等を表し、Ｒ²はエチル基または、水
素原子を表す。Ａ¹は−ＣＯ−基、−ＳＯ₂ＮＨ−基を表
し、Ｂ¹はＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキレン基、−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ₂）_p−（ｐは０〜３の整数を表す。）等を表すか、或
いはＡ¹及びＢ¹が一緒でＣ₁〜Ｃ₃のアルキレン基を表
す。）で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体、
またはその薬理学上許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子（ＰＡ
Ｆ）拮抗作用およびトロンボキサンＡ₂（ＴｘＡ₂）合成
阻害作用を有する新規な置換アミノオキシアルカン酸誘
導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＡＦやＴｘＡ₂は喘息、関節炎、鼻
炎、気管支炎および蕁麻疹等の種々のアレルギー性、炎
症性および過分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症
さらに胃潰瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いなが
ら関与している。これまで、トロンボキサン合成阻害作
用を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体について
は、例えば特開平３−６８５５６号公報、特開平４−２
４４０６３号公報などに記載されている。しかしなが
ら、これらの誘導体は、ＰＡＦとＴｘＡ₂を同時に抑制
する作用は有さない。このような状況から、本発明者等
はＰＡＦまたはＴｘＡ₂を単独で抑制するよりも、同時
に抑制する方が、高い治療効果が期待できると考え、Ｐ
ＡＦとＴｘＡ₂を同時に抑制する置換アミノオキシアル
カン酸誘導体について探索研究を続けてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、種々の
置換基を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体を合
成し、それらの誘導体の作用について検討を重ねた結
果、式（Ｉ）で表される置換アミノオキシアルカン酸誘
導体が優れたＰＡＦ拮抗作用およびＴｘＡ₂合成阻害作
用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ¹は

【０００７】

【化７】

【０００８】を表し、Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級
アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子が置換していてもよいフェニルスルホニル
基またはＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ⁴は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆
の低級アルキル基が置換しているアミノカルボニル基を
表し、Ｒ²は水素原子または、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル
基を表し、ｎは２〜６の整数を表す。Ａ¹は−ＣＯ−基
または−ＳＯ₂ＮＨ−基を表し、Ａ¹が−ＣＯ−基を表す
とき、Ｂ¹は

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、ｍは１〜３の整数を表し、ｐは０
〜３の整数を表す。）を表し、Ａ¹が−ＳＯ₂ＮＨ−基を
表すとき、Ｂ¹は結合またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキレン基を
表す。或いは−Ａ¹−Ｂ¹−がＣ₁〜Ｃ₃のアルキレン基を
表す。）で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体
に関するものである。更に本発明は、該化合物またはそ
の水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成
分としてなる医薬、特に抗アレルギー剤または抗炎症剤
に関するものである。

【００１１】以下、本発明を更に詳細に説明する。式
（Ｉ）で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体に
おいて、好ましくは、Ｒ¹は、

【００１２】

【化９】

【００１３】を表し、Ｒ²はエチル基、ｎは４の整数、
Ａ¹が−ＣＯ−基のとき、Ｂ¹は

【００１４】

【化１０】

【００１５】を表すか、Ａ¹が−ＳＯ₂ＮＨ−基のとき、
Ｂ¹はメチレン基を挙げることができる。以下に、好ま
しい化合物の具体例を示す。 （化合物２）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−４−［４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４
−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルメチル］フェ
ニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エ
チル （化合物６）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−３−［３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
［１，２−Ｃ］チアゾール−７−イルカルボキサミド］
フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン
酸エチル （化合物８）（Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）−３
−［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピ
リジン−１−イルメチル）フェニルスルホンアミドメチ
ル］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカル
ボン酸エチル

【００１６】本発明の化合物は、場合により、水和物を
形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまで
もない。本発明の化合物は、常法によって製造される
が、これらのうち代表的な方法を掲げれば以下の通りで
ある。 （製造法１）

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ¹、Ｂ¹は式（Ｉ）と
同一の意味を表し、Ａ²及びＢ²は縮合反応により離脱す
る基を表す。） 即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表さ
れる化合物を縮合反応させ、目的物質である式（Ｉ）で
表される化合物を得る。式（II）で表される反応誘導体
としては、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライ
ド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドなどとの活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル炭酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混
合酸無水物などが挙げられ、特に好ましくは、酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライドが用いられる。これ
らの誘導体を用いた場合の反応は、無溶媒または例えば
トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応
に関与しない溶媒で加熱下、例えば脱ハロゲン化反応を
行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩類、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類の存在下
に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。

【００１９】遊離のカルボン酸を反応誘導体（II）とし
て用いるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存
在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
また、ハロゲン化物や脱離基を用いるときは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム
如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類を用い、必要に
応じクラウンエーテルなどの触媒の存在下に室温〜１３
０℃で反応を行う。特に８０℃、ジメチルホルムアミド
中、クラウンエーテル触媒量存在下、水素化ナトリウム
で反応を行うことが好適である。

【００２０】（製造法２）

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ¹、Ａ²、Ｂ¹、Ｂ²は
前記と同一の意味を表す。） 式（II）で表される化合物と式（IV）で表される化合物
を縮合反応させ、式（Ｖ）で表される化合物とした後、
常法によりヒドロキシルアミンを反応させオキシムとし
た後、更に、不活性溶媒中で塩基の存在下５−ブロモ吉
草酸エチル等と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物と
する。本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム
もしくは水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属また
は水素化アルカリ土類金属類が好ましい。これらの方法
で得られた化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等）によって、単離、精製す
ることができる。式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するものも
あるが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体
混合物も含まれる。また、本発明では光学異性体の他に
更に幾何異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性
体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合
物は必要に応じて分別結晶化法またはクロマトグラフィ
ー等によって、それぞれの異性体に分離することができ
る。

【００２３】本発明に係る化合物は、ＰＡＦ拮抗作用及
びトロンボキサン合成阻害作用を有することから抗アレ
ルギー剤または抗炎症剤として有用である。本発明に係
る誘導体を抗炎症薬および抗アレルギー薬として使用す
る場合は、経口または非経口などの適当な投与方法によ
り投与することができる。経口投与用の形態としては、
例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などが、
また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、
吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤
は、本発明の化合物またはその薬理学上許容しうる塩と
担体とを用い常法に従い調製することができる。

【００２４】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬
化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビア
ゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の
湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使
用して所望の投与剤型に調製することができる。また、
非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、
トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶
解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用する
ことができる。

【００２５】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００ｍｇ、好
ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日０．
１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で
投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望
の治療効果が期待できる。

【００２６】

【実施例】以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本
発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うま
でもない。また、文中¹Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを
内部標準としたシグナルを、ＬＡＨは水素化リチウムア
ルミニウムを、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド
を、ＴＨＦはテトラヒドロフランをＤＭＦはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを示す。

【００２７】実施例１ （化合物１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−２−［４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４
−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニル］
フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン
酸エチルの合成 （１）３−（２−カルボキシフェニルカルボニル）ピリ
ジンの合成 ３−ブロモピリジン２ｇの無水エーテル溶液３０ｍｌを
−７８℃に冷却し、この溶液にアルゴン下で１．５９Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８．８ｍｌを滴下し、
同反応条件下で３０分間撹拌した。この反応溶液に無水
フタル酸２．１ｇのＴＨＦ溶液１５ｍｌを滴下した。こ
れを−７８℃で１時間撹拌後、徐々に反応温度を室温ま
で上昇させ、ついで反応物に水３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸でｐＨ４とした。これに塩化ナトリウムを加えた
後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で生成物を抽出し
た。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃
縮後、酢酸エチルで再結晶し、目的化合物１．４ｇ（収
率４９．３％）を得た。

【００２８】（２）３−［２−（ピペラジン−１−イル
カルボニル）フェニルカルボニル］ピリジンの合成 （１）で得た化合物１ｇとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン０．９ｇのＴＨＦ縣濁液２０ｍｌにＨＯ
ＢＴ０．７ｇを加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下
でＤＣＣ１．０ｇを加え１時間撹拌した。さらに反応液
を１時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた生成物にトリ
フルオロ酢酸５ｍｌを氷冷下で加え、同反応条件下で１
０分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加
え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム
で脱水後、濾過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール：ｎ−ヘキサン＝５：１：６）で精製す
ることにより、目的化合物０．８ｇ（収率６２％）を得
た。

【００２９】（３）３−［２−［４−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニ
ル］フェニルカルボニル］ピリジンの合成 （２）で得た化合物０．８ｇとＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボ
ン酸０．７ｇのＤＭＦ溶液１０ｍｌにＨＯＢＴ０．４ｇ
を加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下でＤＣＣ０．
６ｇを加えさらに１時間撹拌した。次いで反応液を２時
間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール：ｎ−ヘキサン＝５：１：６）で精製するこ
とにより、目的化合物０．７ｇ（収率５７％）を得た。

【００３０】（４）化合物１の合成 （３）で得た化合物０．７ｇのエタノール溶液３０ｍｌ
に塩酸ヒドロキシルアミン０．２ｇを加え、３時間加熱
還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して
減圧濃縮した。得られた生成物のＤＭＦ溶液１０ｍｌに
アルゴン気流中、氷冷下で６０％水素化ナトリウム４０
ｍｇを加え、同反応条件下で３０分間撹拌した。反応液
に５−ブロモ吉草酸エチル０．２ｇを加え、室温で２時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物に氷冷下、トリフル
オロ酢酸５ｍｌを加え、同反応条件下で１０分間撹拌し
た。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加え中和した
後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水後、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：クロロホル
ム：メタノール＝１３：１０：２）で精製することによ
り、目的化合物（化合物１）１００ｍｇ（収率３０％）
を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２４（ｓ，３Ｈ），
１．４−２．３（ｍ，６Ｈ），３．２−３．９（ｍ，１
０Ｈ），４．０−４．３（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，
２Ｈ），７．２−８．８（ｍ，１２Ｈ）

【００３１】実施例２ （化合物２）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−４−［４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４
−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルメチル］フェ
ニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 （１）３−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェ
ニルカルボニル］ピリジンの合成 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン２．２ｇの
無水ＴＨＦ溶液２０ｍｌにアルゴン気流中、氷冷下６０
％水素化ナトリウム０．９ｇを加え、同反応条件で３０
分間撹拌した。これに３−［４−（メタンスルホニルオ
キシメチル）フェニルカルボニル］ピリジン３．５ｇを
加え、さらに１時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃
縮し、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧
濃縮した。得られた生成物にトリフルオロ酢酸を５ｍｌ
加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、水、酢酸
エチルを加え、水層を抽出した。水層に炭酸ナトリウム
を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで脱水後、濾過して減圧濃縮し、目的化
合物２．１ｇ（収率６４％）を得た。

【００３２】（２）３−［４−［４−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルメチル］
フェニルカルボニル］ピリジンの合成 （１）で得た化合物０．６ｇとＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボ
ン酸（実施例１（２）に記載）０．５ｇのＤＭＦ溶液１
０ｍｌにＨＯＢＴ０．３ｇを加え、氷冷下で撹拌した。
同反応条件下でＤＣＣ０．４ｇを加え１時間撹拌後、室
温でさらに１６時間撹拌した。反応終了後、水、酢酸エ
チルを加え抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９：１→１６：１）で
精製することにより、目的化合物０．７ｇ（収率７１
％）を得た。

【００３３】（３）化合物２の合成 （２）で得られた化合物０．７ｇのエタノール溶液３０
ｍｌに塩酸ヒドロキシルアミン０．２ｇを加え、１時間
加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物のＤＭＦ溶液１０ｍ
ｌにアルゴン気流中、氷冷下で６０％水素化ナトリウム
５８ｍｇを加え、同反応条件下で３０分間撹拌した。反
応液に５−ブロモ吉草酸エチル０．３ｇを加え、室温で
２時間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１００：１）で精製することにより、（Ｅ／Ｚ）−５
−［［［（３−ピリジル）−４−［４−［Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−（３−ピリジル）チアゾリ
ジン−４−イルカルボニル］ピペラジン−１−イルメチ
ル］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカル
ボン酸エチル６１３ｍｇ（収率７０％）を得た。この生
成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、同反応
条件下で１０分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナト
リウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することによ
り、目的化合物（化合物２）４７５ｍｇ（収率６４％）
を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２−１．８（ｍ，７
Ｈ），２．３−２．７（ｍ，６Ｈ），３．０−３．９
（ｍ，８Ｈ），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），４．９−
５．２（ｍ，１Ｈ），６．０−６．３（ｍ，１Ｈ），
７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１
Ｈ），８．４−８．８（ｍ，５Ｈ）

【００３４】実施例３ （化合物３）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−４−［４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカルボニ
ル］ピペラジン−１−イルメチル］フェニル］メチレ
ン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成 実施例２に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２−１．８（ｍ，１
６Ｈ），２．３−２．７（ｍ，６Ｈ），３．０−３．９
（ｍ，８Ｈ），４．０−４．３（ｍ，４Ｈ），４．９−
５．２（ｍ，１Ｈ），６．０−６．３（ｍ，１Ｈ），
７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１
Ｈ），８．４−８．８（ｍ，５Ｈ）

【００３５】実施例４ （化合物４）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−３−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カル
ボキサミド］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペン
タンカルボン酸エチルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−ピリジル）チ
アゾリジン−４−カルボン酸（実施例１（２）に記載）
５０７ｍｇの無水ＴＨＦ懸濁液５ｍｌにアルゴン気流
下、室温で６０％水素化ナトリウム７２ｍｇを加え、同
条件で１時間撹拌した。これにＤＭＦを触媒量加えた
後、オキサリルクロリド１７０μlを滴下し、さらに同
条件下で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジ
クロロメタン１０ｍｌ、ピリジン１４０μlを加えた
後、（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−アミノフェニル−３−
ピリジル）メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン
酸エチル５００ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。これを水
洗し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝５０：１）で精製することにより、目的化合物（化合
物４）８７９ｍｇ（収率９５％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８−１．３（ｍ，６
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４
（ｍ，２Ｈ），３．４−３．８（ｍ，３．５Ｈ），４．
０−４．２（ｍ，３．５Ｈ），５．４９，５．５５，
５．６５（各ｓ，合わせて１Ｈ），７．０−７．９
（ｍ，７Ｈ），８．５−９．４（ｍ，４Ｈ）

【００３６】実施例５ （化合物５）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カル
ボキサミド］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペン
タンカルボン酸エチルの合成 （１）３−［４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボキサミ
ド］フェニルカルボニル］ピリジンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−ピリジル）チ
アゾリジン−４−カルボン酸（実施例１（２）に記載）
１．２ｇのジクロロメタン懸濁液２０ｍｌにアルゴン気
流下、室温で６０％水素化ナトリウム１７２ｍｇを加
え、同条件下で１時間撹拌した後、オキサリルクロリド
４１０μlを滴下し、さらに同条件下で１時間撹拌し
た。これにピリジン３４８μlを加えた後、３−（４−
アミノフェニルカルボニル）ピリジン６９８ｍｇのジク
ロロメタン溶液１０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。こ
れを水洗し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製することにより、目的化合物
１．７ｇを定量的に得た。

【００３７】（２）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリ
ジル）−４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４
−カルボキサミド］フェニル］メチレン］アミノオキ
シ］ペンタンカルボン酸エチルの合成 （１）で得た化合物１．７ｇにエタノール６０ｍｌ、ピ
リジン３ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン４８９ｍｇを加
え、１時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱
水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた生成物のＤＭＦ
溶液２０ｍｌにアルゴン気流中、氷冷下で６０％水素化
ナトリウム２８２ｍｇを加え、同反応条件下でさらに３
０分間撹拌した。反応液に５−ブロモ吉草酸エチル１．
１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、水、酢酸エチ
ルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮した。さらに得
られた生成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加
え、同反応条件下で１０分間撹拌した。反応終了後、
水、炭酸ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製す
ることにより、目的化合物（化合物５）０．９ｇ（収率
４９％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．０−１．４（ｍ，３
Ｈ），１．５−２．０（ｍ，６Ｈ），２．２−２．４
（ｍ，２Ｈ），２．６−３．９（ｍ，２．５Ｈ），４．
０−４．６（ｍ，４．５Ｈ），５．４−５．８（各ｂ
ｒ，合わせて１Ｈ），７．１−８．０（ｍ，８Ｈ），
８．４−９．４（ｍ，４Ｈ）

【００３８】実施例６ （化合物６）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−３−［３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
［１，２−Ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド］フェ
ニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 ３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−
Ｃ］チアゾール−７−カルボン酸４０２ｍｇの無水ＴＨ
Ｆ懸濁液５ｍｌにアルゴン気流下、室温で６０％水素化
ナトリウム７２ｍｇを加え、同条件下で１時間撹拌し
た。これにＤＭＦを触媒量加えた後、オキサリルクロリ
ド１７０μlを滴下し、さらに同条件下で２時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１０ｍ
ｌ、ピリジン１４０μlを加えた後、（Ｅ／Ｚ）−５−
［［（３−アミノフェニル−３−ピリジル）メチレン］
アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチル５００ｍｇを
加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、実施例４と
同様に精製することにより、目的化合物（化合物６）７
６８ｍｇ（収率９２％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２−１．３（ｍ，３
Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４
（ｍ，２Ｈ），４．０−４．３（ｍ，４Ｈ），４．４−
４．７（ｍ，２Ｈ），６．２−６．３（ｍ，１Ｈ），
６．６３，６．７０（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０９，７．１１
（各ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝１．２ＨＺ），７．２−
７．６（ｍ，５Ｈ），７．６７，７．７５（各ｄｄ，合
わせて１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．９−８．
０（ｍ，１Ｈ），８．２４，８．３７（各ｓ，合わせて
１Ｈ），８．５−８．８（ｍ，４Ｈ）

【００３９】実施例７ （化合物７）（Ｅ）−５−［［［（３−ピリジル）−３
−［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピ
リジン−１−イルメチル）フェニルスルホンアミドメチ
ル］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 ４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジ
ン−１−イルメチル）フェニルスルホンアミド６３３ｍ
ｇ のＤＭＦ溶液３ｍｌにアルゴン気流中、氷冷下で６
０％水素化ナトリウム１２６ｍｇを加え、同条件下で１
０分撹拌した。これに（Ｅ／Ｚ）−５−［［（３−メタ
ンスルホニルオキシメチルフェニル−３−ピリジル）メ
チレン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチル（製
造例５に記載されている方法で製造された）９１０ｍｇ
のＤＭＦ溶液３ｍｌを加え、同条件でさらに２時間撹拌
した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製することにより、目的化合物（化合
物７）１２３ｍｇ（収率６．３％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３
０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５７（ｓ，３
Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１
−４．２（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．９
２（ｂｒ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２
−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９，７．８Ｈｚ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０，７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），８．９７（ｓ，
１Ｈ）

【００４０】実施例８ （化合物８）（Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）−３
−［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピ
リジン−１−イルメチル）フェニルスルホンアミドメチ
ル］フェニル］メチレン］アミノオキシ］ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 実施例７に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ），２．２
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（ｓ，３
Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１
−４．２（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．４
４（ｂｒ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２
−７．３（ｍ，４Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），
７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
５，４．９Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）

【００４１】実施例９ （化合物９）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）
−３−［１−（４−エトキシカルボニルブチル）インド
ール−６−イルオキシメチル］フェニル］メチレン］ア
ミノオキシ］ペンタンカルボン酸エチル及び（化合物１
０）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジル）−３−
［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−
６−イルオキシメチル］フェニル］メチレン］アミノオ
キシ］ペンタンカルボン酸エチルの合成 （１）６−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニル
メチルオキシ］インドールの合成 ６−ヒドロキシインドール３１６ｍｇのアセトン溶液１
０ｍｌに炭酸カリウム３６１ｍｇ、３−［３−（メタン
スルホニルオキシメチル）フェニルカルボニル］ピリジ
ン６９３ｍｇを加え、３日間加熱還流した。反応終了
後、室温まで冷却し減圧濃縮した。これに水、クロロホ
ルムを加えた後、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで脱
水後、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１）で精製することにより、目的化合物１
８８ｍｇ（収率２４％）を得た。

【００４２】（２）１−ジメチルカルバモイル−６−
［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニルメチルオキ
シ］インドールの合成 （１）で得た化合物３１８ｍｇのＤＭＦ溶液１０ｍｌに
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム８５ｍｇを０
℃で加えた。同条件下で１時間撹拌後、ジメチルカルバ
モイルクロライド１８０μlを加えた。さらにこれを室
温で１時間撹拌後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽
出し、水洗、ブライン洗浄した。硫酸マグネシウムで脱
水後、濾過し、減圧濃縮して目的化合物３９０ｍｇを定
量的に得た。

【００４３】（３）化合物９及び化合物１０の合成 １−ジメチルカルバモイル−６−［３−（３−ピリジル
カルボニル）フェニルメチルオキシ］インドール３９０
ｍｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１３９ｍｇのエタノール
-ピリジン混合溶液を２時間加熱還流後、減圧乾燥した
後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、ブライン
で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮
して得られた生成物にＤＭＦ１０ｍｌ加え、氷冷下６０
％水素化ナトリウム７８ｍｇを少しずつ加えた。これを
室温で１時間撹拌後、５−ブロモ吉草酸エチルを３０６
ｍｇ加え、同反応条件下で3時間撹拌した。これに水を
加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム）で精製することにより、化合物９を２２１ｍｇ（収
率３８％）、化合物１０を１８１ｍｇ（収率３４％）得
た。 （化合物９） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２−１．３（ｍ，６
Ｈ），１．６−１．９（ｍ，８Ｈ），２．２−２．３
（ｍ，４Ｈ），４．０−４．２（ｍ，８Ｈ），５．１−
５．２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２−７．８（ｍ，７
Ｈ），８．５−８．８（ｍ，２Ｈ） （化合物１０） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２−１．３（ｍ，３
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０６（ｓ，６Ｈ），４．１
１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．５
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２−７．７（ｍ，８Ｈ），８．
６−８．７（ｍ，２Ｈ）

【００４４】実施例１０ （化合物１１）（Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジ
ル）−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）イ
ンドール−６−イルオキシメチル］フェニル］メチレ
ン］アミノオキシ］ペンタンカルボン酸の合成 実施例９記載の化合物１０（１００ｍｇ）に１Ｎ水酸化
ナトリウム２ｍｌ、メタノール２ｍｌを加え、室温で１
時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で１Ｎ塩酸を滴下
し、ｐＨ５．５に調整した。これに酢酸エチルを加え生
成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃
縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製する
ことにより、目的化合物（化合物１１）４５ｍｇ（収率
４７％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３−１．６（ｍ，７
Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２−７．７（ｍ，８Ｈ），８．
５−８．７（ｍ，２Ｈ）

【００４５】（製剤例） 実施例１１（錠剤の調製） 本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含
量２５ｍｇの錠剤とした。

【００４６】（試験例） 試験例１ ＰＡＦ拮抗作用試験 日本白色ウサギ（２．５−３．０ｋｇ、クリーン実験動
物センター）を用い、頚動脈よりベントバルビタール麻
酔下に３．８％クエン酸ナトリウム１容に対し９容を採
血し、１０００ｒｐｍ、室温で１０分間遠心分離した上
層を多血小板血しょう（ＰＲＰ）とし、下層をさらに３
０００ｒｐｍ、室温で１０分間遠心分離して乏血小板血
しょう（ＰＰＰ）を得た。被験化合物はＰＲＰ９０μｌ
に対して５μｌを加え、３７℃で３分間インキュベーシ
ョン後、血小板活性化因子（ＰＡＦ、最終濃度３０ｎ
Ｍ）を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメータ
ー（ＭＣメディカル、ＰＡＴ−６０６）を用いて５分間
測定した。試験結果を表１に示した。

【００４７】試験例２ ＴｘＡ₂合成阻害作用試験 ヒト血小板ミクロソーム（５０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／
ｍｌ）と被験化合物（最終濃度１０^-7Ｍ）とを含む緩衝
液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、ＰＨ７．５）１ｍｌを撹拌後、０℃で３
０分間インキュベーションした。これにプロスタグラン
ジンＨ₂（１００ｎｇ／２μｌ）を加え、２３℃で３分
間インキュベーションを行い反応させた。次いで１Ｍ塩
酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、１Ｍ Ｔｒ
ｉｓ−Ｂａｓｅで中和し、３０００ｒｐｍで２０分間遠
心分離し、その上清中のＴｘＢ₂量をＥＩＡ法（Ｃａｙ
ｍａｎ社製キット）により測定した。試験結果を表１に
示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】また、本発明化合物および対照薬ＵＫ−７
４,５０５、ＯＫＹ−０４６の構造式を以下に示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】

【化１３】

【００５３】

【化１４】

【００５４】

【発明の効果】本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用およびＴ
ｘＡ₂合成阻害作用を併有し、また毒性が低いことか
ら、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤と
して、具体的には喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎、冠血
栓、肺高血圧症、胃潰瘍、乾癬などの治療薬、予防薬と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｚ 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ (72)発明者 佐野 哲朗 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は 【化２】 を表し、Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子
   が置換していてもよいフェニルスルホニル基またはＣ₁
   〜Ｃ₆の低級アルキルスルホニル基を表し、Ｒ⁴は水素原
   子、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキ
   ル基が置換しているアミノカルボニル基を表し、Ｒ²は
   水素原子または、Ｃ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基を表し、ｎ
   は２〜６の整数を表す。Ａ¹は−ＣＯ−基または−ＳＯ₂
   ＮＨ−基を表し、Ａ¹が−ＣＯ−基を表すとき、Ｂ¹は 【化３】 （式中、ｍは１〜３の整数を表し、ｐは０〜３の整数を
   表す。）を表し、Ａ¹が−ＳＯ₂ＮＨ−基を表すとき、Ｂ
   ¹は結合またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキレン基を表す。或いは
   −Ａ¹−Ｂ¹−がＣ₁〜Ｃ₃のアルキレン基を表す。）で表
   される置換アミノオキシアルカン酸誘導体。
2. 【請求項２】Ｒ¹が 【化４】 を表し、Ｒ²がエチル基を表し、ｎが４の整数を表す請
   求項１記載の置換アミノオキシアルカン酸誘導体。
3. 【請求項３】Ａ¹が−ＣＯ−基を表し、Ｂ¹が 【化５】 を表すか、Ａ¹が−ＳＯ₂ＮＨ−基を表し、Ｂ¹がメチレ
   ン基を表す請求項１または請求項２記載の置換アミノオ
   キシアルカン酸誘導体。
4. 【請求項４】請求項１ないし請求項３記載の置換アミノ
   オキシアルカン酸誘導体またはその水和物或いはこれら
   の薬理学上許容しうる塩と担体とを含んでなる医薬組成
   物。
5. 【請求項５】請求項１ないし請求項３記載の置換アミノ
   オキシアルカン酸誘導体またはその水和物或いはこれら
   の薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー
   剤または抗炎症剤。