JPH07508993A - アザサイクリック化合物 - Google Patents

アザサイクリック化合物

Info

Publication number
JPH07508993A
JPH07508993A JP6503945A JP50394594A JPH07508993A JP H07508993 A JPH07508993 A JP H07508993A JP 6503945 A JP6503945 A JP 6503945A JP 50394594 A JP50394594 A JP 50394594A JP H07508993 A JPH07508993 A JP H07508993A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
alkyl
bis
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6503945A
Other languages
English (en)
Inventor
スワード，エイリーン・マリー
スウエイン，クリストフアー・ジヨン
Original Assignee
メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929216065A external-priority patent/GB9216065D0/en
Priority claimed from GB929216304A external-priority patent/GB9216304D0/en
Priority claimed from GB929224918A external-priority patent/GB9224918D0/en
Priority claimed from GB929226058A external-priority patent/GB9226058D0/en
Application filed by メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド filed Critical メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Publication of JPH07508993A publication Critical patent/JPH07508993A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザサイクリック化合物 本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なある種のアザサイクリック化合物に関 する。さらに具体的に言えば、本発明の化合物はアリールメチルオキシ又はアリ ールメチルチオ部分で置換されたアザサイクリック環系を含む。
クキキニン類は哺乳動物の組織全体に広（分布し、中枢神経系内にも末梢神経系 及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。３つの公知の哺乳動物 タキキニンの構造は次の通りである ■）物質・ Ａ　ｒｇ−Ｐ　ｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　１　ｎ−Ｇ　１ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ −Ｇ　Ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ。
ニューロキニンＡ： １１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−＾ｓｐ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｍｅｔ−ＮＨ２ニューロキニンＢ： Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−＾ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ− Ｍｅｔ−Ｎｌ１２疼痛感、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症 、モルヒネ禁断による衰弱、心血管変調、熱損傷によるもののような浮腫、リウ マチ性関節炎のような慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応性亢進症及びアレルギ ー性鼻炎を含む他の呼吸器性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症 性疾患、眼球損傷及び眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、 並びに膀胱炎及び膀胱排尿反射亢進を含む膀胱機能障害にタキキニン受容器拮抗 剤が有用であることが、Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　 Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ＋、Ｃ，＾ 、Ｍａｇｇｉら、Ｊ、＾Ｕｔｏｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９９３）　１３ ．２３−９３において証明されている。タキキニン拮抗剤は、アレルギー性状態 （ｌｌａｍｅｌｅｔら。
１ら、　Ｊ、　ｒｍｍｕｎｏｌ、　（１９８８）　１４１　（１０）　３５６４ −９）に、また抗痙牽剤［Ｇａｒａｎｔら、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 （１９８６）　３８２３７２−８）としても有用であると信じられている。さら にタキキニン拮抗剤は、小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）　ＣＬａｎｇｄ ｏｎら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９９２）　５２．４５５４− ７）の治療にも有用であり得る。
さらに、クキキニン類は下記の障害にも有効であることが示唆されている。即ち 、うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルフかぶれのような過敏性障害、 狭心症及びレノ−病のような血管連撃疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような 繊維症及び膠原病、扁平症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール 中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性エ ルテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関する障害（欧州特許出願第０４３ ６３３４号）、結膜炎、春季カタル、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマ疹 及び他の湿疹性皮膚炎（欧州特許出願第０３９４９８９号）並びに嘔吐（欧州特 許出願第０５３３２８０号）である。
欧州特許出願第０４３６３３４号は、３位が置換アミノ部分で置換された４〜７ 員環アザサイクリック化合物を開示している。該化合物はタキキニン拮抗剤であ ると言われている。
本発明は、式（Ｉ）　・ 〔式中、ｎは１．２又は３であり７ Ｘは０又はＳを表わし； Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルフリル、−〇Ｒ８、ＳＲ″、 ＳＯＲ’、５ｏ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒゝ、−ＮＲ“Ｃ０Ｒｂ、−ＮＲ”Ｃ６，Ｒ５ 、−ＣＯ，Ｒｏ及び−ＣＯＮ　Ｒ”Ｒ１′から選択される１、２若しくは３個の 基で任意に置換されたフェニルを表わし；Ｒ２は、フェニル及びナフチルから選 択されるアリール：インダゾリル、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、 テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、ベンズヒドリル；又 はベンジルを表わし、各アリール又はヘテロアリール部分は、Ｃｌ−６アルキル 、Ｃｌ−６アルコキノ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されてよ（；Ｒ４及 びＲ５は、アザサイクリック環のいずれの使用可能な炭素原子の位置にあっても よ（、且つそれぞれ独立にＨ１ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ＣＨ、ＯＲ” 、ＣＯ！Ｒ’又はＣ０ＮＲ’Ｒ’を表わし； Ｒａは、Ｃ（ＣＯＯＲ’）２、Ｃ（ＣＯＮＲ”Ｒｂ）ｚ、又ハＣ（＝ＮＲ“）　 Ｎ　ＲＩ′Ｎ　Ｒ’　ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ　ＨＮ　Ｒ’Ｒ”、Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　 Ｒ’　Ｒｂ、　ＣＯＮ　ＲｊＣＩ−ａアルキルＲ”、Ｃ０ＮＲ１３Ｃｚ−ｓアル キニル、Ｃ０ＮＲ１３Ｃ２−、アルケニル、Ｃ０ＣＯＮＲ”Ｒｂ５ＣＯＮＲ”Ｃ （ＮＲｂ）ＮＲ’Ｒ’、Ｃ０ＮＲ”’５Ｏ２Ｒ’、Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ”ＣＯＲ’、 Ｃ０ＮＲ”’ｓテ０７’Ｊ−ル若しくはＣＯＲ’で置換されたＣＩ−Ｉ＋デアル ルを表わしＲ“、Ｒ″′、Ｒｏ及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−６アルキ ル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わし、Ｒ１２はＯＲ’、Ｃ０ＮＲ″Ｒ １又はヘテロアリールを表わし； Ｒ１３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし：且っＲりは基： （ここで、Ｑは非芳香族のアザサイクリック若しくはアザ二環式環系を表わす） を表わす〕 を有する化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。
本書に使用されている各式の定義は、いずれの構造においても二度以上出て来る 場合には、同一の構造における他所の定義とは無関係であるものとする。
上記の式に関して引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、 分技鎖若しくは環式の基又はその組み合わせを表わし得る。従って、例えば適当 なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ− 、イソ−又はｔｃｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチノ呟シクロペンチ ル又はシクロヘキシル、及びンクロプロピルメチルのようなンクロアルキル−ア ルキル基が含まれ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが含まれ、適当な アルキニル基にはプロパルギルが含まれる。
本書に使用されている用語「７１０」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード 、特にクロロ及びフルオロを含む。
本発明はその範囲内に、上記の式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に そのようなプロドラ・ソゲは、要求される式（ｒ）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで 容易に変換され得る式（１）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラ・ ノブ誘導体を選択及び製造する慣用法が、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　。
ｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、　Ｉｆ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅ ｒ、１９８５に記載されている。
本発明の化合物は鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。
特に、アザサイクリ・ツク環上の２及び３−置換基の相対配位は、シス及びトラ ンスジアステレオ異性体を生成し得、その中ではシスジアステレオ異性体が好ま しい。そのような全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲内に含まれること を理解されたい。
本発明の化合物の一つのサブグループは、式（■）〔式中、Ｒ４及びＲ５がそれ ぞれ独立に、Ｈ１ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ＣＯ□ＲＩＧ又はＣＯＮ　 Ｒ”Ｒ”を表わし；Ｒ８がＣ０ＮＨＮＲ”Ｒｂ、ＣＣ３）ＮＲ”Ｒｈ、Ｃ０ＮＲ ”ＣＩ−ｓフルキ／Ｌ、　ＲＩ　２、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ２−ｓ７　ルキニ＃、Ｃ０ ＮＲ１３（２，アルケニル、Ｃ０ＣＯＮＲ’Ｒｈ、Ｃ０ＮＲ″Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲ ’Ｒｂ及びＣ０ＮＲ’へテロアリールから構成される装置換されたＣ１−６アル キルを表わす〕を有する化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表わされ る。
本発明の化合物の他のサブグループは、式（Ｉａ）：〔式中、ｎ、Ｘ、Ｒ’及び Ｒ２は、式（１）の定義の通りであり； Ｑはアザサイクリック環系又は架橋アザニ環式環系の残基であり： Ｚは１．２．３．４．５又は６個の炭素原子を有するアルキル鎖を表わし； Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｉｆ、ハロ、ｃｌ−６アルキル、オキソ、ＣＯ ２Ｒ’　又１；！　ＣＯＮ　Ｒ″Ｒ″ヲ表ｈ　ｔ　）　ヲ有する化合物並びにそ の塩及びプロドラッグによって表わされる。
ｎは２又は３であるのが好ましく、３であればなお好ましい。
ＸはＯを表わすのが好ましい。
Ｒ１は置換フェニルを表わすのが好ましい。Ｒ１が置換フェニルである場合、適 当な置換基としては、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ブロモ 、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エ チル、１−プロピル、１−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロプロピル、Ｃ２−６ア ルケニル、例えば、ビニル、ｃｌ−６アルコキノ、例えば、メトキシ、エトキシ 及びｉ−プロポキン、フェノキシ、アミン、カルボキサミド並びにカルボニル部 分キ／が含まれる。Ｒ１は、メチル及びｔ−ブチルのようなＣ１−４アルキル、 トリフルオロメチル並びにヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロのようなハロか ら選択される１個以上の基で置換されたフェニルを表わすのが好ましい。
Ｒ１は、３−ｒＩｌ換フェニルのような単置換フェニル、又は好ましくは３，５ −二置換フェニルのような二置換フェニルを表わすのが適当である。Ｒ１は、３ 位がトリフルオロメチル若しくはｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキル基で置換 されたフェニル、又は置換基が独立にトリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、 メチル及びｔ−ブチルから選択される３、５−二置換フェニルであるのが好まし い。特に好ましいのは、３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
Ｒ２は、ベンズヒドリル又は任意に置換されたフェニル、例えば、フルオロ若し くはクロロのようなハロにより、好ましくは３位で、任意に置換されたフェニル を表わすのが適当である。Ｒ２は、未置換フェニル又は未置換ベンズヒドリルを 表わすのが好ましく、未置換フェニルであればなお好ましい。
Ｒ４及びＲ５に適当なものとしては、ＮＳＣ，６アルキル、特にメチル、ヒドロ キシメチル及びオキソが含まれる。置換基Ｒ４及びＲ６は、当該置換基がオキソ を表わす場合のＣ−２及びＣ−３位置を除き、アザサイクリック環の任意の使用 可能な炭素原子の位置にあってよい。Ｒ４及びＲ６の少なくとも一方がＨを表す のが好ましい。一つの好ましい化合物群においては、Ｒ４及びＲｓはどちらもＨ を表わす。さらに好ましい化合物群においては、Ｒ４及びＲ６の一方がＨであり 、他方がメチル、好ましくは２−メチルである。
Ｒ８に適当なものとしては、Ｃ（Ｃｏｏ　（Ｃｌ−ａアルキル））２、例えば、 Ｃ（ＣＯＯＣＨｓ）２、Ｃ（ＣＯＮＨ２）！、並びＩｎｃ　（＝ＮＩ［）Ｎ１１ ＮＩＩＣＯ２Ｃ＋−ａ７／ｌｚキル、Ｃ０ＮＩＩ　Ｎ　Ｉ−１、、ＣＯＣＯＮ　 Ｈ２、Ｃ０ＮＩ−ＩＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＣＯＮ　Ｒ１３Ｃ２− ６アルキニル、Ｃ０ＮＲ″Ｃ３＝６アルキルＣ３−。アルコキシ、Ｃ０ＮＩＳＯ ２ＣＩ−６アルキル、ＣＯＮ　Ｒ’　Ｃ＋　−ａアルキルへテロアリール、Ｃ０ ＮＲ’ヘテロアリール又はＣＯＲ’で置換されたＣｌ−６アルキルが含まれ、Ｃ １，□４アルキルが好ましく、ＣＨ，若しくはＣＨ（ＣＦ（３）であればなお好 ましい。
Ｒ８がＣＯＮ　Ｒ’　ＣＩ−ｓアルキルへテロアリール又はＣ０ＮＲ’へテロア リールで置換されたＣ８−６アルキルを表わす場合に適当なヘテロアリール部分 は、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラ ゾリル、ビラジニノペピリミジニル、ピリダジニル、トリアンニル、キノリル、 トリアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インキサゾ リル、イソチアゾリル、ベンズオキサシリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインドリル、好ましくは、フリル 及びピリジルから選択される。
該ヘテロアリール部分は任意に置換されてよい。適当な置換基には、１種以上の Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、フェニル、オキソ、チオキソ、ハロ、 トリフルオロメチル、ＮＲ’Ｒ１′、ＮＲ’Ｃ０ＲｂＸＣＯＮＲ”Ｒｂ、ＳＲ” 、５ＯｚＲ“、Ｃ０２Ｒ“及びＣＨ２０Ｒ’（ここで、Ｒ１及びＲｂは先に定義 の通りである）が含まれる。
Ｑが残基を形成する非芳香族のアザサイクリック環系又はアザニ環式環系は、環 と、基ＣＯＲ’のカルボニル部分とを結合する窒素に加えて、○及びＳから選択 されるヘテロ原子、又は基ＮＲ１８（ここで、ＲＩＳはＨ又はＣ１−６アルキル である）をさらに含んでいてよい。
Ｑがアザサイクリック環系の残基を形成する場合の適当なアザサイクリック理系 には、５〜９員環原子が含まれ、５．６又は７員環原子が好ましく、６員環原子 であればなお好ましい。
Ｑがアザ二環式理系の残基を形成する場合の適当なアザ二環式理系には、７〜ｌ ｏ員環原子が含まれ、６又は８員環原子が好ましく、８員環原子であればなお好 ましい。
Ｑが残基を形成する理系の適当な例としては、ピロリンニル、ピペリジニル、モ ルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アザビンクロ［２，２， ２］オクタニル及びアザビンクロ［３，２，２コノニルが含まれ、ピペリジル、 モルホリニル又はＮ−メチルピペラジニルが好ましく、モルホリニル又はＮ−メ チルピペラジニルであればなお好ましい。
本発明の化合物の好ましいサブグループは、式（Ｉｂ）（ｌｂｌ 〔式中、Ｒ２０はＨ又はｃｌ−６アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表わし； Ｒ”Ｉ；！、ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＩ、Ｃ２−６７ｋキニｋ、又はメトキシ のようなＣ１−６アルコキシ又はフリル若しくはピリジルのようなヘテロアリー ルで置換されたｃｌ−。アルキルを表わすか、又は Ｒ２Ｏ及びＲ２＋は、結合している窒素原子と共に、基；を形成し： Ｒ２２及ヒＲ”ハ独立１：、■］、Ｃ＋−ａ７／Ｌｚキル、Ｃｔ−６アルケニル 、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチ ルノリル、ＯＲ”、ＳＲ”、５ＯＲ１，５Ｏ２Ｒ”、ＮＲ’Ｒｈ、ＮＲ”ＣＯＲ ’、ＮＲ″ＣＯ，Ｒ”、ＣＯＲ″又はＣ０ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ”及びＲｂは 先に定義の通りである）を表わす〕 を有する化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表わされる。
薬剤に使用するためには、式（１）の化合物の塩は医薬上許容可能な塩であろう が、他の塩も本発明の化合物又は医薬上許容可能なそれらの塩の製造に有用であ り得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容可能な塩には、例えば、本発明の化 合物溶液を、塩酸、硫酸、シュウ酸、フマル酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸、マ レイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬上 許容可能な非毒性酸溶液と混合することにより形成可能な酸付加塩が含まれる。
アミン基の塩も、アミノ窒素原子に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はア ラルキル部分のような適当な有機基が付随する第４級アンモニウム塩を含み得る 。従って、例えばＲ１及びＲ２がいずれも水素以外の場合、Ｒ１及びＲ２が結合 している窒素原子をさらに置換して第４級アンモニウム塩を得てもよい。さらに 本発明の化合物に酸性部分がある場合、その適当な医薬上許容可能な塩は、ナト リウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又は マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。
従って、本発明は式（１）の化合物及び医薬上許容可能なその塩を提供する。
本発明はその範囲内に上記式（１）の化合物のプロドラ・ラグを包含する。一般 にそのようなプロドラッグは、要求される式（＋）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで 容易に変換され得る式（１）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッ グ誘導体を選択及び製造する慣用法が、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　。
ｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、　Ｉｌ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅ ｒ、１９８５に記載されている。
本発明の化合物は鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。
そのような全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲内に含まれることを理解 されたい。
本明細書に記載されている化合物のＰ物質拮抗作用を、欧州特許出願公開第０５ ２８４９５号に記載のヒトＮＫＩＲ検定を用いて評価した。該方法は主として、 ヒトＮＫＩＲに結合する放射能標識されたＰ物質の量を５０％減少させるのに必 要とされる試験化合物の濃度を定量し、それによつて該試験化合物のＩＣ５ｏ値 を得ることを含む。例えば実施例１〜１０の化合物は、１１００ｎ未満のＩＣ， ｏ値を有していることが認められた。
本発明はさらに、医薬上許容可能な担体と共に本発明の化合物を含む医薬組成物 を提供する。これらの組成物は、経口、非経口若しくは直腸投与用に、又は吸入 若しくは通気法による投与を含む局所性投与用に、錠剤、火剤、カブセル剤、散 剤、顆粒剤、液剤若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形であるのが好ましい 。
錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を、医薬担体、例えば、 コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン 酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬 希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明の化合物又は医 薬上許容可能で無毒性のその塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を 形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、組成物を、錠 剤、火剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分し得るよう に、有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。次 いでこの固体予備配合組成物を、０．１〜約５ｏｏｍｇの本発明の有効成分を含 有する上記タイプの単位剤形に細分する。新規な組成物の錠剤又は火剤は、剤皮 をつけるか、さもなければ調剤して作用の持続という利点をもたらす剤形にする ことが可能である。例えば、錠剤又は火剤を内部薬剤成分と外部薬剤成分から構 成し、外部薬剤成分を内部薬剤成分を覆う外被の形にすることが可能である。こ の２っの成分は、胃中で崩壊に抵抗する役をなし、且つ内部成分をそのまま十二 指腸まで通過させるが又は放出を遅延させ得る腸溶層により分離することができ る。そのような腸溶層又は腸溶剤皮には種々の物質の使用が可能であり、該物質 には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸 セルロースのような物質の混合物が含まれる。
本発明の新規な組成物を経口又は注射による投与のために混和し得る液体剤形に は、水溶液、適当に若番したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、胡 麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む若番乳剤と共にエリキシル剤及 び同様な医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸濁化剤に は、トラガヵント、アカシアゴムのような合成及び天然ゴム質、アルギネート、 デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポ リビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
吸入又は通気法用の組成物には、医薬上許容可能な水性若しくは有機溶媒中の溶 剤及び懸濁剤又はその混合物並びに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は 上記に述べた適当な医薬上許容可能な賦形剤を含んでいてよい。局所的または全 身性効果を得るためには組成物を経口または鼻呼吸経路により投与するのが好ま しい。好ましくは医薬上許容可能な滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて 噴霧用製剤化することが可能である。噴霧用製剤化液剤は、噴霧器から直接吸い 込んでもよいし、噴霧器を、顔マスク、テントまたは間欠性陽圧呼吸器に取り付 けてもよい。溶剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方法で製剤を供給する器 具から、好ましくは経口的にまたは鼻を介して投与可能である。
例えば、クリーム、軟膏又はローションのような局所投与用の医薬上許容可能な 担体は、例えば、水、水と低級アルカノール若しくはアリールアルカノールのよ うな水−混和性溶媒の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベース のンエリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の医薬上許容可能 な慣用非毒性有機及び無機担体である。医薬製剤はさらに、乳化剤、保存剤、湿 潤剤、例えば、ポリエチレングリコール２００．３００．４００及び６００、カ ルボワックス１．０００．１．５００．４、　（１０（１，６，０００及び１０ ．０００のような賦形剤などのような非毒性助剤、第４級アンモニウム化合物、 冷間滅菌特性を有することが公知であり且つ使用しても損傷を与えないフェニル メルクリン酸塩、チメロサル、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコー ル、フェニルエタノールのような抗菌成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム 、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液のような緩衝成分、並びにモノラウリン酸 ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノパルミチン酸ポリオキ シエチレンソルビタン、スルホスクシン酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリ セロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などのような他の慣用成 分を含んでいてよい。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造法を提供し、該方法は 、式（１）の化合物を医薬上許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせることから なる。
式（１）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰を特徴とする多岐に わたる臨床状態の治療に価値を有するものである。これらの臨床状態には、不安 、うつ状態、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系障害：側１アルツハイマ ー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経変性 障害；多発性硬化症（ＭＳ）及び筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような晩節症 患、並びに糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他の神経痛を含 む末梢神経障害のような他の神経病理的障害、小細胞肺癌のような小細胞癌：呼 吸疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び 喘息のような粘液過剰分泌に関連した疾患並びに気管支痙牽：炎症性腸疾患、靴 磨、結合組織炎、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患；湿 疹及び鼻炎のようなアレルギー：ウルシかぶれのような過敏性障害：結膜炎、春 季カタル等のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹 様皮膚炎のような皮膚疾患、アルコール中毒症のような嗜癖障害ニストレス関連 身体障害：扁平症候群のような反射性交感神経性異栄養症；気分変調障害；移植 組織の拒絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強 又は抑制に関連する障害１胃腸（Ｇｌ）障害及び内蔵の神経組織制御にかかわる 障害のようなＧｌ管の疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁：例えば 、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、手術、片頭痛及び頭蓋内圧の変動 によって誘発される、急性、遅発、先行嘔吐を含む嘔吐；膀胱排尿反射亢進のよ うな膀胱機能の障害：強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病；狭 心症、片頭痛及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙嗜による血流障害；並び に、例えば上記症状のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼 痛又は侵害受容が含まれてよい。
式（Ｔ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに関連 する障害、例えば、糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経障 害、庖疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、及びとりわ け片頭痛の治療に特に有用である。
本発明は更に、治療法に使用するための式（１）の化合物又はその塩若しくはプ ロドラッグに関連する。
毒素又は他の刺激に応答して生理学的に放出されるタキキニン作用に関わる疾患 の治療における適当な用量レベルは、１日当り約ｏ、　ｏｏｉ〜５ｈｇ／　ｋｇ 、好ましくは１日当たり約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり約０． ００５〜５ａ＋ｇ／　ｋｇｔ’ある。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましく は１日１回の方式で投与してよい。
本発明は、さらなる若しくは代替態様により、過剰なタキキニンを特徴とする疾 患にかかっているが又は該疾患罹患の潜在性を有するヒト又は動物被検者の治療 法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とするヒト又は動物被検者に、有効 量の式（１）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
さらに本発明は、過剰なタキキニンを特徴とする疾患の治療用薬剤を製造するた めの式（１）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
一つの一般的な方法（Ａ）によれば、本発明の化合物は、〔式中、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びｎは上記式（Ｉ）に定義の通りである〕の化合物を、塩基の 存在下に、式Ｒ８Ｌ　＜式中、Ｌはクロロ、ブロモ若しくはヨードのようなハロ 、メチルスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネート、又は他の適当な離脱 基のいずれかを表わす）を有し、基Ｒ８、例えば、ハロゲン化物若しくは酸ハロ ゲン化物、又は対応メンラード若しくはトシラートの導入に好適な試薬と反応さ せることを含む方法によって製造し得る。
該反応における使用に適当な塩基としては、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリ ウムのような無機塩基が挙げられる。
反応は、適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行うのが便利である 。
第２の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）〔式中、Ｒ８はＣ０ＮＲ”Ｃ，６アルキル Ｒ１、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃｚ−ａアルケニル、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ２−６フルキニ／Ｌｚ 、Ｃ０ＮＲ’Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲ９、Ｃ０ＮＲ”へテロアリール又はＣＯＲ’ で置換されたＣ１−６アルキルを表わす〕を有する化合物は、式（■）：（１１ ，１） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びｎは、式（１）に定義の通りであり、 Ｒ３°はＨ又はアルキルを表わし、ＹはＣ３−６アルキリデンを表わす〕の中間 体を、塩基の存在下に、式ＨＮ　Ｒ’Ｃ、−ｓフル＋ルＲ１２、ＨＮ　Ｒ”Ｃｚ −ａ’ｙルケ：ル、ＨＮ　Ｒ１３Ｃ２−８アルキニル、ＨＮＲ’Ｃ（ＮＲｈ）Ｎ Ｒ’Ｒ９、ＨＮＲ’ヘテロアリール、又は のアミンと反応させることにより製造可能である。
該反応における使用に適当な塩基には、第３級アミン、例えばトリエチルアミン のような有機塩基が含まれる。
反応は、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミドヒドロクロリドのようなカップリング剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中、好 適には周囲温度で行うのが便利である。
式（Ｉ）の化合物は、相互転換法によって式（Ｉ）を有する異なる化合物から調 製することも可能である。特に基Ｒ８の変更に相互転換法を用いてよい。
式（ＩＩ）及び式（ＩＩ＋）の中間体は、欧州特許出願公開第０５２８４９５号 に記載のように製造することが可能である。
本発明の化合物を製造するための上記方法により、立体異性体混合物が生成され る場合には、所望なら、これらの異性体を調製用クロマトグラフィーのような慣 用技術によって適当に分割することもできる。
本発明の新規な化合物をラセミ形で製造するか、又は個別の鏡像異性体をエナン チオ特異的合成又は分割のいずれかによって製造することが可能である。例えば 、いずれの適当な中間体も、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、それ に続くクロマトグラフ分離又は分別結晶化による分離及びキラル助剤の除去のよ うな標準的技術により、中間体の成分鏡像異性体に分割し得る。それによって、 ジアステレオマー中間体を使用して、式（１）の光学的に純粋な化合物を製造す ることができる。
上記合成連鎖のいずれの際にも、どの関係分子の感受性又は反応性基をも保護す ることが必要且つ／又は望ましい。
これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ、　Ｊ、　Ｆ。
Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３年とＴ、Ｗ、　Ｇｒ ｅｅｎｅ及び用の保護基を用いて達成することが可能である。保護基は当該分野 において公知の方法を用いて適宜な後続段階で除去し得る。
以下の実施例により本発明の化合物の製造について説明する。
製造例１ シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−フェニルピペリジン塩酸塩（ａ）酢酸アンモニウム（１２，１２ｇ）を含 む酢酸（３９ｍ１）中の４−二トロ酪酸メチル（２３ｇ）及びベンズアルデヒド （１６ｍ１）溶液を窒素下に２時間加熱還流した。反応混合物を５℃に冷却する と、薄黄色の固体が結晶化した。これを濾過して単離し、次いでジクロロメタン に溶解、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）で１皿匹洗浄し、次いで脱水（Ｍ ｇＳＯ＜）　、ｍ縮して、黄色固体を得た。酢酸エチルから再結晶化し、結晶性 白色固体として５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン（１２，５ｇ ）を得た。′ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ７．４６−７．２６　（ｍ）　、　６ ．０　（ｂ　ｒ　ｓ　）、　５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．４．７．０Ｈｚ）　、　 ４．７０（ｍ）　、　２．７０−２．５０　（ｍ）　、　２．３８−２．２４　 （ｍ）。
（ｂ）ジクロロタン（５０ｍ１）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物中の５− ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン（３ｇ）溶液にカリウムｔ−ブト キシド（１，６８ｇ）を加え、混合物を窒素下に一７８℃に冷却した。溶液中に オゾンを３時間起泡させた。黄緑色の溶液を得、ＴＬＣによリ、出発物質が全く 残留していないことが示された。反応混合物に酸素を５分間通気して過剰なオゾ ンを除去し、次いで硫化ジメチル（７ｍ１）を加え、反応混合物を２３℃に温め た。真空下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。層を分離し 、水性層をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄、 次いで脱水（Ｋ２ＣＯ３）　、濃縮して、黄色固体を得た。
この組物質を乾燥ＴＨＦに懸濁させ、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中Ｉ 　Ｍ、　５０ｍ１）に加え、次いで１２時間加熱還流した。２３℃に冷却後、反 応混合物に、水（滴下）、次いで２Ｍの水酸化ナトリウムを窒素下にλ里旦加え て反応を停止した。混合物をＨｙｆｒＯパッドを通して濾過し、濾液を塩水で洗 浄、次いで脱水（Ｋ　２ＣＯ３）　、濃縮して黄色固体を得た。シリカゲル上の クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ　２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９７：　３　：　１、 次いでＣＨ，ＣＩ２／　Ｍ　ｅ　ＯＨ９５：　５　）にかけて精製し、それぞれ シス及びトランス異性体の約４＝１混合物として３−ヒドロキシ−２−フェニル ピペリジンを得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　７．４４−７．２０（ｍ）　、 　３．８４（ｓ）　、　３．７６（ｓ）　、　３．５４（ｍ）、３．４（ｓ）、 ３．３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２６（ｍ）。
３．０４　（ｍ）　、２．７８　（ｄ　ｄ　ｄ、Ｊ　＝２．９．　１１．９．　 １１．９Ｈｚ）　。
２．７０　（ｄ　ｄ　ｄ、Ｊ　＝２．９．　１１．９．　１１．９Ｈｚ）　、２ ．１８−１．７８（ｍ）　、１．４８　（ｍ）　。ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　ｍ／ｚ　 １７７　（Ｍ”）。
（Ｃ）ジクロロメタン（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン （Ｉｇ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１，３６ｇ）を窒素下に加え 、混合物を２３℃で３時間撹拌した。真空下に溶媒を除去し、残渣をシリカアル ク０フトグラフイ　（ＣＨｚＣＩａ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　９７：３：０．５）に かけて精製し、透明な粘性油状物としてシス及びトランス−１−ｔ−ブチルオキ シカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（１，４ｇ）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．５０−７．４２　（ｍ）　、　７．４０−７． １４（ｍ）　、　５．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）　、　４．５０（ｍ）　、　 ４．４４（ｍ）　、　４．１２−３．９２（ｍ）　、　３．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝ ３．０．１２．５．１２．５Ｈｚ）　、　２．８７　（ｄ　ｄ　ｄ、Ｊ　＝３． ０．１２．５．１２．５Ｈｚ）　、　１．８８−１．６６（ｍ）　、　１．４６ （ｓ）　、　１．３６（ｓ）。
（ｄ）乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）　中（７）１−ｔ　−ブチルオキシ カルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（１，４ｇ）の冷却（０ ℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散：　１８２ｍｇ）を加えた。
冷浴を除去し、反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した。乾燥ジメチルホルムア ミド（１ｍｌ）中の３．５−ビス（トリフルオロメチル）ペンノルプロミド（１ ，８７ｇ）溶液を加え、室温で２時間撹拌を継続した。混合物を水（１００ｍ１ ）で希釈、酢酸エチル（３Ｘ　４０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩 水（ＩＸ３０ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、薄黄色の油状物 を得た。酢酸エチル中のヘキサンの勾配溶離（９：１→４：１）を用いるシリカ 上のクロマトグラフィーにかけて精製し、透明な粘性油状物として生成物である （　２５０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）６７．７７（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。
７．７１　（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、 ７．２−７．４（３Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、５．７０（ＬＨ。
ｂｒｄ、見かけのＪ　＝７．０Ｈｚ、　ＮＣＨＰ　ｈ）　、　４．７３　（２Ｈ ，ｂ　ｒ　ｓ、０ＣＨ２）、３．８４−３．９８（２Ｈ，ｍ、ＮＣＨ６−１，８ （２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．４０（９Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）。
（ｅ）上記（ｄ）の生成物（８００ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（３＋ｎｌ）を 窒素下に加え、得られた溶液を１時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を真空 下に除去し、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウムとジクロロメタンに分配した。有機 相を塩水で洗浄、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発させて、無色の油状物を得 た。シリカ（メタノール中のジクロロメタン、９８：２→９５　：　５）上で精 製して、生成物であるシス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシー２−フェニルピペリジン（３６０１１１ｇ）を無色の油状 物として得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６７．７８（ＩＨ，ｓ 、ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ、 ＡｒＨ）、４．５２（ＩＨ，ｄ。
Ｐｈ）、３．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．２８（ＩＨ。
、　１．８−１．９８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）　、　１．６４−１．７８　（Ｉ Ｈ。
ｍ／ｚ４０４（（Ｍ＋１）”、９０％）。
上記油状物をエーテルに溶解し、過剰なエーテル性塩化水素を加えた。放置する と白色固体が結晶化した。これを濾過、酢酸エチル−メタノールから再結晶化し て、白色結晶として標記化合物を得た（融点＋　２００−２０３℃）。′ＨＮＭ Ｒ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９５（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）、７．８１　（ ２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７．３７−７．４７（５Ｈ。
ＣＨ２Ｘ２）；ＭＳ　（ｃｒ”″）　ｍ／ｚ　４０４　（（Ｍ＋１）　”、　９ ０％）　：　ＣｚｏＨｚｏＦａＮＯＣｌ　・０，２５Ｈ２０の元素分析：計算値 ：　Ｃ，５４，０６＋　８．４．６５；　Ｎ、　３．１５％：実測値：Ｃ１５４ ，０８；　Ｈ，４，４１：　Ｎ、　３．１３％。
シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−フェニルピペリジンヒドロクロリド（製造例１、Ｉｇ）を、酢酸エチルと ２Ｍの水酸化ナトリウムに分配することにより塩酸塩から遊離形とした。
有機相を、順次、水、飽和塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ＜）、真空下に蒸発させ た。残留油状物のテトラヒドロフラン（２０Ｉｌｌｌ）溶液に、トリエチルアミ ン（０，４０１１）及びブロモ酢酸メチル（４００ｍｇ）を加え、該溶液を窒素 雰囲気下に１６時間加熱還流した。冷却した溶液に、酢酸エチルと水を加え、有 機相をさらに水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ４）シた。
真空下に溶媒を除去した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１０）で 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物をジエチルエーテ ル／石油エーテルから再結晶化して、標記化合物を得た（融点：　８１−８３℃ ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ　ａＮ　Ｏｓ・０．１（Ｈ２Ｏ）の元素分析：計算値：　Ｃ ，５７，７１：　Ｈ，４，８６；　Ｎ、　２．９３％：実測値：Ｃ，５７゜３５ ：　Ｈ，４，９８；　Ｎ、　２．８４％。ＭＳ（Ｃｌ″）ｍ／ｚ＝４７６（トリ フルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−及びトランス異性体混合物（ 製造例１．（２ｂ））と４−トルエンスルホン酸−水和物の混合物をメタノール ／酢酸酢酸エチルと１０％水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物に溶解した。有機相を飽和 塩水で洗浄、脱水（Ｋ　ｔｃ　Ｏ３）　、蒸発させて、を得た（融点：　１１０ −１１０．５°Ｃ）。
（Ｃ）ラス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（製造例３ｂ）及び酒石 酸（−）ジベンゾイルをメタノールに溶解し、酢酸エチルを添加して結晶化した 。固体を温メタノールから再結晶化して、ヘミジベンゾイル酒石酸塩を得た（融 点・２２３−２２４°Ｃ）。これを上記のようにして塩から遊離させて単鏡像異 性体である（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンを得た（融 点・９３−９５°Ｃ）。［ｆｆｌ　”Ｄ＝＋９８．５°（ｃ＝１．　ＭｅＯＨ） 　。母液を製造例３ｂに記載のように遊離塩基に転換し、酒石酸（十）ジベンゾ イルを用いて上記と類似の方法で結晶化して、（−）−３−ヒドロキシ−２−フ ェニルピペリジンを得た（融点：　９３−９５℃）。［αコ”、＝　−９７，２ °　（ｃ＝１゜ＭｅＯＨ）。
（ｄ）（＋）−シス−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンを製造例１ｃ〜 １ｅに詳記されている手順により反応させて、（＋）−シス−３−（（３，５− ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジ ンヒドロクロリドを結晶性固体として得た（融点：　２１５−２１６°Ｃ）。［ （Ｚ］　１１＝＋８７．３°Ｃ（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）　。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ７．９５（ＬＨ，ｓ、ＡｒＨ）、７．８１（ＬＨ，ｓ、 ＡｒＨ）、７．４７（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．３７（３Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、４ ．７８（ＣＩ”）　ｍ／ｚ　４０４　（Ｍ＋１”、　９０％）　。Ｃ！ＯＨＩＩ ＩＦ　６ＮＯ・ＨＣＩの元素分析：計算値：　Ｃ，５４，６２；　Ｈ，４，５８ ；Ｎ、　３．１８％、実測値：　Ｃ，５４，５２，Ｈ，４，６０；　Ｎ、　３． １１％。
製造例４ （＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）メチルオキシ）−１−（カルボキサミ／）メチル−２−フェニルピペリジン 製造例２に詳記されている手順を用いて、（＋）−シス−３−（（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン（ 製造例３）から標記化合物を調製した（融点：　６０−７０℃）。［α〕ｏ＝＋ １３２．３　°　（ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）　。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＯＨｚ、ＮＣＨ旦Ｃ０２ＣＨ３）　、　３．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝１７ ゜０Ｈｚ、ＮＣ旦ＣＨＣＯｚＣＨｓ）、３．５８（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）ＯＣＨＨ ）　、　７．２８−７．３４　（３Ｈ，ｍ、　ＡｒＨ）　、　７．４３−７゜４ ５（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．５４（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７゜７１（ＩＨ，ｓ 、ＡｒＨ）、ＭＳ　（Ｃ１”）ｍ／ｚ　４７６（Ｍ士１’、１００％）。Ｃ２３ Ｈ２３Ｆ　ａＮ　Ｏｓの元素分析：計算値：Ｃ，５８，１１；　Ｈ，４，８８： 　Ｎ、　２．９５％　；実測値：　Ｃ，５８，３１；Ｈ，４，９０：　Ｎ、２． ９４％。
製造例５ （２Ｒ＊、３Ｈ本）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−１−（カルボキシメチル）−２−フェニルピペリジン 製造例２のエステル（４，９８ｇ）を無水Ｔ　ＨＦ　（８０ａｌ）及び水酸化カ リウム（１，７６ｇ）水溶液に溶解した。反応混合物を３時間還流し、冷却した 。真空下にＴＨＦを除去し、残渣を凍結乾燥して黄色固体を得、これを最少量の 水に溶解、ＩＭのＨＣＩを注意深く加えてｐＨを６．０に調整した。
白色沈殿物が形成され、これを濾過、酢酸エチルに再溶解し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ 　Ｏ４）　した。真空下に溶媒を除去して黄色固体（４，５９ｇ）を得た。生成 物を、両性イオンとして酢酸エチル／石油から再結晶化した（融点：　１７２− １７５℃）。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１，４４−１．６０　Ｃ２Ｈ。
２．２４（ＩＨ，ｍ、ＣＨＨ）、２．４６−２．６３（ｌｔｌ、ｍ、Ｃ７，２２ −７，４０（５Ｈ，ｍ、八ｒ−Ｈ）　、　７．７０（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）　、　 ７．９３　（ＩＨ，ｓ、　Ａ　ｒ旦）、ＭＳ　（ＣＭ）ｍ／ｚ　４６２　（Ｍ” ＋　１．３０％）　。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ　ａＮ　Ｏｓの元素分析、計算値：　Ｃ， ５７，２６：　Ｈ，４，５９：　Ｎ、　３．０４％；実測値：Ｃ，５７，３３； 　Ｈ，４，５９：　Ｎ、３．１４％。
製造例５に詳記されている手順を用いて製造例４の化合物から標記化合物を調製 した。ＭＳ　（ＣＩ”）　ｍ／ｚ　４６２（Ｍ”＋１）。
実施例１ （２Ｒ＊、３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−（プロプ−２−イニル）カルボキサ ミトメチル）ピペリジン 製造例５の生成物（１ｇ）を窒素下に無水Ｔ　ＨＦ　（４０ａｌ）に溶解した。
水素化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，２ｇ）　、１−　（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１，６６ｇ） 　、トリエチルアミン（１，２ｍ１）及びプロパルギルアミン（０，５５ａｌ） を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下に溶媒を除去、残留黄色油状 物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＩＭのクエン酸、水、炭酸水素ナトリ ウム、塩水で洗浄、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下に濃縮して、黄色油状 物を得た。これを、溶離剤として石油中５０％の酢酸エチルを用いてシリカ上で 精製した。石油中３０％の酢酸エチルを用いて溶離する中圧クロマトグラフィー にかけて生成物をさらに精製し、無色の油状物として標記化合物を得た。Ｉ）ｌ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．５４−１．６ｇ（２Ｈ，ｍ。
ＣＩ−（２Ｃ＝Ｃ旦）　、　２．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＮＣ旦ｍ 、　ＣＨ０）　、　３．５９（ＩＨ，ｍ、　Ｃ旦Ｐ　ｈ）　、　４．００−４． １ｓ、Ａ　ｒＨ）　。ＭＳ　（Ｃｌ″）　４９７　（Ｍ＋　１　”、２０％）。
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ　２０２Ｆ　６の元素分析：計算値：　Ｃ，６０，２０；　Ｈ， ４，８５：　Ｎ、　５．６２％；実測値：　Ｃ，５９，８１：　Ｈ，４，８１； 　Ｎ、　５．５４％。
実施例１の方法に従い、製造例５の生成物をフルフリルアミンと反応させて、標 記化合物を得た（融点：　８０−８３’Ｃ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ　６Ｎ　３０　ｓ の元素分析：計算値：　Ｃ，５９，９９：　Ｉ−１，４，８５；　Ｎ、　５．１ ８％；実測値：　Ｃ，５９，８３；　Ｉ（、４，８４、Ｎ、５．３２％。
実施例３ （２Ｒ＊、３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサ ミトメチル）ピペリジン 実施例１の方法に従い、製造例５の生成物を３−（アミノメチル）ピリジンと反 応させて、標記化合物を得た（融点：　１２７−１３０°Ｃ）　。Ｃｚ＠Ｈｘ□ Ｆ＠Ｎ３０ｚ（Ｄ元素分析：計算値：　Ｃ，６０，９８：　Ｈ，４，９３；　Ｎ 、　７．６２％　；実測値：Ｃ，６０゜７５：　Ｈ，５，０５：　Ｎ、　７．３ ４％。
実施例４ （２Ｒ＊、３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ’）−１−（Ｎ−（２−メトキンエチル）カルボキサミトメチル） −２−フェニルピペリンニウムヒドロクロリド 実施例１の方法に従い、製造例５の生成物を２−メトキノエチルアミンと反応さ せ、エーテル性ＨＣＩで処理して標記化合物を得た（融点：　１４６−１４８℃ ）。ＣｔｓＨ２ｓＦａＮ３０３・ＨＣＩの元素分析：計算値：Ｃ，５４゜１１； 　Ｈ，５，２７、Ｎ、　５．０５％；実測値：　Ｃ，５３，８５；　Ｈ，５，３ ７；　Ｎ、　４．７９実施例５ 製造例２の化合物（２，９５ｇ）のエタノール（８０ｍ１）溶液に水和ヒドラジ ン（３，０ｍ１）を加えた。溶液を１８時間加熱還流した後、真空下にエタノー ルを除去した。残渣を酢酸エチル中に抽出し、有機層を塩水で洗浄、脱水（Ｍｇ ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物（２，７９ｇ）を得た。これをメタノール（５ ｍｌ）に溶解し、メタノール性塩化水素溶液を加えた。真空下にメタノールを除 去し、ジエチルエーテルから塩を再結晶化して塩酸塩を得た。ＩＨＮＭＲ（３６ ０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）６１．７７−１．９３　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　、　２ ．０８−２．２１　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２）　、　２．２２−２．３５（ＩＨ， ｍ。
ｄ、Ｊ＝１３．０ＩＩｚ、ＱＣＣＨ１）、４．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３゜−７ ，４６（３Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．５３　−　７．６２（２Ｈ，ｂｒｓ、ＡｒＨ ）、７．９５（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７．９７（ＩＨ。
ｓ、Ａ　ｒＨ）、ＭＳ　（ＣＩ）’ｍ／ｚ　４７５゜ナトリウム（１５０ｍｇ） のメタノール（３ｈｌ）溶液に、塩酸グアニジン（６００ｍｇ）を加え、溶液を ３０分間加熱還流した。この溶液に製造例４のエステルを加え、得られた溶液を １時間加熱還流した。溶液を冷却し、真空下に濃縮した。
残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離、脱水（Ｍｇ　Ｓ　０４）　、 ａ縮した。残渣を、ジクロロメタン中１→１０％メタノールの勾配溶離を用いる アルミナ（等級■）上のクロマトグラフィーにかけて精製し、所望の生成物を得 、エーテル／ヘキサンから再結晶化した（融点：　１５９−１６０°Ｃ）。Ｃ２ ３Ｈ２４Ｆ　ａＮ　４０２の元素分析、計算値：Ｃ，５４゜９８：　Ｈ，４，８ １；　Ｎ、　１１．１５％；実測値：　Ｃ，５４，７７；　Ｈ，４゜９９；Ｎ、 １１．１９％。
実施例７ （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメジクロロメタン（３０ ＋ｎｌ）中の３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピリジン冷却溶液に、塩化クロロ アセチル（７９ｈｇ）を滴下した。得られた溶液を５℃で２時間撹拌した。溶媒 を除去して、白色結晶性固体として生成物を得た（融点：１２０−１２１°Ｃ） 。’Ｈ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　３．１　（３ｄ、Ｊ＝６．０．５ ．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．４３（ＩＨ，ｍ、ＡｒＨ）、８．８９（２Ｈ，ｍ、Ａ ｒＨ）、ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＣＩ”）１９９　（Ｍ’＋　１　）。
（ｂ）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチ ル）カルボキサミトメチル）ピペリジンジヒドロプロミド３−　（Ｎ−（クロロ アセチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）ピリジンヒドロクロリド（１，６ｇ）と 製造例３の化合物（３，６ｇ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（ ４゜３ｍ１）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。
その後で白色沈殿物を濾去し、減圧下に溶媒を除去した。
固体残渣を水（５０＋ｎｌ）に溶かし、酢酸エチル（２ｘ　５０ｍ１）中に抽出 した。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒を除 去した。溶離剤としてヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるノリ力ゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物を単離した。単離した遊離塩基を臭 化水素のエーテル溶液で処理し、次いでメチル−［−ブチルエーテルから再結晶 化して、無定形固体として生成物を得た（融点＋　６８−７０℃）。ＩＨＮＭＲ （３６０旦Ｈ−Ｃｏ）　、　４．３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝ｌＯ，ＯＨｚ、　０ＣＨ Ｈ−Ａ　ｒ）　、　４．６０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ旦Ｃ○及びＯＣＨ旦−Ａｒ） 、７．１−７．２５（７Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　、７．５１　（２Ｈ。
ｓ、ＡｒＨ）、７．６３（ＩＨ，ｓ、Ａｒ　Ｈ）　、８．１５−８．３（２Ｈ， ｍ、Ａ　ｒ−Ｈ）　。ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＣＩ”）　５６７　（Ｍ”＋１．）ａ　 ＣｘｅＨ２ｏＦ６Ｎ３０２・２＋−ＩＢ　ｒ−８２０の元素分析、計算値：　Ｃ ，４６，７２，１１４，４６：　Ｎ、　５．６３％；実測値：Ｃ，４６，６３； 　Ｈ，４，６４；　Ｎ、５．４６％。
実施例８ （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキソ）−１−（２−モルホリノ製造例６の化合物（２ｇ）、トリエチルアミ ン（２，４２ｍ１）、モルホリン（１，５ｍ１）　、ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（２゜３５ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ホンイミドヒドロクロリド（１，６６ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍ１　 ）に！濁し、反応混合物を窒素下に１２時間撹拌した。真空下に溶媒を除去し、 残留黄色油状物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を、順次、１　Ｍのクエン 酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄、次いで脱水（ＭｇＳ０４）、真 空下に濃縮して、黄色油状物を得た。これを、溶離剤として石油中７０％の酢酸 エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて精製し、無色の油状物と して標記化合物を得た。この油状物をエーテル性塩化水素で処理して、塩酸塩を 得、酢酸エチル／石油から再結晶化した（融点＋　９０−９１℃）。ＩＨＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）δ１．４９−１．５２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ，） 　。
１．８９−１．９０　（Ｌ　Ｈ，ｍ、Ｃｌ４２）　、　２．１２−２．１８　（ ＩＨ。
ルホリン）、３．４３−３．４８　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ，−１１−ルホリン）（３ Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．７６（２Ｈ ，ｓ、ＡｒＨ）、７．９４（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。
〜ｊＳ　（ＣＩ”）ｍ／ｚ５３０（（Ｍ＋１）”、７０％）　、　Ｃ２１１Ｈ２ ＠　Ｆ　６　Ｎ　２０３　・ＨＣＩ−Ｈ＊　Ｏ（７）　元素分析二計算値：Ｃ， ５３゜３８；　Ｈ，５，３４：　Ｎ、　４．７９；　ＣＩ、　６．０６％　；実 測値＋Ｃ，５３゜８２：　Ｉｌ、５．３５：　Ｎ、’　４．９０；　ＣＩ　、６ ．２０％。
実施例９ （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルラメチ ルオキシ）−１−（２−オキソ−２−ピペリジノ）エチル−２−フェニルピペリ ジニウムヒドロクロリド 出発物質としてピペリジンを用い、実施例８に記載の方法に従って標記化合物を 調製し、白色結晶性物質を得た（融点：　８９−９１’Ｃ）　。’ＩＩ　ＮＭＲ （３６０ＭＩＩ　ｚ、　ＤＭＳ　Ｏ、１，３８−１，４６（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ ）　、　１．７６−１．８８　（２Ｈ。
ｍ、ＣＨ２）　、　２．２０−２．３２　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚ）　、　２．４ ９−２．５１　（４Ｈ，ｍ、２ＸＣＨｚ）　、　３．１６−３．２４　（ＩＨ， ｍ。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７．０Ｉ（ｚ、Ｎ−ＣＨＨＣＯ）、３．９８（ＩＨ。
、　４．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、　ＯＣＨ旦）、５．０７（ＩＩｆ 　ｓ、　ＮＣＩ（Ｐｈ）　、　７．２４−７．２７　（３Ｈ，ｍ、　Ａ　ｒＨ） 、７．４１　−７．４４　（２Ｈ，ｍ、Ａ　ｒｌｌ）、７．８０　（２Ｈ，ｓ。
ＡｒＨ）、７．９５（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）、ＭＳ　（Ｃ１”）ｍ／ｚ５２９（（ Ｍ＋１）’、１００％）。
実施例１０ （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−（２−オキソ−２出発物質としてＮ−メチルビペラジンを用い 、実施例８に記載の方法に従って標記化合物を調製し、白色粉末として生成物を 得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄａ）６１．４８−１．５２　（ ２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚ）　、　１．８−１．９０　（ＬＨ。
２５−３．３１　（４Ｈ，ｍ、　ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）　、　３．４２−３．５７ （４Ｈ，ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３゜４２（２Ｈ ，ｍ、Ａｒ１−１）、７．７６（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７゜９５（ＬＨ，ｓ、Ａ ｒＨ）　。ＭＳ　（ＣＭ）ｍ／ｚ５４３（（Ｍ＋１）’、８０％）。
エーテル（２００ｍｌ）中のモルホリン（１７，４ｇ）急速撹拌溶液に、臭化ブ ロモアセチル（２０，１ｇ）を滴下した。−晩撹拌した後、混合物を水（２Ｘ　 ５０ｍ１）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ３）、蒸発させて、無色の層状物を得た。Ｉ ＨＮＭＲ（３ＸＣ）１２０）、３．７５（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｂ　ｒ）。
ペリジニウムヒドロクロリド ジメチルホルムアミド（１０＋ｎｌ）中の製造例１の化合物（１３９ｍｇ）　、 ブロモアセチルモルホリン（２０８ｍｇ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ）の混合 物をＮ２下に５時間１００℃に加熱した。混合物を冷却し、水（５Ｑｍｌ）で希 釈、酢酸エチル（２Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５ｈｌ ）で洗浄、脱水（ＭｇＳ０４）、蒸発させて、黄色油状物を得た。
これを、酢酸エチルで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけて精 製し、無色の層状物を得た。塩酸塩を形成し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶 化して、標記化合物を得た（融点：　８４−８５°Ｃ）。
製造例１の化合物（５ｇ）、炭酸カリウム（１，７ｇ）及びブロモアセトニトリ ル（０，８７ｉ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ１）に懸濁し、混合物を窒素 下に６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈、酢酸 エチル（２ｘ　５０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄、脱水（Ｍ　ｇ 　Ｓ　０４）　、蒸発させて、茶色の油状物を得た。これを、溶離剤として石油 中の酢酸エチル（１０％）を用いてシリカ上で精製し、無色の油状物として生成 物を得た。エーテル性塩化水素に溶解して塩酸塩を得、該塩をエーテル−ヘキサ ンから再結晶化した（融点・１３３−１３４℃）。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５）δ１．７５（２Ｈ，ｍｃ、Ｃ７３（５Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）　。ＭＳ　 （ＣＩ”）ｍ／ｚ４４３（Ｍ”十１．３０％）。Ｃ２２Ｈ＋ｓＦ　６Ｎ　２０− ＨＣＩの元素分析：計算値：　Ｃ，５５，１８；　Ｉ−１，４，４２；　Ｎ、　 ５．８５％；実測値二ｃ、５４．８７　：　Ｈ，４，３０；　Ｎ、　５．６６％ 。
（ｂ）（２Ｒ＊、３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ）−２−フェニル−１−（チオカルボキサミトメチル）ピペ リジン上記（ａ）の化合物（１ｇ）をジメチルホルムアミド（無水、１０ｍ１） に溶解し、溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和した。
反応混合物を窒素下に１００℃に加熱し、チオアセトアミド（０，３４ｇ）を添 加した。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。真空下にジメチルホルムアミ ドを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水性重炭酸ナトリウム、塩 水で洗浄、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下に濃縮して、茶色の油状物を得 た。これを、石油中の酢酸エチル（１０→５ｏ％）の勾配溶離を用いてシリカ上 で精製した。生成物を酢酸エチル−石油から再結晶化してさらに精製した（融点 ：　１６４−１６６℃）　、　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　ｓ）　δ １．５６−１．７０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）　、　１．９６−２．１０　（ＬＨ ，ｍ、Ｃ８，０１（ｚ、ＮＣＨＨＣ３ＮＨ２）、３．５０　（ＩＨ，ｓ、Ｃ旦Ｏ ）、７．５３　（２Ｈ，ｓ、Ａ　ｒ−ＩＩ）、７．７５０１．　ｓ、Δｒ−Ｈ） 。
７．６１（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨＨ）、８．９９（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨＨ）。ＭＳ　（ Ｃ’ｌ　”）ｍ／　ｚ４７７　（Ｍ”＋　１．　１５％）　。Ｃｚｄ４ｚｚＦ、 Ｎ２Ｏ５の元素分析二計算値：　Ｃ，５５，４６；　Ｈ，４，６５：Ｎ、　５． ８８％：実測値：　Ｃ，５５，０９；　Ｈ，４，５８；　Ｎ、　５．９７％。
チル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ　（２−ピリジルメ チル）カルボキサミトメチル）ピペリジン 製造例６の化合物を２−（アミノメチル）ピリジンと反応させて標記化合物を得 た（融点＋　１１２−１１４℃）。Ｃ２５Ｈ２□Ｆ　６　Ｎ　３０２の元素分析 、計算値：　Ｃ，６０，９８，Ｈ，４，９３、Ｎ、　７．６２％、実測値：　Ｃ ，６１，２７；　Ｈ，５，１２；　Ｎ、　７．５９％。ＮＩＳ　（ＣＩ　”）　 ｍ／　ｚ５５２　（Ｍ’−”、　１．３０％）。
２−　［（２Ｓ、３Ｓ）　−３−（（３，５−ビス（トリフル無水メタノール（ １５ｍ１）中のクロロアセトニトリル（１゜２６ｍ１）溶液に、ナトリウムメト キシド（０，０３２ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌 、次いで酢酸（０，０３４ｍ１）で中和した。ヒドラジノカルボン酸メチル（１ ゜７９ｇ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶液を真空下に濃 縮し、白色固体として標記化合物を得た（融点：　１３８−１４０℃）　。ＭＳ 　（ＣＩ）　”ｍ／ｚ１６６゜ンクロロメタン（５０ｍ１）中の塩化オキサリル （４ｍ１）冷却（−７８°Ｃ）溶液に、ツク四ロメタン（１３ｍ１）中のメチル スルホキシド（４，４ａｌ）溶液を滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１５ ０ｍ１）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−ジフェニルアラノール （１０ｇ）溶液を一３０℃で滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミ ン（１７１１１１）を加え、溶液を一１θ℃に温めた。溶液に氷−水（２００ａ ＋１）を加え、次いでヘキサン（６０ｈｌ）上に注いだ。有機相を分離し、順次 、クエン酸（２００＋ｍｌ）　、飽和水性重炭酸ナトリウム（２Ｘ　１５０ｍ１ ）　、塩水（Ｉ　Ｘ　１５０ｍ１）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ３）、真空下に濃縮 して、白色結晶性固体を得た。′ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）６１ ．４２（９Ｈ，ｓ、Ｃ（Ｃ１ｌ、）　３）　、　４．４８（ＩＩＩ、ｄ）　、　 ４．８６（ｉｆ−Ｌ　ｄ）　、　５゜１０（ＩＨ，ｔ）、７．２６（ＩＯＨ，ｍ 、ＡｒＨ）、９．６（ＩＨ。
塩化マグネシウムアリル（テトラヒドロフラン中２Ｍ。
３６ｍ１）溶液にテトラヒドロフラン（６０Ｉ＋１１）中のＮ−ｔ−プチルオキ シ力ルボニル−（Ｓ）−ジフェニルアラナル（１０゜９ｇ）溶液を一１Ｏ℃で滴 下した。３０分後、混合物を水冷飽和水性塩化アンモニウム上に注ぎ、得られた 混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩 水（Ｉ　Ｘ　１０ｈｌ）　テ洗浄、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下ｉ：　 ｓ縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル中のヘキサン（９：１→４：１の勾 配溶離）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、白色固体 として標記化合物ヲ得り。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　ｇ）　６１４ ２（９Ｈ，ｓ、（ＣＨｓ）３）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｂ　 ｒ　ｓ）　、　３．４８（ｔ）　、　３．５７（ＩＨ，ｍ）　、　３．８６（Ｉ Ｈ，ｓ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．０４（ＩＨ，ｍ）。
５．７１　（Ｉ　Ｉｌ、　ｍ）　、　６．９７−７．３６　（１０１１，ｍ、　 Ａ　ｒｌｌ）。
（ｉｉｉ）　２−　（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（ジフェニルメチル）−ベン ト−４−ユニルー１−アミン ジメチルホルムアミド（８ａｌ）中の３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルプロミド（５ｍ１）及び上記（１３ｂ）の化合物（５ｇ）の溶液に、水素化 ナトリウム（油中８０％、　０．５３ｇ）を加えた。１時間撹拌した後、水（８ ０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１００ａ＋１）で抽出した。
合わせた有機抽出物を塩水（Ｉ　Ｘ　１０ｈｌ）で洗浄、次いで脱水（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４）　、濃縮して、油状物を得、溶離剤として酢酸エチル中のヘキサン（ ９７：３−４＋１の勾配溶離）を用いてノリカ上で精製し、無色油状物として標 記化合物を得た。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　ｓ）　δ　１．２ ５（ｓ）。
１．３０（ｓ）、２．３５（ｍ）、３．３１（ｍ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝５． ２．８．３Ｈｚ）　、　３．９７（ｄ）　、　４．２７（ｄ）　、　４．３８（ ｍ）　。
４．６５（ｍ）　、　４．８５（ｄ）　、　５．１６−５．０２（ｍ）　、　５ ．７７（ｍ）、　７．３５−７．１３　（ｍ）　、　７．７６　（ｓ）　、　７ ．８５　（ｓ）。
ジクロロメタン（４０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍ１）中の上記（ｃ）の化合 物（５，２ｇ）溶液を酸素中オゾンにより一７８℃で１時間処理した。硫化メチ ル（３ｍ１）を加え、混合物を２３℃に温め、真空下に濃縮した。残渣をクロロ ホルム（５０ｍｌ）に溶解、トリエチルシラン（５，６ｍ１）を加え、次いでト リフルオロ酢酸（６，９ｍ１）のクロロホルム（５ａｌ）溶液を滴下した。１時 間後、真空下に溶媒を除去、残渣にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。３ ０分撹拌した後、混合物を真空下に濃縮し、・残渣をジクロロメタンと飽和水性 重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を脱水（Ｋ、Ｃ０３）、濃縮して、茶色の 油状物を得た。これを、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶離するシ リカゲル上で精製し、遊離塩基として標記化合物を得た。これをメタノール性塩 化水素で処理して塩に転換した（融点：＞２３０℃）。［α］”［＋＝　＋４６ ．６°　（ｃ＝１．ＣＨ３０Ｈ）　。Ｃ，６Ｈ！３Ｆ６ＮＯ−ＨＣｌ　・０．２ Ｈ２０ノ元素分析二計算値：　Ｃ，６０，１１；　Ｈ，４゜７３：　Ｎ、　２． ７０％：実測値：　Ｃ，５９，９５；　Ｈ，４，７４；　Ｎ、　２．６３％。
（ｃ）上記（ｂ）の化合物（１５５ｍｇ）を、炭酸カリウム（２６０ｍｇ）の存 在下に、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミトラシン（ａ）　（０，３ ｇ）と共に７０℃で１４時間撹拌した。冷却後、材料を酢酸エチルと水に分配し た。有機層を塩水で洗浄、脱水（Ｍ　ｇ　３０４）　、濾過した。溶媒を蒸発さ せ、残渣を、溶離剤として酢酸エチル中５％のメタノールを用いるシリカ上のク ロマトグラフィーにかけて精製した。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、ＣＤ　ＣＩ 　３）δ１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．６０（ＩＨ，ｍ）、２．６８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１６（ＩＨ，ｍ） 。
３．７０（１１−１，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．０９（ＩＨ，ｍ）。
４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．６６（ＬＨ，ｂ　ｒ　ｓ）、７．３５−７．１１（ ＩＯＨ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｓ）、７．７７（ＩＨ，ｓ）　。
ル）フェニル）メチルオキシ−１−ビス（カルボメトキシ）メチル−２−フェニ ルピペリジン 製造例３の化合物（０，４３９ｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し 、ブロモマロン酸ジメチル（０，２７４ｇ）及び炭酸カリウムを加えた。混合物 を６０°Ｃで一晩加熱した。
混合物を水で希釈、酢酸エチル中に抽出した。有機相を水で洗浄、脱水（ＭｇＳ ０４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５→２０％の酢酸エチルの勾配溶離を 用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて精製し、透明曲状物として生成物 を得た。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　ｇ）６１．５５−１．６１　（２ Ｈ，ｍ）　、　２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ）　、　２．６８−２．７４（Ｉ Ｈ。
ｍ）、３．３７−３．４１（ＬＨ，ｍ）、３．５３（ＩＨ，ｂｒｓ）。
３．６７（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、３．７１　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、３゜９７（ ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、０ＣＨＨ） 、４．２６（ＬＨ，ｓ）、４．４４（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨ旦）　、７．２５−７．３４　（３Ｈ，ｍ、ＡｒＨ） 　、７．４０　−　７．４２（２ｔ１．　ｍ、　Ａ　ｒＨ）　、７．５１　（２ 肥ｓ、ＡｒＨ）、７．７１（ＬＨ，ｓ、　Ａｒ１（）　。
２−シアノアセトアミド（５ｇ）を氷酢酸（５ｈｌ）に溶解し、窒素下に撹拌し た。該溶液に、臭素（９，５ｇ）を酢酸に溶解して滴下し、２時間後、混合物を 蒸発させ、白色スラリーを得た。エタノールから再結晶化して標記化合物を得た 。ＭＳ　（ＣＭ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋１”、　２０％）。
窒素下に製造例３の化合物（０，６５ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に 溶解し、炭酸カリウム（０，１９９ｇ）及び２−ブロモマロンアミド（０，３５ ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。実施例１５に記載の手順 に従って化合物を単離し、溶離剤としてジクロロメタン中４％のメタノールを用 いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて精製し、白色固体を得た。
エーテル性塩化水素で処理して標記化合物を得た（融点＋　１８９−１９４℃） 　、　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ｇ）６１．５６−１．７４　（ ２Ｈ，ｍ、　Ｎ　Ｃ０２ＣＨ２Ｃ旦２）　、　１．９４−、２．９７−３．０７ 　（１１−１，ｍ、　Ｎ　ＣＲ旦）、３．６０（旧ｂｓ。
（３Ｈ，ｍ、　／＼ｒ　Ｈ）　、　７．４３−７．５０　（２Ｈ，ｍ、　Ａ　ｒ 旦）、７．６２（２Ｈ，ｓ、オルトプロトン）、７．７６（ＩＨ，ｓ。
ハラプＯｌ−：／）　、　８．０１−８．２５（２Ｈ，ｍ、Ｎ旦＋Ｎ旦）。
〜ｉＳ　（ＣＭ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１’、３０％）　。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ　３０ ３Ｆ、・ＭＣＩの元素分析；計算値：　Ｃ，５１，１７；　Ｈ，４，４８：Ｎ、 ７．７８％；実測値：　Ｃ，５１，００；　Ｈ，４，２７；　Ｎ、　７．６７％ 。
メタンスルホンアミド（２，０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）撹拌 溶液に、水素化ナトリウム（１，６８ｇ　Ｘ　６０％）を室温で加えた。得られ た溶液を室温で１時間撹拌し、その場で臭化ブロモアセチル（４，２ｇ）の乾燥 テトラヒドロフラン（１０ｍ１）溶液で処理した。１時間後、減圧下に溶媒を除 去し、残渣を水に溶かし、ｐＨ３に酸性化した。該酸性溶液を酢酸エチル中に抽 出、脱水（ＭｇＳ０４）、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。イソプロパツール から再結晶化して、白色針状物として生成物を得た（融点：　１１２−１１４℃ ）。
（ｂ）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−１−（Ｎ−メ乾燥アセトニトリル（１０！１１１）中のＮ− ブロモアセチルメタンスルホンアミド（４２ｏ＋ｇ）及び製造例３の化合物（３ ００ｍｇ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８７ｍｇ）を加えた 。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸 エチルと水に分配した。有機層を分離、脱水（ＭｇＳ０４）、濾過し、減圧下に 溶媒を除去した。エーテル／ヘキサンから再結晶化して、白色粉末として生成物 を得た（融点：　１２７−１３０℃）。
Ｃ２３１１２４Ｎ　２０４Ｆ　ｅ・０．２５Ｈ２０の元素分析：計算値：Ｃ１５ ０，８７；　Ｈ，４，５５；　Ｎ、　５．１６％；実測値：　Ｃ，５０，７３， Ｈ。
４．３８：　ｌ’Ｊ、　５．０７％。
下記の実施例により本発明の医薬組成物を示す。
式（１）の化合物　１．０　２．０　２５．０微品質セルロース　２０，０　２ ０．０　２０．０調製食品用コーンスターチ　２０．０　２０．０　２０．０ラ クトース　５８．５　５７．５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　 ０．５　０．５式（１）　（７）化合物’　２６．０　５０．０　１００．０微 晶質セルロース　８０．０　８０．０　８０．０調製食品用コーンスターチ　８ ０．０　８０．０　８０．０ラクトース　２１３．５　１８９．５　１３９．５ ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物、セルロ ース、ラクトース及び一部のコーンスターチを混合し、１０％コーンスターチペ ーストとして顆粒化する。得られた顆粒を篩分、乾燥し、残りのコーンスターチ 及びステアリン酸マグネシウムと練合する。
次いで、得られた顆粒を、１錠当たり１．０ｍｇ、　２．ｈｇ、　２５．０ｍｇ 、２６．０ｍｇ、　５０．Ｏｎ＋ｇ及びｔｏｏｍｇの活性化合物を含有する錠剤 に圧縮する。
実施例１９：　非経口注射剤 式（１）の化合物　１〜１００１１１ｇクエン酸−水和物　０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム　４．５ｍｇ 塩化ナトリウム　９ｍｇ 注射液用水　１ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを一部の水に溶解する 。該溶液に式（１）の化合物を溶解又は懸濁し、体積を調整する。
式（１）の化合物　１〜Ｌｏｇ 乳化性ろう　３０ｇ 流動パラフィン　２０ｇ 白色軟質パラフィン　１００ｇまで 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。流動ツクラフイン及び乳化性ろう を混和して溶解するまで撹拌する。
式（１）の化合物を添加し、分散するまで撹拌を継続する。
次いで得られた混合物を冷却して固体にする。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎは１、２又は３であり； ＸはＯ又はＳを表わし； Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲａ、ＳＲａ、 ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ 、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＣＯＮＲａＲｂから選択される１、２若しくは３個の基で 任意に置換されたフェニルを表わし；Ｒ２は、フェニル及びナフチルから選択さ れるアリールインダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラ ゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベン ジルを表わし、各アリール又はヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されてよく；Ｒ４及びＲ５ は、アザサイクリック環のいずれの使用可能な炭素原子の位置にあってもよく、 且つそれぞれ独立にＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ＣＨ２ＯＲａ、ＣＯ ２Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂを表わし； Ｒ８は、Ｃ（ＣＯＯＲａ）２、Ｃ（ＣＯＮＲａＲｂ）２、又はＣ（＝ＮＲａ）Ｎ ＲｂＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａ Ｃ１−６アルキルＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮＲ１３Ｃ２ −６アルケニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ ＯＮＲ１３ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲ１３ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａヘテロアリール若 しくはＣＯＲｑで置換されたＣ１−６アルキルを表わしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチル を表わし；Ｒ１２はＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表わし； Ｒ１３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；且つＲｑは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｑは非芳香族のアザサイクリック若しくはアザニ環式環系の残基を表 わす） を表わす〕 を有する化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。
  2. ２．Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ Ｏ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表わし；Ｒ８がＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（ Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｃ２−６ア ルキニル、ＣＯＮＲ１３Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａ Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ及びＣＯＮＲａヘテロアリールから選択される基で置換 されたＣ１−６アルキルを表わす請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプ ロドラッグ。
  3. ３．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、 式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｑはアザサイクリック環系又は架橋アザニ環式環系の残基であり； Ｚは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル鎖を表わし；且つ Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ＣＯ２ Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂを表わす〕を有する請求項１に記載の化合物又はその塩 若しくはプロドラッグ。
  4. ４．Ｒ８が、Ｃ（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル））２、Ｃ（ＣＯＮＨ２）２、又は Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨＮＨ２、ＣＯＣＯＮＨ ２、ＣＯＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲ１３Ｃ２−６アルキニル 、ＣＯＲ９Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−６アル キル、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルヘテロアリール、ＣＯＮＲａヘテロアリール 又はＣＯＲｑで置換されたＣ１−６アルキルを表わす請求項１に記載の化合物。
  5. ５．ｎが３である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ６．ＸがＯである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びハロから選択される１ 、２又は３個の基で置換されたフェニルを表わす請求項１から６のいずれか一項 に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ２が、ベンズヒドリル又は場合によってハロで置換されたフェニルである 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ９．（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−（プロプ−２−イニル）カルボ キサミドメチル）ピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−１−（Ｎ−フルフリル）カルボキサミドメチル）−２−フェニ ルピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−（３−ビリジルメチル）カルボキサ ミドメチル）ピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−１−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルボキサミドメチル）− ２−フェニルピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−１−（カルボキシヒドラジドメチル）−２−フェニルピペリジ ン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（Ｎ−アミジノ（カルボキサミドメチル））−３−（ （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニ ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）メチルオキシ）−２−フェニル−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−ピ リジルメチル）カルボキサミドメチル）］ピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−（２−モルホリノ−２−オキソ）エチル−２−フェニルピペリ ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−１−（２−オキソ−２−ピペリジノ）エチル−２−フェニル ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ）−１−（２−オキソ−２−（４−メチルピペラジニル） ）エチル−２−フェニルピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−ベンジルオキシ−１−（２−モルホリノ−２−オキソ ）エチル−２−フェニルピペリジン； （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−フェニル−１−（チオカルボキサミドメチル）ピペリジン ；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メ チルオキシ）−２−フェニル−１−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボキサミ ドメチル）ピペリジン； ２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）ピロリジノ］−Ｎ−（カルボメト キシ）アセトアミドラゾン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−ビス（カルボメトキシ）メチル−２−フェニルピペリジン；（ ２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−ビス（カルボキサミド）メチル−２−フェニルピペリジン；（２ Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオ キシ）−１−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドメチル）−２−フェニル ピペリジン から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。
  10. １０．医薬上許容可能な担体と組み合わせた、請求項１から９のいずれか一項に 記載の化合物を含むタキキニン減少性医薬組成物。
  11. １１．（Ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、 Ｘ及びｎは式（Ｉ）に定義の通りである〕を有する化合物を、基Ｒ８の導入に好 適な試薬と反応させる段階、又は （Ｂ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｘ及びｎは式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｒ３０はＨ又はアルキルを表わし、 ＹはＣ１−６アルキリデンを表わす〕を有する化合物を、塩基の存在下に、式Ｈ ＮＲａＣ１−６アルキルＲ１２、ＨＮＲ１３Ｃ２−６アルケニル、ＨＮＲ１３Ｃ ２−６アルキニル、ＨＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲ■Ｒ９、ＨＮＲａヘテロアリール 又は▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと反応させる段階を含み、場合によって塩若しくはプロドラッグを形成 する請求項１に記載の化合物の製造法。
JP6503945A 1992-07-28 1993-07-20 アザサイクリック化合物 Pending JPH07508993A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9216065.4 1992-07-28
GB929216065A GB9216065D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 Therapeutic agents
GB9216304.7 1992-07-31
GB929216304A GB9216304D0 (en) 1992-07-31 1992-07-31 Therapeutic agents
GB9224918.4 1992-11-27
GB929224918A GB9224918D0 (en) 1992-11-27 1992-11-27 Therapeutic agents
GB9226058.7 1992-12-14
GB929226058A GB9226058D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Therapeutic agents
PCT/GB1993/001525 WO1994002461A1 (en) 1992-07-28 1993-07-20 Azacyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07508993A true JPH07508993A (ja) 1995-10-05

Family

ID=27450911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6503945A Pending JPH07508993A (ja) 1992-07-28 1993-07-20 アザサイクリック化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5561130A (ja)
EP (1) EP0652866B1 (ja)
JP (1) JPH07508993A (ja)
AT (1) ATE173725T1 (ja)
AU (1) AU675447B2 (ja)
CA (1) CA2138650A1 (ja)
DE (1) DE69322275T2 (ja)
ES (1) ES2124318T3 (ja)
WO (1) WO1994002461A1 (ja)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402688D0 (en) * 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
AU2000267174A1 (en) 2000-07-03 2002-01-14 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Ostim" Method for producing nano-sized crystalline hydroxyapatite
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0606985D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US11141494B2 (en) 2014-08-09 2021-10-12 Purdue Research Foundation Development of neurokinin-1 receptor-binding agent delivery conjugates
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2922591A1 (de) * 1979-06-02 1980-12-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazolen
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3918979A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazol und dessen derivaten
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
DE4028393A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 3-methylpyrazol
DE69220258T2 (de) * 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
JPH06510034A (ja) * 1991-08-20 1994-11-10 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0652866B1 (en) 1998-11-25
AU675447B2 (en) 1997-02-06
US5561130A (en) 1996-10-01
WO1994002461A1 (en) 1994-02-03
CA2138650A1 (en) 1994-02-03
DE69322275T2 (de) 1999-06-24
EP0652866A1 (en) 1995-05-17
AU4713993A (en) 1994-02-14
DE69322275D1 (de) 1999-01-07
ATE173725T1 (de) 1998-12-15
ES2124318T3 (es) 1999-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07508993A (ja) アザサイクリック化合物
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
US5466689A (en) Morpholine derivatives and their use
US5674889A (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
AU678409B2 (en) 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
US5633266A (en) Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
JPH09512833A (ja) 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
CA2094076A1 (en) Indole derivatives
JPH07119213B2 (ja) ムスカリンリセプターアンタゴニスト
JPH05230059A (ja) ベンゾジオキサン誘導体
WO1992005162A1 (fr) Compose d'isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose
EA004404B1 (ru) 2-(3,5-бистрифторометилфенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил-4-ортотолилпиридин-3-ил)изобутирамид
JPH11500436A (ja) １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途
JPH11509532A (ja) 片頭痛治療用の１，６−二置換イソクロマン
JPS638382A (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JPH10500698A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JPH05262766A (ja) ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100611261B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
JPH0791268B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
TW201206910A (en) Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPH05505180A (ja) 治療薬